KR20050058285A

KR20050058285A - 조절된 난소 과자극 방법 및 이런 방법에 이용되는제약학적 키트

Info

Publication number: KR20050058285A
Application number: KR1020047019890A
Authority: KR
Inventors: 에버트요하네스 번스초텐; 헤르만잔티멘 코에링그벤닌크
Original assignee: 아레스 트레이딩 에스.에이.
Priority date: 2002-06-07
Filing date: 2003-06-06
Publication date: 2005-06-16
Also published as: NO20045304L; IS7586A; AU2003274929A1; CA2488719A1; EP1511537B1; NZ536984A; EP1511537A2; UA81251C2; AU2003274929B2; IL165522A0; RS105004A; CN1684737A; ES2399962T3; PL373991A1; EA200401619A1; US20050235374A1; BR0305033A; MXPA04012246A; WO2003103770A3; MEP39308A

Abstract

본 발명의 한 측면은 포유동물의 암컷에서 조절된 난소 과자극 방법에 관하는데, 상기 방법은 이들 암컷에 복합 여포 발달을 자극하는 효과량으로 난포 자극 호르몬 활성을 보유하는 물질(FSH 물질), 조기 LH-분비폭발을 예방하는 적어도 0.5 ㎎ 가니렐릭스의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제, GnRH 길항제의 투여에 기인한 황체화 호르몬(LH) 결핍 증상을 예방하거나 억제하는 효과량으로 LH 물질의 공동-투여; 후속으로 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 감수분열과 황체화 유도 물질(ML 물질)의 투여를 포함하는데, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는다. 본 발명의 다른 측면은 조절된 과자극 방법에 이용되는 제약학적 키트에 관하는데, 상기 키트는 50-1500 I.U. FSH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 FSH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 또는 경구 제형 단위, 0.5-25 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위, 50-3000 I.U. 재조합 LH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 LH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위를 포함하고, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는다.

Description

조절된 난소 과자극 방법 및 이런 방법에 이용되는 제약학적 키트{METHOD OF CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION AND PHARMACEUTICAL KIT FOR USE IN SUCH METHOD}

본 발명은 포유동물의 암컷에서 조절된 난소 과자극 방법에 관한다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 포유동물에서 불임을 치료하기 위한 조절된 난소 과자극 방법에 관하는데, 상기 방법은 포유동물의 암컷에 복합 여포 발달을 자극하는 효과량의 난포 자극 호르몬 활성을 보유하는 물질(FSH 물질) 및 조기 LH 분비폭발(premature LH surge)의 발생을 예방할 만큼 충분한 함량의 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제의 공동-투여, 이후 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량의 감수분열과 황체화 유도 물질(ML 물질)의 투여로 구성된다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 조절된 난소 과자극 방법에 이용되는 제약학적 키트에 관한다.

포유동물의 암컷의 난소 기능은 성선자극호르몬으로 불리는 뇌하수체 호르몬에 의해 조절된다. 가장 널리 알려진 성선자극호르몬은 난포 성숙을 유도하는 난포 자극 호르몬(FSH) 및 배란을 유도하는 황체화 호르몬(LH)이다.

월경이후, 난소는 뇌하수체에 의해 방출된 FSH에 의해 자극되고 일단의 난포를 생성한다. 이들 난포 각각은 구형의 과립막 세포(granulosa cell)에 의해 둘러싸인 난모세포(egg cell)를 포함한다. 난포의 성장동안, 여러 층의 과립막 세포가 형성된다. 점진적으로, 하나의 난포가 우성화되고, 다른 난포는 폐쇄되고 아폽토시스에 의해 퇴화된다. 정상 월경 주기동안 난포 성숙은 12-14일 이내에 진행된다. 과립막 세포의 증가할수록, 이들 세포에 의해 더 많은 에스트로겐이 분비된다.

우성 난포는 성숙기에 도달하면, 증가된 혈청 에스트로겐 수준(양성 피드백)에 반응하여 뇌하수체에 의해 방출되는 LH의 분비폭발 작용으로 폭발한다(배란한다). 난모세포는 난포로부터 난관 팽대부로 방출되고, 여기서 수정이 진행된다. 난모세포 또는 배아는 5-7일 이내에 자궁으로 이동하고, 여기서 황체기 중기(midluteal phase)동안 착상이 진행된다.

난모세포로부터 방출된 난포는 새로운 호르몬 생성 장기, 황체(corpus luteum)로 형성된다. 황체는 에스트로겐과 함께 프로게스테론을 생성한다. 황체는 대략 12-14일의 한정된 수명을 갖는다. 상기 기간이후, 황체는 기능을 중단하고, 결과적으로 에스트로겐과 프로게스테론의 수준이 하락한다. 프로게스테론의 이런 감소는 자궁 내막세포의 괴사 및 이에 따른 월경을 유도한다.

지난 수십년간 특히 배란 유도 분야에서, 불임 커플의 임신을 보조하는 많은 약물이 개발되고 상업적으로 도입되었다. 이들에는 항-에스트로겐(예, 클로미펜 시트레이트와 타목시펜 시트레이트), 파동성 GnRH, 정제된 재조합 성선자극호르몬, GnRH 항진제와 길항제 등이 포함된다. 사용되는 특정 약물 및 선택되는 투여 섭생은 치료 목적, 예를 들면, 보조 생식술(ART)에서 한 요소로써 무배란성 암컷에서 단일-배란의 유도 또는 복합 여포 발달을 유도하는 조절된 난소 과자극(COH)에 상당 부분 좌우된다. 암컷 및/또는 수컷 원인 불임을 치료하는데 폭넓게 이용되는 ART 방법의 예는 자궁내 정자주입(intrauterine insemination)(IUI) 및 시험관내 수정(IVF)이다. IVF는 난자세포질내 정자 주입법(intracytoplasmatic sperm injection, ICSI)과 함께 실시될 수 있고, 후속으로 배아 이식 단계를 수반한다.

현재, COH는 ART에서 폭넓게 이용되고 있다. COH의 최초 결과는 대략 30%의 증례에서 조기 LH 분비폭발의 발생으로 실망스러웠다. 이런 조기 LH-분비폭발은 성숙기에 도달하지 않은 난모세포의 배란을 유도하거나 시험관내 수정(IVF)을 위한 난모세포의 수확을 좌절시킬 수 있다. GnRH 항진제의 도입은 조기 LH 분비폭발의 예방 및 치료 주기의 계획을 가능하게 하였다. 현재, GnRH 항진제는 대부분의 치료 주기에 사용된다. 하지만, GnRH 항진제는 불편하고(장기간의 치료 기간) 난소낭(ovarian cyst)을 유도하며 고가(高價)이고 부작용(예, 난소 과자극 증후군(OHSS)의 이환율 증가)을 유발한다.

최근에, 조기 LH 분비폭발을 예방하고 GnRH 항진제의 사용과 연관된 문제를 차단하기 위하여 GnRH 길항제가 도입되었다. WO 98/58657(AKZO NOBEL)에서는 0.125 ㎎ 내지 1 ㎎ 일일 용량의 가니렐릭스(ganirelix)가 조기 LH 상승이 발생하지 않도록 예방하고, 이와 동시에 여포 성숙과 에스트로겐 생합성을 뒷받침할 만큼 충분한 LH를 유지시킨다고 제안하였다. 유사하게, CN 1 199 642(ASTA Medica)에서는 LH의 분비를 선택적으로 억제하기 위하여 0.1-0.5 ㎎의 일일 용량으로 세트로렐릭스(cetrorelix)의 피하 투여를 기술하였다.

하지만, GnRH 길항제를 이용한 프로토콜에서 관찰되는 임신율에 관한 우려가 존재한다. 몇몇 연구에서 GnRH 길항제에서 임신율이 GnRH 항진제로 달성되는 임신율보다 낮은 것으로 나타났다. 최근에 공개된 WO01/00227(AKZO NOBEL)에서는 착상률과 LH 수준 사이에는 상관관계가 존재하지 않지만, GnRH 길항제 수준과 착상률 사이에는 상관관계가 존재하는 것으로 확인되었다고 보고하였다. 상기 출원에서는 체중에 기초한 함량으로 GnRH 길항제를 투여하도록 권고한다. 권고 수준은 일일 128 내지 264 ㎎이다.

상기한 내용으로부터, GnRH 길항제의 성공적인 사용이 내인성 LH-수준을 지나치게 낮추지 않으면서 LH-분비폭발을 효과적으로 차단하는 적량을 정확하게 확립하는데 좌우된다는 것은 명백하다. 적량은 개별적인 생리 특성, 예를 들면 체중에 매우 의존하기 때문에, 모든 암컷에 대하여 고정된 용량의 사용은 일부 경우에 조기 LH-분비폭발 및 다른 경우에 불량한 착상률과 임신율을 초래한다. 이는 높은 치료 성공률을 달성하기 위하여, 개별적으로 용량을 조정하는 것이 필요함을 의미한다. 하지만, WO01/00227에서 제안된 용량 수준의 개별적인 조정은 자가 투여 옵션이 불가능하거나 상이한 함량의 GnRH-길항제를 포함하는 제형 단위(dosage unit)의 분류가 요구되는 단점이 있다.

따라서, GnRH 길항제를 사용하고, LH-분비폭발의 예방 및 착상률과 임신율의 관점에서 GnRH 항진제를 이용한 방법에서와 적어도 유사한 수준을 성취하는 건전한 COH 방법이 필요하다.

본 발명의 요약

본 발명자들은 상기한 목적이 복합 여포 발달을 자극하는 FSH 물질; 조기 LH-분비폭발의 예방을 담보하는 상대적으로 높은 용량의 GnRH 길항제(적어도 0.5 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응); LH 물질의 공동-투여로 구성되는 COH 프로토콜에 의해 성취될 수 있음을 확인하였다. LH 물질의 공동-투여는 예로써 착상률 또는 임신율에 대한 부작용없이, 상승된 용량 수준으로 GnRH 길항제의 투여를 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 이에 더하여, 좀더 높은 용량의 GnRH 길항제의 투여는 조기 LH-분비폭발의 좀더 효과적인 예방을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

상대적으로 높은 함량의 GnRH 길항제와 LH 물질의 공동 투여의 다른 중요한 이점은 생리학적으로 매우 상이한 암컷에서 우수한 결과를 유도하는 약물의 제제화가 가능하다는 점이다. 따라서, 암컷의 생리학적 특성에 상관없이, 불임의 효과적인 치료에 적절하게 이용될 수 있는 단일 제약학적 키트를 개발할 수 있다. GnRH 길항제를 이용한 공지된 COH-프로토콜이 필연적으로 일부 암컷(예, 과체중 암컷)에서 조기 LH-분비폭발 또는 다른 암컷에서 내인성 LH의 지나친 발현을 유발하는 반면, 본 발명의 방법은 훨씬 건전하다. 결과적으로, 본 발명의 방법은 임신율의 관점에서, GnRH 길항제를 이용한 기존의 COH-프로토콜보다 훨씬 우월하다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 포유동물의 암컷에서 조절된 난소 과자극 방법에 관하는데, 상기 방법은 이들 암컷에

ㆍ 복합 여포 발달을 자극하는 효과량으로 난포 자극 호르몬 활성을 보유하는 물질(FSH 물질),

ㆍ 조기 LH-분비폭발을 예방하는 적어도 0.5 ㎎ 가니렐릭스의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제,

ㆍ GnRH 길항제의 투여에 기인한 황체화 호르몬(LH) 결핍 증상을 예방하거나 억제하는 효과량으로 LH 물질의 공동-투여; 후속으로 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 감수분열과 황체화 유도 물질(ML 물질)의 투여를 포함하는데, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는다.

암컷, 특히 폐경후 여성의 소변은 상승된 수준의 FSH와 LH를 함유한다. COH 방법에서 FSH는 암컷 소변으로 분리된다. 원칙적으로, LH 역시 암컷 소변으로 분리될 수 있다. 하지만, 소변 LH는 매우 빠르게 대사되기 때문에, 본 발명의 방법에는 적합하지 않다. 결과적으로, 본 발명의 방법에 사용되는 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는다.

본 명세서에서 "FSH 물질"은 FSH와 유사한 기능을 나타내는 물질 및 FSH의 뇌하수체 방출을 유인할 수 있는 물질을 포괄한다. 유사하게, "ML 물질"은 LH와 유사한 기능을 나타내는 물질 및 LH의 뇌하수체 방출을 유인할 수 있는 물질을 포괄한다. "LH 물질"은 LH와 유사한 기능을 나타내는 물질을 의미한다. 결과적으로, LH 물질 군에는 LH와 유사한 기능을 나타내지 않지만 LH의 뇌하수체 방출을 유인하는 물질이 포함되지 않는다.

본 명세서에서 암컷은 포유동물의 암컷을 의미한다. 적절하게는, 포유동물의 암컷은 여성(human female)이다. 일반적으로, 여성은 12세 내지 55세에서 생물학적으로 출산할 수 있다.

적절하게는, 본 발명의 COH 방법은 IVF-프로토콜로 일부로써 이용된다. 결과적으로, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 아래의 순차적인 단계를 추가로 포함한다.

ㆍ 성숙한 난세포로부터 하나이상의 난자를 수확하고;

ㆍ 이들 난자를 시험관내에서 수정시키고;

ㆍ 생성된 배아를 포유동물 암컷의 자궁에 이식한다.

COH-프로토콜이 적용되고 하나이상의 난자가 수확되는 동일한 주기동안 배아를 암컷 자궁에 이식할 수 있지만, 후속 주기에 배아를 이식하는 것도 가능하다. 하지만, LH 물질의 투여로 인하여, 본 발명의 방법은 COH-프로토콜 및 배아 이식이 동일한 주기에 진행될 때 높은 착상률을 가능하게 한다. 따라서, 특히 바람직한 구체예에서, 조절된 난소 과자극 및 배아 이식은 한 주기에서 실시된다.

본 발명에 따라 LH 물질의 공동-투여는 치료를 받는 암컷에서 LH 결핍(혈청 ℓ당 1 I.U. 미만)의 차단을 목적한다. 따라서, 본 발명의 이점은 LH 물질 없이 FSH 물질과 GnRH 길항제의 투여가 암컷의 혈청 LH 수준을 1 I.U./ℓ 미만, 바람직하게는 0.5 I.U./ℓ 미만으로 감소시키는 경우에 특히 두드러진다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, LH 물질은 LH 물질의 암컷 혈청 농도를 1 I.U. LH/ℓ 이상, 바람직하게는 1.2 I.U. LH/ℓ 이상의 수준으로 유지시키는 효과량으로 투여된다. 본 발명의 방법에 사용하기 적합한 LH 물질은 재조합 LH (recLH), LH-활성을 보유하는 키메라 또는 달리 변형된 성선자극호르몬, LH 활성을 보유하는 저분자량 화합물 또는 이들의 혼합물이다.

LH 결핍 증상을 예방하기 위하여, LH 물질은 체중 ㎏당 적어도 1 I.U., 바람직하게는 적어도 1.4 I.U., 더욱 바람직하게는 적어도 1.7 I.U, 가장 바람직하게는 적어도 2 I.U. 재조합 LH의 피하 용량에 상응하는 일일 용량으로 투여된다. 일반적으로, LH 물질이 투여되는 일일 최대량은 체중 ㎏당 40 I.U. 피하 용량의 당량을 초과하지 않는다. 적절하게는, 일일 최대량은 체중 ㎏당 25 I.U. 피하 용량의 당량, 바람직하게는 체중 ㎏당 15 I.U. 피하 용량의 당량을 초과하지 않는다.

적절하게는, FSH 물질은 체중 ㎏당 1 내지 15 I.U. FSH의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 투여된다.

최적 결과는 GnRH 길항제가 이런 치료를 받는 거의 모든 암컷에서 조기 LH 분비폭발의 예방할 만큼 충분히 높은 용량으로 투여되는 경우에 본 발명의 방법에 의해 달성된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, GnRH 길항제는 적어도 0.6 ㎎ 가니렐릭스, 더욱 바람직하게는 적어도 0.8 ㎎ 가니렐릭스, 가장 바람직하게는 적어도 1.0 ㎎ 가니렐릭스의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 투여된다. 일반적으로, GnRH 길항제는 4.0 ㎎의 일일 피하 용량의 당량을 초과하지 않는 함량으로 투여된다. 적절하게는, 상기 함량은 3.0 ㎎, 더욱 바람직하게는 2.5 ㎎의 일일 피하 용량의 당량을 초과하지 않는다.

GnRH 길항제의 투여는 조기 LH-분비폭발의 가능성을 최소화시킬 만큼 충분히 조기에 시작하는 것이 중요하다. 조기 LH-분비폭발의 발생 가능성의 신뢰할만한 지표는 발달중인 난세포의 크기, 특히 이들 발달중인 난포의 최대 크기이다. 적절하게는, GnRH 길항제는 발달중인 최대 난세포가 14 mm, 바람직하게는 12 mm, 가장 바람직하게는 10 mm의 평균 직경에 도달하는 시점에 시작되고 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여된다.

자궁내막 조직 구조에 대한 원하는 효과를 달성하기 위하여, GnRH 길항제는 FSH 물질의 투여 시작이후 6일 시점, 또는 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 ML 물질의 투여이전 적어도 4일 시점(양 시점중 이른 시점)에 시작되고 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여된다.

GnRH 길항제의 LH-강하 효과를 효과적으로 보상하기 위하여, LH 물질의 투여는 GnRH 길항제의 투여를 시작한 직후에 개시하고 GnRH 길항제가 투여되는 동안 지속한다. 적절하게는, LH 물질은 GnRH 길항제의 투여이후 2일 시점에 시작되고 GnRH 길항제의 투여 중단으로 종결되는 기간동안 적어도 투여된다. 더욱 적절하게는, LH 물질은 전체 치료 기간동안 GnRH 길항제와 동시-투여된다.

적절하게는, FSH 물질은 암컷의 자발적 월경이후 8일 시점에서 시작되고 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여된다. 더욱 적절하게는, FSH-물질의 투여는 암컷의 자발적 월경이후 6일 시점, 바람직하게는 자발적 월경이후 2일 시점에 시작된다.

원칙적으로, 본 발명의 방법은 당분야에 공지된 임의의 GnRH 길항제를 적절하게 이용할 수 있다. 적절한 GnRH 길항제의 예는 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 가니렐릭스의 전구물질, 세트로렐릭스의 전구물질, LH 방출 호르몬의 길항성 선형 펩티드 유사체(미국 특허 5,140,835; 5,171, 835), 환형 헥사펩티드 유도체(JP-A 61 191698), 이중환형 펩티드 유도체(J. of Medic. Chem. (1993), 36, 3265-73), 또는 이들의 혼합물이다. 적절하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 GnRH-길항제는 가니렐릭스, 세트로렐릭스, 이들의 혼합물에서 선택된다.

본 발명의 COH 방법은 선도 난포가 성숙기에 도달하고 FSH와 GnRH 길항제의 투여가 중단된 이후, LH 결핍 증상을 예방하는 LH 물질, 이후 감수분열과 황체화를 자극하는 높은(단일) 용량의 ML 물질을 이용한다. 이런 치료 주기 단계에서 ML 물질을 투여하는 목적은 정상적인 월경 주기동안 진행되고 감수분열, 황체화, 배란의 회복을 유도하는 LH 분비폭발을 모방하기 위한 것이다. LH와 유사한 광범위한 범위의 다른 약제를 사용하여 이런 반응을 유인할 수 있다. 적절하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 ML 물질은 재조합 LH, 소변 융모성(urinary choriotropin) 성선자극호르몬(uCG), 재조합 CG, 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH), GnRH 항진제 및 뇌하수체에 의한 LH의 방출을 자극할 수 있는 다른 물질, LH-활성을 보유하는 키메라 또는 달리 변형된 성선자극호르몬, LH 활성을 보유하는 저분자량 화합물, 또는 이들의 혼합물이다. 더욱 적절하게는, ML 물질은 재조합 LH, 소변 융모성 성선자극호르몬(uCG), 재조합 CG, 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH), 이들의 혼합물에서 선택된다. 가장 적절하게는, 감수분열과 황체화를 자극하는데 사용되는 ML 물질은 recLH 또는 uCG이다.

적절하게는, 본 발명의 방법에 따라 투여된 ML 물질의 함량은 적어도 2,000 I.U. 소변 융모성 사람 성선자극호르몬(uhCG), 바람직하게는 5,000-10,0000 I.U. uhCG의 피하 용량에 상응하는 함량을 초과한다. 적절하게는, ML 물질은 단일 경구 또는 장관외 분량으로 투여된다. 가장 적절하게는, ML 물질은 피하 또는 경구 투여된다.

본 명세서에서 "장관외 투여"는 경구/장내 경로를 제외하고, 주사, 이식 또는 국부 투여를 요하는 모든 투여 양식을 포괄한다. 장관외 투여의 적절한 예는 근육내, 정맥내, 피하, 질내, 피내, 비강내 투여이다.

상기한 바와 같이, FSH와 LH 모두 암컷 소변으로부터 분리될 수 있다. 소변으로부터 분리된 LH는 매우 짧은 생체내 반감기(t_l/2: 10-20분)를 갖기 때문에 본 발명에 사용하기 다소 부적합하고 매우 빠르게 대사된다. 재조합 세포주(recLH)로부터 수득된 LH는 훨씬 안정하다(t_l/2: 12-13시간). 결과적으로, 특히 바람직한 구체예에서, LH 결핍 증상을 예방하거나 억제하는데 사용되는 LH 물질은 재조합 세포주로부터 수득된다.

본 발명의 방법에 사용되는 FSH 물질은 재조합 FSH(recFSH), 소변 FSH(uFSH), 항진성 FSH 뮤테인 및/또는 FSH 항진성 활성을 보이는 헤테로환형 저분자량 화합물(600 달톤 미만)에서 선택된다. 적절하게는, FSH 물질은 recFSH 또는 uFSH. 소변 기원의 FSH가 recFSH와 거의 동등하게 작용하긴 하지만, 체액으로부터 활성 원소의 분리는 낮은 순도, 덜한 산물 일관성, 질병의 전파 위험과 연관한다. 따라서, 좀더 바람직한 구체예에서, FSH 물질은 재조합 세포주로부터 수득된 FSH이다.

본 발명의 방법에서 LH 물질의 공동-투여의 주요 목적은 높은 착상률, 다시 말하면, 적어도 GnRH 항진제로 달성되는 착상률만큼 우수한 착상률을 달성하는 목적으로 LH 결핍을 예방하는 것이다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 LH 결핍이 배아의 착상에 부정적인 영향을 주는 암컷을 치료하는데 이용된다.

FSH 물질과 LH 물질이 매일 적어도 1회 투여되는 경우에, 본 발명의 COH-방법으로 최적의 결과가 성취된다. 적절하게는, GnRH 길항제 역시 매일 적어도 1회 투여된다. 투여 양식은 바람직하게는 장관외, 더욱 바람직하게는 피하이다.

본 발명의 다른 측면은 조절된 과자극 방법에 이용되는 제약학적 키트에 관하는데, 상기 키트는

ㆍ 50-1500 I.U. FSH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 FSH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 또는 경구 제형 단위,

ㆍ 0.5-25 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위,

ㆍ 50-3000 I.U. 재조합 LH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 LH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위를 포함하고, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는다. FSH 물질, GnRH 길항제 또는 LH 물질은 개별 제형 단위로써 조립되거나 2개 또는 심지어 단일 제형 단위로 통합될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 키트에서 제형 단위는 적어도 일일 1회 투여용으로 설계되고 100-1200 I.U. FSH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 FSH 물질, 0.5-4 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제, 100-1000 I.U.의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 LH 물질을 포함한다. 더욱 적절하게는, 상기 키트는 적어도 0.6 ㎎ 가니렐릭스, 바람직하게는 적어도 0.8 ㎎ 가니렐릭스, 더욱 바람직하게는 적어도 1.0 ㎎ 가니렐릭스, 가장 바람직하게는 적어도 1.1 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 제형 단위를 포함한다. 적절하게는, 후자 제형 단위는 3 ㎎ 가니렐릭스, 바람직하게는 2.5 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량의 당량을 초과하지 않는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제를 포함한다.

부가적으로, 본 발명의 키트는 적어도 2,000 I.U. uhCG, 바람직하게는 5,000-10,000 I.U. uhCG의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 ML 물질을 함유하는 단일 장관외 또는 경구 제형 단위를 포함한다. 본 발명에 따른 키트의 다른 바람직한 구체예에서, 한가지이상의 FSH 물질을 함유하는 제형 단위, 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 제형 단위, 한가지이상의 LH 물질을 함유하는 제형 단위는 일일 1회 피하 자가-투여를 위하여 약포(cartridge)에 통합된다.

적절하게는, 본 발명의 키트 내에서 모든 제형 단위는 장관외 제형 단위이다. 적절하게는, 키트에서 장관외 제형 단위는 근육내 또는 피하 투여에 적합하다.

본 발명은 아래의 실시예로 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다. 상세한 설명, 아래의 실시예, 특허청구범위에서 개시된 특징은 다양한 형식으로 본 발명을 실현하는 요소이다.

실시예 1

재조합 FSH 치료의 6일 시점부터 0.25 ㎎ 세트로렐릭스(30명의 피험자), 2.0 ㎎ 세트로렐릭스(30명의 피험자), 또는 400 I.U. recLH과 병용된 2.0 ㎎ 세트로렐릭스(30명의 피험자)의 소변 hCG 치료의 당일까지 매일 피하 투여를 이용하여, COH 및 후속으로 IVF와 배아 이식(ET)을 받는 90명의 여성 피험자에서 조기 내인성 LH-분비폭발의 효능, 안정성, 내성을 조사하기 위한 공개 대조 임상 시험을 실시한다.

이런 치료가 모든 유형의 IVF 환자(다낭성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome)을 보이거나 보이지 않고 규칙적인 주기를 보이거나 보이지 않는 18세 내지 45세 범위의 환자)에 적합하긴 하지만, 본 조사에는 아래와 같은 선택 기준이 설정된다: 불임 커플의 건강한 여성 배우자; 스크리닝 시점에서 20세 내지 39세의 연령; 규칙적인 월경 주기, 서면 동의서(written informed consent)의 제출 의향. 하지만, 체중 또는 신체 질량 지수(body mass index)와 관련하여 특별한 예방조치는 취하지 않는다.

재조합 FSH의 첫 투여에 앞서, 호르몬 분석(에스트라디올과 LH)을 위한 혈액 시료를 채취하고, 임신을 배제하기 위한 표준 소변 hCG 분석을 실시한다. 재조합 FSH 치료는 월경의 2일 또는 3일 시점에서 hCG 투여 당일까지 매일 피하 주사로 실시한다. 재조합 FSH 치료의 첫 5일동안, 일일 용량은 150 I.U.로 고정된다. 6일 시점부터 매 이틀마다 1회씩, 약물 투여에 앞서 호르몬 분석을 위한 혈액 시료를 채취하고, 난포 성장의 초음파 모니터링을 실시하여 필요한 경우 재조합 FSH의 일일 주사가능량을 조정한다.

적어도 3개의 난포가 초음파 스캔에 의한 측정에서 17 mm의 직경을 초과하고 후속으로 난모세포 회수(retrieval)가 전형적으로 30-36시간이후 실시되는 경우에, 소변 hCG(10,000 I.U.)를 피하 주사한다.

2.0 ㎎ 세트로렐릭스(400 I.U. recLH와 병용되거나 병용되지 않는)의 일일 피하 용량은 0.25 ㎎의 피하 용량보다 조기 LH-상승을 예방하는데 더욱 유효한 것으로 밝혀졌다. 이런 효능은 75 ㎏ 이상의 체중을 보유하고 COH를 받는 IVF 환자에서 특히 명확하다. 이에 더하여, 2.0 ㎎ 세트로렐릭스(400 I.U. recLH와 병용되거나 병용되지 않는)의 일일 용량으로 세트로렐릭스의 매일 피하 투여는 COH 및 후속으로 IVF와 ET를 받는 여성에서 잘 관용되고 명백한 부작용을 나타내지 않는다.

실시예 2

난모세포는 실시예 1에서 밝힌 바와 같이 COH를 받는 여성(human female)로부터 회수한다. 후속으로, 이들 난모세포는 시험관내에서 수정하고, 2일후 2개 이하의 배아를 환자의 자궁으로 이식한다. 크기 자리수(order of magnitude)에서, 조기 LH 분비폭발이 2.0 ㎎ 세트로렐릭스와 400 I.U. recLH 조합의 매일 투약으로 예방되는 IVF-환자에서는 최고 착상률과 임신율이 달성된다. 조기 LH 분비폭발이 0.25 ㎎ 세트로렐릭스의 매일 투약으로 예방되는 IVF-환자에서는 좀더 낮은 착상률과 임신율이 달성된다. 최종적으로, 조기 LH 분비폭발이 2.0 ㎎ 세트로렐릭스(recLH의 공동 투여 없음)의 매일 투약으로 예방되는 IVF-환자에서는 최소 착상률과 임신율이 달성된다.

실시예 3

2.0 ㎎ 세트로렐릭스 대신에 2.0 ㎎ 가니렐릭스를 이용하여 실시예 1과 2를 반복한다. 달성된 결과는 실시예 1과 2에서 기술된 결과와 매우 유사하다.

Claims

포유동물의 암컷에서 조절된 난소 과자극 방법에 사용되는 제약학적 조성물의 제조에서 황체화 호르몬 활성을 보유하는 물질(LH 물질)의 용도에 있어서, 상기 방법은 이들 암컷에

ㆍ 복합 여포 발달을 자극하는 효과량으로 난포 자극 호르몬 활성을 보유하는 물질(FSH 물질),

ㆍ 조기 LH-분비폭발을 예방하는 적어도 0.5 ㎎ 가니렐릭스의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제,

ㆍ GnRH 길항제의 투여에 기인한 황체화 호르몬(LH) 결핍 증상을 예방하거나 억제하는 효과량으로 LH 물질의 공동-투여; 후속으로 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 감수분열과 황체화 유도 물질(ML 물질)의 투여를 포함하고, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항에 있어서, 조절된 난소 과자극 방법은 아래의 순차적인 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 용도:

ㆍ 성숙한 난세포로부터 하나이상의 난자를 수확하고;

ㆍ 이들 난자를 시험관내에서 수정시키고;

ㆍ 생성된 배아를 포유동물 암컷의 자궁에 이식한다.
제 1 항 또는 2 항에 있어서, LH 물질은 LH 물질의 암컷 혈청 농도를 1 I.U. LH/ℓ 이상, 바람직하게는 1.2 I.U. LH/ℓ 이상의 수준으로 유지시키는 효과량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, LH 물질은 체중 ㎏당 1 내지 40 I.U., 바람직하게는 체중 ㎏당 2 내지 15 I.U. 재조합 LH의 피하 용량에 상응하는 일일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 발달중인 최대 난세포가 14 mm, 바람직하게는 12 mm, 가장 바람직하게는 10 mm의 평균 직경에 도달하는 시점에 시작되고 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 FSH 물질의 투여 시작이후 6일 시점, 또는 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 ML 물질의 투여이전 적어도 4일 시점(양 시점중 이른 시점)에 시작되고 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, LH 물질은 GnRH 길항제의 투여이후 2일 시점에 시작되고 GnRH 길항제의 투여 중단으로 종결되는 기간동안 적어도 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, FSH 물질은 암컷의 자발적 월경이후 8일 시점, 바람직하게는 6일 시점에서 시작되고 감수분열과 황체화의 회복을 자극하는 효과량으로 ML 물질의 투여 하루 전에 종결되는 기간동안 적어도 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 가니렐릭스(ganirelix), 세트로렐릭스(cetrorelix), 가니렐릭스의 전구물질, 세트로렐릭스의 전구물질, 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, GnRH 길항제는 0.8-4.0 ㎎ 가니렐릭스의 일일 피하 용량에 상응하는 함량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, LH 물질은 재조합 LH, LH-활성을 보유하는 키메라 또는 달리 변형된 성선자극호르몬, LH 활성을 보유하는 저분자량 화합물, 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 11 항중 어느 한 항에 있어서, LH 결핍 증상을 예방하거나 억제하는데 사용되는 LH 물질은 재조합 세포주로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, FSH 물질, GnRH 길항제, LH 물질은 적어도 일일 1회 장관외 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
ㆍ 50-1500 I.U. FSH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 FSH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 또는 경구 제형 단위,

ㆍ 0.5-25 ㎎ 가니렐릭스의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위,

ㆍ 50-3000 I.U. 재조합 LH의 피하 용량에 상응하는 함량으로 한가지이상의 LH 물질을 함유하는 적어도 하나의 장관외 제형 단위를 포함하고, 여기서 LH 물질은 여성(human female)의 소변으로부터 유래되지 않는 제약학적 키트.
제 14 항에 있어서, 한가지이상의 FSH 물질을 함유하는 제형 단위, 한가지이상의 GnRH 길항제를 함유하는 제형 단위, 한가지이상의 LH 물질을 함유하는 제형 단위는 일일 1회 피하 자가-투여를 위하여 약포(cartridge)에 통합되는 것을 특징으로 하는 제약학적 키트.