MXPA04012246A - Metodo para la hiperestimulacion ovarica controlada y equipo farmaceutico para usarlo en dicho metodo. - Google Patents

Abstract

Un aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para la hiperestimulacion ovarica controlada en un mamifero hembra, dicho metodo comprende la coadministracion a dicha hembra de una sustancia que tiene una actividad hormonal estimuladora de foliculo (sustancia FSH) en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo folicular multiple; un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosis subcutanea diaria de por lo menos 0.5 mg ganirelix para evitar un aumento prematuro de LH; y una sustancia de LH en una cantidad efectiva para evitar o suprimir los sintomas de la deficiencia de la hormona luteinizante (LH) que resulta de la administracion del antagonista de GnRH; seguido por la administracion de una sustancia inductora de meiosis y luteinisacion (sustancia ML) en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de meiosis y luteinisacion, y en donde la sustancia LH no se obtiene de la orina de hembras humanas; otro aspecto de la invencion se refiere a un equipo farmaceutico para usarlo en un metodo para la hiperestimulacion controlada, dicho equipo comprende: por lo menos una unidad de dosis parenteral u oral que contiene una o mas sustancias FSH en una cantidad equivalente a una dosis subcutanea de 50-1500 LU.FSHM; por lo menos una nidad de dosis parenteral que contiene uno o mas antagonistas de GnRH en una cantidad equivalente a una dosis subcutanea de 0.5-25 mg ganirelix; por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene una o mas sustancias LH en una cantidad equivalente a una dosis subcutanea de 50-3000 LU., LH recombinante; en donde la sustancia LH no se obtiene a partir de la orina de hembras humanas.

Description

METODO PARA LA HIPERESTIMULACION OVARICA CONTROLADA Y EQUIPO FARMACEUTICO PARA USARLO EN DICHO METODO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para la hiperestimulación ovárica controlada en hembras mamífero. Más particularmente la invención se refiere a un método para la hiperestimulación ovárica controlada para tratar la infertilidad en mamíferos, dicho método comprende la administración a una hembra mamífero de una substancia que tiene actividad hormonal estimuladora de folículo (substancia FSH) en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo folicular múltiple y de un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad suficiente para evitar la incidencia de un aumento prematuro de LH, seguido por la administración de una substancia inductora de meiosis y luteinisación (substancia ML) en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de meiosis y luteinisación. Otro aspecto de la invención se refiere a un equipo farmacéutico para usarlo en el presente método de hiperestimulación ovárica controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La función ovárica de los mamíferos hembra es regulada por hormonas pituitarias que se llaman gonadotropinas. Las gonadotropinas mejor conocidas son las hormonas estimuladoras de folículos (FSH), que provocan la maduración del folículo, y la hormona luteinisante (LH), que provoca la ovulación. Después de cada menstruación los ovarios son estimulados por FSH liberadas por la glándula pituitaria para hacer crecer una cohorte de folículos. Estos folículos comprenden cada uno un oocito (huevo) que está envuelto por una orbe de células granulosas. Durante el crecimiento de los folículos se forman varias capas de células granulosas. Gradualmente un folículo se vuelve dominante y los otros se vuelven atréticos y degeneran por apoptosis. La maduración de los folículos durante el ciclo menstrual normal ocurre en 12 a 14 días. A medida que aumenta el número de células granulosas, estas células secretan más estrógeno. Una vez que el folículo dominante ha alcanzado la madurez este folículo estallará (ovulación) bajo la acción de un aumento de LH, que es liberada por la glándula pituitaria como respuesta al nivel incrementado de estrógenos en el suero de la sangre (retroalimentación positiva). El oocito se descarga del folículo en el ámpula de la trompa de falopio, en donde se puede llevar a cabo la fertilización. El oocito o embrión es transportado al útero en 5 a 7 días, en donde puede ocurrir la implantación en la fase lútea media.

El folículo que descargó el oocito se transforma en un nuevo órgano productor de hormonas, el cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo produce progesterona junto con estrógenos. El cuerpo lúteo tiene una vida media limitada de aproximadamente 12 a 14 días. Después de dicho período deja de funcionar y como resultado cae el nivel de estrógeno y progesterona en la sangre. Este declive de progesterona causa la necrosis de la cubierta del útero y por lo tanto la menstruación. En las décadas pasadas, en particular en el área de la inducción de la ovulación, se ha demostrado el desarrollo y la introducción comercial de numerosos fármacos que ayudan en el manejo de la fertilidad de parejas infértiles. Entre otras cosas, estos fármacos incluyen los antiestrógenos (como el citrato de clomifeno y citrato de tamoxifen), la GnRH pulsátil, gonadotropinas purificadas y recombinantes, y los agonistas y antagonistas de. GnRH. Los fármacos específicos que se utilizan y los regímenes de administración elegidos dependen mucho de la meta del tratamiento, por ejemplo, la inducción de la monoovulación en hembras anaovulatorias o la hiperestimulacion ovárica controlada (COH) para inducir el desarrollo folicular múltiple como un elemento en las tecnologías reproductivas asistidas (ART). Ejemplos de métodos de ART que se utilizan ampliamente para el tratamiento de la infertilidad de factor femenino y/o masculino, incluyen la inseminación intrauterina (IUl) y la fertilización in vitro (IVF). La IVF se puede realizar con o sin la inyección intracitoplásmica de esperma (ICSI) e incluye un paso subsecuente de transferencia del embrión.

Actualmente se utiliza mucho la COH en las ART. Los primeros resultados con la COH no fueron satisfactorios debido a la incidencia de aumentos prematuros de LH en aproximadamente el 30% de los casos. Dicho aumento prematuro de LH puede incitar la ovulación de oocitos que todavía no alcanzan la madurez y/o puede frustrar la recolección de oocitos para la fertilización in vitro (IVF). Se encontró que la introducción de agonistas de GnRH permitía la prevención de los aumentos prematuros de LH, así como la programación de los ciclos de tratamiento. Hasta la fecha se utilizan los agonistas de GnRH en la mayoría de los ciclos. Sin embargo, los agonistas de _ GnRH son inconvenientes (en largos períodos de tratamiento) ya que pueden inducir quistes ováricos, son costosos y no carecen de efectos adversos (efectos laterales, incidencia incrementada del síndrome de hiperestimulación ovárica, (OHSS).etc). Recientemente se introdujeron los antagonistas de GnRH para evitar los aumentos prematuros de LH y los problemas que se relacionan con el uso de los agonistas de GnRH. El documento WO 98/58657 (AKZO NOBEL) sugiere que una dosis diaria de entre 0.125 mg y 1 mg de ganirelix evita que ocurran elevaciones prematuras de LH, y al mismo tiempo mantiene una LH suficiente para apoyar la maduración folicular y la biosíntesis de estrógenos. De igual manera el documento CIM 1 199 642 (ASTA Medica) describe la administración diaria subcutánea de cetrorelix en una cantidad de 0.1-0.5 mg para suprimir selectivamente la secreción de LH.

Pero hay cierta preocupación sobre las tazas de embarazo que se observan con los protocolos en los que se utilizan antagonistas de GnRH. Numerosos estudios han indicado que las tazas de embarazos con los antagonistas de GnRH son más bajas de las que se logran con los agonistas de GnRH. El documento WO 01/00227 (AKZO NOBEL) que se publicó recientemente, reporta que se descubrió que no existe una relación entre la taza de implantación y el nivel de LH, pero que sí existe una relación entre los niveles de antagonistas de GnRH y la taza de implantación. En dicha solicitud se defiende la administración de antagonistas de GnRH en una cantidad que depende del peso corporal. Los niveles sugeridos son de entre 128 y 264 9 al día. Tomando en cuenta lo anterior, será evidente que el uso exitoso de los antagonistas de GnRH depende del ajuste preciso de la dosis adecuada para evitar de manera efectiva un aumento de LH sin disminuir demasiado los niveles de LH endógena. Como la dosis adecuada depende mucho de los atributos fisiológicos individuales, como el peso corporal, el uso de una dosis fija para todas las hembras tiende a dar como resultado aumentos prematuros de LH en algunas de ellas, y en otros casos la mala implantación y las tazas de embarazo. Eso significa que para lograr un promedio alto de éxito del tratamiento, es necesario ajusfar las dosis en una base individual. Sin embargo, el ajuste individual de los niveles de dosis, como se propone en el documento WO 01/00227, tiene la desventaja de que ya no es una opción la autoadministración, o que se requiere un surtido de unidades de dosis que contengan diferentes cantidades de antagonistas de GnRH. Por lo anterior existe la necesidad de un método robusto de COH que emplee un antagonista de GnRH y que se desempeñe por lo menos tan bien como los métodos similares que utilizan agonistas de GnRH, en lo que se refiere a la prevención de los aumentos de LH y las tazas de implantación y de embarazos.

BREVE DESCRIPCION PE LA INVENCION Los inventores han encontrado que el objetivo antes mencionado se puede lograr con un protocolo de COH que comprende la coadministración de una substancia FSH para estimular el desarrollo folicular múltiple, una dosis relativamente alta de un antagonista de GnRH (equivalente a una dosis subcutánea de por lo menos 0.5 mg de ganirelix) para asegurar la prevención de un aumento prematuro de LH y una substancia de LH. Se encontró que la coadministración de la substancia de LH hace posible la administración del antagonista de GnRH a niveles elevados de dosis sin ningún efecto adverso en, por ejemplo, las tazas de implantación y de embarazos. Además se encontró que la administración de dosis más altas del antagonista de GnRH proporciona una mayor prevención de los aumentos prematuros de LH. Otro beneficio importante de la administración combinada de una dosis relativamente alta de antagonista de GnRH y una substancia LH, reside en el hecho de que es posible formular un medicamento que producirá buenos resultados en hembras que tengan una fisiología muy diferente. Así es posible desarrollar un solo equipo farmacéutico que pueda emplearse de manera adecuada en el tratamiento efectivo de la infertilidad, que no dependa de las características fisiológicas de la hembra. Mientras que los protocolos conocidos de COH que emplean antagonistas de GnRH están propensos a llevar a los aumentos prematuros de LH en algunas hembras (por ejemplo con un alto peso corporal) o demasiada supresión de LH endógena en otras hembras, el presente método es mucho más robusto. En consecuencia el presente método está mejor ubicado en términos de las tasas actuales de embarazos que los protocolos existentes de COH que emplean los antagonistas de GnRH.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para la hiperestimulación ovárica controlada en una hembra mamífero, dicho método comprende la coadministración a dicha hembra de: una substancia que tenga actividad hormonal estimuladora de folículo (substancia FSH) en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo folicular múltiple; un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de por lo menos 0.5 mg de ganirelix para evitar un aumento prematuro de LH; y una substancia LH en una cantidad efectiva para evitar o suprimir los síntomas de la deficiencia de la hormona luteinisante (LH) que es el resultado de la administración del antagonista de GnRH; seguido por la administración de una substancia inductora de meiosis y luteinisación (substancia ML) en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de meiosis y luteinisación, y en donde la substancia LH no _ se obtiene a partir de la orina de hembras humanas. La orina de hembras, en particular hembras postmenopáusicas, contiene niveles elevados de FSH y LH. La FSH ha sido aislada a partir de orina de hembras para utilizarla en métodos de COH. En un principio también se pudo aislar la LH a partir de la orina de la hembra. Sin embargo, la LH de la orina no es adecuada para usarla en el presente método ya que se metaboliza extremadamente rápido. En consecuencia la substancia LH que se utiliza en el presente método no se obtiene a partir de la orina de hembras humanas. El término "substancia FSH" como se utiliza en la presente comprende las substancias que presentan una funcionalidad similar a FSH, así como las substancias que son capaces de activar la liberación pituitaria de FSH. De igual manera el término "substancia ML" comprende las substancias que presentan una funcionalidad similar a la de LH, así como las substancias que son capaces de activar la liberación pituitaria de la LH. El término "substancia LH" se refiera a las substancias que presentan una funcionalidad similar a la de LH. En consecuencia el grupo de substancias LH no comprende a las substancias que no tienen una funcionalidad similar a LH, pero que pueden activar la liberación pituitaria de LH. El término hembra, cada vez que se menciona en la presente, se refiere a hembras mamífero. De preferencia la hembra mamífero es un homo-sapiens. Normalmente las hembras homo-sapiens son biológicamente capaces de engendrar hijos entre la edad de 12 y 55. El presente método de COH se emplea ventajosamente como parte de un protocolo de IVF. En consecuencia, en una modalidad preferida, el presente método comprende también los pasos secuenciales de: recoger uno o más huevos de folículos ováricos maduros; fertilizar uno o más huevos ¡n vitro; transferir el embrión resultante al útero de una hembra mamífero. El embrión se puede transferir al útero femenino durante el mismo ciclo en el cual se aplica el protocolo de COH y en el que el uno o más huevos son recogidos, pero también es posible transferir el embrión en un ciclo subsecuente. Sin embargo, debido a la administración de la substancia LH el presente método hace posible que haya altas tasas de implantación cuando el protocolo de COH y la transferencia del embrión ocurren dentro del mimo ciclo. Por lo tanto en una modalidad particularmente preferida, la hiperestimulación ovárico controlada y la transferencia del embrión se llevan a cabo en un ciclo.

La coadministración de la substancia LH de acuerdo con la presente invención tiene el propósito de evitar la deficiencia de LH (menos de 1 I.U. por litro de suero sanguíneo) en la hembra a la cual se le está aplicando el tratamiento. Debido a esto los beneficios de la presente invención son particularmente apreciados cuando la aplicación de la substancia FSH y el antagonista de GnRH, sin la substancia LH, reduciría el nivel de LH en el suero sanguíneo de la hembra a menos de 1 I.U./litro, de preferencia a menos de 0.5 I.U./litro. En una modalidad preferida de la invención la substancia LH se administra en una cantidad efectiva para mantener la concentración en el suero sanguíneo de las hembras, de las substancias LH (endóngena y exógena) a un nivel equivalente a, o más de 11.U.LH/litro, de preferencia a más de 1.2 I.U. LH/litro. Las substancias LH que se pueden emplear adecuadamente en el presente método incluyen LH recombinante (recLH), gonadotropinas quiméricas o modificadas con actividad de LH, compuestos con bajo peso molecular con actividad de LH y mezclas de los mismos. Para prevenir los síntomas de la deficiencia de LH, la substancia LH se administra adecuadamente en una dosis diaria que es equivalente a una dosis subcutánea de por lo menos 1 I.U., de preferencia por lo menos 1.4 I.U., y más preferiblemente de por lo menos 1.7 I.U. y más preferiblemente de por lo menos 2 I.U. de LH recombinante por kilogramo de peso corporal. Normalmente la cantidad máxima diaria a la que se administra la substancia LH no excede el equivalente de una dosis subcutánea de 40 I.U. por kg de peso corporal. De preferencia dicha cantidad máxima diaria no excede el equivalente a una dosis subcutánea de 25 I.U. por kg de peso corporal, más preferiblemente no excede el equivalente a una dosis subcutánea de 15 I.U. por Kg de peso corporal. La substancia FSH se administra de preferencia en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de 1 a 15 I.U. FSH por kg de peso corporal. Se obtienen mejores resultados con el presente método si el antagonista de GnRH se administra en una dosis lo suficientemente alta para lograr la prevención de los aumentos prematuros de LH en prácticamente todas las hembras que reciban el tratamiento. Así, en una modalidad preferida, el antagonista de GnRH se administra en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de por lo menos 0.6 mg de ganirelix, más preferiblemente de por lo menos 0.8 mg de ganirelix y más preferiblemente de por lo menos 1.0 mg de ganirelix. Por lo general el antagonista de GnRH se administra en una cantidad que no excede el equivalente de una dosis subcutánea diaria de 4.0 mg. De preferencia dicha cantidad no excede el equivalente a una dosis subcutánea diaria de 3.0 mg, más preferiblemente no excede el equivalente de una dosis de subcutánea diaria de 2.5 mg. Es importante que la administración del antagonista de GnRH empiece lo suficientemente temprano para reducir al mínimo la posibilidad de un aumento prematuro de LH. Un indicador confiable de la posibilidad de la ocurrencia de un aumento prematuro de LH es el tamaño del folículo ovárico en desarrollo, y en particular el tamaño del más grande de estos folículos en desarrollo. De preferencia el antagonista de GnRH se administra por lo menos durante el periodo que empieza en el momento en el que el folículo ovárico en desarrollo más grande ha alcanzado un diámetro promedio de 14 mm, de preferencia de 12 mm, mas preferiblemente de 10 mm, y que termina un día antes de la administración de la substancia ML en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de la meiosis y la luteinisación. Para lograr el efecto deseado en la histología del endomertio, el antagonista de GnRH se administra por lo menos durante el periodo que comienza ya sea 6 días después del inicio de la administración de la substancia FSH, o por lo menos 4 días antes de la administración de la substancia ML en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de la meiosis y la luteinisación, lo que ocurra primero, y termina un día antes de dicha administración de la substancia ML. Para compensar de manera efectiva el efecto de la disminución de LH por el antagonista de GnRH, la administración de la substancia LH podría comenzar inmediatamente, o poco después de haber empezado la administración del antagonista de GnRH, y deberá continuar durante el tiempo en que se esté administrando el antagonista de GnRH. De preferencia la substancia LH se administra por lo menos durante el período que comienza dos días después del inicio de la administración del antagonista de GnRH y que termina con la interrupción de la administración del antagonista de GnRH.

Más preferiblemente la substancia LH es coadministrada con el antagonista de GnRH durante el tratamiento. La substancia FSH se administra adecuadamente por lo menos durante el período que inicia 8 días después de la menstruación espontanea de la hembra hasta el día antes de la administración de la substancia ML. más preferiblemente la administración de la substancia FSH no debe comenzar después de 6 días después de la menstruación de la hembra, y todavía más preferiblemente en el segundo día después de la menstruación. En principio, el presente método puede emplear de manera < adecuada cualquier antagonista de GnRH conocido en la técnica. Ejemplos de antagonistas de GnRH adecuados incluyen ganirelix, cetrorelix, un precursor de ganirelix, un precursor de cetrorelix, análogos de péptido lineales antagonistas de la hormona liberadora de LH (por ejemplo como se describe en las patentes de E.U.A. 5,140,835 y 5,171 ,835), derivados de hexapéptido cíclico (como se describe en el documento JP-A 61 191698) y derivados de péptido bicídico (como se describe en J. of Medie. Chem. (1993), 36, 3265- 73), o mezclas de los mismos. De preferencia el antagonista de GnRH que se emplea en el presente método se selecciona del grupo que consiste en ganirelix, cetrorelix y mezclas de los mismos. El presente método de COH emplea una substancia LH para evitar los síntomas de la deficiencia de LH, seguido por una alta dosis (única) de una substancia ML para estimular la meiosis y luteinisación después de que el folículo principal a alcanzado la madurez, y se interrumpe la administración de FSH y del antagonista de GnRH. El objetivo de administrar la substancia ML en ésta etapa del ciclo es imitar el aumento de LH que ocurre durante el ciclo de menstruación normal y que incluye el reinicio de la meiosis, luteinisación y la ovulación. Después de la LH, se puede utilizar una amplia gama de otras substancias farmacéuticas para accionar dichas respuestas. De preferencia las substancia ML que se utilizan en el presente método se selecciona del grupo que consiste en LH recombinante, gonadotropina coriotropina urinaria (uCG), CG recombinante, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonistas de GnRH y otras substancias ^ capaces de estimular la liberación de LH por la glándula pituitaria, gonadotropinas quiméricas o modificadas con actividad LH, compuestos de bajo peso molecular que tengan actividad de LH y mezclas de los mismos. Más preferiblemente la substancia ML se selecciona de LH recombinante, gonadotropina coriotropina urinaria (uCG), CG recombinante, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la substancia ML que se utiliza para estimular el reinicio de meiosis y luteinisación es recLH o uCG. La cantidad de la substancia ML que se administra de acuerdo con el presente método, de preferencia excede una cantidad que es equivalente a una dosis subcutánea de por lo menos 2,000 I.U. de gonadotropina humana corionica urinaria (uhCG), más preferiblemente dicha cantidad es equivalente a una dosis subcutánea de 5,000-10,0000 I.U. uhCG. De preferencia las substancia ML se administra en una sola dosis oral o parenteral. Más preferiblemente la substancia ML se administra en forma subcutánea u oral. A través de este documento, el término "administración parenteral" comprende todos los modos de administración que requieren de inyección, implantación o administración tópica, excepto la ruta oral/intestinal. Ejemplos adecuados de la administración parenteral incluyen la administración intramuscular, intravenosa, subcutánea, intravaginal, transdérmica e intranasal. Como se puede observar en la presente, se sabe bien que se pueden aislar ambas FSH y LH de la orina femenina. La LH aislada de la orina es menos adecuada para usarla en la presente método ya que tiene una vida media in vivo corta (Un- 10-20 minutos) y se metaboliza muy rápido. La LH que se obtienen a partir de una línea celular recombinante (recLH) es mucho más estable (t1/2: 12-13 horas). En consecuacia, en una modalidad particularmente preferida la substancia LH que se utiliza para prevenir o suprimir los síntomas de la deficiencia de LH se obtiene de una línea celular recombinante. La substancia FSH que se utiliza en el presente método se puede elegir convenientemente del grupo que consiste en FSH recombinante (recFSH), FSH urinaria (uFSH), muteinas de FSH agonísticas y/o compuestos heterocíclicos de bajo peso molecular (de menos de 600 daltons) que presentan una actividad agonista de FSH. De preferencia la substancia FSH es recFSH o uFSH. Aunque la FSH de origen urinario se desempeña casi igual de bien que la recFSH, se ha notado que el aislamiento de los principios activos a partir de los fluidos corporales está asociado con una pureza más baja, una menor consistencia del producto y con el riesgo de la transferencia de enfermedades. Por lo tanto, en una modalidad más preferida, la substancia FSH se obtiene de FSH proveniente de una línea celular recombinante. La meta principal de la coadministración de la substancia LH en el presente método es evitar la deficiencia de LH, en particular con el objetivo de lograr altas tasas de implantación, es decir, tasas de implantación que sean por lo menos tan buenas como las que se obtienen con los antagonistas de GnRH. Por lo tanto en una modalidad preferida, el presente método se utiliza para el tratamiento de hembras en las que la deficiencia de LH es tal que afecta de manera adversa la implantación del embrión. Se obtienen menores resultados con el presente método de COH si la substancia FSH y la substancia LH se administran por lo menos una vez al día. De preferencia también el antagonista de GnRH se administra por lo menos una vez al día. El modo de administración preferido es parenteral, más preferiblemente subcutáneo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo farmacéutico para usarlo en un método de hiperestimulación controlada, dicho equipo comprende: • por lo menos una unidad de dosis parenteral u oral que contiene una o más substancias FSH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-1500 I.U. FSH; • por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene uno o más antagonistas de GnRH a una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 0.5-25 mg de ganirelix; • por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene una o más substancias LH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-3000 I.U. recombinante LH; en donde la substancia LH no se obtiene de la orina de hembras humanas. Las unidades de dosis antes mencionadas que contienen la substancia FSH, el antagonista de GnRH o la substancia LH se pueden ensamblar como unidades de dosis separadas, o se pueden combinar en 2, o incluso en una sola unidad de dosis. En una modalidad preferida las unidades de dosis del presente equipo están diseñadas para una administración de por lo menos una vez al día, que contiene una o más substancias FSH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 100-1200 I.U. FSH, el uno o más antagonistas de GnRH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 0.5-4 mg de ganirelix, y la una o más substancias LH en una cantidad equivalente subcutánea de 100-1000 I.U. Más preferiblemente el equipo comprende una unidad de dosis que contiene uno o más antagonistas de GnRH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de por lo menos 0.6 mg de ganirelix, más preferiblemente de por lo menos 0.8 mg de ganirelix, todavía más preferiblemente de por lo menos 1.0 mg de ganirelix y mucho más preferiblemente de por lo menos 1.1 mg de ganirelix. Las últimas unidades de dosis contienen de preferencia uno o más antagonistas e GnRH en una cantidad que no excede el equivalente a una dosis subcutánea de 3 mg de ganirelix, más preferiblemente en una cantidad que no exceda el equivalente de una dosis subcutánea de 2.5 mg genirelix. El presente equipo puede contener adicionalmente una sola unidad de dosis parenteral u oral que contiene una o más substancias ML en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de por lo menos 2,000 I.U. uhCG, de preferencia equivalente a una dosis subcutánea de 5,000-10,000 I.U. uhCG. En otra modalidad preferida del presente equipo las unidades de dosis contienen una o más substancias FSH, la unidad de dosis contiene uno o más antagonistas de GnRH y la unidad de dosis contiene una o más substancias LH combinadas en un cartucho para la auto-administración subcutánea una vez al día. De preferencia todas las unidades de dosis que se encuentren en el presente equipo son unidades de dosis parenterales. Además las unidades de dosis parenterales en el equipo deben de ser adecuadas para la administración intramuscular o subcutánea. La presente invención también se ilustra por medio de los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no deberán ser como considerados como limitantes. Las características que se describen en la descripción anterior, en los siguientes ejemplos y en las reivindicaciones pueden ser, ya sea por separado o en cualquier combinación de las mismas, un material para realizar la invención en diversas formas de la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se realiza un ensayo clínico controlado de etiqueta abierta para investigar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la prevención del aumento prematuro de LH endógena en 90 sujetos hembra que sufren COH y IVF subsecuente, y transferencia de embrión (ET), utilizando una administración subcutánea diaria, desde el día 6 del tratamiento con FSH recombinante hasta, e incluyendo el día del tratamiento con hCG unitario, de 0.25 mg cetrorelix (30 sujetos), 2.0 mg cetrorelix (30 sujetos) o 2.0 mg cetrorelix combinado con 400 I.U. recLH (30 sujetos). Aunque este tratamiento es adecuado para todos los tipos de pacientes de IVF (por ejemplo dentro de una escala de edad de 18 a 45 años, presentando o no presentando el síndrome de ovario poliquístico y con o sin un ciclo regular), se estableció el siguiente criterio de selección en la investigación: partes femeninas saludables de parejas infértiles; la edad en el momento de la selección entre 20 y 39 años; ciclo menstrual regular, y dispuestas a dar un consentimiento establecido por escrito. Sin embargo, no se toman ningunas precauciones especiales en lo referente al peso corporal o al índice de masa corporal. Antes de la primera administración de FSH recombinante, se toma una muestra de sangre para análisis hormonal (estradiol y LH) y se realiza una prueba estándar de hCG urinario para excluir el embarazo. El tratamiento con FSH recombinante inicia en el día 2 ó 3 de la menstruación con una inyección subcutánea diaria hasta el día de la administración de hCG. Durante los primeros 5 días del tratamiento con FSH recombinante la dosis diaria se fija en 150 IU. Empezando en el día 6, se toman muestras de sangre para el análisis hormonal una vez cada dos días antes de la administración del fármaco y se realiza un monitoreo ultrasonográfico del crecimiento folicular para ajustar, si es necesario, la dosis diaria inyectable de FSH recombinante. Se administra una inyección subcutánea con hCG (10.000 IU) urinario, cuando por lo menos tres folículos exceden un diámetro de 17 mm si se miden por análisis de ultrasonido y subsecuentemente se realiza la redistribución de ooctitos normalmente de 30 a 36 horas después. Se encontró que una dosis subcutánea diaria de 2.0 mg centrorelix (con o sin 400 I.U. recLH) es más efectiva para prevenir un aumento prematuro de LH que una dosis subcutánea de 0.25 mg. Esta efectividad es especialmente evidente en pacientes de IVF que sufren COH, quienes tienen un peso corporal de más de 75 kg. Además, la administración subcutánea diaria de cetrorelix a una dosis diaria de 2.0 mg (con o sin 400 I.U recLH) es bien tolerada y no presenta efectos adversos aparentes en las mujeres que toman dCOH y subsecuentemente IVF y ET.

EJEMPLO 2 Se retribuyen ooctitos de hembras humanas que han tenido COH como se señalo en el ejemplo 1. Subsecuentemente los ooctitos se fertilizan in. vitrio y dos días después se transfieren no más de dos embriones al útero de la paciente, para la magnitud, se obtienen las tazas de implantación y de embarazo más altas en las pacientes con IVF, en las cuales se evitan los aumentos prematuros de LH con una dosis diaria de una combinación de 2.0 mg centrorelix y 400 IU recLH. Se obtienen tasas más bajas de implantación y de embarazo en pacientes con IVF, en las cuales se evitan los aumentos prematuros de LH con una dosis diaria de 0.25 mg cetrorelix. Finalmente, se obtienen las tazas más de implantación y de embarazo en pacientes con IVF, en las cuales se evitan los aumentos prematuros de LH con una dosis diaria de 2.0 mg cetrorelix (sin la coadministración de recLH).

EJEMPLO 3 Se repiten los ejemplos 1 y 2 utilizando 2.0 mg de ganirelix en vez de 2.0 mg cetrorelix. Los resultados obtenidos son muy similares a los que se describen en los ejemplos 1 y 2.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de una substancia que tiene actividad hormonal luteinisante (substancia LH) en la fabricación de una composición farmacéutica para la hiperestimulación ovárica controlada en una hembra mamífero, dicha composición farmacéutica es co-administrable con: una substancia que tiene actividad hormonal estimuladora de folículos. (substancia FSH) en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo folicular, múltiple; un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de por lo menos 0.5 mg de ganirelix para prevenir un aumento prematuro de LH; y la substancia LH en una cantidad efectiva para prevenir o suprimir los síntomas de la deficiencia en la hormona luteinisante (LH) que resulta de la administración del antagonista de GnRH; y también co-administrable con una substancia inductora de meiosis y luteinisación (substancia ML) en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de la meiosis y la luteinisación, y en donde la substancia LH no se obtiene a partir de la orina de hembras humanas.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la substancia LH es administrable en una cantidad efectiva para mantener la concentración de las substancias LH en el suero sanguíneo de las hembras a un nivel equivalente a más de 1 I.U. LH/litro, de preferencia a más 1.2 I.U. LH/litro.

3. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la substancia LH es administrable en una dosis diaria que es 5 equivalente a una dosis subcutánea de entre 1 y 40 I.U., de preferencia de entre 2 y 15 I.U. de LH recombinante por kg de peso corporal.

4. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el antagonista de GnRH es administrable por lo menos durante el período que empieza en el momento en el que el folículo ovárico en Ck desarrollo más grande ha alcanzado un diámetro promedio de 14 mm, de preferencia de 12 mm, más preferiblemente de 10 mm y que termina un día antes de la administración de la substancia ML en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de la meiosis y luteinisación.

5. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 5 1 a 4, en donde el antagonista de GnRH es administrable por lo menos durante el periodo que comienza ya sea 6 días después del inicio de la administración de la substancia FSH, o por lo menos 4 días antes de la administración de la substancia ML en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de meiosis y luteinisación, lo que suceda primero, y que termina un día 0 antes de dicha administración de la substancia ML.

6. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la substancia LH es administrable por lo menos durante el periodo que comienza dos días después del inicio de la administración del antagonista de GnRH y que termina con la interrupción de la administración del antagonista de GnRH.

7. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la substancia FSH es administrare por lo menos durante el periodo que inicia 8 días, de preferencia 6 días después de la menstruación espontánea femenina hasta el día antes de la administración de la substancia ML en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de la meiosis y luteinisación.

8. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones ¿ 1 a 7, en donde el antagonista de GnRH se selecciona del grupo que consiste en ganirelix, cetrorelix, un precursor de ganirelix, un precursor de cetrorelix, o v mezclas de los mismos.

9. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el antagonista de GnRH es administrable en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de 0.8-4.0 mg de ganirelix.

10. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la substancia LH se selecciona del grupo que consiste en LH recombinante, gonadotropinas quiméricas o modificadas con actividad de LH, compuestos de bajo peso molecular con actividad de LH, y mezclas de los mismos.

11. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la substancia LH que se utiliza para prevenir o para suprimir los síntomas de la deficiencia de LH, se obtiene a partir de una línea celular recombinante.

12. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la substancia FSH, el antagonista de GnRH y la substancia LH son administrables por lo menos una vez al día, de preferencia por vía parenteral.

13. - Un equipo farmacéutico que comprende: por lo menos una unidad de dosis parenteral u oral que contiene una o más substancias FSH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-1500 LU.FSH; por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene uno o más antagonistas de GnRH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 0.5-25 gm de ganirelix; por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene una o más substancias LH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-3000 I.U de LH recombinante; en donde la substancia LH no se obtiene a partir de la orina de hembras humanas.

14. - El equipo farmacéutico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la unidad de dosis que contiene una o más substancias FSH, la unidad de dosis que contiene uno o más antagonistas de GnRH y la unidad de dosis que contiene una o más substancias LH, se combinan en un cartucho para la autoadministración subcutánea una vez al día. RESUMEN DE LA INVENCION Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para la hiperestimulación ovárica controlada en una hembra mamífero, dicho método comprende la coadministración a dicha hembra de una substancia que tiene una actividad hormonal estimuladora de folículo (substancia FSH) en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo folicular múltiple; un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea diaria de por lo menos 0.5 mg de ganirelix para evitar un aumento prematuro de LH; y una substancia de LH en una cantidad efectiva para evitar o suprimir los síntomas de la deficiencia de la hormona luteinisante (LH) que resulta de la administración del antagonista de GnRH; seguido por la administración de una substancia inductora de meiosis y luteinisación (substancial ML) en una cantidad efectiva para estimular el reinicio de meiosis y luteinisación, y en donde la substancia LH no se obtiene de la orina de hembras humanas; otro aspecto de la invención se refiere a un equipo farmacéutico para usarlo en un método para la hiperestimulación controlada; dicho equipo comprende: por lo menos una unidad de dosis parenteral u oral que contiene una o más substancias FSH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-1500 LU.FSH; por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene uno o más antagonistas de GnRH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 0.5-25 mg de ganirelix; por lo menos una unidad de dosis parenteral que contiene una o más substancias LH en una cantidad equivalente a una dosis subcutánea de 50-3000 LU. de LH recombinante; en donde la substancia LH no se obtiene a partir de la orina de hembras humanas. 6A/cgt* P04/1839F