KR20060115716A - 경피 약물 플럭스를 개선시키기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

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KR20060115716A
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패트릭 에스. 엘. 웡
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Abstract

간질액에 둘러싸인 생물학적 조직으로 삽입하기 위한 다공성 미세돌출부 멤버 (20, 30, 40, 50)는 내부 및 외부 표면을 포함하고, 상기 외부 표면은 내부 표면을 실질적으로 포함하는 벽; 및 내부 표면 상에 놓인 생체적합성 코팅을 가지고, 여기서 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 조직으로 삽입하는 동안, 코팅이 조직과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합하며, 간질액을 미세돌출부 멤버의 벽을 통하여 이동시키기에 충분한 공극률을 가진다.

Description

경피 약물 플럭스를 개선시키기 위한 방법 및 장치 {METHOD AND DEVICE FOR ENHANCING TRANSDERMAL AGENT FLUX}
본 발명은 일반적으로 경피 송달 장치 및 약물의 샘플링에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 체표면을 통한 약물의 경피 송달 뿐만 아니라 글루코스, 다른 신체 분석물, 및 알콜 및 마약과 같은 남용물질과 같은 체표면으로부터 약물의 경피 샘플링에 관한 것이다.
체표면 투과 송달에 의한 이로운 약물, 특히, 고분자 펩티드, 단백질 및 올리고뉴클레오티드와 같은 약물, 및 백신의 인체로의 경피 송달에 대한 관심은 그러한 의약적으로 유용한 약물의 수가 증가함에 따라 계속 증가하고, 또한 다량 및 순수한 형태로 성장하고 이용가능할 수 있게 되었다. 용어 "생물학적으로 활성이 있는 약물(agent)", "약물", "물질" 및 "약(drug)"는 본 명세서에서 교환가능하게 사용되고, 국소적 또는 전신적 효과 또는 인간 및 영장류를 포함하는 포유동물, 조류, 중요한 가정내의 가족(domestic household), 스포트(sport) 또는 사육동물에서 효과를 나타내거나, 마우스, 랫트, 기니아 피그 등과 같은 실험실 동물에 투여하기 위한 약물학적 또는 약제학적으로 활성이 있는 물질을 광범위하게 포함한다. 또한 상기 용어는 글루코스와 같은 물질, 조직, 간질액 및/또는 혈액에서 발견되는 다른 신체 분석물, 알콜, 합법한 물질, 및 불법 마약 등과 같은 피부를 통하여 채취할 수 있는 물질을 포함한다.
상기 약물의 경피 송달은 여전히 중대한 문제점에 봉착한다. 예를 들어, 많은 경우에서, 피부를 통한 그러한 약물의 송달 또는 플럭스 비율이 그것들의 큰 크기/분자량 및/또는 피부에 존재하는 자연 경로 (구멍, 모낭 등)를 통한 불투과성으로 인하여 원하는 치료 효과를 나타내기에 불충분하다. 유사하게, 작은 (예. 200 내지 500 달톤) 수용성 약물 분자의 수동적 플럭스가 종종 제한된다.
약물의 경피 송달을 증가시키는 하나의 방법은 체표면을 관통하는 전류의 적용을 이용한 것으로, 일반적으로 "전기수송(electrotransport)"이라고 언급된다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, "전기수송"은 일반적으로 예로써, 약물 또는 약물 전구체와 같은 이로운 약물을 피부, 점막, 손톱 등과 같은 체표면을 통하여 통과시키는 것을 말한다. 약물의 수송은 전기적 힘의 적용에 의해 유도되거나 증가되어 전류의 적용 시, 약물을 송달시키거나 송달을 증가시킨다.
체표면을 통한 약물의 전기수송은 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 다양하게 사용되는 전기수송 방법의 하나인 이온삼투요법(iontophoresis)은 하전된 이온의 전기적으로 유도된 수송을 포함한다. 전기수송 방법의 다른 형태인 전기침투(electroosmosis)는 전기장의 영향 하에 막을 통한 약물 함유 용매의 이동을 포함한다. 전기수송의 또 다른 형태인 전기천공(electroporation)은 막에 대한 고전압 전기 펄스를 적용하여 형성되는 구멍을 통한 약물의 송달을 포함한다. 많은 경우에서, 하나 이상의 이들 방법이 다른 정도로 동시에 사용될 수 있다.
따라서, 용어 "전기수송"은 약물이 실제로 송달되는 특정 기전에 관계없이 하전된 또는 비하전된 약물, 또는 그의 혼합물 중 적어도 하나의 전기적으로 유도된 또는 개선된 수송을 포함하는 것으로 가능한 넓게 해석된다.
전기수송 송달은 일반적으로 수동적 또는 비-전기적으로 원조된 경피 송달에 비해 특히 고분자량 물질 (예로써, 폴리펩티드)의 약물 송달을 증가시킨다. 그러나, 경피 송달 중에 경피 송달 속도의 추가적 증가 및 폴리펩티드 분해 감소가 매우 바람직하다.
약물 경피 송달 속도를 증가시키는 하나의 방법은 이로운 약물, 피부 침투 증가제로 피부에 전처리 또는 협력-송달(co-delivering)을 포함한다. 용어 "침투증가제(permeation enhancer)"는 약물을 송달시켜 체표면에 적용할 때, 약물의 플럭스를 개선시키는 물질을 언급하는 것으로 광범위하게 사용된다. 기전은 전기수송 동안 약물 투과에 대한 체표면의 전기적 저항의 감소, 투과선택성(permselectivity) 및/또는 체표면의 투과성의 증가, 체표면을 통한 친수성 통로의 형성 및/또는 약물의 분해 감소 (예로써, 피부 효소에 의한 분해)를 포함할 수 있다.
또한 경피 플럭스를 개선하기 위해 피부를 기계적으로 붕괴하는 많은 시도가 Ganderton 등에 의해 출원된 미국 특허 번호 제3,814,097호, Gross 등에 의해 출원된 제5,279,544호, Lee 등에 의해 출원된 제5,250,023호, Gerstel 등에 의해 출원된 제3,964,482호, Kravitz 등에 의해 출원된 미국 특허 번호 Re 25,637 및 PCT 공개 번호 제WO 96/37155호에서와 같이 있었다. 비록 Gerstel가 피부의 외층을 피어 싱하는 다른 형태의 사용을 개시하였지만, 상기 공개된 장치들은 통상 관 모양 또는 원통형 구조를 사용한다. 이들 문헌에 개시된 피어싱 성분은 일반적으로 패드 또는 금속 시트와 같은 얇고 평편한 면으로부터 수직으로 확장된다.
보다 최근에, 미세돌출부(microprojection)로 각질층을 통해 절단된 약물 송달 경로가 열려있도록 피부에 그러한 장치의 작은 피어싱 요소를 정착시키려는 시도가 있었다. 예를 들어 PCT 공개 번호 제WO 97/48440호를 참조. 불행하게도, 미세돌출부의 과도하게 작은 크기 때문에, 미세돌출부 상에 갈고리(barb) 및 유사한 정착 요소의 형성이 기술적으로 시도되고 있고, 추가 비용이 든다.
PCT 공개 번호 제WO 97/48440호에 개시된 미세돌출부 어레이는 다수의 약물-투과 구멍을 가진 얇은 금속 시트의 형태이다. 그 시트는 피부 근접 표면 및 피부 말단 표면을 가진다. 다수의 에칭되고 편칭된 미세돌출부는 시트의 피부 말단 표면으로부터 대략 수직으로 연장된다. 약물을 포함하거나 (약물 송달의 경우) 또는 약물을 수용하려고 (약물 샘플링의 경우) 시도되는 저장소는 시트의 피부 말단 표면 상에 위치된다. 그 후, 미세돌출부 어레이 및 약물 저장소는 공개 번호 제WO 97/48440호의 도 1에 도시된 바와 같이, 접착 오버레이(overlay) 또는 유사 안전 수단을 사용하여 피부 표면 상에 압축되고, 피부 상에 유지된다.
도 1에 도시되고 상기 공개문헌에서 상세히 기술된 바와 같이, 그의 피부 말단 표면으로부터 확장되는 미세돌출부 (4)를 가지는 시트 멤버 (6)는 피부 표면에 침투하는 미세돌출부 (4)를 사용하여 피부 상에 위치시킨다. 약물 저장소 (27)는 시트 (6)의 피부 말단면 상에 나타난다. 구조는 적어도 국소 표면 (9) 상에 접착 코팅을 가지는 오버레이 (3)에 의해 피부 (30) 상에 위치시킨다. 추가로, 미세돌출부는 또한 피부 내에서 미세돌출부를 유지하도록 돕는 다양한 피부 보존 성분을 포함하도록 구성될 수 있다.
도 1에 도시된 장치의 약물 저장소 (27)는 일반적으로 겔과 같은 부드러운 컴플리언트(compliant) 물질로 구성된다. 겔 물질은 피부 (30)와 직접 접촉하기 위해 시트 멤버 (6)의 구멍으로 용이하게 흐를 수 있기 때문에 그러한 부드러운 컴플리언트 및 보다 유동적인 물질이 시트 멤버 (6)와 결합하여 사용하기에 바람직하다.
미국 특허 출원 번호 제10/045,842호 및 미국 특허 공개 번호 제2002/0193729호, 제2002/0177839호 및 제2002/0128599호에 본원의 참고문헌으로 통합되어 개시된 바와 같이, 물리적 저장소에 포함시키는 대신에 미세돌출부 상에 코팅시켜 송달되는 활성 약물을 가지는 것이 가능하다. 이것은 분리된 물리적 저장소의 필요성 및 저장소에 대한 특이적인 약물 제형 또는 조성물의 개발을 제거한다.
그러나, 코팅된 미세돌출부 시스템의 하나의 단점은 미세돌출부를 피부 (즉, 각질층) 내 및 관통하여 삽입하는 동안 미세돌출부로부터 코팅을 물리적으로 교체하는 위험이 있다는 것이다. 미세돌출부가 피부로 삽입됨에 따라, 피부 조직이 미세돌출부 및 그 위에 위치한 임의의 코팅을 밀거나 마찰시킬 것이다. 그래서, 몇몇 또는 모든 코팅을 제거하여 몇몇 또는 모든 코팅이 피부 내로 주입되지 않고, 간질액에 노출되지 않으며, 용해되지 않아서, 피부에 유용하게 방출시키지 못 할 수 있다.
미세돌출부 어레이의 선행 기술 예가 도 1에 나타나있다. 미세돌출부 어레이 (10)는 시트 (14) 밖으로 형성되거나 에칭된 미세돌출부 (12)를 가진 시트 (14)로 구성된다. 에칭 과정 또는 형성 과정은 미세돌출부 (12) 및 구멍 (16)을 형성한다. 그 후, 미세돌출부 (12)는 시트 (14)의 면 밖으로 구부려진다.
도 1에 나타난 바와 같이, 임의의 보호되는 미세돌출부 (12) 상에는 표면이 없다. 미세돌출부 어레이 (10)가 체표면 상에 위치하고 내로 삽입되면, 미세돌출부 (12)의 모든 면은 체표면 및 하부의 조직과 접촉하여 노출될 것이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 미세돌출부 (12)가 그 위에 놓인 코팅 (18)을 가질 경우, 그러한 접촉은 코팅 (18)을 제거하고 붕괴할 수 있다.
이것은 약물의 충분한 양이 간질액과 접촉할 수 있는 조직에 충분히 멀리 놓이지 않게 할 수 있다. 그러한 접촉 없이, 어느 정도, 가능하다면, 코팅에서 약물이 수용자에 방출되고 유용할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 다수의 미세돌출부, 고체로 코팅된 내부 구역을 가지는 적어도 하나의 미세돌출부, 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함하는 실질적인 건조 코팅을 가지는 미세돌출부 어레이를 사용하여, 생물학적으로 활성이 있는 약물을 경피적으로 송달시켜 선행 기술, 코팅된 미세돌출부 시스템의 한계점을 실질적으로 감소 또는 극복하며, 여기서, 미세돌출부는 조직과의 물리적 접촉에 대해 코팅을 실질적으로 노출시키지 않고, 조직 (또는 각질층) 내로 및 관통하여 삽입될 수 있다. 생물학적으로 활성이 있는 약물은 다수의 피부 피어싱 미세돌출부 상에 고체 코팅으로부터 송달될 때, 유효하도록 충분히 강력한 것으로부터 선택된다. 바람직하게는 코팅은 충분한 수용해성을 가져서 미세돌출부가 환자의 조직 내에 놓일 때, 코팅이 용이하고 신속하게 용해되어, 생물학적으로 활성이 있는 약물을 방출시킨다.
따라서 본 발명의 한 구체예는 내부 및 외부 표면을 가지고, 상기 외부 표면은 내부 표면을 실질적으로 포함하는 미세돌출부 멤버; 및 내부 표면 상에 놓인 생체적합성 코팅을 포함하고, 여기서 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 체표면으로 삽입하는 동안, 코팅이 체표면과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합하다.
본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 실질적인 세로 방향의 슬릿을 포함한다.
다른 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 외부 및 내부 표면을 통하여 확장되는 다수의 천공(perforation)을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금 및 유사 생체적합성 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로부터 구성된다.
다른 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 비전도성 물질로 구성된다.
본 발명의 추가적 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 비전도성 물질로 코팅된다.
본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 대략 1000 마이크론 보다 적은 길이를 가진다.
바람직하게는, 생체적합성 코팅은 미세돌출부 멤버 상에 코팅 제형을 적용시켜 제조한다.
본 발명의 한 구체예에서, 코팅 제형은 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그, 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀, 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀, 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 백신을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산, 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸롤프로피온산, 티글리산, 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, 크로톤산, 엔겔산, 하이드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 버퍼를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드 (TMAC), 벤즈알코늄, 클로라이드, 폴리소르베이트, 및 다른 소르비탄 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 및 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중합체 물질을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 하이드록시에틸 스타치, 덱스트란, 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 인간 알부민, 생체공합적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생체적합성 담체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 환원당, 비환원당 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
바람직하게는, 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 다당류는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린 및 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 환원당은 아피오스, 아라비노스, 라이소스(lyxose), 리보스, 크실로스, 디지톡소스(digitoxose), 푸코스(fucose), 퀘르시톨(quercitol), 퀴노보스(quinovose), 람노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스(gulose), 하마멜로스(hamamelose), 이도스(idose), 만노스, 타가토스(tagatose), 프리메베로스(primeverose), 비시아노스(vicianose), 루티노스(rutinose), 실라비오스(scillabiose), 셀로비오스(cellobiose), 겐티오비오스(gentiobiose), 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스(melibiose), 소포로스(sophorose), 및 투라노스(turanose)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형는 아미데프린(amidephrine), 카파미놀(cafaminol), 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신(felypressin), 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린(nordefrin), 옥토드린(octodrine), 오르니프레신(ornipressin), 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린(tymazoline), 바소프레신, 실로메타졸린(xylometazoline) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 코팅 제형은 삼투성 약물, 양쪽성(zwitterionic) 화합물 및 항염증성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)를 포함한다.
바람직하게는, 항염증성 약물은 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 디소듐 포스페이트 및 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)는 시트르산, 시트레이트염, 덱스트린 설페이트 소듐, 아스피린 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 항응고제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가용화제/착화제를 포함한다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르7-감마-사이클로덱스트린이다.
바람직한 구체예에서, 코팅 제형이 약 500 센티포이즈 보다 적고, 3 센티포이즈 보다 큰 점도를 가진다.
바람직하게는, 코팅은 100 마이크론 보다 적은 두께를 가진다.
본 발명의 추가적 구체예에 따라서, 간질액에 둘러싸인 생물학적 조직으로 삽입하기 위한 미세돌출부가 제공되며, 여기서 상기 미세돌출부는 내부 및 외부 표면을 포함하는 벽을 가지고, 상기 외부 표면은 내부 표면을 실질적으로 포함하는 다공성 미세돌출부 멤버; 및 내부 표면 상에 놓인 생체적합성 코팅을 포함하고, 여기서 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 체표면으로 삽입하는 동안, 코팅이 체표면과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합하며, 미세돌출부 멤버의 벽을 통하여 간질액이 이동하기에 충분한 다공성을 가진다.
바람직한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 세라믹 물질로 구성된다.
본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부 멤버가 폐쇄된 팁(tip)을 가지고, 외부 및 내부 표면을 통하여 확장되는 다수의 천공(perforation)을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 폐쇄된 팁에 인접하여 위치된 적어도 하나의 구멍(opening)을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 미세돌출부 멤버는 대략 1000 마이크론 보다 적은 길이를 가진다.
바람직하게는, 생체적합성 코팅은 코팅 제형을 미세돌출부 멤버 상에 적용시켜 제조된다.
본 발명의 한 구체예에서, 코팅 제형은 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그, 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀, 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀, 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 백신을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산, 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸롤프로피온산, 티글리산, 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, 크로톤산, 엔겔산, 하이드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 ㅈ적어도 하나의 버퍼를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드 (TMAC), 벤즈알코늄, 클로라이드, 폴리소르베이트, 및 다른 소르비탄 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 및 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중합체 물질을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 하이드록시에틸 스타치, 덱스트란, 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 인간 알부민, 생체공합적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생체적합성 담체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 환원당, 비환원당 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 안정화제를 포함한다.
바람직하게는, 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 다당류는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린 및 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 환원당은 아피오스, 아라비노스, 라이소스(lyxose), 리보스, 크실로스, 디지톡소스(digitoxose), 푸코스(fucose), 퀘르시톨(quercitol), 퀴노보스(quinovose), 람노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스(gulose), 하마멜로스(hamamelose), 이도스(idose), 만노스, 타가토스(tagatose), 프리메베로스(primeverose), 비시아노스(vicianose), 루티노스(rutinose), 실라비오스(scillabiose), 셀로비오스(cellobiose), 겐티오비오스(gentiobiose), 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스(melibiose), 소포로스(sophorose), 및 투라노스(turanose)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형는 아미데프린(amidephrine), 카파미놀(cafaminol), 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신(felypressin), 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린(nordefrin), 옥토드린(octodrine), 오르니프레신(ornipressin), 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린(tymazoline), 바소프레신, 실로메타졸린(xylometazoline) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 혈관수축제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 코팅 제형은 삼투성 약물, 양쪽성(zwitterionic) 화합물 및 항염증성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)를 포함한다.
바람직하게는, 항염증성 약물은 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 디소듐 포스페이트 및 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)는 시트르산, 시트레이트염, 덱스트린 설페이트 소듐, 아스피린 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 항응고제를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가용화제/착화제를 포함한다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르7-감마-사이클로덱스트린이다.
바람직한 구체예에서, 코팅 제형 약 500 센티포이즈 보다 적고, 3 센티포이즈 보다 큰 점도를 가진다.
바람직하게는, 코팅은 100 마이크론 보다 적은 두께를 가진다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 물질, 방법 또는 구조에 제한되지 않고, 물론 변화될 수 있는 것처럼 이해된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 균등한 다수의 물질 및 방법이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 물질 및 방법은 본 명세서에 기재되어 있다.
또한, 여기서 사용된 용어는 단지 발명의 특정 구체예를 기술하기 위한 목적이며, 이에 제한된 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 가진다.
추가로, 상기 또는 하기에서 본 명세서에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원에 본원의 참고문헌으로 통합되어 개시되어 있다
최종적으로, 본 상세한 설명 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 "a," "an," 및 "the"는 다르게 지시되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성 약물(an active agent)"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 약물을 포함하며; "미세돌출부(a microprojection)"에 대한 언급은 둘 이상의 그러한 미세돌출부들을 포함한다.
정의
본 명세서에 사용된 용어 "체표면"은 일반적으로 동물 또는 사람의 피부, 점막 및 손톱, 및 평면의 외부 표면을 언급한다.
본 명세서에 사용된 용어 "경피"는 국소 또는 전신적 치료를 위해 피부를 내 및/또는 관통한 약물의 송달을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "경피적 플럭스"는 경피 송달 속도을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "협력-송달(co-delivering)"은 보충 약물이 약물 송달 전에, 약물의 경피 플럭스 전에 및 동안에, 약물의 경피 플럭스 동안에, 약물의 경피 플럭스 동안에 및 후에, 및/또는 약물의 경피 플럭스 후 중 한 기간에 경피적으로 투여되는 것을 의미한다. 추가로, 둘 이상의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 본 발명의 코팅 제형에서 제형화하여, 생물학적으로 활성이 있는 약물의 협력-송달을 달성할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "생물학적으로 활성이 있는 약물" 및 "약물"은 치료학적 유효량으로 투여될 때, 약제학적으로 유용한 약을 함유하는 물질 또는 혼합물의 조성물을 언급한다. 그러한 활성 약물의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 소분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류를 포함한다.
"생물학적으로 활성이 있는 약물"의 추가적 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그 (예. 고세렐린(goserelin), 루프로라이드(leuprolide), 부세렐린(buserelin), 트립토렐린(triptorelin), 고나도렐린(gonadorelin), 및 나프파렐린(napfarelin), 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24)와 같은 ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀(혈소판 응집 억제제), 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀(유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 포르미비르센(formivirsen)과 같은 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818을 포함한다.
상기 생물학적으로 활성이 있는 약물은 또한 유리 염기, 산, 하전된 또는 비하전된 분자, 분자 복합체 또는 비자극성, 약제학적으로 허용되는 염의 성분과 같은 다양한 형태일 수 있다. 또한, 인체 pH, 효소 등에서 쉽게 가용화되는 약물의 단순한 유도체가 (에테르, 에스테르, 아미드 등) 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "생물학적으로 활성이 있는 약물"은 또한 "백신" 또는 다른 면역학적으로 활성이 있는 약물을 포함하는 물질 또는 혼합물의 조성물, 또는 면역학적으로 활성인 약물의 생성을 유발할 수 있고 면역학적 유효량으로 투여될 때, 직접적 또는 간접적으로 면역학적 유효 약물을 언급한다.
본 명세서에 사용된 용어 "백신"은 이에 제한되는 것은 아니나, 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신을 포함하는 통상적으로 및/또는 상업적으로 허용되는 백신을 언급한다. 따라서, 용어 "백신"은 이에 제한되는 것은 아니나, 단백질 형태의 항원, 다당류, 올리고사카라이드, 리포단백질, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus), 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 인간 유두종바이러스, 풍진 바이러스 및 대상포진 바이러스와 같은 약독화 또는 사멸 바이러스, 백일해균(bordetella pertussis), 파상풍균(clostridium tetani), 디프테리아균(corynebacterium diptheriae), 그룹 A 스트렙토코쿠스, 레지오넬라균(legionella pneumophila), 뇌수막염균(neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa), 폐렴균(streptococcus pneumoniae), 매독균(treponema pallidum) 및 콜레라균(vibrio cholerae)과 같은 약독화 또는 사멸 박테리아, 및 그의 혼합물을 포함한다.
하나 이상의 생물학적으로 활성이 있는 약물은 본 발명의, 코팅 제형 및 그로부터 생성된 코팅에 통합될 수 있고, 용어 "생물학적으로 활성이 있는 약물" (또는 "활성 약물")의 사용은 그러한 활성 약물의 둘 이상의 사용을 어떤 방식으로든 배제하지 않는 것으로 이해된다.
용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효속도"는 생물학적으로 활성이 있는 약물이 약제학적으로 활성이 있는 약물일 때 사용될 수 있고, 원하는 치료적 효과를 내는데, 종종 유용한 결과를 내는데 필요한 약리학적으로 활성인 약물의 양 또는 속도를 언급한다. 본 발명의 코팅에 사용되는 활성 약물의 양은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위한, 활성 약물의 치료적 유효량을 송달하기에 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 송달되는 특정의 약리학적으로 활성이 있는 약물, 송달 부위, 치료되는 상태의 중증도, 원하는 치료 효과, 및 코팅으로부터 피부조직으로 약물의 송달을 위한 방출 동력학에 따라 매우 다를 것이다.
용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효속도"는 생물학적으로 활성이 있는 약물이 면역학적으로 활성이 있는 약물일 때 사용할 수 있고, 원하는 면역반응을 자극 또는 개시하는데, 종종 유용한 결과를 내는데 필요한 면역학적으로 활성인 약물의 양 또는 속도를 언급한다. 본 발명의 코팅에 사용되는 면역학적으로 활성이 있는 약물의 양은 원하는 면역 결과를 나타내기에 필요되는 약물의 양을 송달하기에 필요한 양일 것이다. 실제로, 이것은 송달되는 특정의 면역학적으로 활성이 있는 약물, 송달 부위, 및 피부조직으로 활성약물의 송달을 위한 용해 및 방출 동력학에 따라 매우 다를 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "약물" 및 "물질"은 글루코스와 같은 물질, 조직, 간질액 및/또는 혈액에서 발견되는 다른 신체 분석물과 같은 물질, 알콜, 합법한 물질, 및 불법 마약 등과 같은 피부를 통하여 채취할 수 있는 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "미세돌출부"는 살아있는 동물, 특히 포유동물, 보다 특히 인간의 피부의 하부 상피층 또는 상피 및 진피층 내로 각질층을 피어싱하거나 절단하기에 적합한 피어싱 요소를 언급한다. 따라서, 용어 "미세돌출부"는 미세칼날, 창, 미세 바늘 등으로 종종 언급되는 그러한 돌출부를 포함한다.
본 명세서에 상세하게 논의된 바와 같이, 본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부는 바람직하게는 1000 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 250 마이크론 보다 적은 돌출부 길이를 가진다.
본 명세서에서 사용된 용어 "미세돌출부 어레이"는 각질층을 피어싱하기 위해 어레이 내에 배치된 다수개의 미세돌출부를 언급한다. 본 명세서에 상세하게 논의된 바와 같이, 미세돌출부 어레이는 얇은 시트로부터 다수개의 미세돌출부를 에칭 또는 펀칭하고 구성을 형성하도록 시트 면으로부터 돌출부를 접거나 구부려 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "생체적합성 코팅" 및 "코팅"은 미세돌출부를 코팅하는데 사용되는 조성물을 언급한다. 본 발명의 적어도 하나의 구체예에서, 코팅은 적어도 하나의 활성 약물 및 임의로 생체적합성 담체를 포함한다. 본 발명에 따라, 코팅은 미세돌출부 상에 실질적으로 건조될 경우, 접착 특성, 안정화 특성, 표피층 내에서 신속하게 용출되는 능력, 및 용해성 약물 및 불용성 약물을 보유하는 구조를 형성하는 능력을 위해 선택된다.
상기 지시된 바와 같이, 한 구체예에서, 본 발명은 생물학적으로 활성이 있는 약물을 각질층 내부 및 관통하여 경피적으로 송달하거나, 각질층을 통하여 약물을 샘플링하기 위해서 각질층을 통하여 미세슬릿을 형성하기 위한 장치를 포함하고, 여기서 상기 장치는 내부 및 외부 구역을 가지고, 상기 내부 구역은 그 위에 놓인 적어도 하나의 약물을 포함하는 생체 적합성 코팅을 가지는 미세돌출부 멤버를 포함하며, 여기서 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 각질층으로 삽입하는 동안, 코팅이 각질층과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 장치는 다수의 미세돌출부를 포함하고, 각각의 미세돌출부는 고체로 코팅된 내부 구역을 가지며, 실질적인 건조 코팅은 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함하고, 여기서 상기 미세돌출부는 실질적으로 조직과 물리적으로 접촉된 코팅을 노출시키지 않고, 조직 (또는 각질층) 내부 및 관통하여 삽입될 수 있다.
도 3A에서, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 미세돌출부 (20)의 한 구체예가 도시되어 있다. 도 3A에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (20)는 전형적인 공동의(hollow) 주사 바늘과 유사한 모양을 가진다. 미세돌출부 (20)는 또한 팁 (24)의 후방으로 확장되는 슬릿 (22)을 포함한다. 본 발명에 따라, 슬릿 (22)은 미세돌출부 (20)의 길이에 걸쳐 부분적으로 또는 완전히 확장될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 도 3A에 도시된 바와 같이, 슬릿 (22)은 세로 방향으로 확장되고, 바람직하게는 미세돌출부 (20)의 세로 축에 실질적으로 평형하게 놓인다. 추가적 구체예에서, 도시되지 않았지만, 슬릿 (22)은 나선형으로 또는 실질적으로 세로축에 대해 수직으로 확장될 수 있다. 상기 구체예에서, 하나 이상의 슬릿이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 코팅 제형 (하기에서 상세히 언급)은 미세돌출부 (20)의 내부 구역 (26) 위에 놓이고, 건조되어 고체 코팅 (28)을 형성한다. 코팅된 미세돌출부 (20)가 피부로 삽입될 때 (즉, 각질층 내부 및/또는 관통하여), 피부 및 하부 조직의 코팅과의 접촉이 실질적으로 제한되고; 슬릿 (22)이 주변 조직으로부터의 간질액이 코팅 (28)과 접촉할 수 있게 하는 수단을 제공하여, 코팅 (28)이 용해되고 그 내부에 놓인 임의의 약물이 방출된다.
도 3B에서, 본 발명의 미세돌출부 (30)의 다른 구체예가 도시되어 있다. 도 3B에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (30)는 도 3A에 도시된 미세돌출부 (20)와 유사한 모양을 가진다. 그러나, 이 구체예에서, 슬릿 대신에, 미세돌출부 (30)가 미세돌출부 (30)의 벽 (34)을 통하여 확장되는 다수의 천공 (32)을 포함한다.
도 3B에 도시된 바와 같이, 내부 구역 (36)은 코팅 제형으로 유사하게 코팅되어 고체 코팅 (28)을 형성한다. 본 발명에 따라, 코팅된 미세돌출부 (30)가 피부 내로 삽입될 때, 피부 및 하부 조직의 코팅과의 접촉이 유사하게 실질적으로 제한되고; 미세돌출부 (30)의 벽 (34)에 있는 천공 (32)이 주변 조직으로부터의 간질액이 코팅 (28)과 접촉할 수 있게 하는 수단을 제공하여, 코팅 (28)이 용해되고 그 내부에 놓인 임의의 약물이 방출된다.
한 구체예에서, 미세돌출부 (20), (30)는 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금 및 유사 생체적합성 금속으로 구성된다.
다른 구체예에서, 미세돌출부 (20), (30)는 중합체와 같은 비전도성 물질로 구성된다. 또한, 미세돌출부 (20), (30)는 페릴렌(ParyleneR)과 같은 비전도성 물질 또는 테프론(TeflonR), 실리콘 또는 다른 저에너지 물질과 같은 소수성 물질로 코팅될 수 있다.
바람직하게는, 미세돌출부 (20), (30)는 대략 1000 마이크론 보다 적은, 더욱 바람직하게는, 대략 500 마이크론 보다 적은 길이를 가지고, 대략 20-200 마이크론 범위의 외부 직경을 가진다.
본 발명에 따라, 고체 생체적합성 코팅 (28)을 형성하기 위해서 미세돌출부 (20), (30)에 적용되는 코팅 제형은 수성 및 비수성 제형을 포함할 수 있다.
적어도 하나의 구체예에서, 생체적합성 코팅 (28)은 이에 제한되는 것은 아니나 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그 (예. 고세렐린(goserelin), 루프로라이드(leuprolide), 부세렐린(buserelin), 트립토렐린(triptorelin), 고나도렐린(gonadorelin), 및 나프파렐린(napfarelin), 메노트로핀 (유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH (1-24)와 같은 ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀(혈소판 응집 억제제), 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀(유로폴리트로핀 (FSH) 및 LH) 등), 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 포르미비르센(formivirsen)과 같은 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818을 포함할 수 있는 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함한다.
생물학적으로 활성이 있는 약물은 추가로 이에 제한되는 것은 아니나 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 및 디프테리아 백신; 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신 등; 단백질 형태의 항원, 다당류, 올리고사카라이드, 리포단백질; 거대세포 바이러스(cytomegalovirus), 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 인간 유두종바이러스, 풍진 바이러스 및 대상포진 바이러스와 같은 약독화 또는 사멸 바이러스; 백일해균(bordetella pertussis), 파상풍균(clostridium tetani), 디프테리아균(corynebacterium diptheriae), 그룹 A 스트렙토코쿠스, 레지오넬라균(legionella pneumophila), 뇌수막염균(neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa), 폐렴균(streptococcus pneumoniae), 매독균(treponema pallidum) 및 콜레라균(vibrio cholerae)과 같은 약독화 또는 사멸 박테리아, 및 그의 혼합물을 포함하는 통상적으로 및/또는 상업적으로 허용되는 백신을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 코팅 제형은 적어도 하나의 버퍼를 포함한다. 그러한 버퍼의 예는 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산, 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸롤프로피온산, 티글리산, 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, 하이드록시부틸산, 크로톤산, 엔겔산, 하이드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 코팅 제형은 이에 제한되는 것은 아니나 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드 (TMAC), 벤즈알코늄, 클로라이드, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트, 소르비탄 라우레이트와 같은 다른 소르비탄 유도체, 및 라우레스-4와 같은 알콕실화 알콜을 포함하는 양쪽성(zwitterionic), 양성(amphoteric), 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성이 될 수 있는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 추가적 구체예에서, 코팅 제형은 이에 제한되는 것은 아니나 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 또는 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)와 같은 셀룰로스 유도체 뿐만 아니라 플루로닉(pluronic)을 포함할 수 있는, 양친성 특성을 지닌 적어도 하나의 중합체 물질 또는 중합체를 포함한다.
다른 구체예에서, 코팅 제형은 하이드록시에틸 스타치, 덱스트란, 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물 및 유사 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 친수성 중합체를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 이에 제한되는 것은 아니나 인간 알부민, 생체공합적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 포함할 수 있는 생체적합성 담체를 포함한다.
다른 구체예에서, 코팅 제형은 이에 제한되는 것은 아니나, 환원당, 다당류, 비환원당을 포함할 수 있는 안정화제를 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 적절한 비환원당은 예를 들어, 슈크로스, 트레할로스, 스타키오스, 또는 라피노스를 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 적절한 다당류는 예를 들어, 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린 및 인슐린을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 적절한 환원당은 예를 들어, 아피오스, 아라비노스, 라이소스(lyxose), 리보스, 크실로스, 디지톡소스(digitoxose), 푸코스(fucose), 퀘르시톨(quercitol), 퀴노보스(quinovose), 람노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스(gulose), 하마멜로스(hamamelose), 이도스(idose), 만노스, 타가토스(tagatose) 등과 같은 단당류; 및 프리메베로스(primeverose), 비시아노스(vicianose), 루티노스(rutinose), 실라비오스(scillabiose), 셀로비오스(cellobiose), 겐티오비오스(gentiobiose), 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스(melibiose), 소포로스(sophorose), 및 투라노스(turanose) 등과 같은 이당류를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형는 이에 제한되는 것은 아니나, 아미데프린(amidephrine), 카파미놀(cafaminol), 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신(felypressin), 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린(nordefrin), 옥토드린(octodrine), 오르니프레신(ornipressin), 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린(tymazoline), 바소프레신, 실로메타졸린(xylometazoline) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있는 혈관수축제를 포함한다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린(tymazoline), 옥시메타졸린 및 실로메타졸린(xylometazoline)을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 이에 제한되는 것은 아니나 삼투성 약물(예. 소듐 클로라이드); 양쪽성(zwitterionic) 화합물(예. 아미노산); 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 디소듐 포스페이트 및 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염과 같은 항염증성 약물; 및 시트르산, 시트레이트염(예. 소듐 시트레이트), 덱스트린 설페이트 소듐, 아스피린 및 EDTA와 같은 항응고제를 포함할 수 있는 적어도 하나의 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)를 포함한다.
본 발명의 또한 다른 구체예에서, 코팅 제형은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린을 포함할 수 있는 가용화제/착화제를 포함한다. 가장 바람직한 가용화제/착화제는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르7-베타-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 코팅 제형은 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 프로필렌 글리콜, 디메틸설폭시드, 글리세린, N,N-디메틸포름아미드 및 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 적어도 하나의 비수성 용매를 포함한다.
바람직하게는, 코팅 제형이 약 500 센티포이즈 보다 적고, 3 센티포이즈 보다 큰 점도를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 생체적합성 코팅의 두께는 미세돌출부 표면으로부터 측정하여 100 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 50 마이크론 보다 적다.
도 3C에서, 본 발명의 미세돌출부 (40)의 다른 구체예가 도시되어 있다. 본 발명에 따라, 도 3A 및 3B에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (40)는 미세돌출부 (20), (30)와 유사한 모양 및 크기를 가진다. 그러나, 본 구체예에서, 미세돌출부 (40)는 세라믹 또는 유사 물질로부터 형성된다. 바람직하게는, 세라믹 물질은 고 표면 에너지를 나타내고, 대략 10-80 % 범위의 전체 점도를 가진다.
본 발명의 한 구체예에서, 세라믹 물질은 대략 0.5-50 마이크론 범위의 평균 공극도(pore size)를 가진다. 도 3C에 도시된 구체예에서, 상기 공극률(porosity)은 다수의 슬릿 (42)을 통하여 촉진되거나 개선된다.
당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 평가될 수 있는 바와 같이, 원하는 공극률은 또한 다른 통상적인 제조 수단에 의해 달성될 수 있다. 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 추가로 평가될 수 있는 바와 같이, 세라믹 미세돌출부의 제조에 사용되는 세라믹 물질의 공극률 및/또는 공극도는 사용되는 코팅 제형 및/또는 송달되는 특정 약물의 분자적 특성에 기초하여 선택될 수 있다.
도 3C에서, 미세돌출부 (40)의 내부 구역 (44)은 코팅 제형으로 유사하게 코팅되어 고체 코팅 (28)을 형성한다. 본 발명에 따라, 코팅된 미세돌출부 (40)가 피부 내로 삽입될 때, 피부 및 하부 조직의 코팅과의 접촉이 유사하게 실질적으로 제한되고; 다공성 세라믹 물질이 주변 조직으로부터의 간질액이 코팅 (28)과 접촉할 수 있게 하는 수단을 제공하여, 코팅 (28)이 용해되고 그 내부에 놓인 임의의 약물이 방출된다. 그 후, 방출된 약물은 미세돌출부 (40)의 내부 구역 (44)으로부터 미세돌출부 (40)의 말단에서, 다공성 세라믹 벽 또는 구멍 (46) 중 어느 하나를 통하여 확산될 것이다.
본 발명에 따라, 미세돌출부 (40)에 적용되어 고체 코팅을 형성하는 코팅 제형은 상기에서 언급된 코팅 제형 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 유사하게, 활성 약물은 상기 언급된 약물 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
도 3D에서, 바람직하게는 다공성 세라믹 물질로부터 유사하게 형성된 본 발명의 미세돌출부 (50)의 또 다른 구체예가 도시되어 있다. 본 발명에 따라, 미세돌출부 (50)는 도 3B에 도시된 다수의 천공 (52)을 포함하는 미세돌출부 (30)와 유사한 모양 및 크기를 가진다. 그러나, 본 구체예에서, 미세돌출부 (50)는 고체 피어싱 모서리 (54) 및 피어싱 모서리 (54)에 인접하게 위치된 하나 이상의 구멍 (56)을 포함하여, 미세돌출부 (50)의 내부 구역 내에 놓인 코팅 (28)의 용출을 돕는다.
본 발명에 따라서, 구멍 (56)은 간질액의 원하는 도입 및 코팅에 포함된 약물의 방출을 달성하기 위한 다양한 모양 및 크기를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 구멍 (56)은 곡선 또는 부채꼴 모양을 가진다.
도 3D에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (50)의 내부 구역은 코팅 제형으로 유사하게 코팅되어 고체 코팅 (28)을 형성한다. 본 발명에 따라, 코팅된 미세돌출부 (50)가 피부 내로 삽입될 때, 피부 및 하부 조직의 코팅과의 접촉이 유사하게 실질적으로 제한되고; 천공 (52), 구멍 (56) 및 다공성 세라믹 물질이 주변 조직으로부터의 간질액이 코팅 (28)과 접촉할 수 있게 하는 수단을 제공하여, 코팅 (28)이 용해되고 그 내부에 놓인 임의의 약물이 방출된다. 그 후, 약물은 미세돌출부 (50)의 내부 구역으로부터 미세돌출부 (50)의 천공 (52), 구멍 (56) 또는 다공성 세라믹 벽 중 어느 하나를 통하여 확산될 것이다.
본 발명에 따라, 고체 코팅으로부터 미세돌출부 (50)의 내부 구역에 적용되는 코팅 제형은 상기에서 언급된 코팅 제형 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 유사하게, 활성 약물은 상기 언급된 약물 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 미세돌출부 (40), (50)는 대략 1000 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 대략 500 마이크론 보다 적은 길이 및 20-200 마이크론 범위의 외부 직경을 가진다.
도 4에서, 본 발명의 두번째 일반 구체예의 제조에서 제 1의 상을 도시하고 있다. 미세돌출부 어레이 (60A)는 처음에 물질로부터 에칭하여 얇은 시트 (61)로부터 형성되어 구멍 (68)을 제공한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 에칭된 구멍 (68)에 인접하여 미세돌출부 (62) 및 (64)가 있다. 이 단계에서, 미세돌출부 (62) 및 (64)는 여전히 시트 (61) 평면 상에 위치한다.
도 5에서, 시트 (61)의 면으로부터 구부려지고, 갭 (66)에 의해 서로서로 분리된 미세돌출부 (62) 및 (64)를 가진 미세돌출부 어레이 (60B)를 도시하고 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (62), (64)는 바람직하게는 시트 (61)에 대해 실질적으로 수직으로 구부려지고, 서로에 대해 실질적으로 수평으로 놓여진다. 도 5에 추가적으로 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (62) 및 (64)는 서로 마주하는 내부 표면 (67a), (67b) 및 외부 표면 (65a), (65b)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 미세돌출부 (62), (64)가 시트 (61)로부터 구부러진 후에, 코팅 제형이 미세돌출부 (62), (64)의 내부 표면 (67a), (67b) 중 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 모두에 적용되어 고체 코팅을 형성한다. 본 발명에 따라, 코팅은 미세돌출부 (62), (64)가 피부 내로 삽입됨에 따라, 뜯어지거나 벗겨지지 않도록 보호한다.
본 발명의 추가적 구체예에서, 코팅 제형은 미세돌출부 (62), (64)를 시트 (61) 면으로부터 구부리기 전에 미세돌출부 (62) 및 (64) 각각에 적용한다.
본 발명의 추가적 가시적 구체예에서, 코팅 제형은 또한 미세돌출부 (62), (64)의 외부 표면 (65a), (65b)에 적용되어 그 위에 추가적 코팅을 형성한다.
도 6 및 7에서, 본 발명의 미세돌출부 어레이의 추가적 구체예의 형성을 도시하고 있다. 도 6에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 어레이 (70A)는 물질 (71)의 얇은 시트 중의 구멍 (78)을 에칭하여 유사하게 형성된다. 미세돌출부 (72), (74)가 구멍 (78)에 인접하여 놓여있다.
도 7에서, 미세돌출부 (72), (74)는 내부 표면 (77a), (77b)이 서로 마주하도록, 시트 (71) 면에 대해 실질적으로 수직으로 유사하게 구부려진다. 도 6 및 7에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 (72), (74) 각각은 각 미세돌출부 (72), (74)의 본체에 놓인 적어도 하나의, 바람직하게는, 다수의 구멍 (79)을 포함한다.
본 발명에 따라, 구멍 (79)은 다양한 모양 및 크기를 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 구멍은 실질적으로 장방형이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 미세돌출부 (72), (74)가 시트 (71)로부터 구부려진 후에, 코팅 제형이 미세돌출부 (72), (74)의 내부 표면 (77a), (77b) 중 적어도 하나, 더욱 바람직하게는 모두에 유사하게 적용되어 고체 코팅을 형성한다. 본 발명의 추가적 구체예에서, 코팅 제형은 미세돌출부 (72), (74)를 시트 (71) 면으로부터 구부리기 전에 미세돌출부 (72), (74) 각각에 적용한다.
본 발명에 따라, 구멍 (79)은 미세돌출부 어레이 (70B)가 피부에 삽입된 후에, 코팅으로 신체의 간질액과의 접촉을 돕는다. 구멍 (79)은 추가로 내부 표면 (77a), (77b) 및 약물-함유 코팅의 신체로의 방출에 의해 한정된 미세돌출부 (72), (74) 사이의 보호된 공간에서 코팅의 방출을 돕는다.
본 발명의 추가적 가시적인 구체예에서, 코팅 제형은 또한 미세돌출부 (72), (74)의 외부 표면 (75a), (75b)에 적용되어 그 위에 추가적 코팅을 형성한다.
도 8에서, 본 발명의 미세돌출부 어레이 (60C)의 다른 구체예를 도시하고 있다. 도 8에 도시된 바와 같이 , 미세돌출부 어레이 (60C)는 도 5에 도시된 어레이 (60B)와 유사하다. 그러나, 본 구체예에서, 어레이 (60C)는 바람직하게는 미세돌출부 (62) 및 (64)의 팁을 붙이는 버팀대 (80)를 포함한다. 본 발명에 따라, 버팀대 (80)는 추가적인 구조적 견고함을 제공하고, 미세돌출부 (62), (64) (즉 , 갭 (66)) 사이에 내부 표면 (67a), (67b) 간의 거리 유지를 돕는다.
도 9에서, 본 발명의 미세돌출부 어레이 (70C)의 또 다른 구체예를 도시하고 있다. 도 9에 도시된 바와 같이, 미세돌출부 어레이 (70C)는 도 7에 도시된 어레이 (70B)와 유사하고, 유사하게도, 바람직하게는 미세돌출부 (72), (74)의 팁을 붙이는 버팀대 (80)를 포함한다.
미세돌출부 (62), (64) 및 (72), (74) 간의 갭 (66)은 바람직한 크기를 가져, 미세돌출부 (예로써 (62), (64))의 한 쌍이 단일 침투 장치로써 작용하고, 미세돌출부가 피부로 삽입됨에 따라 미세돌출부 사이의 조직의 "공동 형성(coring)", 즉 삽입이 없게 된다. 통상, 미세돌출부의 각 쌍 사이의 갭 (66)은 대략 25 마이크론 내지 250 마이크론 범위이다.
바람직하게는, 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)는 대략 1000 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 대략 500 마이크론 보다 적은 길이를 가진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)는 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금 및 유사 생체적합성 금속으로 구성된다. 또한, 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)는 페릴렌(ParyleneR)과 같은 비전도성 물질 또는 테프론(TeflonR), 실리콘 또는 다른 저에너지 물질과 같은 소수성 물질로 코팅될 수 있다.
추가적 가시적 구체예에서, 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)는 중합체와 같은 비전도성 물질로부터 형성된다.
본 발명에 따라, 코팅 제형은 다양한 공지의 방법에 의해 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)에 적용될 수 있다. 그러한 코팅 방법 중 하나는 딥-코팅을 포함한다. 딥-코팅은 코팅 용액에 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)를 부분적으로 또는 전체적으로 담궈서 미세돌출부를 코팅하는 수단으로 기재될 수 있다. 부분적인 담금 기술의 사용에 의해, 코팅을 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)의 팁으로만 제한하는 것이 가능하다.
추가적 코팅 방법은 유사하게 코팅을 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)의 팁으로만 제한하는 롤러 코팅 기전을 사용한 롤러 코팅을 포함한다. 롤러 코팅 방법은 미국 특허 출원 제10/099,604호 (공개 번호 제2002/0132054호)에 본원의 참고문헌으로 통합되어 개시되어 있다. 상기 출원에서 상세히 논의된 바와 같이, 롤러 코팅 방법은 피부 피어싱 동안 코팅이 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)로부터 제거되는 것을 추가로 제한하는 부드러운 코팅을 제공한다.
본 발명에 따라, 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)는 그루브(groove) (도시하지 않음), 표면 불규칙성 (도시하지 않음) 또는 유사한 수식과 같은 코팅 (35)의 부피를 수용 및/또는 개선하는데 적합한 수단을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 상기 수단은 과량의 코팅이 놓일 수 있는 증가된 표면을 제공한다.
본 발명의 범위에 채용될 수 있는 추가적 코팅 방법은 스프레이 코팅을 포함한다. 본 발명에 따라, 스프레이 코팅은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁제의 형성을 포함할 수 있다.
패턴 코팅이 또한 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 패턴 코팅은 미세돌출부 표면 상에 놓인 액체를 위치시키기 위한 분배 시스템을 사용하여 적용될 수 있다. 적절한 정밀-계량 액체 분배기는 미국 특허 번호 제5,916,524호; 제5,743,960호; 제5,741,554호; 및 제5,738,728호에 본원의 참고문헌으로 통합되어 개시되어 있다.
미세돌출부 코팅 제형 또는 용액이 또한 공지의 솔레노이드 밸브 분배기, 임의의 플루이드 모티브 수단, 및 전기장의 사용에 의해 일반적으로 조절되는 위치 수단을 사용하여 적용될 수 있다. 프린팅 산업에 기초한 다른 액체 분배 기술 또는 당해 기술 분야에서 공지된 유사한 액체 분배 기술이 본 발명의 패턴 코팅을 적용하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 고체 코팅을 형성하기 위해 미세돌출부 (62), (64), (72), (74)에 적용되는 코팅 제형은 상기 언급된 코팅 제형 중 임의의 것을 유사하게 포함할 수 있다. 활성 약물은 상기 언급된 약물 중 임의의 것을 유사하게 포함할 수 있다.
도 10A에서, 본 발명의 또 다른 구체예의 형성에서 제 1 단계를 도시하고 있다. 시트 (90)는 처음에 에칭, 펀칭 또는 레이저 드릴로 뚫어 하나 이상의 작은 구멍 (92)의 그룹 (94)을 형성한다. 본 발명에 따라, 구멍이 다양한 크기 및 모양을 포함할 수 있다.
제 2의 단계는 그룹 (94)에 인접한 시트 (90) 구역의 변형 또는 확장을 포함하여, 하나 이상의 미세돌출부 (96)를 형성한다. 그 후, 바람직하게는 코팅 제형을 하나 이상의 미세돌출부 (96) 내부로 위치시킨다. 제형을 건조시켜 하나 이상의 미세돌출부 (96)의 내부 표면 사이에 고체 코팅을 형성한다.
당해 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식될 수 있는 것처럼, 코팅된 미세돌출부 (96)가 조직 내로 삽입될 때, 코팅이 보호되고, 주변 조직과의 물리적 접촉에 노출되지 않으며; 미세돌출부 (96) 중의 구멍 (92)이 간질액에 의해 코팅을 연속적으로 용출시키도록 한다.
본 발명의 추가적 가시적 구체예에서, 코팅 제형은 미세돌출부 (96)의 외부 표면에 또한 적용될 수 있다.
도 10A에 도시된 그룹 (94)이 구멍 (92)의 원형 배열을 포함하지만, 구멍 (92) 및 그의 배열은 다양한 크기 및 구성을 포함할 수 있다. 모든 구멍 (92)이 미세돌출부 (96) 내에 통합될 수 있기 때문에, 분명하게, 원형 모양이 가장 효율적이다.
비록 도시되지 않았지만, 각 미세돌출부 (96)를 형성하기 위해 변형된 시트 (90) 구역이 임의의 특정 그룹 (94) 보다 면적이 더 넓을 수 있다. 이것이 구멍 (92)을 미세돌출부 (96)의 팁 주변에만 놓이도록 만든다.
바람직하게는, 미세돌출부 (96)는 대략 1000 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 대략 500 마이크론 보다 적은 길이, 및 200 마이크론 보다 적고, 더욱 바람직하게는, 100 마이크론 보다 짧은 최대 직경을 가진다.
본 명세서에 기재된 발명의 일반적인 고안은 약물을 포함하는 코팅이 송달되는 것을 방지하는 미세돌출부 고안에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 간질액과 같은 체액의 샘플링과 연결하여 채용될 수 있다. 코팅에 포함된 약물은 낭성섬유증(cystic fibrosis) 시험용 땀, 및/또는 상기의 항응고 또는 항치료 약물 중 하나의 생성을 개선하기 위해, 필로카르핀과 같은 원하는 물질의 생성을 개선시키는 것일 수 있다.
당해 분야의 당업자에게 평가될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 미세돌출부는 특허 번호 제6,050,988호, 제6,083,196호, 제6,230,051호 및 제6,219,574호에 개시된 수동적 경피 시스템과 같은 수동적 경피 장치 및 고안, 및 특허 번호 제5,147,296호, 제5,080,646호, 제5,169,382호 및 제5,169,383호에 개시된 시스템과 같은 능동적 경피 시스템을 채용할 수 있고; 상기 문헌들은 본원의 참고문헌으로 통합되어 개시된다.
본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자가 본 발명에 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에서 설명된 실례가 되는 구체예 및 실시예에 의해 과도하게 제한되지 않고, 그러한 실시예 및 구체예는 하기 설명된 청구항에 의해서만 제한되는 것으로 의도되지 않는 본 발명의 범위를 지닌 실시예로서 존재하는 것으로 의도된다.
도 1은 임의의 보호 특성을 통합하지 않은 선행기술 미세돌출부 어레이의 사시도이다;
도 2는 약물 코팅을 가진, 도 1에 나타난 어레이와 유사한 선행기술 미세돌출부 어레이의 사시도이다;
도 3A는 미세돌출부가 전형적인 공동의(hollow) 바늘-유사 구성 및 세로 방향의 슬릿을 가지는, 본 발명의 구체예의 사시도이다;
도 3B는 미세돌출부가 전형적인 공동의(hollow) 바늘-유사 구성 및 벽으로 확장되는 다수의 천공을 가지는, 본 발명의 구체예의 사시도이다;
도 3C는 미세돌출부가 전형적인 공동의(hollow) 바늘-유사 구성을 가지는 다공성 세라믹 물질을 포함하는, 본 발명의 구체예의 사시도이다;
도 3D는 미세돌출부가 전형적인 공동의(hollow) 바늘-유사 구성을 가지는 다공성 세라믹 물질을 포함하는, 본 발명의 다른 구체예의 사시도이다;
도 4는 시트 밖으로 및 본 발명에 따른 시트에 대해 수직으로 구부려진 미세돌출부 앞에 에칭된 다수의 미세돌출부를 도시한 시트의 상단면도이다;
도 5는 미세돌출부가 본 발명에 따른 시트의 면에 대해 실질적으로 수직으로 구부려진, 도 4에 도시된 시트의 사시도이다;
도 6은 본 발명에 따른 미세돌출부의 몸체로 에칭된 슬릿을 가진 다수의 미세돌출부를 도시한 다른 평면 시트의 상단면도이다;
도 7은 미세돌출부가 본 발명에 따른 시트의 면에 대해 실질적으로 수직으로 구부려진, 도 6에 도시된 시트의 사시도이다;
도 8은 도 5에 도시된 구체예와 유사할 뿐만 아니라, 미세돌출부의 각 쌍의 팁 사이에 부착된 지지 버팀대를 포함하는 본 발명에 따른 구체예의 사시도이다;
도 9는 도 7에 도시된 구체예와 유사할 뿐만 아니라, 미세돌출부의 각 쌍의 팁 사이에 부착된 지지 버팀대를 포함하는 본 발명에 따른 구체예의 사시도이다;
도 10A는 평면 시트로 에칭된 다수의 작은 홀 그룹을 가진 평면 시트를 도시한 본 발명의 구체예의 평면도이다; 및
도 10B는 시트가 작은 홀 그룹 주위에 집중되어 다수의 미세돌출부를 형성하도록 고안된 후에, 도 10A에 도시된 평면 시트의 사시도이다.

Claims (50)

  1. 내부 및 외부 표면을 가지고, 상기 외부 표면은 내부 표면을 실질적으로 포함하는 미세돌출부 멤버; 및
    내부 표면 상에 놓인 생체적합성 코팅을 포함하고,
    여기서 상기 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 체표면으로 삽입하는 동안, 코팅이 체표면과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합한 생물학적 표면으로 삽입하기 위한 미세돌출부.
  2. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 실질적으로 세로 방향의 슬릿을 포함하는 미세돌출부.
  3. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 외부 및 내부 표면을 통하여 확장되는 다수의 천공(perforation)을 포함하는 미세돌출부.
  4. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금 및 유사 생체적합성 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 구성된 미세돌출부.
  5. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 비전도성 물질로 구성된 미세돌출부.
  6. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 비전도성 물질로 코팅된 미세돌출부.
  7. 제 1항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 대략 1000 마이크론 보다 적은 길이를 가지는 미세돌출부.
  8. 제 1항에 있어서, 생체적합성 코팅은 미세돌출부 멤버 상에 코팅 제형을 적용시켜 형성하는 미세돌출부.
  9. 제 8항에 있어서, 코팅 제형이 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그, 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀, 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀, 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유 로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함하는 미세돌출부.
  10. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신으로 이루 어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 백신을 포함하는 미세돌출부.
  11. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산, 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸롤프로피온산, 티글리산, 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, 크로톤산, 엔겔산, 하이드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 미세돌출부.
  12. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드 (TMAC), 벤즈알코늄, 클로라이드, 폴리소르베이트, 및 다른 소르비탄 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 미세돌출부.
  13. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 및 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중합체 물질을 포함하는 미세돌출부.
  14. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 하이드록시에틸 스타치, 덱스트란, 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하는 미세돌출부.
  15. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 인간 알부민, 생체공합적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생체적합성 담체를 포함하는 미세돌출부.
  16. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 환원당, 비환원당 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 미세돌출부.
  17. 제 16항에 있어서, 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  18. 제 16항에 있어서, 다당류는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린 및 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  19. 제 16항에 있어서, 환원당은 아피오스, 아라비노스, 라이소스(lyxose), 리보 스, 크실로스, 디지톡소스(digitoxose), 푸코스(fucose), 퀘르시톨(quercitol), 퀴노보스(quinovose), 람노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스(gulose), 하마멜로스(hamamelose), 이도스(idose), 만노스, 타가토스(tagatose), 프리메베로스(primeverose), 비시아노스(vicianose), 루티노스(rutinose), 실라비오스(scillabiose), 셀로비오스(cellobiose), 겐티오비오스(gentiobiose), 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스(melibiose), 소포로스(sophorose), 및 투라노스(turanose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  20. 제 8항에 있어서, 코팅 제형는 아미데프린(amidephrine), 카파미놀(cafaminol), 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신(felypressin), 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린(nordefrin), 옥토드린(octodrine), 오르니프레신(ornipressin), 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린(tymazoline), 바소프레신, 실로메타졸린(xylometazoline) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 혈관수축제를 포함하는 미세돌출부.
  21. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 삼투성 약물, 양쪽성(zwitterionic) 화합물 및 항염증성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)를 포함하는 미세돌출부.
  22. 제 21항에 있어서, 항염증성 약물은 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 디소듐 포스페이트 및 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  23. 제 21항에 있어서, 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)는 시트르산, 시트레이트염, 덱스트린 설페이트 소듐, 아스피린 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 항응고제를 포함하는 미세돌출부.
  24. 제 8항에 있어서, 코팅 제형은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가용화제/착화제, 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 또는 설포부틸에테르7-감마-사이클로덱스트린인 가용화제/착화제를 포함하는 미세돌출부.
  25. 제 8항에 있어서, 코팅 제형이 약 500 센티포이즈 보다 적고, 3 센티포이즈 보다 큰 점도를 가지는 미세돌출부.
  26. 제 1항에 있어서, 코팅은 100 마이크론 보다 적은 두께를 가지는 미세돌출부.
  27. 내부 및 외부 표면을 포함하는 벽을 가지고, 상기 외부 표면은 상기 내부 표면을 실질적으로 포함하는 다공성 미세돌출부 멤버; 및
    상기 내부 표면 상에 놓인 생체적합성 코팅을 포함하고,
    여기서 상기 미세돌출부 멤버는 미세돌출부 멤버를 조직으로 삽입하는 동안, 코팅이 생물학적 조직과 실질적으로 제한적 접촉하기에 적합하며, 상기 미세돌출부 멤버의 벽을 통하여 간질액이 이동하기에 충분한 다공성을 가지는, 간질액에 둘러싸인 생물학적 조직으로 삽입하기 위한 미세돌출부.
  28. 제 27항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 세라믹 물질로 구성된 미세돌출부.
  29. 제 27항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 폐쇄된 팁(tip)을 가지고, 외부 및 내부 표면을 통하여 확장되는 다수의 천공(perforation)을 포함하는 미세돌출부.
  30. 제 29항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 폐쇄된 팁에 인접하여 위치된 적어도 하나의 구멍(opening)을 포함하는 미세돌출부.
  31. 제 27항에 있어서, 미세돌출부 멤버가 대략 1000 마이크론 보다 적은 길이를 가지는 미세돌출부.
  32. 제 27항에 있어서, 생체적합성 코팅은 코팅 제형을 미세돌출부 멤버 상에 적용시켜 형성하는 미세돌출부.
  33. 제 32항에 있어서, 코팅 제형이 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), LHRH 아날로그, 바소프레신, 데스모프레신, 코르티코트로핀 (ACTH), ACTH 아날로그, 칼시토닌, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 에리트로포이에틴 (EPO), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 인터루킨-10 (IL-10), 글로카곤, 성장 호르몬 방출 인자 (GHRF), 인슐린, 인슐리노트로핀, 칼시토닌, 옥트레오타이드, 엔돌핀, TRN, NT-36 (화학명:N-[[(s)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]-L-히스티딜-L-프롤린아미드), 리프레신, aANF, bMSH, 소마토스타틴, 브라 디키닌, 소마토트로핀, 혈소판-유도 성장 인자 방출 인자, 키모파파인, 콜레시스토키닌, 융모성 성선자극호르몬, 에포프로스테놀, 하이루로그(hirulog), 인터페론, 인터루킨, 메노트로핀, 옥시토신, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노젠 활성제, 유로키나제, ANP, ANP 클리어런스 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 항이뇨 호르몬 효능제, 브라디키닌 길항제, 세레다제(ceredase), CSI, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 엔케팔린, FAB 단편, IgE 펩티드 억제인자, IGF-1, 뉴로트로핀 인자, 콜로니 자극 인자, 부갑상선 호르몬 및 효능제, 부갑상선 호르몬 길항제, 프로스타글란딘 길항제, 펜티게타이드(pentigetide), 단백질 C, 단백질 S, 레닌 저해제, 타이모신 알파-1, 혈전용해제, TNF, 바소프레신 길항제 아날로그, 알파-l 항트립신 (재조합), TGF-베타, 폰다파리눅스(fondaparinux), 알데파린(ardeparin), 달테파린(dalteparin), 데피브로티드(defibrotide), 에녹사파린(enoxaparin), 히루딘(hirudin), 나드로파린(nadroparin), 레비파린(reviparin), 틴자파린(tinzaparin), 펜토산 폴리설페이트(pentosan polysulfate), 올리고뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드 유도체, 알렌드론산(alendronic acid), 클로드론산(clodronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 아이반드론산(ibandronic acid), 인카드론산(incadronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 틸루드론산(tiludronic acid), 졸레드론산(zoledronic acid), 알가트로반(argatroban), RWJ 445167, 및 RWJ-671818로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생물학적으로 활성이 있는 약물을 포함하는 미세돌출부.
  34. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 플루(flu) 백신, 라임(lyme) 질환 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 멈프스 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신 및 치료적 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 백신을 포함하는 미세돌출부.
  35. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 아스코르브산, 시트르산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 말레산, 인산, 트리카르발릴산, 말론산, 아디프산, 시트라콘산, 글루타라트산, 이타콘산, 메사콘산, 시트라말산, 디메틸롤프로피온산, 티글리산, 글리세르산, 메타크릴산, 이소크로톤산, 크로톤산, 엔겔산, 하이드라크릴산, 아스파르트산, 글루탐산, 글리세린 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 버퍼를 포함하는 미세돌출부.
  36. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트 (SDS), 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드 (TMAC), 벤즈알코늄, 클로라이드, 폴리소르베이트, 및 다른 소르비탄 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 미세돌출부.
  37. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 메틸셀룰로스 (MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스 (HEMC), 및 에틸하이드록시-에틸셀룰로스 (EHEC)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중합체 물질을 포함하는 미세돌출부.
  38. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 하이드록시에틸 스타치, 덱스트란, 폴리 (비닐 알콜), 폴리 (에틸렌 옥사이드), 폴리 (2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리 (n-비닐피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 중합체를 포함하는 미세돌출부.
  39. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 인간 알부민, 생체공합적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생체적합성 담체를 포함하는 미세돌출부.
  40. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 환원당, 비환원당 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 안정화제를 포함하는 미세돌출부.
  41. 제 32항에 있어서, 비환원당은 슈크로스, 트레할로스, 스타키오스 및 라피노스로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  42. 제 32항에 있어서, 다당류는 덱스트란, 가용성 전분, 덱스트린 및 인슐린으 로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  43. 제 32항에 있어서, 환원당은 아피오스, 아라비노스, 라이소스(lyxose), 리보스, 크실로스, 디지톡소스(digitoxose), 푸코스(fucose), 퀘르시톨(quercitol), 퀴노보스(quinovose), 람노스, 알로스, 알트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스(gulose), 하마멜로스(hamamelose), 이도스(idose), 만노스, 타가토스(tagatose), 프리메베로스(primeverose), 비시아노스(vicianose), 루티노스(rutinose), 실라비오스(scillabiose), 셀로비오스(cellobiose), 겐티오비오스(gentiobiose), 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스(melibiose), 소포로스(sophorose), 및 투라노스(turanose)로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  44. 제 32항에 있어서, 코팅 제형는 아미데프린(amidephrine), 카파미놀(cafaminol), 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신(felypressin), 인다나졸린(indanazoline), 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린(nordefrin), 옥토드린(octodrine), 오르니프레신(ornipressin), 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린(tymazoline), 바소프레신, 실로메타졸린(xylometazoline) 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 혈관수축제를 포함하는 미세돌출부.
  45. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 삼투성 약물, 양쪽성(zwitterionic) 화합물 및 항염증성 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)를 포함하는 미세돌출부.
  46. 제 45항에 있어서, 항염증성 약물은 베타메타손 21-포스페이트 디소듐 염, 트리암시놀론 아세토니드 21-디소듐 포스페이트, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-포스페이트 디소듐 염, 메틸프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염, 파라메타손 디소듐 포스페이트 및 프레드니솔론 21-숙시네이트 소듐 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미세돌출부.
  47. 제 45항에 있어서, 경로 효능 조절제(pathway patency modulator)는 시트르산, 시트레이트염, 덱스트린 설페이트 소듐, 아스피린 및 EDTA로 이루어진 군으로부터 선택되는 항응고제를 포함하는 미세돌출부.
  48. 제 32항에 있어서, 코팅 제형은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로 덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 가용화제/착화제, 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 또는 설포부틸에테르7-감마-사이클로덱스트린인 가용화제/착화제를 포함하는 미세돌출부.
  49. 제 32항에 있어서, 코팅 제형이 약 500 센티포이즈 보다 적고, 3 센티포이즈 보다 큰 점도를 가지는 미세돌출부.
  50. 제 27항에 있어서, 코팅은 100 마이크론 보다 적은 두께를 가지는 미세돌출부.
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