HRP20040070A2 - Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation - Google Patents
Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040070A2 HRP20040070A2 HR20040070A HRP20040070A HRP20040070A2 HR P20040070 A2 HRP20040070 A2 HR P20040070A2 HR 20040070 A HR20040070 A HR 20040070A HR P20040070 A HRP20040070 A HR P20040070A HR P20040070 A2 HRP20040070 A2 HR P20040070A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- fsh
- day
- patient
- administration
- hours
- Prior art date
Links
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 title description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 170
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 170
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 170
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 42
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 37
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 31
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 5
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 5
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 94
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 94
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 94
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 25
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 19
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 9
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 8
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 6
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 6
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 6
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 6
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 5
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000003684 theca cell Anatomy 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 4
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 3
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 3
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 108010055450 with HCG C-terminal peptide human follicle stimulating hormone Proteins 0.000 description 2
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- -1 Azaline B Chemical compound 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 108010067479 inhibin B Proteins 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Područje izuma
Izum se odnosi na područje in vivo i in vitro potpomognutih reprodukcijskih tehnologija (ART), specifično kontrolirane hiperstimulacije jajnika (COH) upotrebom gonadotropina.
Pozadina izuma
Svake se godine brojne neplodne pacijentice podvrgavaju postupcima poticanja ovulacije. Do prije dvadesetak godina poticanje ovulacije upotrebljavalo se isključivo za liječenje anovulavijske neplodnosti; no uvođenjem potpomognute reprodukcijske tehnologije (ART) upotreba takvih postupaka proširena je na eumenoreične žene s ciljem postizanja višestruke folikulogeneze.
Kod potpomognutih reprodukcijskih tehnika (ART), kao što je oplodnja in vitro (IVF) ili IVF zajedno s intracitoplazmatskim ubrizgavanjem sperme (IVF/ICSI) i prijenosom embrija (ET), oocite pacijentica sakupljaju se neposredno prije ovulacije. Oocite se oplođuju in vitro, procijene se dobiveni embriji i odaberu za implantaciju. Oplodnja se neće javiti kod svake oocite, niti će se svaka oplođena oocita razviti u embrio sposoban za život. Nadalje, ne mora doći do implantacije. Zbog mnogih mogućnosti neuspješnog ishoda i relativno invazivne prirode sakupljanja oocita, poželjno je što više povećati broj sakupljenih oocita.
Iz tih se razloga ART obično provodi upotrebom kontrolirane hiperstimulacije jajnika (COH) da bi se povećao broj oocita1. Standardni režim2 za COH obuhvaća podregulacijsku fazu u kojoj se endogeni luteinizirajući hormon (LH) podregulira primjenom agonista hormona koji otpušta gonadotropin (GnRH), nakon koje slijedi stimulacijska faza u kojoj se folikularni razvoj (folikulogeneza) potiće dnevnom primjenom hormona za stimulaciju folikula (FSH), obično oko 150-225 IU/dan. Također se mogu upotrijebiti i ostale molekule s FSH aktivnošću. Alternativno, stimulacija s FSH započinje nakon spontane ili potaknute menstruacije, a zatim slijedi primjena GnRH-antagonista (koja obično započinje oko šestog dana stimulacijske faze). Kada su prisutna barem 3 folikula > 16 mm (jedan od 18 mm), za oponašanje prirodnog LH ciklusa i iniciranje ovulacije daje se jednostruka veća doza hCG (5-10,000 IU). Obnavljanje oocita mjeri se 36-38 sati nakon ubrizgavanja hCG.
Osnovni princip upotrebe GnRH analoga, npr. agonista ili antagonista, u ovom kontekstu predstavlja sprečavanje nepravovremenog LH ciklusa koji može uzrokovati preranu ovulaciju i luteinizaciju folikula3. Otkriveno je da su dugi režimi GnRH agonista (tj. oni koji započinju u sredini lutealne faze ciklusa koji prethodi poticanju ovulacije, ili prije) povezani s lakšim odabiranjem odgovarajućeg vremena za podvrgavanje pacijentice tretmanu, dobivanjem većeg broja folikula i prije svega boljim kliničkim rezultatima4. Upotreba antagonista je relativno nova u kliničkoj praksi, no uz kraći period doziranja očekuje se postizanje sličnih prednosti.
Produžena primjena GnRH antagonista ili primjena GnRH antagonista rezultira intenzivnom supresijom endogenog LH tijekom ciklusa u slučaju agonista ili kašnjenjem stimulacijske faze u slučaju antagonista. Takva situacija, dok nije nekompatibilna s razvojem folikula, ne oponaša prirodni ciklus. U prirodnom ciklusu LH razine pokazuju postepeni porast nekoliko dana prije velikog maksimuma u sredini ciklusa.
Mnoge skupine znanstvenika istraživale su važnost LH tijekom stimulacijske faze COH i režime poticanja ovulacije. Kao što je poznato i prepoznato u znanosti, tehnike ili metode poticanja ovulacije (OI) različite su od metoda COH, iako obje mogu obuhvaćati primjenu FSH.
Filicori i ostali ispitivali su ulogu niskih doza hCG, kao surogata za LH, u folikulogenezi i poticanju ovulacije5. hCG je dan u količini 50 IU/dan, počevši istovremeno s primjenom FSH. Režim je nastavljen na dnevnoj osnovi do iniciranja ovulacije s većom dozom hCG. Brojevi malih (< 10 mm), srednjih (10-14 mm) i velikih (> 14 mm) folikula bili su usporedivi između skupine koja je primala hCG i kontrolne skupine koja je primala samo FSH, no kumulativna doza FSH i trajanje FSH stimulacije smanjeni su u skupini koja je tretirana s hCG.
WO 00/67778 (Applied Research Systems) predlaže upotrebu LH tijekom stimulacijske faze. U jednom istraživanju su pacijentice primale FSH i LH u ranoj stimulacijskoj fazi, a zatim FSH i LH ili samo LH tijekom kasne stimulacijske faze. U drugom istraživanju su pacijentice primale samo FSH u ranoj stimulacijskoj fazi, a zatim LH u kasnoj stimulacijskoj fazi. Predloženo je da je LH u kasnoj stimulacijskoj fazi odgovoran za imperforaciju nedominantnih folikula. Režim je predložen za podupiranje razvoja jednog dominantnog folikula.
Primjena rhLH (75 i 225 IU/dan) za podupiranje folikularnog razvoja potaknutog s rhFSH kod hipogonadotrofičnih hipogonadalnih žena opisuje se u European Recombinant Human LH Study Group za poticanje estradiolskog izlučivanja, pojačanje učinka FSH na folikularni rast i omogućavanje uspješne luteinizacije folikula kada su izloženi djelovanju hCG, u usporedbi s režimom u kojem se primjenjuje samo FSH6. Primjena LH započeta je isti dan kao i FSH stimulacija, a nastavljena je sve dok hCG primjena nije inicirala ovulaciju.
Sullivan i ostali opisuju da LH kašnjenje u stimulacijskoj fazi održava folikularno estradiolsko stvaranje kada se prestane s primjenom FSH7.
Sills i ostali opisuju istraživanje u kojem su pacijentice koje boluju različitih tipova neplodnosti liječene s FSH ili s FSH i 75 IU rhLH tijekom strimulacijske faze. Autori zaključuju da dodatak egzogenog LH tijekom poticanja ovulacije ne mijenja značajno provođenje ciklusa8.
Ben-Amor i ostali9 i Werlin i ostali10 ispitali su utjecaj primjenjivanja rhLH tijekom druge polovice folikularne faze kod pacijentica s normalnom ovulacijom uz dugi podregulacijski režim, a Williams i ostali11 proučavali su utjecaj primjenjivanja različitih doza r-hLH tijekom cijele stimulacije s FSH. Kod tih skupina pacijentica nisu opisane važnije kliničke prednosti.
U COH režimima upotrebom FSH neke pacijentice (tkz.''slabi odgovori'') ne odgovoraju na inicijalne doze FSH, te se takav ciklus liječenja može napustiti i započeti novi uz veće inicijalne doze FSH. Ostale skupine pacijentica zahtijevaju ponavljanje cikluse jer ne dolazi do trudnoće čak i kod uspješnog obnavljanja oocita. Ako je ponavljanje ciklusa neophodno, kod pacijentica se mogu javiti nepovoljni fizikalni i emocionalni utjecaji. Svako ponavljanje ciklusa ostavlja ogromne posljedice na život neplodnog para.
Bilo bi poželjno razviti metodu koja će zadržati isti ili poboljšani folikularni odgovor na COH upotrebom smanjenih FSH doza ili skraćenih perioda doziranja. Također bi bilo poželjno imati dijagnostičke testove koji bi odredili kod kojih se pacijentica mogu javiti slabi odgovori ili podoptimalni odgovori i koje pacijentice mogu odgovoriti na smanjene FSH doze.
Kratak pregled izuma
Svrha izuma je osigurati poboljšani režim za COH.
Slijedeća svrha izuma je osigurati metodu osiguravanja višestrukih folikula za višestruko obnavljanje oocita za ART.
Još jedna svrha izuma je osigurati metodu za određivanje kod kojih se pacijentica može javiti dobar, slab ili podoptimalan odgovor na FSH u COH.
U prvom aspektu izum osigurava upotrebu luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga u proizvodnji lijeka za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se lijek primjenjuje od prvog do četvrtog ili do oko četvortog dana stimulacijske faze u COH.
Alternativno sagledano, izum osigurava upotrebu luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga u proizvodnji lijeka za poticanje folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se lijek primjenjuje tijekom početnog perioda koji traje od prvog do 4 ili do oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
U drugom aspektu izum osigurava upotrebu luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se LH primjenjuje od prvog do četvrtog ili do oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
Alternativno sagledano, izum osigurava upotrebu luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se LH primjenjuje tijekom početnog perioda koji traje od prvog do četvrtog ili oko četvrtog dana stimulacijske faze COH.
U trećem aspektu izum osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži LH ili njegov analog u dnevnoj dozi od 20-400 IU LH za primjenu od prvog do četvrtog ili oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
Preferirano, lijek ili farmaceutski pripravak (koji sadrži LH ili njegov analog) primjenjuje se od prvog do četvrtog dana, preferirano od prvog do trećeg dana ili najviše preferirano od prvog do drugog dana stimulacijske faze. Mogu se primijeniti jednostruke dnevne doze lijeka ili farmaceutskog pripravka. Alternativno se lijek ili farmaceutski pripravak mogu primijeniti u obliku jednostruke doze prvog dana stimulacijske faze. Preferirano, farmaceutski pripravci izuma osmišljeni su za upotrebu u metodama i upotrebama izuma.
U četvrtom aspektu izum osigurava skupinu doza za poticanje folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, skupina doza obuhvaća jednu do četiri dnevnih doza od 200-400 IU LH ili ekvivalentnu dozu njegovog analoga, te šest, oko šest ili više dnevnih doza FSH ili njegovog analoga. Zato skupine doza mogu obuhvaćati ili se sastojati od jedne, dvije, tri, četiri ili pet dnevnih doza LH ili njegovog analoga, te šest, oko šest ili više dnevnih doza FSH ili njegovog analoga. Ovime se opisuju prikladne dnevne doze LH i FSH. Preferirane skupine doza mogu obuhvaćati dvije, tri ili četiri dnevnih doza od 150 IU LH ili 225 IU LH ili oko tih vrijednosti, te osam do dvanaest dnevnih doza od 150 IU FSH ili oko te vrijednosti. Preferirano, skupine doza osmišljene su za upotrebu u metodama i upotrebama izuma.
U petom aspektu izum osigurava metodu za određivanje odgovora pacijentica na FSH u COH, metoda obuhvaća slijedeće korake:
mjerenje koncentracije androgena kod pacijentica za dobivanje osnovne vrijednosti A1;
primjenjivanje LH na pacijentici u količini oko 20 do oko 400 IU;
mjerenje koncentracije androgena kod pacijentice najmanje jednom nakon primjene LH, šest, oko šest, ili više od šest sati nakon primjene LH, preferirano dvanaest, oko dvanaest ili više od dvanaest sati nakon primjene LH, za dobivanje vrijednosti A2;
klasificiranje pacijentica kao osoba kod kojih se javio slab, dobar ili podoptimalan odgovor na osnovu promjene u razinama androgena.
Alternativno, kao što će kasnije biti opisano, u koraku (C) prethodne metode razine/koncentracije androgena mogu se pratiti/mjeriti najmanje jednom tijekom vremenskog perioda nakon primjene LH, a jedno ili više mjerenja razina androgena može se izvršiti unutar prvih šest sati nakon primjene LH, npr. nakon jedan sat, a slijedeća mjerenja kod jedne ili kasnijih vremenskih točaka da bi se dobila vrijednost A2. Općenito, mjerenja se izvode tijekom perioda od 24 sati nakon primjene LH.
U šestom aspektu izum osigurava metodu za određivanje odgovora pacijentica na FSH u COH, metoda obuhvaća slijedeće korake:
mjerenje koncentracije estrogena kod pacijentica za dobivanje osnovne vrijednosti E1;
primjenjivanje LH na pacijentici u količini oko 20 do oko 400 IU;
primjenjivanje FSH na pacijentici u količini od oko 50 do oko 300 IU, šest, oko šest ili više od šest sati, preferirano dvanaest, oko dvanaest ili više od dvanaest sati, više preferirano dvadesetčetiri, oko dvadesetčetiri ili više od dvadesetčetiri sata nakon primjene LH;
mjerenje koncentracije estrogena kod pacijentice dvanaest, oko dvanaest ili više od dvanaest sati nakon primjene FSH za dobivanje vrijednosti E2;
klasificiranje pacijentica kao osoba kod kojih se javio slab, dobar ili podoptimalan odgovor na osnovu promjene u razinama estrogena (E2-E1).
Alternativno, kao što će kasnije biti detaljnije opisano, u koraku (D) prethodne metode razine/koncentracije estrogena mogu se pratiti/mjeriti najmanje jednom tijekom vremenskog perioda nakon primjene FSH, a jedno ili više mjerenja razina estrogena može se izvršiti unutar prvih dvanaest sati nakon primjene FSH, npr. nakon šest sati, a slijedeća mjerenja kod jedne ili kasnijih vremenskih točaka da bi se dobila vrijednost E2.
U prethodno opisanim metodama za određivanje, mjerenja razina estrogena i androgena preferirano se provode in vitro na uzorcima uzetim iz prikladnih pacijentica.
Slijedeći aspekt izuma osigurava LH ili njegov analog za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se LH ili njegov analog primjenjuje od prvog do četvrtog ili oko četrvrog dana stimulacijske faze u COH.
Slijedeći aspekt izuma osigurava LH ili njegov analog za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu se LH ili njegov analog primjenjuje tijekom početnog perioda koji traje od prvog do četvrtog ili oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
U još jednom aspektu izum osigurava metodu za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu metoda obuhvaća primjenu LH ili njegovog analoga na pacijentici, a navedena primjena se provodi od prvog do četvrtog ili oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
U slijedećem aspektu izum osigurava metodu za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, pri čemu metoda obuhvaća primjenu LH ili njegovog analoga na pacijentici, a navedena primjena se provodi tijekom početnog perioda koji traje od prvog do četvrtog ili oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
Detaljni opis izuma
Prisutni izum odnosi se na primjenu LH (ili njegovog analoga) da bi se potaknula višestruka folikulogeneza ili da bi se na drugi način poboljšao COH režim kod ljudskih pacijentica, pomoću npr. povećanja broja spašenih embrija koji pokazuju rano odvajanje, a time postoji veća mogućnost njihove implantacije i pojave trudnoće, povećanja u broju folikula iznad 15 mm na dan iniciranja ovulacije, većeg omjera velikih folikula naspram malih na dan iniciranja ovulacije i većeg broja oocita. Iz tog se razloga izum može sagledati kao osiguravanje poboljšanog COH režima što rezultira povećanom ili poboljšanom implantacijom i/ili većim stupnjem pojave trudnoće kod ljudskih pacijentica u usporedbi s pacijenticom ili skupinom pacijentica koje se podvrgavaju konvencionalnim COH režimima.
Neočekivano je otkriveno da primjena prilično kraćeg režima LH koji počinje na početku stimulacijske faze, a zatim primjena FSH u COH liječenju ima utjecaj na povećanje višestruke folikulogeneze, te da općenito poboljšava COH režim tako da dolazi do, na primjer, povećanja broja spašenih embrija koji pokazuju rano odvajanje, a time postoji veća mogućnost njihove implantacije i pojave trudnoće, povećanja u broju folikula iznad 15 mm na dan iniciranja ovulacije, većeg omjera velikih folikula naspram malih na dan iniciranja ovulacije i većeg broja oocita. Nadalje, kod pacijentice je moguće smanjiti dozu FSH koja je potrebna za postizanje višestrukog folikularnog razvoja. Tehnika je nazvana '' uvođenje LH ''.
Period tijekom kojeg se primjenjuje LH naziva se početni period. U svrhu opisa, početak početnog perioda određuje početak stimulacijske faze.
Smatra se da LH uzajamno djeluje s receptorima na teka stanicama folikula koji se razvija, što stimulira stvaranje androgena. Sinteza estrogena zahtjeva dostupnost androgena kao supstrata aromataze.
Smatra se da povećana lokalna koncentracija androgena koju uzrokuje LH pojačava djelovanje FSH na rastućem folikulu.
Upotrebom ili primjenom LH u ovdje opisanom aspektu izuma, doziranje može biti u rasponu od 20 ili oko 20 IU do 400 ili oko 400 IU, preferirano od 50 ili oko 50 IU do 300 ili oko 300 IU ili pak od 75 ili oko 75 IU do 225 ili oko 225 IU, više preferirano od 100 ili oko 100 IU do oko 200 IU ili pak od 75 ili oko 75 IU do 150 ili oko 150 IU LH, a najviše preferirano 150 ili oko 150 IU. Alternativne doze mogu biti u rasponu od 150 ili oko 150 IU do 300 ili oko 300 IU LH, preferirano od 225 ili oko 225 IU LH. Te su doze preferirano dnevne doze. Ako se upotrebljava analog LH, može se izračunati ekvivalent tih doza LH i primijeniti.
Upotrebom ili primjenom FSH u ovdje opisanom aspektu izuma, doziranje može biti u rasponu od 50 ili oko 50 IU do 300 ili oko 300 IU, preferirano od 100 ili oko 100 IU do 250 ili oko 250 IU, a najviše preferirano 150 ili oko 150 IU. Alternativne doze mogu biti u rasponu 75-600 IU, 75-450 IU ili oko tih vrijednosti, preferirano 150-375 IU ili oko tih vrijednosti, a više preferirano 300 ili oko 300 IU . Te su doze preferirano dnevne doze. Ako se upotrebljava analog FSH, može se izračunati ekvivalent tih doza LH i primijeniti.
U preferiranom postupku, na pacijentici se primjenjuje GnRH agonist u dozi dovoljnoj za održavanje supresije funkcije jajnika. Prikladne metode za dobivanje supresije dobro su poznate i dokumentirane u znanosti i može se upotrijebiti bilo koja od njih, na primjer, jednostruka injekcija 3,75 mg Triptolerina ili se mogu upotrijebiti dnevne doze Buserelina ili leuprolid-acetata. Supresija funkcije jajnika može se pratiti praćenjem LH i razina estradiola (LH < 5 IU/L, E2 < 50 pg/mL općenito indiciraju mirovanje). Stimulacijska faza može se započeti dnevnim ubrizgavanjem LH (na primjer u ranije opisanim dozama, npr. oko 20-400 IU i preferirano 150 IU ili 225 IU). Nakon tri do četri dana, na primjer nakon 2,5 dana, 3 dana, 3,5 dana, 4 dana ili 4,5 dana, prekida se s primjenom LH, a daje se FSH (na primjer u ranije opisanim dozama, obično oko 50-300 IU/dan). Primjena FSH se općenito nastavlja sve dok se ultrazvukom ne otkrije najmanje 3 folikula > 16 mm (jedan od 17 mm ili 18 mm ili više). Ovulacija se inicira većom dozom hCG (5'000-10'000 IU). U alternativno preferiranom postupku, FHS i LH primjena mogu se poklapati jedan dan, tj. FSH se može primijeniti zadnji dan FSH primjene.
Jednostruka primjena LH ili njegovog analoga može biti dovoljna, a primjena FSH može se započeti istovremeno ili preferirano slijedeći dan. Kada se primjenjuje jednostruka doza LH, ona treba preferirano iznositi oko 20-400 IU LH. Alternativno, LH može se primjenjivati ukupno do četiri dana, npr. LH (ili njegov analog) može se primjenjivati od prvog dana do četvrtog ili oko četvrtog dana, od prvog do trećeg ili oko trećeg dana ili pak od prvog do drugog ili oko drugog dana. U takvim se slučajevima LH preferirano primjenjuje na dnevnoj ili poludnevnoj osnovi, na primjer u ranije opisanim dozama. FSH primjena može se započeti istovremeno s primjenom LH ili se primjene mogu poklapati tri dana, dva dana ili jedan dan, no preferirano počinje nakon što je prekinuta primjena LH ili uz samo jedan dan poklapanja. Drugim riječima, u preferiranim se ostvarenjima LH primjenjuje u odsutnosti primjene egzogenog FSH u početnom periodu. Preferirane doze FSH i LH u ovom pogledu opisane su ranije.
Dnevne doze ne trebaju biti jednake. Na primjer, u preferiranom režimu prvog dana može sa dati doza od 150-300, preferirano 225 IU LH, drugog se dana može dati doza od 75-225, preferirano 150 IU LH, a trećeg i četvrtog dana doze od 75-225, preferirano 75-150 IU LH. Alternativno, dnevne doze mogu biti jednake, a u alternativno preferiranom režimu mogu se dati dnevne doze od 225 IU LH.
Dobro poznate i dokumentirane preferirane puteve primjene gonadotropina predstavljaju potkožno, intramuskularno ili intravenozno ubrizgavanje. Analozi se mogu primijeniti potkožnim, intramuskularnim ili intravenoznim ubrizgavanjem, no i oralno, transdermalno, rektalno ili intranazalno, ovisno o dotičnom analogu.
Početni režim s LH može se također upotrijebiti uz liječenje s GnRH antagonistom. GnRH antagonist se koristi radije nego GnRH agonist. Stimulacijska faza započinje primjenom LH (kao što je ranije opisano) u kasnoj lutealnoj fazi prethodnog ciklusa (preferirano 23.-26. dana ili oko tri dana prije očekivanog početka menstruacije). Zatim se daje FSH, kao i ranije, počevši od 1.-3. dana menstruacije (bez prethodne primjene GnRH agonista). Nakon toga se šestog dana FSH stimulacije primjenjuje GnRH antagonist, na primjer Antide, Azaline B, Cetrorelix, Genirelix ili Antarelix. Veća doza hCG inicira ovulaciju. Obično se antagonist primjenjuje do dana primjene hCG. Preferirano se primjene LH i FSH znatno ne poklapaju, na primjer preferirano je da se te dvije primjene ne poklapaju više od tri dana, više preferirano ne više od dva dana, a najviše preferirano ne više od jednog dana. Više preferirano, FSH primjena započinje nakon što je prekinuta primjena LH, tj. ne dolazi do poklapanja.
Da bi se bolje predvidio početak menstruacije, može biti poželjno prepisati pacijentici kontacepcijske pilule mjesec dana prije početka početnog režima s LH. Oko dva do tri dana nakon prestanka uzimanja kontraceptiva javlja se menstruacija. Ako se upotrebljavaju kontracepcijske pilule, početni režim s LH može započeti na dan prestanka uzimanja pilula.
Za praćenje razvoja folikula tijekom stimulacijske faze može se upotrijebiti ultrazvuk.
Upotreba LH u ranoj stimulacijskoj fazi COH režima može omogućiti smanjenje ukupne upotrebljene FSH doze u usporedbi s COH režimom bez LH. Na primjer, uobičajena doza FSH koja se upotrebljava bez prethodne LH primjene nalazi se u rasponu od 100-250 IU/dan, obično oko 150 IU/dan. Uvođenjem LH, ako se folikularni odgovor smatra dovoljnim, FSH doza se može smanjiti do npr. doze manje od 150 IU/dan ili manje od 100 IU/dan, tj. doze od 50-140 IU/dan ili 50-90 IU/dan. Alternativno se mogu upotrijebiti iste ili niže dnevne doze, a ovulacija se može inicirati ranije nego kod slučaja bez uvođenja LH, što znači da je kumulativna FSH doza manja.
Izum je opisan s obzirom na luteinizirajući hormon (LH), no stručnjaci će razumjeti da se mogu upotrijebiti i spojevi s LH aktivnošću tj. analozi LH koji imaju iste fiziološke, biokemijske ili biološke učinke kao i LH. Na primjer, korionski gonadotropin (CG) djeluje kao surogat LH. Kao opće pravilo, 1 IU hCG odgovara 5-7 IU LH u farmakopeji Van Hellovog bioispitivanja12, te stoga stručnjak može izračunati ekvivalentne doze hCG.
Ostali primjeri analoga LH izneseni su npr. evropskom patentu br. EP 0 322 226 (Applied Research Systems), WO 99/25849, WO 90/06844, WO 93/06844 i WO 96/05224 (svi sa Washingtonskog sveučilišta), te WO 00/61586 (Akzo Nobel).
U izumu se raspravljalo o FSH kao glavnom agensu koji stimulira folikule. Stručnjacima će biti razumljivo da se FSH može zamijeniti biološki aktivnim analogom ili spojem koji stimulira izlučivanje endogenog FSH. U ovu skupinu uključeni su inhibitori aromataze i antiestrogeni kao što su tamoksifen i klomifen-citrat (CC). Takvi spojevi stimuliraju izlučivanje endogenog FSH uklanjajući negativnu povratnu spregu koju pokazuju estrogeni na hipotalamusu (antagonizirajući estrogenske receptore, kao što je slučaj s tamoksifenom ili u velikoj mjeri smanjivajući estrogenske koncentracije, kao što je slučaj s inhibitorima aromataze). Zajedno s navedenim agensima može se upotrijebiti i FSH tijekom stimulacijske faze.
Posebno preferirani oblik FSH koji se upotrebljava zajedno s LH prema izumu poznaje se kao FSH-CTP. Takav dugodjelujući ljudski FSH opisuje se u WO 93/06844 i ima α-podjednicu divljeg tipa FSH i β-podjedinicu koja se sastoji od β-podjedinice divljeg tipa FSH koja je spojena preko C-terminusa na C-terminalni peptid (CTP) β-podjedinice hCG (ostaci 112-118 na položaju 145 nativnog hCGβ slijeda). Ostale vrste FSH analoga obuhvaćaju, npr. jednolančane FSH analoge u kojima je β-podjedinica spojena na CTP hCG, koji je spojen na FSH α-podjedinicu, kao što je opisano u WO 96/05224 (jednolančani FSH-CTP). FSH se također može upotrijebiti tijekom stimulacijske faze zajedno s navedenim agensima.
Primjena LH preferirano započinje prvog dana stimulacijske faze i ne traje duže od četvrtog dana. Ako se kod pacijentice javi dobar odgovor, mogu biti dovoljne dnevne doze od oko 20-400 IU LH prvog i drugog dana. Ako se kod pacijentice javi slabi ili podoptimalni odgovor, dnevne doze od 200-4000 IU LH mogu se nastaviti ili zaustaviti trećeg ili četvrtog dana. Određivanje da li se kod poacijentice javio dobar, podoptimalan ili slabi odgovor može se temeljiti na rezultatima prethodnih ART ciklusa ili na rezultatim dijagnostičkih testova koji su opisani kasnije.
Kao što je ranije spomenuto, hCG pokazuje mnogo istih bioloških učinaka kao i LH. hCG ima znatno duži poluraspad nego LH, tako da ako se umjesto LH upotrebljava hCG, dovoljna je jedna primjena hCG (oko 3-100 IU hCG) prvog dana.
Kao što je ranije spomenuto, izum osigurava metodu za određivanje odgovora na FSH kod pacijentice u COH. Time se omogućuje osmišljavanje COH režima kod pacijentice, izbjegavanje suvišnih doza FSH kod pacijentica kod kojih se javlja dobar odgovor i povećavanje mogućnosti za uspjeh kod pacijentica kod kojih se javlja podoptimalan ili slab odgovor. Metoda koristi jednostruku primjenu, npr. ubrizgavanje LH (na primjer u ranije opisanim dozama, npr. oko 50-300 IU, preferirano 100-200 IU, više preferirano oko 150 IU) na početku stimulacijske faze u COH režimu, kao ''izazivanje'' da bi se stimulirala sinteza androgena pomoću teka stanica. Ubrizgavanje LH primjenjuje se prvog dana stimulacijske faze. Razine serumskog androgena se zatim mjere najmanje jednom, najmanje šest ili oko šest sati nakon primjene LH, preferirano najmanje dvanaest ili oko dvanaest sat nakon primjene LH. Prije šestog sata neće biti značajnog odgovora na izazivanje s LH. Više preferirano, razine androgena prate se tijekom vremenskog perioda, npr. nultog, prvog, šestog dvanaestog i dvadesetčetvrtog sata nakon ubrizgavanja LH, dajući sliku povećanih androgenskih koncentracija u odgovoru na ubrizgavanje LH. Androgenske razine nakon izazivanja s LH uspoređuju se s razinama prije izazivanja. Na primjer, ako razinu androgena prije LH ubrizgavanja predstavlja A1, a razinu adrogena poslije ubrizgavanja A2, izračuna se razlika između te dvije vrijednosti, ΔA (tj.ΔA = A2 - A1). Vrijednost ΔA predstavlja opći parametar promjene u razinama serumskog androgena. Ona ne mora biti ograničena na jednostavnu razliku izračunatu iz te dvije vrijednosti, nego također može predstavljati rezultat dobiven iz broja točaka.
Pojedinačno mjerenje razina androgena ne treba provoditi prije otprilike šest sati jer razinama androgena treba vremena da odgovore na izazivanje s LH. U tom se slučaju mjerenje preferirano provodi nakon 12 sati, više preferirano 18 ili oko 18 sati do 24 ili oko 24 sata nakon izazivanja.
Metoda izazivanja s LH se preferirano upotrebljava kod pacijentica koje se podvrgavaju hipofiznom podregulacijskom režimu, uključujući liječenje s GnRH agonistom najmanje tri dana, a preferirano oko sedam dana prije primjene LH.
Kod pacijentica koje pokazuju dobar androgenski odgovor može se nastaviti s COH režimom uz samo FSH. Pacijentice koje pokazuju slabi ili podoptimalni odgovor mogu primiti injekcije LH (npr. u ranije opisanim dozama, 50-300 IU, preferirano 75-225 IU, više preferirano oko 150 IU/dan) tri ili oko tri dana duže, npr. 1, 2 ili 3 dana duže, na primjer do pojave dobrog androgenskog odgovora. Zatim se dnevno primjenjuje FSH u količini oko 75-600 ili 75-450 IU/dan, preferirano oko 150-375 IU/dan, više preferirano oko 300 IU/dan.
Androgeni koji se preferirano prate su androstendion i testosteron, više preferirano androstendion. Nadalje, mogu se mjeriti njihovi prekurzori, npr. 17-α-hidroksiprogesteron (17αOHP).
Kod pacijentica s dobrim odgovorom javlja se povećanje u koncentraciji serumskog androstendiona (ΔA) nakon 24 sata od 2 nmol/L ili oko 2 nmol/L ili veće. Kod pacijentica sa slabim ili podoptimalnim odgovorom javlja se povećanje manje od 2 nmol/L ili oko 2 nmol/L.
Ako se mjere koncentracije testosterona, kod pacijentica s dobrim odgovorom javit će se povećanje u razinama serumskog testosterona nakon 24 sata od 0,25 do 0,75 nmol/L ili oko 0,25 do 0,75 nmol/L ili veće, a kod pacijentica sa slabim ili podoptimalnim odgovorom povećanje manje od 0,25 nmol/L.
Ako se kod pacijentica javlja dobar, slab, odnosno podoptimalan androgeni odgovor, vjerovatno će se javiti i dobar, slab, odnosno podoptimalan odgovor na FSH u COH. Tako na primjer, ako se kod pacijentice javi dobar androgeni odgovor, vjerovatno će se javiti i dobar odgovor na FSH u COH.
Za povećavanje osjetljivosti metode, pozadina razina androgena može se značajno poništiti primjenom inhibitora izlučivanja adrenalnog androgena na pacijentici, npr. deksametazona, prije izazivanja s LH.
U varijaciji ranijeg izazivanja s LH radije se prate razine serumskog estrogena nego razine androgena. LH stimulira stvaranje androgena pomoću teka stanica, a zatim aromataza prevodi androgene u estrogene.
Budući da pretvorbu androgena u estrogene pojačava FSH, u slijedećoj varijaciji metode izazivanja s LH, izazivanje s LH može pratiti ubrizgavanje FSH, a zatim se mogu mjeriti razine estrogena. Ponovno, prvog dana stimulacijske faze faze COH režima daje se jednostruka injekcija LH (na primjer u ranije opisanim dozama, npr. oko 50-300 IU, preferirano 100-200 IU, više preferirano oko 150 IU), kao ''izazivanje'' da bi se stimulirala sinteza androgena pomoću teka stanica. Nakon LH injekcije, daje se FSH injekcija (oko 50-300 IU, preferirano 150 IU). FSH injekcija daje se nakon 6 ili oko 6 sati, preferirano nakon 12 ili oko 12 sati, a više preferirano nakon 24 ili oko 24 sata nakon izazivanja. FSH stimulira stvaranje aromataze, prema tome će povećanje androgena koje uzrokuje LH stimulacija teka stanica biti prevedeno preko aromataza u estrogene. Razine estrogena se zatim mjere najmanje jednom, preferirano najmanje dvanaest ili oko dvanaest sat nakon primjene FSH. 12-satni vremenski interval omogućuje pojavu nadregulacije aromataze u odgovoru na FSH. Više preferirano, razine estrogena prate se tijekom vremenskog perioda, npr. nultog, šestog, dvanaestog i dvadesetčetvrtog sata nakon ubrizgavanja LH. Estrogenske razine nakon izazivanja s LH uspoređuju se s razinama prije izazivanja. Na primjer, ako razinu estrogena prije LH ubrizgavanja predstavlja E1, a razinu estrogena poslje ubrizgavanja E2, izračuna se razlika između te dvije vrijednosti, ΔE (tj.ΔE = E2 - E1). Vrijednost ΔE predstavlja opći parametar promjene u razinama serumskog estrogena. Ona ne mora biti ograničena na jednostavnu razliku izračunatu iz te dvije vrijednosti, nego također može predstavljati rezultat dobiven iz broja točaka.
Pojedinačno mjerenje razina estrogena, ne treba provoditi prije otprilike 12 sati nakon ubrizgavanja FSH jer razinama estrogena treba vremena da odgovore na izazivanje s LH/FSH. U tom se slučaju mjerenje preferirano provodi nakon 18 sati, više preferirano 24 ili oko 24 sata nakon izazivanja.
Metoda izazivanja s LH+FSH se preferirano upotrebljava kod pacijentica koje se podvrgavaju hipofiznom podregulacijskom režimu, uključujući liječenje s GnRH agonistom najmanje tri dana, a preferirano oko sedam dana prije primjene LH.
Kod pacijentica koje pokazuju dobar estrogenski odgovor može se nastaviti s COH režimom uz samo FSH (oko 100-225 FSH IU/dan, preferirano oko 150 FSH IU/dan). Kod pacijentica koje pokazuju slabi ili podoptimalni odgovor može se nastaviti primjena injekcija LH (npr. u ranije opisanim dozama, 50-300 IU, preferirano 75-225 IU, više preferirano oko 150 IU/dan) tri ili oko tri dana duže, npr. 1, 2 ili tri dana duže, na primjer do pojave dobrog estrogenskog odgovora. Zatim se započinje s primjenom FSH doza (npr. u ranije opisanim dozama ili npr. oko 75-450 IU FSH/dan, preferirano oko 150-375 IU/dan, više preferirano oko 300 IU/dan).
Estrogen koji se preferirano prati je estradiol (E2).
Kod pacijentica s dobrim odgovorom javlja se povećanje razina serumskog estradiola nakon 24 sata od oko 50 pmol/L ili veće. Kod pacijentica sa slabim ili podoptimalnim odgovorom takvo je povećanje manje od navedene vrijednosti.
Ako se kod pacijentica javlja dobar, slab, odnosno podoptimalan odgovor na estrogene, vjerovatno će se javiti i dobar, slab, odnosno podoptimalan odgovor na FSH u COH. Tako na primjer, ako se kod pacijentice javi dobar odgovor na estrogene, vjerovatno će se javiti i dobar odgovor na FSH u COH.
Za povećavanje osjetljivosti metode, pozadina razina androgena može se značajno poništiti primjenom inhibitora izlučivanja adrenalnog androgena na pacijentici, npr. deksametazona, prije izazivanja s LH.
Svako od navedenih izazivanja može se ponoviti tijekom stimulacijske faze.
U bilo kojem od ranijih izazivanja se preferirano prate i androgeni i estrogeni. Metode praćenja endrogena i estrogena dobro su poznate i dokumentirane u znanosti, te se može upotrijebiti bilo koja od njih.
Razine testosterona mogu se mjeriti upotrebom, na primjer, radioimunoispitivanja u kojem se koristi cjevčica ovijena krutom fazom (Coat-A-CountTM, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, USA).
Razine androstendiona mogu se mjeriti, na primjer, radioimunoispitivanjem (Diagnostic Laboratories Inc., Webster, USA).
17β-estradiol može se mjeriti, na primjer, radioimunoispitivanjem (Diagnoistic Products Corporation, Los Angeles, USA).
Gonadotropini koji se upotrebljavaju u metodama i upotrebama izuma preferirano trebaju biti ljudski gonadotropini i mogu se dobiti iz bilo kojeg izvora, no mora se osigurati da nisu kontaminirani bilo kojim tvarima (pogotovo drugim gonadotropinima) koje bi mogle znatno utjecati na njihovu aktivnost. Mogu se upotrijebiti mokraćni gonadotropini, iako se preferira upotreba rekombinantnog FSH i LH (rhFSH i rhLH) zbog njihove visoke čistoće. Posebno se preferira upotreba rhLH.
Farmakokinetike rhLH vrlo su slične onima hipofiznog LH. Nakon brze distribucijske faze s inicijalnim t1⁄2 od 1 h, rhLH se eliminira terminalnim t1⁄2 od približno 10 h. Ukupno uklanjanje iz tijela iznosi 2 L/h uz manje od 5% doze primjenjene rektalno. Volumen ravnotežnog stanja iznosi 8 L. PK karakteristike u opreci su s PK karakteristikama hCG dobivenog iz urina. Ovaj drugi je pokazao da ima terminalni t1⁄2 koji prelazi 30 sati. hCG se zadržava u cirkulaciji dva do tri puta duže nego LH.
Farmaceutski pripravci koji sadrže LH ili njegov analog i farmaceutski prihvatljivo sredstvo za razrijeđivanje, nosač ili ekscipijent, za upotrebu u metodi izuma, npr. poticanju ili pojačavanju folilulogeneze, također ulaze u područje prisutnog izuma. Stručnjak na tom području svjestan je činjenice da postoji cijeli niz sredstava za razrijeđenje ili ekcipijenata koji su prikladni za farmaceutski pripravak. Preferirano, navedeni farmaceutski pripravci sadrže dnevne doze LH (npr. dozu od 20-400 IU, preferirano 50-300 IU, više preferirano75-225 IU ili 100-200 IU ili naviše preferirano 150 IU LH) za primjenu od prvog do oko četvrtog dana, preferirano od prvog do četvrtog dana, više preferirano od prvog do trećeg dana, najviše preferirano od prvog do drugog dana ili samo prvog dana stimulacijske faze u COH. Ovdje su opisane i ostale prikladne doze.
LH se obično formulira kao jedinica doziranja u obliku lako topljive krutine za formiranje sterilne injektabilne otopine koja se primjenjuje intramuskularno ili potkožno. Krutina obično nastaje liofilizacijom. Uobičajeni ekscipijenti i nosači obuhvaćaju sukrozu, laktozu, natrijev klorid, puferirajuće agense kao što su monobazični natrijev fosfat i dibazični natrijev fosfat. Otopina se može pripremiti razrijeđivanjem s vodom za injekcije neposredno prije upotrebe.
LH se može formulirati i kao otopina za injekcije, koja obuhvaća bilo koji od prethodno navedenih ekscipijenata ili pufera, te ostale agense koji su poznati stručnjacima.
Mala molekula LH agonista, npr. ona koja je opisana u WO 00/61586 (Akzo Nobel) može se dati oralno, u obliku sirupa, tablete ili kapsule, nakon miješanja s prikladnim ekscipijentom. Alternativno, moguća je i intranazalna primjenja, u obliku sitnog praška prikladnog za raspršivanje.
Izum će detaljnije biti opisan pomoću slijedećeg neograničujućeg primjera.
Primjer
Pacijentice se odabiru na slijedeći način:
Kriteriji za uključivanje
Tip neplodnosti: jajovodna IVF i neobjašnjiva neplodnost. (n = 120)
Normalan menstrualni ritam
Starost < 37 godina
Indeks tjelesne težine (BMI) ≤ 30
Bez nedavne hormonske primjene
2 funkcionalna jajnika
Kriteriji za isključivanje
Ultrazvučno određivanje PCO
BMI ≥ 30
Jedan funkcionalni jajnik
Druga kompromitirajuća bolest
Postupak
Pacijentice se podreguliraju (počevši od 18.-23. dana menstrualnog ciklusa) injekcijama Luprona®, Synarela® ili Zoladexa® 14-18 dana prije početka. Početna točka početnog perioda (dan L1) zahtjeva razine serumskog estradiola < 150 pmol/L (50 pg/mL) i ne više od jedne ciste jajnika promjera < 30 mm.
Pacijentice od L1 do L4 dana (početni period) primaju placebo ili 225 IU rhLH dnevno.
Počevši od zadnjeg dana početnog perioda, pacijentice primaju 150 IU FSH dnevno (LH primjena prestaje nakon L4) sedam dana (S1 do S7). Doze se mogu smanjiti dana S7 ili kasnije, ako postoji rizik prestimulacije. Dana S7 doze se povećavaju do 300 IU FSH/dan, ako je cirkulacijska koncentracija E2 manja od 450 pmol/L i/ili postoji < 6 folikula promjera > 8 mm.
FSH primjena se nastavlja dok najveći folikul ne dosegne srednji promjer od najmanje 17 mm, a prisutna su i dva druga folikula srednjeg promjera ≥ 16 mm. U toj točki primjenjuje se doza hCG za iniciranje ovulacije (5'000-10'000 IU hCG). Oporavljanje oocita mjeri se približno 36 sati nakon hCG injekcije. Oocite se oplođuju in vitro. Smatra se da kod embrija koji pokazuju rano odvajanje (25 sati nakon osjemenjivanja) postoji značajno veća mogućnost za implantaciju i pojavu trudnoće. Provjera ranog odvajanja (EC) provodi se 25 h nakon osjemenjivanja, a bilježi si broj odvojenih embrija, singamija (spajanje spermija i jajne stanice) i neodvojeni embriji.
Također se bilježi:
Broj i promjer folikula na dan hCG, posebno broj folikula promjera većeg od 15 mm;
dobivanje oocita;
ampule upotrebljenog rFSH;
ampule upotrebljenog rFSH po oociti;
cirkulirajuća koncentracija estradiola dana S7;
smanjenje pojavljivanja ''loših odgovora'' na terapiju sa standardnim dozama (150 IU FSH/d) kod kliničke populacije;
omjer velikih folikula naspram malih u vremenu primjene hCG;
broj folikula sa srednjim promjerom > 10 mm dana S7;
cirkulirajuće koncentracije inhibina-B dana S7.
Reference:
1 Healy i ostali; Lancet 343 1994; 1539-1544
2 na primjer, konvencionalna tehnika opisuje se u EP 0 170 502 (Serono Laboratories, Inc.)
3 Filicori, M.; J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 1996; 2413-6
4 Filicori, M. i ostali; Fertil. Steril. 65 1996; 387-93
5 Filicori i ostali; J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 1999; 2659-2663
6 The European Recombinant Human LH Study Group; J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 1998; 1507-1514
7 Sullivan, M.W. i ostali; J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 1999; 228-232
8 Sills i ostali; Human Reproduction 14 1999; 2230-2235
9 Ben-Amor A-F, u ime Study Group (Tarlatzis B, Tavmergen E, Shoham Z, Szamatowicz M, Barash A, Amit A, Levitas I, i Geva E). ''The effect of luteinizing hormone administered during late follicular phase in normo-ovulatory women undergoing in vitro fertilization''. Hum Reprod 2000;15 (knjiga sažetaka 1):46 (sažetak br. 0-116).
10 Werlin L., Kelly, E., Weathersbee P., Nebiolo L., Ferrande L. ''A multi-center, randomized, comparative, open-trial to assess the safety and efficacy of Gonal-F (r-hFSH) versus Gonal-F and recombinant human luteinizing hormone (r-hLH) in patients undergoing ICSI: Preliminary data''. Fertil. Steril. 1999 72;3 (dodatak 1) (sažetak br. 0-032).
11 Williams R. S., ''A multi center study comparing the efficacy of recombinant human FSH (Gonal-F) versus r-hFSH plus recombinant human LH in patients undergoing Controlled Ovarian Hyperstimulation for Assisted Reproductive Technology''. Fertil. Steril. 2000, 74;3 (dodatak 1) (sažetak br, P-428)
11 Van Hell i ostali; Acta Endocrin, 47 1964; 409-418
Claims (23)
1. Upotreba luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga u proizvodnji lijeka za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, naznačena time, da se lijek primjenjuje tijekom početnog perioda koji traje od prvog do oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
2. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da se lijek primjenjuje bez primjene egzogenog FSH u početnom periodu.
3. Upotreba prema zatjevu 1 ili 2, naznačena time, da se lijek primjenjuje u dozi od oko 20-400 IU LH/dan, oko 100-200 IU LH/dan ili oko 150 IU LH/dan.
4. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačena time, da početni period traje od prvog do trećeg dana stimulacijske faze.
5. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačena time, da početni period traje od prvog do drugog dana stimulacijske faze.
6. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačena time, da se lijek primjenjuje kao jednostruka doza prvog dana stimulacijske faze.
7. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačena time, da se LH zamjenjuje ekvivalentnom dozom hCG.
8. Upotreba prema bilo kojem od zahtjeva 1-6, naznačena time, da je LH rhLH.
9. Upotreba luteinizirajućeg hormona (LH) ili njegovog analoga za poticanje višestruke folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, naznačena time, da se LH primjenjuje tijekom početnog perioda koji traje od prvog do oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
10. Upotreba prema zahtjevu 9, naznačena time, da LH ili njegov analog primjenjuje kao što je definirano u bilo kojem od zahtjeva 2-8.
11. Farmaceutski pripravak za povećavanje folikulogeneze, naznačen time, da sadrži LH ili njegov analog u dnevnoj dozi od 20-400 IU LH, za primjenu od prvog do oko četvrtog dana stimulacijske faze u COH.
12. Metoda za određivanje odgovora pacijentice na FSH u COH, naznačena time, da sadrži korake:
(A) mjerenje koncentracije androgena kod pacijentica za dobivanje osnovne vrijednosti A1;
(B) primjenjivanje LH na pacijentici u količini oko 20 do oko 400 IU;
(C) mjerenje koncentracije androgena kod pacijentice najmanje jednom nakon primjenje LH, oko šest ili više od sati nakon primjene LH, za dobivanje vrijednosti A2;
(D) klasificiranje pacijentica kao osoba kod kojih se javio slab, dobar ili podoptimalan odgovor na osnovu promjene u razinama androgena.
13. Metoda prema zahtjevu 12, naznačena time, da je količina LH koja se primjenjuje u koraku (B) oko 150 IU.
14. Metoda prema zahtjevu 12 ili 13, naznačena time, da se u koraku (C) koncentracija androgena mjeri nekoliko puta tijekom perioda od 24 sata.
15. Metoda prema zahtjevu 12, 13 ili 14, naznačena time, da je androgen koji se mjeri adrostendion.
16. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time, da se kod pacijentice s dobrim odgovorom nakon 24 sata javlja povećanje u razinama serumskog androstendiona od oko 2 nmol/L ili veće.
17. Metoda za određivanje odgovora pacijentice na FSH u COH, naznačena time, da sadrži korake:
(A) mjerenje koncentracije estrogena kod pacijentica za dobivanje osnovne vrijednosti E1;
(B) primjenjivanje LH na pacijentici u količini oko 20 do oko 400 IU;
(C) primjenjivanje FSH na pacijentici u količini od oko 50 do oko 300 IU, najmanje oko šest sati nakon primjene LH;
(D) mjerenje koncentracije estrogena kod pacijentice najmanje oko dvanaest sati nakon primjene FSH za dobivanje vrijednosti E2;
(E) klasificiranje pacijentica kao osoba kod kojih se javio slab, dobar ili podoptimalan odgovor na osnovu promjene u razinama estrogena (E2-E1).
18. Metoda prema zahtjevu 17, naznačena time, da je količina LH koja se primjenjuje u koraku (B) oko 150 IU.
19. Metoda prema zahtjevu 17 ili 18, naznačena time, da je količina FSH koja se primjenjuje u koraku (C) oko 150 IU.
20. Metoda prema zahtjevu 17, 18 ili 19, naznačena time, da se koncentracija estrogena mjeri nekoliko puta tijekom perioda od 24 sata.
21. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 17-20, naznačena time, da je estrogen koji se mjeri estradiol.
22. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time, da se kod pacijentice s dobrim odgovorom nakon 24 sata javlja povećanje u razinama serumskog estradiola od oko 50 pmol/L ili veće.
23. Skupina doza za poticanje folikulogeneze kod ljudskih pacijentica, naznačena time, da obuhvaća jednu do pet dnevnih doza od 20-400 IU LH ili ekvivalentnu dozu njegovog analoga, te oko šest ili više dnevnih doza FSH ili njegovog analoga.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01307755 | 2001-09-12 | ||
| PCT/GB2002/004147 WO2003022301A2 (en) | 2001-09-12 | 2002-09-12 | Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040070A2 true HRP20040070A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=8182260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040070A HRP20040070A2 (en) | 2001-09-12 | 2004-01-23 | Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7341989B2 (hr) |
| EP (1) | EP1434600B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005504072A (hr) |
| KR (1) | KR20040032953A (hr) |
| CN (1) | CN1302806C (hr) |
| AR (1) | AR036591A1 (hr) |
| AT (1) | ATE427755T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002331939B2 (hr) |
| BR (1) | BR0212502A (hr) |
| CA (1) | CA2457067A1 (hr) |
| CY (1) | CY1110487T1 (hr) |
| DE (1) | DE60231892D1 (hr) |
| DK (1) | DK1434600T3 (hr) |
| EA (1) | EA009210B1 (hr) |
| ES (1) | ES2322136T3 (hr) |
| HK (1) | HK1067866A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040070A2 (hr) |
| IL (1) | IL160781A0 (hr) |
| ME (1) | MEP38808A (hr) |
| MX (1) | MXPA04002125A (hr) |
| NO (1) | NO327154B1 (hr) |
| PL (1) | PL205472B1 (hr) |
| PT (1) | PT1434600E (hr) |
| RS (1) | RS51505B (hr) |
| SI (1) | SI1434600T1 (hr) |
| UA (1) | UA78970C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003022301A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200401008B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1684737A (zh) * | 2002-06-07 | 2005-10-19 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | 控制性超排卵方法及该方法使用的药物试剂盒 |
| US20040248784A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| CN102296047B (zh) * | 2011-08-13 | 2013-03-13 | 新疆农垦科学院 | 利用羔羊超排卵母细胞生产体外胚胎的方法 |
| US20150272622A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-10-01 | Previvo Genetics, Llc | Recovery and processing of human embryos formed in vivo |
| US9216037B2 (en) | 2013-06-21 | 2015-12-22 | Previvo Genetics, Llc | Uterine lavage for embryo retrieval |
| US9282995B2 (en) * | 2011-12-22 | 2016-03-15 | Previvo Genetics, Llc | Recovery and processing of human embryos formed in vivo |
| EP2968391A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| RU2629871C1 (ru) * | 2016-03-22 | 2017-09-04 | Сергей Михайлович Юдин | Препарат для стимуляции фолликулогенеза и способ его применения |
| IT202000022015A1 (it) * | 2020-09-18 | 2022-03-18 | Marca Antonio La | Nuovo uso dell'ormone luteinizzante |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4589402A (en) | 1984-07-26 | 1986-05-20 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| CA2372714A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Stephen Franks | The use of luteinizing hormone in the induction of pauci-or unifolliculogenesis |
-
2002
- 2002-09-12 JP JP2003526429A patent/JP2005504072A/ja active Pending
- 2002-09-12 PT PT02767637T patent/PT1434600E/pt unknown
- 2002-09-12 US US10/487,423 patent/US7341989B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 CN CNB028175743A patent/CN1302806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 PL PL367343A patent/PL205472B1/pl unknown
- 2002-09-12 KR KR10-2004-7002589A patent/KR20040032953A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 AU AU2002331939A patent/AU2002331939B2/en not_active Ceased
- 2002-09-12 EA EA200400428A patent/EA009210B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 ME MEP-388/08A patent/MEP38808A/xx unknown
- 2002-09-12 RS YUP-212/04A patent/RS51505B/sr unknown
- 2002-09-12 EP EP02767637A patent/EP1434600B1/en not_active Revoked
- 2002-09-12 ES ES02767637T patent/ES2322136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 WO PCT/GB2002/004147 patent/WO2003022301A2/en active Application Filing
- 2002-09-12 MX MXPA04002125A patent/MXPA04002125A/es active IP Right Grant
- 2002-09-12 BR BR0212502-1A patent/BR0212502A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 IL IL16078102A patent/IL160781A0/xx unknown
- 2002-09-12 AT AT02767637T patent/ATE427755T1/de active
- 2002-09-12 AR ARP020103455A patent/AR036591A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 SI SI200230815T patent/SI1434600T1/sl unknown
- 2002-09-12 CA CA002457067A patent/CA2457067A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-12 DE DE60231892T patent/DE60231892D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-12 DK DK02767637T patent/DK1434600T3/da active
- 2002-12-09 UA UA2004031858A patent/UA78970C2/uk unknown
-
2004
- 2004-01-23 HR HR20040070A patent/HRP20040070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-06 ZA ZA2004/01008A patent/ZA200401008B/en unknown
- 2004-03-08 NO NO20040990A patent/NO327154B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-22 HK HK05101453A patent/HK1067866A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-30 CY CY20091100694T patent/CY1110487T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shoham et al. | Results of ovulation induction using human menopausal gonadotropin or purified follicle-stimulating hormone in hypogonadotropic hypogonadism patients | |
| Filicori et al. | The use of LH activity to drive folliculogenesis: exploring uncharted territories in ovulation induction | |
| JP2005501918A (ja) | 制御下の過排卵刺激におけるｈＣＧの使用 | |
| HRP20040070A2 (en) | Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Zafeiriou et al. | The role of gonadotropins in follicular development and their use in ovulation induction protocols for assisted reproduction | |
| EP1425033B1 (en) | Use of hcg and lh in controlled ovarian hyperstimulation | |
| AU2002331939A1 (en) | Use of LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| US7815912B2 (en) | Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method | |
| Blumenfeld et al. | Synergistic Effect of Growth Hormone and Gonadotropins in Achieving Conception in “Clonidine‐Negative” Patients with Unexplained Infertility a | |
| Fauser | Follicular development and oocyte maturation in hypogonadotrophic women employing recombinant follicle-stimulating hormone: the role of oestradiol | |
| Yuen et al. | Induction of ovulation with exogenous gonadotropins in anovulatory infertile women | |
| AU2002324183B2 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation | |
| Meridis et al. | Drugs in reproductive medicine | |
| Allahbadia et al. | Induction Protocols of the 2000s Using r-hLH and r-hCG | |
| Amesse et al. | Recombinant Gonadotropin Use for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome | |
| AU2002324183A1 (en) | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PPPP | Transfer of rights |
Owner name: LABORATOIRES SERONO SA, CH |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20130806 Year of fee payment: 12 |
|
| ODBI | Application refused |