UA78970C2

UA78970C2 - Застосування лютеїнізуючого гормону при регульованій гіперстимуляції яєчників

Info

Publication number: UA78970C2
Application number: UA2004031858A
Authority: UA
Inventors: Стівен Хілльєр; Колін Майкл Хаулес
Original assignee: Еплайд Рісьорч Системз Ерс Холдінг Н.В.
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2007-05-10
Also published as: RS51505B; ZA200401008B; ATE427755T1; HK1067866A1; DK1434600T3; CY1110487T1; CN1302806C; DE60231892D1; PL367343A1; NO20040990L; YU21204A; EA009210B1; NO327154B1; MXPA04002125A; KR20040032953A; IL160781A0; CN1553809A; AU2002331939B2; EP1434600B1; WO2003022301A2

Abstract

Винахід належить до галузі медицини, а саме до допоміжних методик репродукції, зокрема регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН) із застосуванням гонадотропінів. Винахід передбачає застосування лютеїнізуючого гормону LH або його аналога для індукування множинного фолікулогенезу при регульованій гіперстимуляції яєчників (СОН), де LH або його аналог вводять впродовж періоду, який починається з дня 1 і не поширюється поза день 4 стимулювальної фази СОН, тобто фази, впродовж якої в процесі регульованої гіперстимуляції яєчників розвиток фолікулів стимулюється шляхом екзогенного додавання гонадотропінів.

Description

Опис винаходу

Цей винахід має відношення до галузі іп мімо та іп міго допоміжних методик репродукції (АКТ), зокрема, 2 регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН), із застосуванням гонадотропінів.

Кожного року численні безплідні пацієнти піддаються процедурам індукції овуляції. Біля двох десятків років тому до індукції овуляції вдавались виключено для лікування ановуляторного безпліддя; впровадження допоміжних методик репродукції (АКТ), однак, розширило застосування цих процедур на жінок із нормальним менструальним циклом із метою досягнення множинного фолікулогенезу. 70 Для допоміжних методик репродукції (АКТ), наприклад, іп міго запліднення (МЕ) або МЕ у поєднанні з інтрацитоплазматичним введенням сперми (ІМЕ/ЛС5І) та трансплантації ембріонів (ЕТ), ооцити відбирають у пацієнта-жінки безпосередньо перед овуляцією. Ооцити запліднюють іп мійго, одержані ембріони піддають експертизі і відбирають для імплантування. Не кожен ооцит піддасться заплідненню, і не кожен запліднений ооцит розвинеться до життєздатного ембріона. Крім того, імплантація може виявитись невдалою. З причини 12 існування багатьох можливостей невдалого кінцевого результату та відносно інвазивної природи відбирання ооцитів, кількість зібраних ооцитів бажано довести до максимального рівня.

З цієї причини, АКТ, як правило, здійснюють із застосуванням регульованої гіперстимуляції яєчників (СОН) для збільшення кількості ооцитів (1). Стандартні режими |2) СОН включають фазу регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, впродовж якої ендогенний лютеїнізуючий гормон (ІН) піддають регуляції за типом негативного зворотного зв'язку шляхом введення агоніста гонадотропін-вивільнюючого гормону (СпПКН) з подальшою стимулювальною фазою, під час якої розвиток фолікулів (фолікулогенез) індукується щоденним введенням фолікулостимулювального гормону (ЕН), як правило, у дозі приблизно 150-225МОд на добу.

Застосовуватись можуть також інші молекули, які мають активність Е5Н. За альтернативним варіантом стимулювання розпочинають шляхом введення Е5Н після спонтанної або індукованої менструації, з подальшим с введенням антагоніста СПЕН (як правило, із започаткуванням приблизно на шостий день стимулювальної фази). (3

У разі утворення щонайменше З фолікулів »1бмм (одного 18мм), вводять одноразову ударну дозу ПСО (людського хоріонічного гонадотропіну) (5-10000МоОд) для імітації природного викиду ІН та запуску механізму овуляції. Виділення социтів здійснюють через 36-38год після ін'єкції ПСО.

Головною причиною застосування аналогів зпКнН, наприклад, агоністів або антагоністів, у цьому контексті є о запобігання несвоєчасного викиду ІН, який може викликати передчасну овуляцію та лютеїнізацію фолікулів (ЗІ. -

Послідовно встановлюють, що тривалі режими введення агоніста (зпКН (тобто режими, які розпочинають у середині фази лютеїнізації циклу, з передуванням індукції овуляції або перед тим) пов'язуються із легшим о включенням пацієнтів до графіка застосування відповідних препаратів, більшим виходом фолікулів та кращими с загальними клінічними результатами (4). Застосування антагоністів є відносно новим у клініці, сподіваються, однак, що це забезпечить одержання подібних благотворних результатів із перевагою, яка полягає у коротшому - періоді введення відповідних препаратів.

Наслідком тривалого введення агоністів СпПКН або антагоністів СПАКН є глибоке пригнічення ендогенного І Н впродовж усього циклу, у разі агоніста, або на пізній стадії стимулювальної фази, у разі антагоніста. Ця « ситуація, хоча і є сумісною з розвитком фолікулів, не імітує природного циклу. У разі природного циклу, рівні З |Н повільно збільшуються впродовж декількох днів перед великим піком у середині циклу. с Багато груп досліджували значення ІН впродовж стимулювальної фази СОН та режимів індукції овуляції.

Із» Добре відомим і загальновизнаним у цій галузі є те, що методики або способи індукції овуляції (ОЇ) відрізняються від способів СОН, хоча обидва можуть залучати введення ЕЗН.

Філікорі (Ріййсогі) та інші досліджували роль низьких доз йСО як замінника ГН у фолікулогенезі та індукції овуляції І5). Введення пСО (50МОд пс на добу) розпочинали одночасно із введенням ЕЗН. Цей режим і продовжували на щоденній основі доти, доки ударною дозою пСО не запускали механізм овуляції. Кількість

Ге | невеликих («1Омм), середніх (10-14мм) та великих (214мм) фолікулів була порівнянною між групою, що одержувала ПСО, та контрольною групою, що одержувала лише Е5Н, однак сумарна доза Е5Н та тривалість о стимуляції за допомогою ЕЗН у групі, яку піддавали обробці НС, були зменшені. -і 20 МО 00/67778) (Арріїеа Кезеагсп Зувіетв) пропонує застосовувати ІН впродовж стимулювальної фази. Під час проведення одного із досліджень, на ранньому етапі стимулювальної фази пацієнтам вводили Е5Н таЇН, мк після чого, на пізньому етапі стимулювальної фази, вводили разом Е5Н та І Н або лише І Н. Під час проведення іншого дослідження на ранньому етапі стимулювальної фази пацієнтам вводили лише ЕН, після чого, на пізньому етапі стимулювальної фази, І Н. Висунули припущення про те, що І Н на пізньому етапі стимулювальної 29 фази несе відповідальність за атрезію неосновних фолікулів. Застосування згаданого режиму пропонується для

ГФ) стимулювання розвитку одного основного фолікула.

Еигореап Кесотбіпапі Нитап ІН Зішау Сгоир повідомляє про введення пі Н (рекомбінантного людського о лютеїнізуючого гормону) (75МОд/добу та 225МОді/добу) для підтримки гпЕ5ЗН-індукованого розвитку фолікулів у жінок з гіпогеніталізмом, обумовленим гіпогонадотропним синдромом, для стимулювання секреції естрадіолу, 60 підсилення впливу ЕЗН на ріст фолікулів та забезпечення успішної лютеїнізації фолікулів у разі їх піддання впливу ПСО, порівняно із режимом введення лише Е5Н |б6). Введення ІН розпочинали того самого дня, що і стимуляцію за допомогою ЕЗН і продовжували до введення ПСО із метою запуску механізму овуляції.

Саллівен (Зийіїмап) та інші повідомляють про те, що ІН на пізньому етапі стимулювальної фази підтримує продукування фолікулярного естрадіолу у разі припинення введення ЕЗН |7|. бо Сіллз (5ІіЇЇв) та інші повідомляють про проведення дослідження, під час якого пацієнти, що страждають на безпліддя різних типів, впродовж стимулювальної фази одержували ЕЗН або Е5Н та 75МОд ті нН. Згадані автори доходять висновку, що додання екзогенного І Н впродовж індукції овуляції не справляє відчутного впливу на характеристики циклу |8).

Бен-Амор (Веп-Атог) та інші (9) і Берлін (УМегійп) та інші (10) досліджували ефект введення ПІН впродовж другої половини фолікулярної фази у пацієнтів із нормальним овуляторним циклом під час тривалого режиму регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, а Уільямс (М/ПШіатв) та інші (11| досліджували ефект введення різних доз (п! Н впродовж усього періоду стимуляції за допомогою ЕЗН. Значних клінічних благотворних результатів у групах цих пацієнтів не спостерігалось. 70 У режимах СОН із застосуванням ЕЗН, деякі пацієнти ("слабореагуючі") не реагували на початкові дози ЕН.

Цикл лікування можна було припиняти і новий цикл розпочинати з більш високої початкової дози ЕЗН. Інші групи пацієнтів потребували повторних циклів, оскільки вони не вагітніли навіть у тому разі, коли виділення ооцитів було успішним. Виникнення потреби у повторних циклах може мати негативні фізичні та емоційні ефекти на пацієнта. Кожен повторний цикл тягне за собою значний розлад у житті безплідної пари.

Бажано було б мати спосіб, який забезпечував би можливість одержання однакової або поліпшеної фолікулярної реакції на СОН із застосуванням зменшених доз ЕЗН або скорочених періодів введення цього гормону. Бажано було б також мати діагностичний тест, за допомогою якого можна було б визначати, які пацієнти можуть мати слабку або субоптимальну реакцію та які пацієнти можуть реагувати на зменшену дозу ЕЗН.

Метою цього винаходу є надання поліпшеного режиму СОН.

Додатковою метою цього винаходу є надання способу одержання численних фолікулів для виділення численних ооцитів для АКТ.

Додатковою метою цього винаходу є надання способу визначення, які пацієнти можуть мати добру, слабку або субоптимальну реакцію на ЕЗН під час СОН.

За першим аспектом, цей винахід пропонує застосування лютеїнізуючого гормону (І Н) або його аналога для Га

Виготовлення лікарського засобу для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, де згаданий лікарський засіб повинен вводитись від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН. о

З огляду на альтернативний варіант, цей винахід пропонує застосування лютеїнізуючого гормону (І Н) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, де згаданий лікарський засіб повинен вводитись впродовж періоду праймування, який триває («з від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН.

За другим аспектом, цей винахід пропонує застосування лютеїнізуючого гормону (І Н) або його аналога для - індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, де згаданий І Н повинен вводитись від дня 1 до або Ге»! приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН.

З огляду на альтернативний варіант, цей винахід пропонує застосування лютеїнізуючого гормону (І Н) або со його аналога для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, де згаданий ІН повинен вводитись /|- впродовж періоду праймування, який триває від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН.

За третім аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить ІН або його аналог, у добовій дозі 20-4а00МОд ІН, для введення від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН. «

За варіантом, якому віддається перевага, лікарський засіб або фармацевтична композиція (що містить І Н або 70 його аналог), повинні вводитись від дня 1 до дня 4, за варіантом, якому віддається перевага, від дня 1 до дня 8 с З або за варіантом, якому віддається найбільша перевага, із дня 1 до дня 2 стимулювальної фази. Можуть ц вводитись разові добові дози лікарського засобу або фармацевтичних композицій. За альтернативним "» варіантом, лікарський засіб або фармацевтична композиція можуть вводитись у вигляді разової дози у день 1 стимулювальної фази. За варіантом, якому віддається перевага, фармацевтичні композиції за цим винаходом призначені для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом. -І За четвертим аспектом, цей винахід пропонує набір для індукування фолікулогенезу у людини-пацієнта, де згаданий набір містить від однієї до п'яти добових доз (20-400МоОд) І Н або еквівалентну дозу його аналога, та бо приблизно шість або більше добових доз ЕЗН або його аналога. Таким чином, згадані набори за цим винаходом (се) можуть містити або включати одну, дві, три, чотири або п'ять добових доз І Н або його аналога, та приблизно шість або більше добових доз ЕН або його аналога. Опис відповідних добових доз І Н та ЕЗН наведено у цьому

Ше описі. Набори, яким віддається перевага можуть включати дві, три або чотири добові дози (приблизно 15ОМОд о ІН або 225МОДд ІН) та від восьми до дванадцяти добових доз (приблизно 15О0МОд) ЕЗН. За варіантом, якому віддається перевага, згадані набори за цим винаходом призначені для застосування у способах та варіантах застосування за цим винаходом.

За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує спосіб визначення реакції пацієнта на ЕЗН при СОН, де згаданий спосіб включає стадії: о (А) визначення концентрації андрогена у згаданого пацієнта з одержанням вихідного значення А 7; іме) (В) введення згаданому пацієнту І Н у дозі від приблизно 20МОд до приблизно 400МОд; (С) визначення концентрації андрогена у згаданого пацієнта щонайменше один раз після введення ІН через 60 приблизно 6 або більше годин, або, за варіантом, якому віддається перевага, через приблизно 12 або більше годин після введення І Н, з одержанням значення А?; (Б) віднесення згаданого пацієнта до групи пацієнтів зі слабою, субоптимальною або хорошою реакцією на основі зміни рівнів андрогена.

За альтернативним варіантом, як буде докладніше описано нижче, на стадії (С) згаданого способу, 65 рівні/концентрації андрогена можуть відслідковуватись"визначатись щонайменше один раз впродовж періоду часу після введення ІН, і одне або декілька із цих визначень рівнів андрогена можуть здійснюватись впродовж перших шести годин після введення ІН, наприклад, через год, після чого подальші визначення можуть здійснюватись через один або декілька пізніших періодів часу, з одержанням значення А 2, Взагалі, визначення здійснюються впродовж 24год періоду після введення ІН. За шостим аспектом, цей винахід пропонує спосіб визначення реакції пацієнта на ЕЗН при СОН, де згаданий спосіб включає стадії: (А) визначення концентрації естрогену у згаданого пацієнта з одержанням вихідного значення Е "; (В) введення згаданому пацієнту І Н у дозі від приблизно 20МОд до приблизно 400МОд; (С) введення згаданому пацієнту ЕЗН у дозі від приблизно 5ХОМОд до приблизно ЗООМОд через приблизно 6 або більше годин, або, за варіантом, якому віддають перевагу, Через приблизно 12 або більше годин, або за 70 варіантом, якому віддають більшу перевагу, через приблизно 24 або більше годин після введення | Н; (Б) визначення концентрації естрогену у згаданого пацієнта через приблизно 12 або більше годин після введення ЕН, з одержанням значення Е?; (Е) віднесення згаданого пацієнта до групи пацієнтів зі слабою, субоптимальною або хорошою реакцією на основі зміни рівнів естрогену (Е2-Е 7).

За альтернативним варіантом, як буде докладніше описано нижче, на стадії (0) згаданого способу, рівні/концентрації естрогену можуть відслідковуватисьлсвизначатись щонайменше один раз впродовж періоду часу після введення ЕЗН, і одне або декілька із цих визначень рівнів естрогену можуть здійснюватись впродовж перших 12год після введення ЕН, наприклад, через бгод, після чого подальші визначення можуть здійснюватись через один або декілька пізніших періодів часу, з одержанням значення Е?.

В усіх вищеописаних способах визначення, вимірювання рівнів естрогену та андрогена, за варіантом, якому віддається перевага, здійснюється іп міїго на зразку, який одержують від відповідного пацієнта.

Додатковий аспект цього винаходу пропонує І Н або його аналог для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, де /Н або його аналог повинен вводитись від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної стадії СОН. с 29 Додатковий аспект цього винаходу пропонує І Н або його аналог для індукування множинного фолікулогенезу (У у пацієнта-людини, де ІН або його аналог повинен вводитись впродовж періоду праймування, який триває від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН.

За ще одним додатковим аспектом, цей винахід пропонує спосіб індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта, де згаданий спосіб включає введення ІН або його аналога згаданому пацієнту, де згадане введення о здійснюють від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН. рч-

За додатковим аспектом, цей винахід пропонує спосіб індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта, де згаданий спосіб включає введення ІН або його аналога згаданому пацієнту, де згадане введення здійснюють б впродовж періоду праймування, який триває від дня 1 до або приблизно до дня 4 стимулювальної фази СОН. с

Цей винахід має відношення до введення І Н (або його аналога) для індукування множинного фолікулогенезу або поліпшення режимів СОН іншим шляхом у пацієнта-людини, з точки зору, наприклад, збільшення кількості - одержаних ембріонів, які демонструють раннє роздроблення і, завдяки цьому, мають більший шанс імплантування та вагітності, збільшення кількості фолікулів розміром понад 15мм у день запуску механізму овуляції, підвищення відношення між фолікулами великого розміру та фолікулами невеликого розміру у день « запуску механізму овуляції та збільшення кількості ооцитів. Таким чином, цей винахід може також розглядатись - 70 як такий, що пропонує поліпшені режими СОН, наслідком чого є збільшення або поліпшення показників с імплантації та/або частоти настання вагітності у пацієнта-людини, наприклад, порівняно з пацієнтом або групою з» пацієнтів, яких піддають традиційним режимам СОН.

Було встановлено, що наслідком здійснення схеми порівняно нетривалого введення І Н, яке розпочинали на початку стимулювальної фази, з подальшим введенням ЕЗН при здійсненні СОН, є стимулювання множинного фолікулогенезу і, взагалі, поліпшення режиму СОН з точки зору, наприклад, збільшення кількості одержаних і ембріонів, які демонструють раннє роздроблення і, завдяки цьому, мають більший шанс імплантування та (ее) вагітності, збільшення кількості фолікулів розміром понад 15мм у день запуску механізму овуляції, підвищення відношення між фолікулами великого розміру та фолікулами невеликого розміру у день запуску механізму о овуляції та збільшення кількості ооцитів. Більше того, можна зменшити дозу ЕЗН, яка є необхідною для -І 20 забезпечення розвитку численних фолікулів у пацієнта. Ця методика одержала назву "ІН праймування".

Період, впродовж якого вводять І Н, називається періодом праймування. У цілях цього опису, започаткування с періоду праймування означає започаткування стимулювальної фази.

Гадають, що І Н взаємодіє із рецепторами на клітинах оболонки фолікула, що розвивається, зі стимулювання продукування андрогенів. Синтез естрогенів потребує доступності андрогенів, як субстратів ароматази.

Гадають, що підвищена місцева концентрація андрогенів, індукованих ІН, стимулює дію Е5Н на фолікул, що

ГФ) зростає. юю У разі застосування або введення І Н за аспектами цього винаходу, опис якого наведено, доза може бути у діапазоні від або приблизно від 2ОмМОд до або приблизно до 400МоОд, за варіантом, якому віддається перевага, від або приблизно від БОМОд до або приблизно до ЗО0МОд чи від або приблизно від 75МОд до або приблизно бо до 225МОд, за варіантом, якому віддається більша перевага, від або приблизно від Л00МОд до або приблизно до 200МОд чи від або приблизно від 75мМОд до або приблизно до 150МОд ІН, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, від або приблизно від 150МОд. За альтернативним варіантом, дози можуть бути від або приблизно від 150МОд до або приблизно до ЗО0МОд ІН, за варіантом, якому віддається перевага, від або приблизно від 225МОд ІН. За варіантом, якому віддається перевага, ці дози є добовими дозами. У разі бо застосування аналога І Н, може обчислюватись і вводитись еквівалент цих доз І Н.

У разі застосування або введення ЕЗН за аспектами цього винаходу, опис якого наведено, доза може бути у діапазоні від або приблизно від БОМОд до або приблизно до ЗО0ОМОд, за варіантом, якому віддається перевага, від або приблизно від Л00МОд до або приблизно до 250МОд, за варіантом, якому віддається найбільша перевага, від або приблизно від 150МОд. За альтернативним варіантом, дози ЕЗН можуть дорівнювати або приблизно дорівнювати 75-600МОд, 75-450МОд, за варіантом, якому віддається перевага, дорівнювати або приблизно дорівнювати 150-375МОд, за варіантом, якому віддається більша перевага, дорівнювати або приблизно дорівнювати ЗО0МОд. За варіантом, якому віддається перевага, ці дози є добовими дозами. У разі застосування аналога ЕЗН, може обчислюватись і вводитись еквівалент цих доз І Н. 70 За методикою, якій віддається перевага, пацієнту вводять агоніст зпКН у дозі, достатній для забезпечення пригнічення функції яєчника. Відповідні способи досягнення такого пригнічення є добре відомими та задокументованими у цій галузі, і застосовуватись може будь-який з цих способів, наприклад, може застосовуватись одноразова ін'єкція (3,75мг) тріптореліну (Тгіріогейп), речовини уповільненого всмоктування, або добові дози бузереліну (Визегейп) чи лейпроліду ацетату. Пригнічення функції яєчника може 7/5 Відслідковуватись шляхом контролювання рівнів СН або естрадіолу (рівні ІН «5МОд/л, Ео«5Опг/мл, як правило, вказують на латентність). Стимулювальна фаза може започатковуватись добовими ін'єкціями ІН (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище, наприклад, приблизно 20-400МоОд та, за варіантом, якому віддається перевага, 15О0мМОд або 225МоОд). Приблизно через 3-4 дні, наприклад, через 2,5 дні, З дні, 3,5 дні, 4 дні або 4,5 дні, введення І Н припиняють і вводять ЕЗН (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище, як правило, приблизно, 50-ЗО0ОМОд на добу). Введення БЕЗН продовжують, як правило, доти, доки під час ультрасонографічного обстеження не буде виявлено щонайменше З фолікули »16бмм (один із них 17мм або 18мМм чи більше). Механізм овуляції запускають ударною дозою по (5000-10000МОд). За альтернативною методикою, якій віддається перевага, введення Е5Н та ІН може взаємно перекриватись на один день, тобто

ЕН може вводитись у останній день введення І Н. сч

Разове введення ІН або його аналога може виявитись достатнім і введення ЕН може розпочинатись одночасно або, за варіантом, якому віддається перевага, наступного дня. У разі введення разової дози ІН, (8) вона, за варіантом, якому віддається перевага, повинна дорівнювати приблизно 20-400МОд ІН. За альтернативним варіантом І Н може вводитись впродовж у загальній кількості чотирьох днів, наприклад, І Н (або аналог) може вводитись від дня 1 до або приблизно до дня 4, або від дня 1 до або приблизно до дня 3, або від о зо дня 1 до або приблизно до дня 2. У таких випадках, за варіантом, якому віддається перевага, І Н вводять на добовій або півдобовій основі, наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище. Введення ЕЗН може - розпочинатись одночасно із введенням ІН або може перекривати його на три, два або один день, але, за б варіантом, якому віддається перевага, починається після того, як припинилось введення ІН або лише з одним днем перекриття. Іншими словами, за варіантами, яким віддається перевага, І Н вводять за відсутності введення со

Зв екзогенного ЕН під час періоду праймування. Опис доз ЕЗН та ІН, яким віддається перевага у цьому ї- відношенні, знову-таки наведено вище.

Добові дози не повинні бути однаковими. Наприклад, за режимом, якому віддається перевага, у день 1 може вводитись доза 150-300МОд, за варіантом, якому віддається перевага, 225МОд ІН, у день 2 може вводитись доза 75-225МОд, за варіантом, якому віддається перевага, 15О0мМОд ІН, у день З та день 4 можуть вводитись «

ДОЗИ 75-225МоОд, за варіантом, якому віддається перевага, 75-150МОд І Н. За альтернативним варіантом, добові з с дози можуть бути однаковими та, за альтернативним режимом, якому віддається перевага, можуть вводитись добові дози 225МОдІН. з Шляхи для введення гонадотропіну, яким віддається перевага, є добре відомими та задокументованими у цій галузі. Ними є підшкірна, внутрішньом'язова або внутрішньовенна ін'єкції. Аналоги можуть вводитись шляхом підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції або пероральним, черезшкірним, ректальним або -І інтраназальним шляхом, прийнятним для відповідного аналога.

Режим праймування (початку введення) І Н у варіанті, якому віддається перевага, може застосовуватись со також у поєднанні з обробкою антагоністом пн, аніж з обробкою агоністом СпКкН. Стимулювальна фаза

Ге) розпочинається введенням І Н (як описано вище) на пізній фазі утворення жовтого тіла попереднього циклу (за 5о варіантом, якому віддається перевага, у дні 23-26 або приблизно за три дні до передбачуваного початку

Ш- менструації). Після цього вводять ЕЗН, як описано вище, із започаткуванням у день 1-3 менструації (без о попереднього введення агоніста зпКН). Після чого, приблизно у день б стимулювання ЕЗН, вводять антагоніст

СпКкН, наприклад, антид (Апііде), азалін Б (Алаїїпе В), цетрорелікс (Сейгогеїїх), ганірелікс (Сапігеїїх) або антарелікс (Апіагеїїх). Механізм овуляції запускають ударною дозою ПСО. Антагоніст, як правило, вводять до ов дня введення СО. За варіантом, якому віддають перевагу, введення ІН та Е5Н суттєво не перекривається, наприклад, за варіантом, якому віддається перевага, це перекриття не перевищує трьох днів, за варіантом,

Ф) якому віддається більша перевага, це перекриття не перевищує двох днів і за варіантом, якому віддається ка найбільша перевага, це перекриття не перевищує одного дня. За варіантом, якому віддається більша перевага, введення ЕЗН розпочинається після припинення введення І Н, тобто перекриття відсутнє. 60 З метою кращого прогнозування початку менструації, перед започаткуванням режиму праймування ІН, бажаним може бути введення пацієнту впродовж приблизно одного місяця протизачаткових таблеток. Через два-три дні після припинення введення протизачаткового засобу, як правило, розпочинається менструація. У разі застосування протизачаткових таблеток, праймування ІН може розпочинатися у день припинення введення протизачаткового засобу. 65 Для моніторингу розвитку фолікулів впродовж стимулювальної фази може застосовуватись ультрасонографія.

Застосування ІН на ранній стадії стимулювальної фази режиму СОН може надати можливість зменшення загальної дози ЕЗН, яка застосовується, порівняно із режимом СОН без І Н. Наприклад, звичайна доза ЕЗН, яка застосовується без попереднього введення ІН, становить 100-250МОд на добу, як правило, приблизно 15ОМОд на добу. Без праймування І Н, якщо гадають, що реакція фолікулів є достатньою, доза ЕЗН може зменшуватись до, наприклад, дози менше за 150МОд на добу або менше за 100МОд на добу, наприклад, до дози 50-140МОд на добу або 50-90МОд на добу. За альтернативним варіантом може застосовуватись така сама або менша добова доза, і механізм овуляції запускатись раніше, аніж у варіанті без праймування ІН, що означає, що сумарна доза Е5Н є меншою. 70 Опис цього винаходу здійснюється відносно лютеїнізуючого гормону (ІН), однак, фахівцю у цій галузі буде ясно, що застосовуватись можуть також сполуки, що мають активність І Н, тобто аналоги ІН, які мають такі самі фізіологічні, біохімічні або біологічні ефекти, що і ІН. Наприклад, добре відомо, що хоріонічний гонадотропін (Со) може служити заміною ІН. Як загальне правило, за результатами фармакологічного біоаналізу Ван Хелла (Мап Неї) (12), "МОд пс є еквівалентною 5-7МОд ІН і, таким чином, фахівець у цій галузі може обчислювати еквівалентні дози ПСО.

Інші приклади аналогів ЇН розкриваються, наприклад, у |європейському патенті Мо ЕР 0322226 (Арріїєд

Кезеагсп Бувіетв), МУО 99/25849, МО 90/06844, МУО 93/06844 та УМО 96/05224 (усі на ім'я Вашингтонського університету) та МО 00/61586 (АКго Морбе!)|.

Цей винахід обговорюється у контексті ЕЗН, як головного фолікулостимулювального агента. Фахівцю у цій 2о галузі техніки зрозуміло, що ЕЗН може замінюватись біологічно активним аналогом або сполукою, що стимулює секрецію ендогенного ЕЗН. До останнього згаданого класу належать інгібітори ароматази та антиестрогени, наприклад, тамоксифен та кломіфену цитрат (СС). Ці сполуки стимулюють секрецію ендогенного ЕН шляхом видалення негативного зворотного зв'язку, який справляється естрогеном на гіпоталамус (або антагонізуванням рецепторів естрогену, як у разі СС та тамоксифену, або значним зниженням концентрації естрогену, як у разі з сч інгібіторами ароматази). Е5Н може також застосовуватись у поєднанні з цими агентами впродовж стимулювальної фази. і)

Форма ЕЗН, якій віддається особлива перевага для застосування у поєднанні із застосуванням ІН за цим винаходом, є відомою як ЕЗН-СТР. Опис цього людського ЕН тривалої дії наведено у (МУО 93/06844). Він має о-субодиницю ЕЗН дикого типу і Д-субодиницю, яка являє собою Д-субодиницю ЕЗН дикого типу, злиту на («з зо карбоксильному кінці з карбоксикінцевим пептидом (СТР) р-субодиниці НСС (залишки 112-118 до положення 145 послідовності нативного СО). Аналогами ЕН інших типів є, наприклад, одноланцюгові аналоги -

ЕЗН, р-субодиниця яких є злитою із СТР ПСО, який, у свою чергу, є злитим із о-субодиницею ЕЗН, якописаноу ФІ

МО 96/05224) (одноланцюговий ЕЗН-СТР). Е5Н може також застосовуватись у поєднанні із цими агентами со впродовж стимулювальної фази.

Введення ІН, за варіантом, якому віддається перевага, розпочинається у день 1 стимулювальної фази і - триває не довше дня 4. У разі, якщо пацієнт, як гадають, реагує добре, у дні 1 та 2 достатніми можуть виявитись добові дози, що становлять приблизно 20-400МоОд ІН. У разі, якщо реакція пацієнта, як гадають, є слабою або субоптимальною, введення добових доз у межах 20-400МОд ІН може бути продовженим і « припиненим у день З або день 4. Визначення того, чи є реакція пацієнта доброю, субоптимальною або слабою, може базуватись на результатах попередніх циклів АКТ або на результатах діагностичного тесту, як описується т с нижче. ч Як згадувалось раніше, НСО викликає багато із тих самих біологічних ефектів, що і ІН. НСО має значно -» довший період напіввиведення, аніж ІН, завдяки чому у разі застосування ПСО замість ІН, у день 1 достатнім може виявитись одноразове введення ПСО (приблизно 3-А0ОМОд ПСО).

Як згадувалось вище, цей винахід, за додатковим аспектом, пропонує спосіб визначення реакції пацієнта на - ЕН при СОН. Це надає можливість пристосування режиму СОН до пацієнта, запобігання надмірних доз ЕЗН у о пацієнтів із доброю реакцією та підвищення шансів на успіх у пацієнтів із субоптимальною або слабою реакцією.

За цим способом разове введення, наприклад, ін'єкція І Н (наприклад, у дозах, опис яких було наведено вище, (се) наприклад, приблизно 50-ЗО0МОд, за варіантом, якому віддають перевагу, 100-200МОд, за варіантом, якому -1 50 віддають більшу перевагу, приблизно 150МОд) на початку стимулювальної фази режиму СОН, застосовується як "стимул" з метою стимулювання синтезу андрогена клітинами оболонки. Ін'єкція ІН здійснюється у день 1 (зе) стимулювальної фази. Після цього сироваткові рівні андрогена визначають щонайменше один раз, щонайменше через або приблизно через бгод після введення І Н, за варіантом, якому віддають перевагу, через або приблизно через 12год після введення ІН. До того як минуть бгод, реакція на стимулювальне введення ІН не буде значною. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, рівні андрогена контролюють впродовж певного періоду

Ге! часу, наприклад, через Огод, год, бгод, 12год та 24год після ін'єкції ІН, що дає картину підвищення концентрацій андрогена у відповідь на ін'єкцію ІН. Рівні андрогена після стимулювального введення ІН де порівнюють із рівнями перед стимулювальним введенням. Наприклад, якщо рівень андрогена перед ін'єкцією І Н дорівнює Атча рівень андрогена після ін'єкції дорівнює А?, обчислюють різницю, ЛА, між цими двома значеннями 60 (тобто лА-А?2-А"). Значення лдА являє собою загальний параметр, що зображує зміну сироваткових рівнів андрогена. Він не обмежується простою обчисленою різницею двох значень, але може бути також складовим результатом ряду часових точок.

Якщо здійснюють разове визначення рівнів андрогена, його не слід робити раніше, ніж минуть бгод, оскільки рівні андрогена не будуть мати часу для реагування на стимулювальне введення І Н. Якщо здійснюють разове бо визначення, його, за варіантом, якому віддають перевагу, слід робити Через 12год, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, впродовж періоду часу від або приблизно від 18год до або приблизно до 24год.

Згаданий спосіб стимулювання ІН застосовується, за варіантом, якому віддається перевага, на пацієнтах, яких піддають режиму гіпофізарної регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, що залучає обробку впродовж щонайменше приблизно З днів, за варіантом, якому віддають перевагу, впродовж приблизно 7 днів, за допомогою агоніста СпнН перед введенням І Н.

Пацієнти, що демонструють хорошу реакцію на андроген, можуть продовжувати здійснення режиму СОН із застосуванням лише ЕЗН. Пацієнти, що демонструють слабу або субоптимальну реакцію, можуть одержувати ін'єкції ІН (наприклад, у дозах, опис яких наведено вище, наприклад, 50-300МоОд, за варіантом, якому віддають /о перевагу, 75-225МоОд, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 150мМОд на добу), впродовж приблизно трьох додаткових днів, наприклад, пацієнти можуть одержувати додаткові ін'єкції впродовж 1, 2 або З днів, наприклад, до появи хорошої реакції на андроген. Після цього щоденно вводять ЕН у дозі приблизно 75-660МОд на добу або 75-450МОд на добу, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 150-375МОд на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно ЗО0МОд на добу.

Згаданими андрогенами, рівні яких, за варіантом, якому віддають перевагу, контролюють, є андростендіон та тестостерон, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, андростендіон. На додаток до цього, можуть визначатись рівні їх попередників, наприклад, 17-у-гідроксипрогестерону (17Ф5ОНР).

До пацієнтів з хорошою реакцією належать ті пацієнти, які демонструють підвищення сироваткової концентрації андростендіону (ЛА) Через 24год на рівні або приблизно на рівні 2нмоль/л або більше. У 2о пацієнтів зі слабою або субоптимальною реакцією спостерігається підвищення менше за або таке, що дорівнює приблизно 2нмоль/л. У разі визначення концентрацій тестостерону, пацієнт з хорошою реакцією продемонструє підвищення сироваткових рівнів тестостерону через 24год на рівні або приблизно на рівні 0,25-0,75нмоль/л або більше, у той час як пацієнти зі слабою або субоптимальною реакцією продемонструють підвищення менше за 0,25нмМоль/л. Га

Пацієнти, які демонструють хорошу, слабу або субоптимальну реакцію на андроген, відповідно, вказують, у свою Чергу, на пацієнтів, які визначаються як такі, що, ймовірно, будуть демонструвати хорошу, слабу або о субоптимальну реакцію, відповідно, на ЕЗН при СОН. Так, наприклад, пацієнт, який демонструє хорошу реакцію на андроген, вказує на пацієнта, який визначається як такий, що, ймовірно, буде демонструвати хорошу реакцію на ЕЗН при СОН за способами за цим винаходом, опис яких наведено. о

Для підвищення чутливості згаданого способу, фонові рівні андрогена можуть суттєвою мірою ліквідуватись шляхом введення згаданому пацієнту інгібітора секреції андрогена наднирковою залозою, наприклад, т дексаметазону, перед стимулювальним введенням І Н. Ге»!

За варіантом вищезгаданого стимулювального введення ІН, замість рівнів андрогена контролюватись можуть сироваткові рівні естрогену. ІН стимулює продукування андрогенів клітинами оболонки, після чого со з5 андрогени перетворюються на естрогени за допомогою ароматази. рч-

Оскільки перетворення андрогенів на естрогени стимулюється ЕЗН, за додатковим варіантом способу стимулювання ІН, після стимулювального введення ЇН може здійснюватись ін'єкція ЕЗН із подальшим визначенням рівнів естрогену. | знову ж таки, у день 1 стимулювальної стадії режиму СОН здійснюється разова « ін'єкція І Н (наприклад, у дозах, опис яких наведено вище, наприклад, приблизно 50-З0О0МОд, за варіантом, якому віддають перевагу, 75-225МОд, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 15ОМОДд на - с добу) як "стимул" із метою стимулювання синтезу андрогенів клітинами оболонки. Після ін'єкції | Н здійснюють ц ін'єкцію ЕЗН (приблизно 50-300МОд, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 150МОд). Ін'єкцію ЕЗН "» здійснюють не раніше ніж через або приблизно через бгод, за варіантом, якому віддають перевагу, через або приблизно через 12год, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, через або приблизно через 24год після стимулювального введення ЇН. ЕЗН стимулює продукування ароматази, завдяки чому підвищена кількість -І андрогена, яка є наслідком стимулювання ІН клітин оболонки, буде перетворена ароматазою на естрогени.

Після цього сироваткові рівні естрогенів визначають щонайменше один раз, за варіантом, якому віддають

Ме перевагу, через або приблизно через 12год після введення ЕЗН. Дванадцятигодинний інтервал дає можливість (Се) відбутись позитивній регуляції ароматази у відповідь на Е5Н. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, рівні естрогену контролюють впродовж певного періоду часу, наприклад, через Огод, бгод, 12год та 24год після і ін'єкції ЕН. Рівні естрогену після стимулювального введення І Н порівнюють із рівнями перед стимулювальним 62 введенням. Наприклад, якщо рівень естрогену перед ін'єкцією ІН дорівнює Е ", а рівень естрогену після ін'єкції дорівнює Е?, обчислюють різницю, ЛЕ, між цими двома значеннями (тобто ЛЕ-Е?-Е"). Значення ЛЕ являє собою загальний параметр, що зображує зміну сироваткових рівнів естрогену. Він не обмежується простою 22 обчисленою різницею двох значень, але може бути також складовим результатом ряду часових точок.

Ф! Якщо здійснюють разове визначення рівнів естрогену, його не слід робити раніше приблизно 12год після стимулювальної ін'єкції ЕЗН, оскільки рівні естрогену не будуть мати часу для реагування на стимулювальне о введення І Н/ЕЗН. Якщо здійснюють разове визначення, його за варіантом, якому віддають перевагу, слід робити через 18год, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, через або приблизно через 24год. бо Згаданий спосіб стимулювання ІНН застосовується за варіантом, якому віддається перевага, на пацієнтах, яких піддають режиму гіпофізарної регуляції за типом негативного зворотного зв'язку, що залучає обробку впродовж щонайменше приблизно З днів, за варіантом, якому віддають перевагу, впродовж приблизно 7 днів, за допомогою агоніста зпКН перед введенням І Н.

Пацієнти, що демонструють хорошу реакцію на естроген, можуть продовжувати здійснення режиму СОН із бо застосуванням лише Е5Н (приблизно 100-225МОд Е5Н на добу, за варіантом, якому віддається перевага, приблизно 150мМОд Е5Н на добу). Пацієнти, що демонструють слабу або субоптимальну реакцію, можуть продовжувати одержувати ін'єкції ІН (наприклад, у дозах, опис яких наведено вище, наприклад, 50-300МоОд, за варіантом, якому віддають перевагу, 75-225МОд, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно 150МОд на добу), впродовж приблизно трьох додаткових днів, наприклад, пацієнти можуть одержувати додаткові ін'єкції впродовж 1, 2 або З днів, наприклад, до появи хорошої реакції на естроген, після чого розпочинають введення ЕЗН (наприклад, у дозах, опис яких наведено вище, наприклад, приблизно 75-450МОд

ЕН на добу, за варіантом, якому віддають перевагу, приблизно 150-375МОд на добу, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, приблизно ЗООМОд на добу).

Згаданим естрогеном, який, за варіантом, якому віддають перевагу, контролюється, є естрадіол (Е 5). 70 До пацієнтів із хорошою реакцією належать ті пацієнти, які демонструють підвищення сироваткової концентрації естрадіолу Через 24год на рівні або приблизно на рівні ббпмоль/л або більше. У пацієнтів зі слабою або субоптимальною реакцією спостерігається підвищення менше за вказане.

Пацієнти, які демонструють хорошу, слабу або субоптимальну реакцію на естроген, відповідно, вказують, у свою Чергу, на пацієнтів, які визначаються як такі, що, ймовірно, будуть демонструвати хорошу, слабу або субоптимальну реакцію, відповідно, на ЕЗН при СОН. Так, наприклад, пацієнт, який демонструє хорошу реакцію на естроген, вказує на пацієнта, який визначається як такий, що, ймовірно, буде демонструвати хорошу реакцію на ЕЗН при СОН за способами за цим винаходом, опис яких наведено.

Для підвищення чутливості згаданого способу, фонові рівні андрогена можуть, по суті, ліквідуватись шляхом введення згаданому пацієнту інгібітора секреції андрогена наднирковою залозою, наприклад, дексаметазону, 2о перед стимулювальним введенням ІН.

Впродовж стимулювальної фази повтореною може бути будь-яка із вищезгаданих стимулювальних ін'єкцій.

У разі будь-якої із вищезгаданих стимулювальних ін'єкцій, контролюватись, за варіантом, якому віддають перевагу, можуть як андрогени, так і естрогени. Способи контролювання андрогенів та естрогенів є добре відомими та задокументованими у цій галузі і застосовуватись може будь-який із цих способів. сч

Рівні тестостерону можуть визначатись за допомогою, наприклад, твердофазного радіоіїмуноаналізу у сенсибілізованій пробірці (Соаі-А-Сошпім, Віадповіїс Ргодисів Согрогайоп, І оз Апдеіез, США). і)

Рівні андростендіону можуть визначатись за допомогою, наприклад, радіоімуноаналізу (Оіадповіїс

Ї арогаюгіез Іпс., МУервіег, США).

Рівні 17Д-естрадіолу можуть визначатись за допомогою, наприклад, радіоїмуноаналізу (Оіадповіїс Ргодисів «З Согрогайоп, І оз Апдеіез, США).

Гонадотропінами, які застосовуються за способами та варіантами застосувань за цим винаходом, повинні, за - варіантом, якому віддають перевагу, бути людські гонадотропіни, і вони можуть бути з будь-якого джерела, за Ге»! умови, що вони не є забрудненими будь-якими матеріалами (зокрема, іншими гонадотропінами), які будуть значно впливати на їх дію. Можуть застосовуватись сечові гонадотропіни, хоча перевага віддається со 3з5 застосуванню рекомбінантного ЕЗН та ІН (ПЕЗН та гпІ Н) завдяки їхній високій чистоті. Особлива перевага ч- віддається застосуванню гі Н.

Фармакокінетика гпІ Н є дуже подібною до фармакокінетики гіпофізарного І Н. Після фази швидкого розподілу з початковим К;» год, ПІН видаляється з кінцевим 1472 приблизно 10год. Загальний кліренс дорівнює 2л/год, « причому менше ніж 595 згаданої дози видаляється нирками. Стаціонарний об'єм становить 8л. Ці фармакокінетичні характеристики контрастують із фармакокінетичними характеристиками сечового ПСО. У разі -д с останнього, кінцевий І,» перевищує ЗОгод. Гадають, що СО залишається у системі кровообігу у 2-3 рази довше, ц аніжі Н. "» До обсягу цього винаходу входять також фармацевтичні композиції, що містять ЇН або його аналог та фармацевтично прийнятний розчинник, носій або наповнювач, для застосування у способі за цим винаходом, наприклад, для індукування або стимулювання фолікулогенезу. Фахівцю у цій галузі є відомим цілий ряд таких -І розчинників або наповнювачів, придатних для введення до складу фармацевтичної композиції. За варіантом, якому віддають перевагу, згадані фармацевтичні композиції містять добову дозу ІН (наприклад, дозу у со 20-400МоОд, за варіантом, якому віддають перевагу, 50-3ЗО0МОд, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, (Се) 75-225МОд або 100-200МОд або, за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, 150МОд ІН) для введення

Від дня 1 до приблизно дня 4, за варіантом, якому віддають перевагу, від дня 1 до дня 4, за варіантом, якому і віддають більшу перевагу, від дня 1 до дня 3, за варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, від дня 1 до о дня 2 або лише у день 1 стимулювальної фази СОН. У цьому описі наведено інші відповідні дози І Н.

ІН, за типовим варіантом, вводять до складу як одиничну дозу у формі твердої речовини, готової до розчинення з одержанням стерильного ін'єкційного розчину для внутрішньом'язового або підшкірного застосування. Згадану тверду речовину одержують, як правило, шляхом ліофілізації. До типових наповнювачів та носіїв належать цукроза, лактоза, хлорид натрію, буферні речовини, наприклад, одноосновний фосфат натрію о та двохосновний фосфат натрію. Розчин можна одержати шляхом розчинення водою для ін'єкцій безпосередньо іме) перед застосуванням.

ЇН може також вводитись до складу як розчин для ін'єкцій, що містить будь-який з наведених вище бо наповнювачів або буферних речовин, та інші, відомі фахівцю у цій галузі.

Низькомолекулярні агоністи ІН, такі, наприклад, про які повідомляється у (ММО 00/61586| (АКго Морбе!|), можуть вводитись пероральним шляхом, у формі сиропу, таблетки або капсули, після змішування з придатним наповнювачем. За альтернативним варіантом вони можуть вводитись інтраназально, у формі розчину або тонкоподрібненого порошку, придатного для розпилювання. 65 Докладніший опис винаходу буде наведено у наведеному далі необмежувальному Прикладі.

Приклад

Пацієнтів відбирають таким чином:

Критерії включення

Тип безпліддя: трубне ІМЕ і непояснене безпліддя. (п-120 у цілому)

Нормальний менструальний ритм

Вік «37 років

Індекс маси тіла (ВМІ) «30

Без недавнього введення гормонів 2 функціональні яєчники 70 Критерії виключення

Ультразвукове визначення полікістозного яєчника

Індекс маси тіла 230

Один функціональний яєчник

Інші неприйнятні захворювання

Методика

Пацієнти піддаються регуляції за типом негативного зворотного зв'язку (із започаткуванням на 18-23 день менструального циклу) за допомогою ін'єкцій І иргопб, Зупагекю або 70Іадех? за 14-18 днів до початку.

Вихідна точка періоду праймування (день 1/1) потребує сироваткових рівнів естрадіолу (Е 5») «150пмоль/л (5Опг/мл) і не більше однієї кісти яєчника діаметром «ЗОмм.

У дні І 1-14 (період праймування), пацієнти щоденно одержують плацебо або 225МОд пі Н.

Розпочинаючи з останнього дня періоду праймування, пацієнти щоденно впродовж 7 днів (51-57) одержують 150МОд ЕЗН (введення І Н припиняють після 14). Дози можуть бути зменшені у 57 або пізніше у разі існування ризику надстимулювання. У 57 дози підвищують до ЗООМОд ЕН на добу, якщо концентрація Е2 у системі кровообігу є меншою ніж 450пмоль/л та/або існує «6 фолікулів діаметром »8мм. с

Введення ЕЗН продовжують доти, доки середній діаметр найбільшого фолікула не досягне щонайменше 17мм і існує два інші фолікули із середнім діаметром »1бмм. На цьому етапі вводять пСО у дозі запуску о механізму овуляції (5000-10000МОд пс). Відбирання ооцитів здійснюють через приблизно Збгод після ін'єкції

Со. Ооцити запліднюють іп міо. Ембріони, які демонструють раннє роздроблення (через 25год після запліднення), розглядаються як такі, що мають значно більші шанси імплантування та вагітності. Перевірку Га») зо раннього роздроблення (ЕС) здійснюють через 25год після запліднення і реєструють кількість роздроблених ембріонів, кількість подій сингамії (злиття сперми та яйцеклітини) та кількість недроблених ембріонів. -

Реєструють також: Ге»!

Кількість та діаметр фолікулів у день введення ПСО і, зокрема, кількість фолікулів діаметром понад 15мм;

Вихід ооцитів: со

Кількість використаних ампул ГЕН; ї-

Кількість використаних ампул гЕ5Н на ооцит;

Концентрацію естрадіолу на 57 у системі кровообігу;

Зменшення кількості випадків "слабого реагування" на лікування стандартною дозою (150МОд ЕЗН на добу) у групах пацієнтів; «

Співвідношення великих фолікулів до малих фолікулів на момент введення ПСО; шщ с Кількість фолікулів із середнім діаметром »1Омм у 57; й Концентрації інгібіну-В у системі кровообігу у 57. "» Посилання 1. Неа)/у еї а).; І апсеї 343 1994; 1539-1544 2. Наприклад, стандартне обладнання, розкрите в ЕР 0170502 (Зегопо І арогафгіев, Іпс.). -і З. Рійсогі М.; У. Сііп. Епадосгіпо!ї. Меїабр. 81 1996; 2413-6. 4. Ріїїсогі М. еї аї; Регії. е(егі! 65 1996; 387-93. со 5. Рійсогі еї а!.; У. Сп. Епдосгіпої. Мейаб. 84 1999; 2659-2663.

Те) 6. Тпе Епгореап Кесотбіпапі Нитап ІН Зшщау Огоир; 9. Сііп. ЕпдосгіпоЇ. Ме(ар. 83 1998; 1507-1514. 7. 5цІїмап М.МУ. еї аї.; 9. Сііп. Епадостгіпої. Мейсар. 84 1999; 228-232. - 8. 55 еї а). ; Нитап Кергодисійп 14 1999; 2230-2235. о 9. Веп-Атог А-Е, оп Брепаїї ої те Бшау Огошр (Тапаїгів В, Тамтегдеп Е, Зпойат 7, 5гатайюміс: М, Вагавзп

А, Атії А, Іемйаз !/, апа Сема ЕЕ). Тпе ейПесі ої Ішеїпіліпд Погптопе айдтіпівієгей аигіпуд Іа(е оїІїсшаг рпазе іп погто-омціайгу жотеп ипаегдоіпу іп мійго Тепіййгайоп. Нит Кергой 2000; 15 (Арвігасі роок 1):46 (Арзігасі по. 0-116). 10. МУегійїі Ї., КеПу Е, УУеа(Шегерее Р., Мебіоїю |., Регтапде |. А тийі-сепієег, гапдотігед, сотрагаїйме, іФ) ореп-ііа! (о аззевз5 іШе заїєїу ап ейПісасу ої СопаІ-Б (І-пЕ5Н) мегзив (зопаі-Є апа гесотбріпапі питап ко Ішмеїпігіпд огтопе (і-ПІН) іп райепів ципдегдоіїпд ІС5І: Ргеїйтіпагу дайа. Реп. еегі. 1999 7253 (Биррі 1) (Аврзігасі по. О-032). во 11. УМіШате МК.5., А тийі-сепіег вішау сотрагіпд (Ше еПісасу ої гесотріпапі питап ЕН (Сопаї!-Е) мегвив

І-ПЕБН рів гесотбріпапі питап ІН іп райепіз ипдегдоїпд СопігоПей Омагіап Нурегзійтиацйоп їТог Аввівівйд

Кергодисіїме Тесппоіоду. Регій. е(егії. 2000, 743 (Зиррі |ХАбБзігасі по. Р-428). 12. Мап Неї! еї аї; Асіа Епаостіп, 47 1964; 409-418. бо

Claims

Формула винаходу

1. Застосування лютеїнізуючого гормону (ІН) або його аналога для виготовлення лікарського засобу для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, що вводитиметься впродовж періоду, який починається з дня 1 і не поширюється поза день 4 стимулювальної фази СОН, тобто фази, впродовж якої в процесі регульованої гіперстимуляції яєчників розвиток фолікулів стимулюється шляхом екзогенного додавання гонадотропінів.

2. Застосування за п. 1, причому згаданий лікарський засіб вводитиметься за відсутності введення екзогенного ЕЗН впродовж згаданого періоду.

3. Застосування за п. 1 або п. 2, причому згаданий лікарський засіб вводитиметься у дозі приблизно 20-400 Мод ІН на добу, приблизно 100-200 МОд ІН на добу або приблизно 150 Мод І Н на добу.

4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому згаданий період триває від дня 1 до дня З згаданої фази.

5. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому згаданий період триває від дня 1 до дня 2 згаданої фази.

6. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому згаданий лікарський засіб вводитиметься як разова доза у 75 день 1 згаданої фази.

7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, що передбачає використання замість І Н еквівалентної дози ПСО.

8. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому І Н являє собою п Н.

9. Застосування лютеїнізуючого гормону (І Н) або його аналога для індукування множинного фолікулогенезу у пацієнта-людини, причому І Н вводитиметься впродовж періоду, який починається з дня 1 і не поширюється поза день 4 стимулювальної фази СОН, тобто фази, впродовж якої в процесі регульованої гіперстимуляції яєчників розвиток фолікулів стимулюється шляхом екзогенного додавання гонадотропінів.

10. Застосування за п. 9, причому ІН або його аналог вводитиметься відповідно до визначень, наведених у будь-якому з пп. 2-8. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (5) мікросхем", 2007, М 6, 10.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «в) ча (о) (ее)

м. -

с . и? -І (ее) се) -І (42) іме) 60 б5