WO2015033959A1 - マイクロニードル・シート - Google Patents

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WO2015033959A1
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microneedle
skin
sheet
degrees
microneedle sheet
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山本　直樹
小倉　誠
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久光製薬株式会社
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    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Definitions

  • a microneedle for administering an active ingredient through the skin and a device including the microneedle are known.
  • a rotatable microstructure device described in the following Patent Document 1 includes a curved base material and a roller structure including a plurality of fine elements attached on the first surface of the base material. ing.
  • the plurality of microelements have a predetermined size and shape so that when the microstructure device is placed on the skin and rolls in a predetermined direction, it penetrates the stratum corneum of the skin.
  • the microneedle sheet according to one aspect of the present invention includes a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet, and the microneedle rises from the main surface and rises when the sheet is bent.
  • the microneedle pierces the skin, and at least a part of the microneedle is formed with a region for exposing a tear formed in the skin in the puncture state.
  • the microneedle is substantially along the main surface of the sheet until the sheet is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught on another object. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • the microneedles since at least some of the microneedles have a region for exposing a rift formed in the skin, at least a part of the fine rift generated by the puncture is not hidden by the microneedle. Exposed. Therefore, even if the microneedle is not pulled out, the active ingredient can enter the skin through the crevice, and the dose of the active ingredient can be increased accordingly.
  • the region may be a hole or a groove that intersects the surface of the skin in the puncture state.
  • the hole or groove may extend from the root of the microneedle toward the tip.
  • the tip may be approximately rhombus.
  • the structure of the applicator 10 and the microneedle sheet 20 according to the embodiment will be described with reference to FIGS.
  • the microneedle sheet 20 is an instrument having a number of microneedles that pierce the skin
  • the applicator 10 is an auxiliary device for applying the microneedle sheet 20 to the skin.
  • the microneedle sheet 20 will be described. As shown in FIG. 1, the microneedle sheet 20 has a strip shape and has a plurality of microneedles 22 formed on the sheet substantially along a main surface 21 of the sheet. These microneedles 22 are arranged so as to be aligned in the longitudinal direction and the width direction of the sheet, and the tips of all the microneedles 22 are directed to one end of the sheet (leftward in FIG. 1) without exception.
  • the outer shape of the microneedle 22 is a substantially isosceles triangle, and a hole 22 a is formed in a part or all of the microneedles 22.
  • the shape of the hole 22 a is substantially similar to the shape of the microneedle 22 itself, and more specifically, is an isosceles triangle whose base is substantially coincident with the root of the microneedle 22. Therefore, considering this hole 22a, it can be said that the microneedle 22 has a V-shape.
  • the shape, position, and size of the hole 22a are not limited to the example of FIG.
  • the shape of the hole 22a may be different from the outer shape of the microneedle 22, or the bottom of the hole 22a may be at a position shifted from the root of the microneedle 22 by a predetermined distance.
  • the hole 22a is formed so as to intersect the surface of the skin in the puncture state.
  • the material of the microneedle sheet 20 and the microneedle 22 is not limited.
  • the microneedle sheet 20 and the microneedle 22 are made of any of stainless steel, polyethylene terephthalate (PET), other metals, other resins, biodegradable materials, ceramics, or bioabsorbable materials. Good. Or you may produce the microneedle sheet
  • PET polyethylene terephthalate
  • the microneedle 22 can be formed by etching. If the sheet is a metal, the microneedle 22 can be formed by punching the sheet with a chemical solution, and if the sheet is non-metallic, the microneedle 22 can be formed by punching the sheet with a laser. The hole 22a can also be formed by a similar method. In these cases, a void is generated around the microneedle 22. Of course, the microneedle 22 may be formed by a method other than etching. Since the microneedle 22 does not need to be raised from the main surface 21 of the sheet in advance, the microneedle sheet 20 can be manufactured easily and inexpensively.
  • a preparation method of the active ingredient to be applied to the skin a method of coating the active ingredient on the microneedle sheet 20 itself, and an active ingredient is applied on the skin before the microneedle 22 is punctured into the skin.
  • a technique and a technique of applying an active ingredient on the skin after puncturing the skin with the microneedle 22 are conceivable. If the active ingredient is coated on the microneedle sheet 20 in advance, it is preferable to apply a coating solution having a predetermined viscosity to the entire sheet with a uniform thickness as much as possible, but the microneedle 22 is along the main surface 21. Such application can be easily performed.
  • the coating may be performed using the principle of screen printing, or may be performed by other methods.
  • the holes 22a are formed in the microneedles 22, it is possible to coat the microneedles 22 with more coating liquid than the microneedles without the holes 22a by the space of the holes 22a. As a result, the amount of active ingredient to be coated is increased and therefore the dose of active ingredient can be increased.
  • the active ingredient may be applied to both sides of the microneedle 22. In this case, the coating solution contacts the skin on both sides of the microneedle 22 in the skin after puncture, so that the active ingredient in the coating dissolves quickly. Penetrate into the skin. When a biodegradable sheet is used, the active ingredient can be included in the sheet itself.
  • the applicator 10 has an elongated shape as a whole, and includes a guide plate 11 extending in the longitudinal direction and a slider 12 provided on the guide plate 11.
  • the left side, right side, upper side, and lower side in FIG. 3 are defined as the front side, rear side, upper side, and lower side of the applicator 10, respectively.
  • Examples of the material of the applicator 10 include plastics such as acrylic, but the material is not limited at all, and the applicator 10 may be manufactured using, for example, metal or other types of resin.
  • the dimensions of the applicator 10 may be determined according to the dimensions of the microneedle sheet 20.
  • the width of the applicator 10 (the length in the direction orthogonal to the longitudinal direction) may be determined according to the width of the microneedle sheet 20.
  • the total length (length along the longitudinal direction) of the applicator 10 may be determined in consideration of the length of the microneedle sheet 20 or the application range of the microneedle sheet 20 to the skin.
  • a guide path for passing the microneedle sheet 20 from the vicinity of the lower surface of the guide plate 11 to the skin surface is formed.
  • the guide path first extends in a substantially horizontal direction from the rear end of the slider 12 to the first cylindrical member 14, and is folded downward by the first cylindrical member 14, and then to the second cylindrical member 15. And the second cylindrical member 15 is folded downward again to reach the skin surface.
  • the traveling direction of the microneedle sheet 20 is the first. Is reversed (changes by about 180 degrees). However, these heights may be different from each other. For example, if the distance between the first cylindrical member 14 and the second cylindrical member 15 in the height direction is further increased, the change in the traveling direction of the microneedle sheet 20 becomes less than 180 degrees.
  • the microneedle sheet 20 is represented by a solid line and the applicator 10 is represented by a broken line in order to easily show how the microneedle sheet 20 is set on the applicator 10. .
  • the user sets the microneedle sheet 20 on the applicator 10. Specifically, the user passes the microneedle sheet 20 through the hole on the rear side of the guide plate 11 and further through the guide path in the slider 12, and then connects one end of the microneedle sheet 20 to the second cylinder. It is put out below the member 15. Subsequently, the user places the slider 12 near the front end of the guide plate 11, and places the applicator 10 on the skin S while directing one end of the microneedle sheet 20 protruding from the guide path toward the front of the applicator 10. .
  • the microneedle sheet 20 is set as shown in FIG. 4 by such a series of operations. That is, the microneedle sheet 20 that has passed through the hole at the rear end of the guide plate 11 is guided to the slider 12 along the lower surface of the guide plate 11, and the S-shape is formed by the two cylindrical members 14 and 15 in the slider 12. It reaches the skin S after being bent into a shape.
  • the microneedles 22 rising at a time in the second cylindrical member 15 are for one row along the width direction of the microneedle sheet 20.
  • the angle formed between the raised microneedle 22 and the main surface 21 is larger than 0 degree and smaller than 180 degrees.
  • the user moves the slider 12 by a desired distance, the plurality of microneedles 22 within the range of the distance is stuck in the skin. Therefore, the user can administer a desired amount of the active ingredient by adjusting the application area of the microneedle sheet 20.
  • the puncture angle ⁇ (the angle formed between the microneedle 22 and the skin S) when the microneedle 22 rising from the main surface 21 pierces the skin is also greater than 0 degree and less than 180 degrees.
  • the lower limit of the puncture angle may be 20 degrees, 34 degrees, or 40 degrees, and the upper limit of the angle may be 160 degrees, 140 degrees, or 100 degrees.
  • the ratio of the needle length h to the radius of curvature r (h / r) is made larger than 0.20, so that the microneedles 22 can be surely inserted into the skin S.
  • the state where the microneedle 22 is stuck in the skin S is schematically shown in FIG.
  • the entire microneedle 22 may enter the skin S or only a part thereof.
  • the root side of the microneedle 22 remains exposed on the skin S. Therefore, all or only part of the hole 22a also enters the skin S, and the remaining part is located on the skin S even after puncturing. Therefore, the hole 22a intersects the surface of the skin S in the puncture state.
  • the tear F of the skin S corresponding to the intersection is not blocked by the microneedle 22.
  • the active ingredient can be infiltrated into the skin through the tear F.
  • the fissure F can be more reliably exposed in the puncture state, so that the active ingredient is applied to the skin. It is more advantageous in terms of penetration.
  • the microneedle sheet 20 is suitable for combination with application of a drug solution having high fluidity. This is because the fine tear F generated by the puncture is exposed, so that the drug solution penetrates into the skin from the tear F, and as a result, the active ingredient can directly penetrate into the skin.
  • the user moves the applicator 10 by a desired distance on the skin, a plurality of microneedles 22 within the range of the distance is stuck in the skin. Therefore, the user can administer a desired amount of the active ingredient by adjusting the application area of the microneedle sheet 20.
  • the microneedle 22 extends substantially along the main surface 21 of the sheet until the microneedle sheet 20 is bent by the cylindrical members 14 and 15 of the applicator 10. is there. This means that the tip of the microneedle 22 does not protrude from the main surface 21. Therefore, as long as the applicator 10 is not used, there is no fear that the microneedle 22 hits or gets caught on another object (for example, a user's skin or clothes). As a result, safety when handling the microneedle 22 can be ensured. For example, the user can safely store and transport the microneedle sheet 20 and prepare immediately before use.
  • the microneedle sheet 20 is thin and flexible, the sheet 20 can be applied to the skin according to the shape of the living body, and as a result, the active ingredient can be efficiently administered.
  • microneedles 22 are formed with holes 22a for exposing the fissures F formed in the skin, at least some of the fine fissures F generated by the puncture are microneedles. It is exposed at 22 without being hidden. Therefore, even if the microneedle 22 is not pulled out, the active ingredient enters the skin from the tear F, and the dose of the active ingredient can be increased by that amount.
  • the applicator 10 does not apply an impact to the microneedle sheet 20, but raises the microneedles 22 and pushes them into the skin to puncture each needle 22 into the skin.
  • the active ingredient can be administered without
  • the amount of drug permeation through the skin when two types of microneedle sheets were applied was examined.
  • V-shaped microneedles similar to the microneedles 22 in the above embodiment were formed, and in the comparative example, triangular microneedles without holes were formed.
  • the dimensions of the microneedle sheet were common to the examples and comparative examples, and the length was 20 mm and the width was 10 mm.
  • the height of each microneedle was about 500 ⁇ m
  • the width of the root was about 400 ⁇ m.
  • the length of the hole along the height direction of the microneedle was about 300 ⁇ m
  • the bottom of the hole at the base of the microneedle was about 250 ⁇ m.
  • the method of applying the microneedle sheet to human skin is common to the examples and the comparative examples, and is specifically as follows.
  • a microneedle sheet is placed in a casing having a thin cylindrical rod (hereinafter referred to as a “cylindrical rod”), and the microneedle sheet is folded using the cylindrical rod to start up the microneedle.
  • the microneedle was stabbed into the human skin by moving the cylindrical bar along the upper surface of the human skin.
  • the human skin was set in a flow-through cell while the microneedle sheet was applied to the human skin.
  • the transition of the accumulated transmission amount from the time of application is shown in FIG.
  • the vertical axis of this graph is the cumulative permeation amount ( ⁇ g / cm 2 ), and the horizontal axis is the elapsed time (hours) from application.
  • the line La indicates an example, and the line Lb indicates a comparative example. From this graph, when the active ingredient is applied from above while the microneedle sheet is applied, it is effective in terms of administration of the active ingredient to use a microneedle that exposes a skin tear in the puncture state. I understood it.
  • the shape of the microneedle is not limited to the above embodiment.
  • a microneedle 50 as shown in FIG. 10 may be employed.
  • the microneedle 50 is formed with a groove 51 extending along the height direction.
  • the starting point, end point, and length of the groove 51 may be arbitrarily set as long as the groove 51 intersects the surface of the skin in the puncture state.
  • the groove 51 is formed from the root to the tip of the microneedle 50 on the surface of the microneedle 50 along the main surface of the microneedle sheet.
  • a groove may be formed on the surface of the microneedle 50 perpendicular to the main surface of the microneedle sheet.
  • the portion corresponding to the groove 51 of the tear in the skin generated by the puncture is exposed without being blocked by the microneedle 50, so that the active ingredient is introduced into the skin from the exposed portion. It becomes possible to get in.
  • the groove 51 is formed so as to extend from the base of the microneedle toward the tip, the tear can be more reliably exposed in the puncture state, which is more advantageous in that the active ingredient enters the skin.
  • a microneedle 60 as shown in FIG. 11 may be employed.
  • the microneedle 60 includes a rectangular base portion 61 and a substantially rhomboid tip portion 62 provided at the tip of the root portion 61, and has a shape like an arrowhead as a whole.
  • the reason why the distal end portion 62 is formed in a rhombus shape is to facilitate removal of the microneedle 60 from the skin after puncturing.
  • the width of the microneedle 60 is maximum at the substantially central portion of the tip end portion 62, and the width of the microneedle 60 in the section 63 from the central portion to the root is smaller than the maximum width.
  • the length of the section 63 corresponding to the narrow portion is set so that the section 63 intersects the surface of the skin in the puncture state.
  • the region for exposing the tear formed in the skin may be a hole, a groove, or a narrow portion.
  • the shape and structure of the applicator are not limited as long as it has a component that bends the microneedle sheet.
  • the applicator may be a simple cylindrical bar or may include any mechanical, electrical, or electronic structure or control means.
  • the microneedle sheet 20 may be used alone, and therefore the use of an applicator is not essential.
  • microneedle sheet according to the present invention can be used in combination with other percutaneous absorption promotion technologies such as electricity (iontophoresis), pressure, magnetic field, ultrasound (sonophoresis) and the like. .
  • electricity iontophoresis
  • pressure iontophoresis
  • magnetic field iontophoresis
  • ultrasound iontophoresis
  • the combined use of the microneedle sheet and other techniques such as these can further increase the amount of drug absorption.

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Abstract

　一実施形態に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備える。シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。少なくとも一部のマイクロニードルには、穿刺状態において、皮膚に形成された裂け目を露出させるための領域が形成されている。

Description

マイクロニードル・シート
　本発明の一形態は、マイクロニードルによる活性成分の投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートに関する。
　従来から、皮膚を介して活性成分を投与するマイクロニードル、及びそのマイクロニードルを備える装置が知られている。例えば下記特許文献１に記載されている回転可能な微細構造装置は、曲線状の基材と、この基材の第１表面上に貼り付けられた複数の微細要素を含むローラー構造とを具備している。複数の微細要素は、微細構造装置が皮膚の上に置かれて所定の方向に転がるときに皮膚の角質層を貫通するように、所定の大きさ及び形状を有する。
特表２００５－５０３２１０号公報
　しかしながら、上記特許文献１に記載の微細構造装置ではローラー上で微細要素がむき出しになっているので、マイクロニードルを介して活性成分を皮膚に適用しようとする前に当該ニードルが他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりしてしまう可能性がある。そこで、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが要請されている。
　本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さり、少なくとも一部のマイクロニードルには、穿刺状態において、皮膚に形成された裂け目を露出させるための領域が形成されている。
　このような側面においては、シートが曲げられるまではマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　加えて、少なくとも一部のマイクロニードルには、皮膚に形成された裂け目を露出させるための領域が形成されているので、穿刺により生じた微細な裂け目の少なくとも一部が、マイクロニードルで隠れることなく露出する。したがって、そのマイクロニードルを抜かなくても活性成分がその裂け目から皮膚内に入り込み、その分だけ活性成分の投与量を増やすことができる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、領域が、穿刺状態において皮膚の表面と交差する孔または溝であってもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、孔または溝が、マイクロニードルの根元から先端に向かって延びていてもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、領域が、マイクロニードルの先端部よりも根元側に位置し、かつ穿刺状態において皮膚の表面と交差する幅狭部であり、幅狭部の幅が先端部における最大幅よりも小さくてもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、先端部が略菱形であってもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、立ち上がったマイクロニードルの皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満であってもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、主面から立ち上がったマイクロニードルと、シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きくてもよい。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、最大角度が９５～１３０度であってもよい。
　本発明の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
実施形態に係るマイクロニードル・シートの平面図である。 実施形態に係るアプリケータの斜視図である。 図２に対応する側面図である。 アプリケータにマイクロニードル・シートを装着した状態を示す側面図である。 図４の部分拡大図である。 穿刺の態様を模式的に示す図である。 マイクロニードルが皮膚に刺さった状態を示す図である。 実施例および比較例におけるマイクロニードルを示す図である。 実施例および比較例における累積透過量を示すグラフある。 変形例に係るマイクロニードルを示す図である。 別の変形例に係るマイクロニードルを示す図である。
　以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
　図１～３を用いて、実施形態に係るアプリケータ１０及びマイクロニードル・シート２０の構造を説明する。マイクロニードル・シート２０は皮膚に刺さる多数のマイクロニードルを有する器具であり、アプリケータ１０はそのマイクロニードル・シート２０を皮膚に適用するための補助装置である。
　まず、マイクロニードル・シート２０について説明する。図１に示すように、マイクロニードル・シート２０は帯状であり、シートの主面２１に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードル２２を有する。これらのマイクロニードル２２はシートの長手方向及び幅方向のそれぞれにおいて整列するように並んでおり、すべてのマイクロニードル２２の先端は例外なくシートの一端（図１では左方向）を向いている。
　図１に示すように、本実施形態ではマイクロニードル２２の外形は略二等辺三角形であり、一部または全部のマイクロニードル２２には孔２２ａが形成されている。孔２２ａの形状は、マイクロニードル２２そのものの形とほぼ相似であり、より具体的には、底辺がマイクロニードル２２の根元とほぼ一致する二等辺三角形である。したがって、この孔２２ａを考慮すると、マイクロニードル２２はＶ字状を呈しているともいえる。孔２２ａの形、位置、および大きさは図１の例に限定されない。例えば、孔２２ａの形状はマイクロニードル２２の外形と異なっていてもよいし、孔２２ａの底辺がマイクロニードル２２の根元から先端側に所定の距離だけシフトした位置にあってもよい。ただし、この孔２２ａは、穿刺状態において皮膚の表面と交差するように形成される。
　マイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２の材質は限定されない。例えば、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、他の金属、他の樹脂、生分解性素材、セラミック、又は生体吸収性素材のいずれかによりマイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２を作製してもよい。あるいは、これらの材質を組み合わせてマイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２を作製してもよい。
　マイクロニードル２２はエッチングにより形成することができる。シートが金属であれば薬液でそのシートを打ち抜くことでマイクロニードル２２を形成することができるし、シートが非金属であればレーザーでそのシートを打ち抜くことでマイクロニードル２２を形成することができる。孔２２ａも同様の手法で形成することができる。これらの場合には、マイクロニードル２２の周囲に空隙が生ずる。もちろん、エッチング以外の手法によりマイクロニードル２２を形成してもよい。マイクロニードル２２を予めシートの主面２１から立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート２０を容易かつ安価に製造することができる。
　マイクロニードル・シート２０の寸法も限定されない。具体的には、厚みの下限は１μｍ、５μｍ、または２０μｍでもよく、厚みの上限は１０００μｍ、３００μｍ、１００μｍ、または５０μｍでもよい。長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート２０の長さ及び幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められ、長さ及び幅の上限は生体の大きさを考慮して定められる。
　マイクロニードル２２に関するパラメータも限定されない。具体的には、針の高さの下限は１０μｍでも５０μｍでも１００μｍでもよく、その高さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでも５００μｍでもよい。針の密度の下限は０．０５本／ｃｍ２でも１本／ｃｍ２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ２でも５０００本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数及び面積から換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。
　一のマイクロニードル２２において孔２２ａが占める領域の割合Ｒも任意に決めてよい。この割合Ｒは、マイクロニードル２２の面積（マイクロニードルの外縁および根元（底辺）で画定される平面の面積）Ａａと、孔２２ａが占める領域の面積（孔２２ａの外縁で画定される平面の面積）Ａｂとを用いて、Ｒ＝Ａｂ／Ａａで表される。割合Ｒの下限は０．１（すなわち１０％）でもよく、その上限は０．９（すなわち９０％）でもよいし、０．８１（すなわち８１％）でもよい。
　皮膚に適用する活性成分の準備方法として、マイクロニードル・シート２０自体に予め活性成分をコーティングしておく手法と、マイクロニードル２２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておく手法と、マイクロニードル２２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布する手法とが考えられる。マイクロニードル・シート２０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚みでシート全体に塗布するのが好ましいが、マイクロニードル２２が主面２１に沿っているのでそのような塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。マイクロニードル２２には孔２２ａが形成されるので、その孔２２ａの空間の分だけ、孔２２ａがないマイクロニードルよりも多くのコーティング液をマイクロニードル２２にコーティングすることができる。そのため、コーティングされる活性成分の量が増え、したがって、活性成分の投与量を増やすことができる。マイクロニードル２２の両面に活性成分を塗布してもよく、この場合には、穿刺後の皮膚内でコーティング溶液がマイクロニードル２２の両面において皮膚に接するので、コーティング内の活性成分が速やかに溶解して皮膚内に浸透する。生分解性のシートを用いる場合には、そのシート自体に活性成分を内包させることも可能である。
　次に、図２，３を用いてアプリケータ１０の構造を説明する。アプリケータ１０は全体として細長い形状を呈しており、長手方向に延びるガイド板１１と、そのガイド板１１に設けられたスライダ１２とを備えている。本実施形態では、図３（側面図）における左側、右側、上側、および下側をそれぞれアプリケータ１０の前側、後側、上側、および下側と定義する。
　アプリケータ１０の材質の例としてアクリル等のプラスチックが挙げられるが、その材質は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などを用いてアプリケータ１０を作製してもよい。
　アプリケータ１０の寸法は、マイクロニードル・シート２０の寸法に合わせて決めてもよい。例えば、アプリケータ１０の幅（長手方向と直交する方向における長さ）はマイクロニードル・シート２０の幅に応じて決めてもよい。また、アプリケータ１０の全長（長手方向に沿った長さ）はマイクロニードル・シート２０の長さ、または皮膚へのマイクロニードル・シート２０の適用範囲を考慮して決めてもよい。
　ガイド板１１は、直線状に延びる細長い板状の部材であり、その後端には脚が設けられている。マイクロニードル・シート２０をガイド板１１の下面へと案内するために、ガイド板１１の後側には孔（図示せず）が形成されている。
　スライダ１２は、ガイド板１１の長手方向に沿って移動できるように当該ガイド板１１に取り付けられている。スライダ１２の上面には、スライド操作の容易性を考慮して凹凸が形成されている。このスライダ１２は、幅方向に沿って延びる二つの細長い円柱部材を備えている。第１の円柱部材１４はガイド板１１の下面に近い位置に設けられている。第２の円柱部材１５は、スライダ１２の下部に（アプリケータ１０の使用時に皮膚面に当たるほどの位置に）、かつ第１の円柱部材１４よりも後方に設けられている。これら二つの円柱部材の直径はマイクロニードル・シート２０の厚みおよびマイクロニードル２２の長さ（高さ）に応じて設定され、例えば１～４ｍｍである。
　スライダ１２の内部には、マイクロニードル・シート２０をガイド板１１の下面付近から皮膚面へと通すための案内路が形成されている。具体的には、この案内路は、まず、スライダ１２の後端から第１の円柱部材１４にかけてほぼ水平方向に延び、第１の円柱部材１４で下方に折り返した後に第２の円柱部材１５へと延び、第２の円柱部材１５で再び下方に折り返すことで皮膚面に至る。本実施形態では、高さ方向において、第１の円柱部材１４の下端の位置と第２の円柱部材１５の上端の位置とがほぼ同じであるため、マイクロニードル・シート２０の進行方向が第１の円柱部材１４で反転する（約１８０度変わる）。しかし、これらの高さは互いに異なっていてもよい。例えば、高さ方向における第１の円柱部材１４と第２の円柱部材１５との間隔をより広げれば、マイクロニードル・シート２０の進行方向の変化は１８０度未満になる。
　次に、図４～６を用いて、アプリケータ１０及びマイクロニードル・シート２０の使用方法を説明する。なお、図４，５では、マイクロニードル・シート２０がアプリケータ１０にどのようにセットされるかをわかり易く示すために、マイクロニードル・シート２０を実線で表し、アプリケータ１０を破線で表している。
　まず、ユーザはマイクロニードル・シート２０をアプリケータ１０にセットする。具体的には、ユーザはマイクロニードル・シート２０をガイド板１１の後側にある孔に通し、さらにスライダ１２内の案内路に通した上で、マイクロニードル・シート２０の一端を第２の円柱部材１５の下側に出す。続いて、ユーザはスライダ１２をガイド板１１の前端付近に位置させ、案内路から出したマイクロニードル・シート２０の一端をアプリケータ１０の前方に向けつつ、アプリケータ１０を皮膚Ｓの上に置く。
　このような一連の操作によりマイクロニードル・シート２０は図４に示すようにセットされる。すなわち、ガイド板１１の後端にある孔を通ったマイクロニードル・シート２０はガイド板１１の下面に沿ってスライダ１２へと案内され、このスライダ１２内で二つの円柱部材１４，１５によりＳ字状に曲げられた上で皮膚Ｓに至る。
　このとき、後述するスライド操作によりマイクロニードル・シート２０が皮膚上でずれないように、ユーザは指や粘着テープなどによりマイクロニードル・シート２０の前端を皮膚Ｓに固定する。あるいは、その固定のために、マイクロニードル・シート２０の前端部に粘着剤が設けられてもよい。
　活性成分を適用する場所にアプリケータ１０およびマイクロニードル・シート２０を置いた後、ユーザはスライダ１２をガイド板１１の後端に向かって（図５の矢印Ａで示される方向に）動かす。このスライド操作により、マイクロニードル・シート２０が、曲げ部に相当する第２の円柱部材１５へと案内され、第２の円柱部材１５に到達したマイクロニードル・シート２０の部分がその箇所で曲げられる。すると、図５に示すように、曲がった部分に位置するマイクロニードル２２がシートの主面２１から立ち上がり、立ち上がったマイクロニードル２２が皮膚Ｓに刺さる。
　第２の円柱部材１５において一度に立ち上がるマイクロニードル２２は、マイクロニードル・シート２０の幅方向に沿った一列分である。立ち上がったマイクロニードル２２と主面２１とが成す角度は当然ながら０度より大きく且つ１８０度未満である。なお、マイクロニードル２２は第１の円柱部材１４を通過する際にも一度立ち上がるが、このことは、そのマイクロニードル２２が第２の円柱部材１５を通過する際の障害とはならない。
　ユーザがスライダ１２を所望の距離だけ動かすことで、その距離の範囲にある複数のマイクロニードル２２が皮膚に刺さる。したがって、ユーザはマイクロニードル・シート２０の適用面積を調整して所望の量の活性成分を投与することができる。
　図６に示すように、主面２１から立ち上がったマイクロニードル２２が皮膚に刺さる際の穿刺角度θ（マイクロニードル２２と皮膚Ｓとが成す角度）も０度より大きく且つ１８０度未満である。穿刺角度の下限は２０度、３４度、または４０度でもよく、その角度の上限は１６０度、１４０度、または１００度でもよい。
　図６における値ｒは第２の円柱部材１５の先端の曲率半径を示している。マイクロニードル・シート２０が折り返されることで主面２１から立ち上がったマイクロニードル２２と、曲率中心Ｃからそのマイクロニードル２２の根元に至る仮想線Ｖとの成す最大角度φは９０度より大きい。例えばその最大角度φは９５～１３０度の範囲にあってもよいし、９５～１２０度の範囲にあってもよい。このように最大角度φを９０度より大きくすることで、皮膚に刺さるマイクロニードルの部分の長さが長くなるので、活性成分の皮膚透過性が高くなる。
　また、曲率半径ｒに対するニードル長ｈの比（ｈ／ｒ）を０．２０より大きくすることで、マイクロニードル２２を確実に皮膚Ｓに刺すことができる。
　マイクロニードル２２が皮膚Ｓに刺さった状態を図７に模式的に示す。マイクロニードル２２は、その全体が皮膚Ｓ内に完全に入ってもよいし、一部のみが入ってもよい。一部のみが皮膚Ｓ内に入った場合には、マイクロニードル２２の根元側は皮膚Ｓ上に露出したままである。したがって、孔２２ａについても、その全部または一部のみが皮膚Ｓ内に入り、残りの部分は穿刺後も皮膚Ｓ上に位置する。そのため、孔２２ａは穿刺状態において皮膚Ｓの表面と交差する。その交差部分に相当する皮膚Ｓの裂け目Ｆはマイクロニードル２２によって塞がれない。したがって、穿刺後もマイクロニードル・シート２０を皮膚に適用し続けたまま、その上から活性成分を皮膚に塗った場合でも、その活性成分を裂け目Ｆから皮膚内に浸入させることができる。図１，７に示すように孔２２ａをマイクロニードルの根元から先端に向かって延びるように形成した場合には、穿刺状態において裂け目Ｆをより確実に露出することができるので、活性成分を皮膚に浸入させる点でより有利である。
　マイクロニードル・シート２０は、流動性が高い薬物溶液の適用と組み合わせることに適している。穿刺により生じた微細な裂け目Ｆが露出するので、その裂け目Ｆから薬物溶液が皮膚内に浸入し、その結果、活性成分を皮膚内に直接浸透させることができるからである。
　ユーザがアプリケータ１０を皮膚上で所望の距離だけ動かすことで、その距離の範囲にある複数のマイクロニードル２２が皮膚に刺さる。したがって、ユーザはマイクロニードル・シート２０の適用面積を調整して所望の量の活性成分を投与することができる。
　以上説明したように、本実施形態によれば、アプリケータ１０の円柱部材１４，１５によりマイクロニードル・シート２０が曲げられるまではマイクロニードル２２がシートの主面２１に略沿って延びた状態にある。このことは、マイクロニードル２２の先端が当該主面２１上から突き出ていないことを意味する。したがって、アプリケータ１０を用いない限り、マイクロニードル２２が他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードル２２の取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シート２０の保管や搬送、使用直前の準備などを安全に行うことができる。
　ここで、マイクロニードル・シート２０は薄く且つ柔軟であるので、生体の形状に合わせて当該シート２０を皮膚に当てることができ、その結果、活性成分を効率的に投与することができる。
　加えて、少なくとも一部のマイクロニードル２２には、皮膚に形成された裂け目Ｆを露出させるための孔２２ａが形成されているので、穿刺により生じた微細な裂け目Ｆの少なくとも一部が、マイクロニードル２２で隠れることなく露出する。したがって、そのマイクロニードル２２を抜かなくても活性成分がその裂け目Ｆから皮膚内に入り込み、その分だけ活性成分の投与量を増やすことができる。
　また、アプリケータ１０は、マイクロニードル・シート２０に衝撃を加えるのではなく、マイクロニードル２２を立ち上げて皮膚に押し込むことで各ニードル２２を皮膚に穿刺するので、被投与者に恐怖感を与えずに活性成分を投与することができる。
　以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
　ヒト皮膚を用い、２種類のマイクロニードル・シートを適用した場合の薬物の皮膚透過量を調べた。図８に示すように、実施例では、上記実施形態におけるマイクロニードル２２と同様のＶ字状のマイクロニードルを形成し、比較例では、孔の無い三角形のマイクロニードルを形成した。マイクロニードル・シートの寸法は実施例と比較例とで共通であり、長さを２０ｍｍとし、幅を１０ｍｍとした。実施例および比較例の双方において個々のマイクロニードルの高さは約５００μｍとし、根元の幅は約４００μｍとした。実施例において、マイクロニードルの高さ方向に沿った孔の長さは約３００μｍとし、マイクロニードルの根元における孔の底辺は約２５０μｍとした。
　ヒト皮膚へのマイクロニードル・シートの適用方法は実施例と比較例とで共通であり、具体的には以下の通りである。まず、円柱状の細い棒（以下では「円柱棒」という）を備える筐体にマイクロニードル・シートを配置し、その円柱棒を用いてマイクロニードル・シートを折り返すことでマイクロニードルを立ち上げ、さらにその円柱棒をヒト皮膚の上面に沿って動かすことでそのマイクロニードルをヒト皮膚に刺した。続いて、そのマイクロニードル・シートをヒト皮膚に適用したまま、ヒト皮膚をフロースルー型セルにセットした。そして、ヒト皮膚に穿刺したマイクロニードル・シートの上から臭化水素酸ガランタミン水溶液を適用し、その適用から２４時間にわたって臭化水素酸ガランタミンの皮膚への透過量を調べた。レシーバー溶液としてＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を用い、２時間毎にサンプリングを実施した。
　塗布した時点からの累積透過量の推移を図９に示す。このグラフの縦軸は累積透過量（μｇ／ｃｍ２）であり、横軸は塗布からの経過時間（時間）である。線Ｌａは実施例を示し、線Ｌｂは比較例を示す。このグラフから、マイクロニードル・シートを適用したままその上から活性成分を塗布する場合には、穿刺状態において皮膚の裂け目が露出するようなマイクロニードルを用いると活性成分の投与の面で有効であることがわかった。
　以上、本発明をその実施形態に基づいて詳細に説明した。しかし、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
　マイクロニードルの形状は上記実施形態に限定されない。例えば図１０に示すようなマイクロニードル５０を採用してもよい。このマイクロニードル５０には、高さ方向に沿って延びる溝５１が形成されている。溝５１の起点、終点、および長さは、穿刺状態においてその溝５１が皮膚の表面と交差するのであれば任意に設定してよい。図１０の例では、溝５１は、マイクロニードル・シートの主面に沿ったマイクロニードル５０の面において、当該マイクロニードル５０の根元から先端にかけて形成されている。なお、溝５１に代えて、あるいは溝５１に加えて、マイクロニードル・シートの主面と直交するマイクロニードル５０の面に溝を形成してもよい。
　マイクロニードル５０が皮膚に刺さると、その穿刺により生じた皮膚の裂け目のうち溝５１に対応する部分がそのマイクロニードル５０に塞がれることなく露出するので、その露出部分から活性成分を皮膚内に入り込ませることが可能になる。溝５１をマイクロニードルの根元から先端に向かって延びるように形成した場合には、穿刺状態において裂け目をより確実に露出することができるので、活性成分を皮膚に浸入させる点でより有利である。
　あるいは、図１１に示すようなマイクロニードル６０を採用してもよい。このマイクロニードル６０は、矩形状の根元部６１と、当該根元部６１の先に設けられた略菱形の先端部６２とから成り、全体として矢尻のような形状を呈している。先端部６２を菱形状に形成する理由は、穿刺後にマイクロニードル６０を皮膚から抜きやすくするためである。マイクロニードル６０の幅は先端部６２のほぼ中央部において最大となり、当該中央部から根元までの区間６３におけるマイクロニードル６０の幅はその最大幅よりも小さい。幅狭部に相当する区間６３の長さは、穿刺状態において当該区間６３が皮膚の表面と交差するように設定される。
　マイクロニードル６０が皮膚に刺さると、その穿刺により生じた皮膚の裂け目の一部がマイクロニードル６０に塞がれることなく露出するので、その露出部分から活性成分を皮膚内に入り込ませることが可能になる。
　このように、穿刺状態において、皮膚に形成された裂け目を露出させるための領域は、孔であってもよいし、溝であってもよいし、幅狭部であってもよい。
　マイクロニードル・シートを曲げる構成要素を有するのであれば、アプリケータの形状及び構造は何ら限定されない。例えば、アプリケータは単純な円柱棒であってもよいし、任意の機械的、電気的、又は電子的な構造又は制御手段を備えてもよい。
　マイクロニードル・シートの形状は帯状に限定されず、例えば長さ及び幅が略同じ矩形であってもよいし、円又は楕円であってもよい。
　マイクロニードル・シート２０は単体で用いてもよく、したがって、アプリケータの利用は必須ではない。
　本発明に係るマイクロニードル・シートは、電気（イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））、圧力、磁場、超音波（ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））などのような他の経皮吸収促進技術と併用することができる。マイクロニードル・シートとこれらのような他の技術とを併用することで、薬物吸収量をさらに増加させることができる。
　１０…アプリケータ、１１…ガイド板、１２…スライダ、１４…第１の円柱部材、１５…第２の円柱部材、２０…マイクロニードル・シート、２１…主面、２２…マイクロニードル、２２ａ…孔、５０…マイクロニードル、５１…溝、６０…マイクロニードル、６１…根元部、６２…先端部、６３…幅狭部に相当する区間。

Claims (8)

  1. 　シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、
    　前記シートが曲げられることで前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さり、
    　少なくとも一部の前記マイクロニードルには、穿刺状態において、前記皮膚に形成された裂け目を露出させるための領域が形成されている、
    マイクロニードル・シート。
  2. 　前記領域が、穿刺状態において前記皮膚の表面と交差する孔または溝である、
    請求項１に記載のマイクロニードル・シート。
  3. 　前記孔または溝が、前記マイクロニードルの根元から先端に向かって延びている、
    請求項２に記載のマイクロニードル・シート。
  4. 　前記領域が、前記マイクロニードルの先端部よりも根元側に位置し、かつ穿刺状態において前記皮膚の表面と交差する幅狭部であり、
    　前記幅狭部の幅が前記先端部における最大幅よりも小さい、
    請求項１に記載のマイクロニードル・シート。
  5. 　前記先端部が略菱形である、
    請求項４に記載のマイクロニードル・シート。
  6. 　前記立ち上がったマイクロニードルの前記皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  7. 　前記主面から立ち上がった前記マイクロニードルと、前記シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きい、
    請求項１～６のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  8. 　前記最大角度が９５～１３０度である、
    請求項７に記載のマイクロニードル・シート。
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