WO2021070568A1 - マイクロニードル・シートおよびアプリケータ - Google Patents

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WO2021070568A1
WO2021070568A1 PCT/JP2020/034685 JP2020034685W WO2021070568A1 WO 2021070568 A1 WO2021070568 A1 WO 2021070568A1 JP 2020034685 W JP2020034685 W JP 2020034685W WO 2021070568 A1 WO2021070568 A1 WO 2021070568A1
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WO
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microneedle
sheet
skin
microneedles
main surface
Prior art date
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PCT/JP2020/034685
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English (en)
French (fr)
Inventor
山本　直樹
真平 西村
Original Assignee
久光製薬株式会社
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Publication date
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Priority to KR1020227011330A priority patent/KR20220054881A/ko
Priority to EP20873954.0A priority patent/EP4043061A4/en
Priority to JP2021510243A priority patent/JP7082712B2/ja
Priority to US17/766,434 priority patent/US20240269446A1/en
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Definitions

  • One aspect of this disclosure relates to microneedle sheets and applicators.
  • Patent Document 1 describes a microneedle sheet including a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet. In this microneedle sheet, when the sheet is bent, the microneedles rise from the main surface, and the raised microneedles pierce the skin.
  • the microneedle sheet includes a sheet body having a main surface and at least one microneedle formed on the sheet body and lying along the main surface.
  • Each of the at least one microneedle has a root located on the first side of the seat body and a tip facing the second side of the seat body, which is the opposite side of the first side.
  • the microneedles lie along the main surface of the seat body until the seat body is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught in other objects. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • FIG. 1 is a plan view showing an example of the microneedle sheet 10.
  • FIG. 2 is a diagram showing two types of states of the microneedle sheet 10.
  • the microneedle sheet 10 is an instrument for transdermally administering an arbitrary active ingredient (for example, a drug) into a living body.
  • the microneedle sheet 10 exhibits a band shape (elongated rectangle).
  • the microneedle sheet 10 includes a thin plate-shaped sheet body 11 and at least one microneedle 12 formed on the sheet body 11.
  • the direction along the long side is referred to as the longitudinal direction of the microneedle sheet 10 (or the sheet body 11)
  • the direction along the short side (the direction orthogonal to the longitudinal direction) is referred to as the microneedle sheet 10 (or the direction orthogonal to the longitudinal direction).
  • the width direction of the seat body 11 is called the width direction of the seat body 11).
  • the direction orthogonal to both the longitudinal direction and the width direction is referred to as the thickness direction of the microneedle sheet 10 (or the sheet body 11).
  • both ends of the seat body 11 in the longitudinal direction are referred to as the first end 13 and the second end 14, the side of the first end 13 is referred to as the first side 91, and the side of the second end 14 is referred to as the second side. It's called 92.
  • the second side 92 is the opposite side of the first side 91. It can be said that the longitudinal direction of the seat body 11 extends from the first end 13 (first side 91) to the second end 14 (second side 92).
  • the seat body 11 has a main surface 11a extending from the first end 13 (first side 91) to the second end 14 (second side 92).
  • the microneedle sheet 10 includes a plurality of microneedles 12.
  • the thickness (length along the thickness direction) of each microneedle 12 is the same as the thickness of the sheet body 11.
  • the plurality of microneedles 12 are formed so that two or more microneedles 12 are arranged in a row in each of the longitudinal direction and the width direction of the seat body 11.
  • Each microneedle 12 is formed so that the root is located on the first side 91 of the sheet body 11 and the tip faces the second side 92 of the sheet body 11. That is, the side surface of the microneedle 12 extending from the root to the tip of the microneedle 12 is parallel to or substantially parallel to the main surface 11a.
  • the orientation of some of the microneedles 12 may be different from the orientation of the other microneedle 12.
  • the direction in which the tip of the microneedle 12 faces that is, the direction connecting the first side and the second side is also referred to as the first direction of the microneedle sheet 10 (or the sheet body 11).
  • the direction orthogonal to the first direction on the main surface 11a is also referred to as the second direction of the microneedle sheet 10 (or the sheet body 11).
  • the first direction is the longitudinal direction and the second direction is the width direction.
  • the microneedle sheet 10 is in an unbent and straight state. In the present disclosure, this state is also referred to as a "first state".
  • this state is also referred to as a "second state".
  • the sheet body 11 is bent so that a curved surface is formed along a direction orthogonal to or substantially orthogonal to the direction of the tip of the microneedle 12.
  • the microneedle sheet 10 can move from the first state S1 to the second state S2, and can also return from the second state S2 to the first state S1.
  • the sheet body 11 is bent so that a curved surface is formed along a direction orthogonal to the direction of the tip of the microneedle 12.
  • each microneedle 12 does not stand up from the main surface 11a of the seat body 11, but lies along the main surface 11a. In other words, the tips of the plurality of microneedles 12 face the second end 14 (second side 92).
  • the angle formed by each microneedle 12 and the seat body 11 (main surface 11a) is 0 ° or almost 0 °.
  • the second state S2 occurs when the seat body 11 is bent by the movement of the first end 13 of the seat body 11.
  • the second state S2 occurs when the seat body 11 is bent at an acute angle.
  • at least one microneedle 12 located at the bent portion of the seat body 11 rises from the main surface 11a.
  • the bendable portion is referred to as a "first portion" for convenience.
  • the angle formed by the microneedle 12 located in the first portion of the microneedle sheet 10 and the main surface 11a changes as the first portion is bent. Specifically, the angle increases from 0 ° or nearly 0 ° to a larger value (eg, any value between 10 and 90 °).
  • the raised microneedle 12 is applied to the skin.
  • the expression "the microneedle is applied to the skin” means that at least the tip of the microneedle comes into contact with the surface of the skin. The expression can further mean that the microneedles make microscopic scratches on the skin.
  • the angle formed by the microneedle 12 located in the first part and the main surface 11a decreases. That is, the microneedle sheet 10 returns from the second state S2 to the first state S1.
  • the angle may be reduced to 0 ° or nearly 0 ° again, or may not return to 0 ° or nearly 0 °.
  • the microneedle 12 has a triangular shape, but the shape of the microneedle is not limited at all.
  • the size and orientation of the microneedles 12 are uniform, but at least one of the sizes and orientations does not have to be uniform.
  • the microneedle 12 is triangular, the lower limit of the angle of the tip thereof may be, for example, 10 ° or 20 °, and the upper limit of the angle may be, for example, 150 ° or 120 °.
  • the distribution of the microneedles 12 on the microneedle sheet 10 may or may not be uniform.
  • microneedle sheet 10 when the microneedle sheet 10 is viewed along the longitudinal direction, a region containing one or more microneedles 12 (needle region) and a region not containing the microneedle 12 (clearance region) are alternately present. As described above, a plurality of microneedles 12 may be formed on the seat body 11.
  • the dimensions of the microneedle sheet 10 are not limited. Specifically, the lower limit of the thickness may be 5 ⁇ m, 10 ⁇ m, 20 ⁇ m, 30 ⁇ m, 40 ⁇ m, or 50 ⁇ m, and the upper limit of the thickness is 1000 ⁇ m, 500 ⁇ m, 300 ⁇ m, 200 ⁇ m, 150 ⁇ m, 100 ⁇ m, 90 ⁇ m, 80 ⁇ m, 70 ⁇ m, 60 ⁇ m, Alternatively, it may be 50 ⁇ m. This thickness is also the thickness of the sheet body 11 and the thickness of the microneedle 12. Therefore, the lower limit of the thickness of the microneedle sheet 10 may be determined in consideration of the strength of the microneedle 12 applied to the skin.
  • the upper limit of the thickness may be set in consideration of the flexibility of the seat body 11.
  • the lower limit of the length of the microneedle sheet 10 may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the length may be 50 cm or 20 cm.
  • the lower limit of the width of the microneedle sheet 10 may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the width may be 60 cm or 30 cm.
  • the lower limit of the length and width of the microneedle sheet 10 may be determined in consideration of the dose of the active ingredient.
  • the upper limit of the length and width may be determined in consideration of the size of the living body.
  • the lower limit of the height of the microneedle 12 may be 10 ⁇ m, 100 ⁇ m, or 200 ⁇ m, and the upper limit of the height may be 10000 ⁇ m, 1000 ⁇ m, or 500 ⁇ m.
  • the height of the microneedle is the length from the root to the tip.
  • the lower limit of the density of the microneedles 12 may be 0.05 needles / cm 2 or 1 needle / cm 2
  • the upper limit of the density may be 10,000 needles / cm 2 or 5000 needles / cm 2 .
  • the lower limit of density may be converted from the number and area of microneedles 12 to which 1 mg of active ingredient can be administered.
  • the upper limit of the density may be set by a limit value in consideration of the shape of the microneedle 12.
  • the materials of the microneedle sheet 10 and the microneedle 12 are not limited. In one example, the material is selected so that the microneedle sheet 10 has the flexibility to allow the microneedle sheet 10 to fold back or follow the surface shape of the skin.
  • the material is selected so that the microneedle sheet 10 has the flexibility to allow the microneedle sheet 10 to fold back or follow the surface shape of the skin.
  • stainless steel polyethylene terephthalate (PET), polyvinyl alcohol (PVA), lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA), polylactic acid (PLA), purulan, water-soluble polymer, other metals, other resins, raw
  • the microneedle sheet 10 and the microneedle 12 may be made of any of a degradable material, a ceramic, or a bioabsorbable material. Alternatively, these materials may be combined to produce the microneedle sheet 10 and the microneedle 12.
  • the "material for the microneedle sheet and the microneedle” means a substance intentionally used by the manufacturer for producing the microneedle sheet and the microneedle. In the process of manufacturing microneedle sheets and microneedles, substances not selected as materials (for example, trace impurities) are unintentionally mixed in, or such unintended substances cannot be completely removed. There can be.
  • the microneedle sheets and microneedles according to the present disclosure include microneedle sheets and microneedles that ultimately contain substances not intended by the manufacturer in addition to the materials intended by the manufacturer.
  • the microneedle 12 can be formed by etching. If the sheet is metal, the microneedle 12 can be formed by partially dissolving the sheet with a chemical solution, and if the sheet is non-metal, the microneedle 12 can be formed by partially cutting the sheet with a laser. Can be formed. Alternatively, the tip of the microneedle 12 is made by a two-step process of making a first notch in a metal or non-metal sheet and then making a second notch in the sheet to connect to the first notch. May be formed. In these cases, voids are created around the microneedle 12. Of course, the microneedle 12 may be formed by a method other than laser processing and etching. In any case, since it is not necessary to raise the microneedle 12 from the main surface 11a of the sheet in advance, the microneedle sheet 10 can be manufactured easily and inexpensively.
  • the method of preparing the active ingredient to be applied to the skin is not limited.
  • the microneedle sheet 10 itself may contain the active ingredient in advance.
  • the microneedle sheet 10 itself may be coated with the active ingredient in advance.
  • the active ingredient may be applied on the skin before the microneedle 12 is applied to the skin.
  • the active ingredient may be applied onto the skin, or a patch containing the active ingredient may be applied to the skin. If the microneedle sheet 10 is coated with the active ingredient in advance, for example, a coating liquid having a predetermined viscosity is applied to the entire sheet with a thickness as uniform as possible.
  • the tip of the microneedle 12 faces one end of the sheet body 11 (that is, the microneedle 12 lies along the main surface 11a), uniform application thereof can be easily achieved.
  • the coating may be carried out using the principle of screen printing or may be carried out by other methods. It is possible to include the active ingredient in the microneedle sheet 10 itself, for example, when using a biodegradable sheet or a sheet made of a water-soluble polymer.
  • the microneedle sheet 10 may be provided in a form in which the main surface 11a is protected by a release liner.
  • the material of the release liner include plastics such as PET. However, the material is not limited in any way, and for example, a metal or another kind of resin may be used.
  • the microneedle sheet 10 is protected by a release liner, the microneedle sheet 10 is fixed or temporarily attached to one side of the release liner with a tape, an adhesive or the like.
  • Each microneedle 12 is in a state of lying along the main surface 11a of the seat body 11 until it is bent. Therefore, there is no concern that the microneedle 12 may hit or get caught in another object (for example, the user's skin or clothes) before the microneedle sheet 10 is actually used. As a result, safety during handling of the microneedle 12 can be ensured. For example, the user can safely store, transport, and prepare the microneedle sheet 10 just before use.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of how to use the microneedle sheet 10.
  • FIG. 4 is a diagram showing an example of rising of the microneedle 12.
  • an unbent microneedle sheet 10 is placed on the skin S.
  • the side surface of each microneedle 12 is in contact with the skin S, but the tip of the microneedle 12 is not yet in contact with the skin S.
  • the first end 13 of the sheet body 11 is pulled away from the skin S, so that the first portion of the sheet body 11 is bent from the first side 91.
  • the first part of the seat body is bent from the first side means that the side where the base of the microneedle 12 is located (that is, the second side) before the side where the tip of the microneedle 12 is located (that is, the second side). It means that the first part is bent from (1 side).
  • the first portion of the sheet body 11 is bent at an acute angle from the first side 91.
  • the first part of the sheet body is bent at an acute angle means that the first side part of the sheet body located on the side of the first end 13 of the first part and the side of the second end 14 of the first part. It means that the first portion is bent so that the angle formed with the second side portion of the seat body located at is less than 90 °.
  • the first portion may be bent so that the angle is 0 ° or almost 0 °, that is, the seat body 11 is inverted (in other words, the seat body 11 is bent 180 °).
  • the microneedle 12 located in the first portion rises from the main surface 11a, and the raised microneedle 12 is applied to the skin S.
  • the skin S is provided with a fine scratch H such as a hole.
  • the radius of curvature indicating the degree of bending of the first portion is not limited, and may be set by an arbitrary reference in consideration of various factors such as the thickness of the seat body 11 and the microneedle 12 and the height of the microneedle 12.
  • the radius of curvature may be any value between 250 ⁇ m and 1000 ⁇ m.
  • the function of the microneedle 12 on the skin S will be described more specifically with reference to FIG.
  • the angle formed by the microneedle 12 and the main surface 11a increases, which means that the microneedle 12 rises from the main surface 11a.
  • the tip 12a of the raised microneedle 12 is exposed from the main surface 11a, and the exposed tip 12a is in contact with the skin S.
  • the tip 12a scrapes the skin S while advancing on the skin S along the direction 93 from the second side 92 to the first side 91.
  • the angle formed by the rising microneedle 12 and the main surface 11a is reduced, and finally the angle is 0 ° or almost. It becomes 0 °. That is, the microneedle 12 falls asleep along the main surface 11a again.
  • the first portion 11b When a plurality of microneedles 12 are arranged in a row along the width direction (second direction) in the first portion 11b, the first portion 11b is bent along the width direction (second direction). , Two or more microneedles 12 in the row stand up at once. This means that any first microneedle selected from the plurality of microneedles 12 in the row and a second microneedle located next to the first microneedle stand up at once.
  • the sheet body 11 is gradually peeled off from the skin S by further pulling the first end of the sheet body 11.
  • the individual first portion 11b of the seat body 11 is bent so that the microneedle 12 located in the first portion 11b rises from the main surface.
  • the tip of the raised microneedle 12 comes into contact with the skin S and advances on the skin S along the direction 93, so that the raised microneedle 12 is applied to the skin S.
  • a plurality of fine scratches H such as holes are formed on the skin S by the plurality of microneedles 12.
  • FIG. 5 is a photograph showing the results of an in vitro test using human skin to confirm the application of the microneedle microneedle sheet 10.
  • a PET microneedle sheet was used, and the length and tip angle of the microneedle were set to 500 ⁇ m and 45 °, respectively.
  • the radius of curvature when the microneedle sheet was bent was 300 ⁇ m.
  • the microneedles were raised from the main surface of the seat body by bending the seat body 180 ° in the first part.
  • Human skin to which a plurality of microneedles were applied was stained with rhodamine, and the human skin was photographed to confirm the formed wound H.
  • the microneedles can be effectively applied to the skin by the method of using the microneedle sheet according to the present disclosure.
  • FIG. 6 is a perspective view of the applicator 100 according to the embodiment as viewed from below
  • FIG. 7 is a perspective view of the applicator 100 as viewed from above.
  • the applicator 100 is an auxiliary device for applying the microneedle sheet 10 and the patch 20 to the skin. More specifically, the applicator 100 makes fine scratches on the skin with the microneedle sheet 10 and applies the patch 20 to the spots. As a result, the active ingredient contained in the patch 20 is transdermally administered.
  • the patch 20 is a preparation used as a poultice, a tape, an impregnating agent (for example, an adhesive plaster), a film preparation, or the like.
  • the patch 20 is obtained by forming an adhesive layer on at least a portion or substantially the entire surface of one surface of the sheet-like support.
  • the support may be formed of, for example, a woven fabric, a knitted fabric, a non-woven fabric, a non-woven paper, or a film, and may have elasticity.
  • the material is selected so that the patch 20 has the flexibility to allow the patch 20 to fold back or follow the surface shape of the skin.
  • the pressure-sensitive adhesive layer contains any active ingredient. "The pressure-sensitive adhesive layer contains an active ingredient" is a concept including both a mode in which the pressure-sensitive adhesive layer contains an active ingredient and a mode in which the active ingredient is adhered to the working surface of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the applicator 100 includes a first cartridge 110 to which the microneedle sheet 10 is attached and a second cartridge 120 to which the patch 20 is attached.
  • the second cartridge 120 is stacked on top of the first cartridge 110.
  • the method for coupling the first cartridge 110 and the second cartridge 120 is not limited, and any structure or method may be adopted.
  • the side where the first cartridge 110 is located is defined as the lower side of the applicator 100
  • the side where the second cartridge 120 is located is defined as the upper side of the applicator 100.
  • the first cartridge 110 includes a flat plate-shaped first support plate 111, an annular first film 112 attached to the first support plate 111, and a microneedle sheet 10 fixed to the first film 112. Be prepared. Both ends of the first support plate 111 covered by the first film 112 are rounded, and one end functions as a bend 113 that bends the microneedle sheet 10 to apply the microneedle sheet 10 to the skin. ..
  • the first film 112 can rotate around the first support plate 111.
  • the microneedle sheet 10 is fixed to a portion of the first film 112 located on the lower surface side of the first support plate 111 so that the roots of the respective microneedle 12s face the bent portion 113.
  • the second cartridge 120 includes a flat plate-shaped second support plate 121, an annular second film 122 attached to the second support plate 121, and a patch 20 attached to the second film 122. Both ends of the second support plate 121 covered by the second film 122 are rounded, and one end functions as a supply end 123 that supplies the patch 20 toward the skin to which the microneedle 12 is applied. The supply end 123 is located above the bent portion 113.
  • the second film 122 can rotate around the second support plate 121. A part of the patch 20 is temporarily attached to the portion of the second film 122 located on the upper surface side of the second support plate 121, and the remaining portion of the patch 20 is not attached to the second film 122 and is a supply end. It sticks out from 123.
  • the material for producing the applicator 100 is not limited.
  • the material of the support plate may be a plastic such as acrylic, a metal, another kind of resin, or a combination thereof.
  • the material of the film may be PET.
  • the second film 122 may be subjected to a mold release treatment with silicone, fluorinated polyolefin, or the like.
  • the dimensions of the applicator 100 may be determined based on any standard.
  • the width of the applicator 100 may be determined according to the width of the microneedle sheet 10 and the patch 20.
  • the height and overall length (length along the longitudinal direction) of the applicator 100 may be determined in consideration of various factors such as the operability of the applicator 100 and the range of application of the microneedle sheet 10 to the skin. ..
  • the shape or radius of curvature of the bent portion 113 may be designed in any manner in consideration of the application of the microneedle 12 to the skin.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of a method of using the applicator 100, and more specifically, a diagram showing an example of a method of applying the microneedle sheet 10 and the patch 20 to the skin using the applicator 100. is there.
  • the user places the applicator 100 on the skin S so that the first cartridge 110 is located below the second cartridge 120, and attaches the end portion of the patch 20 protruding from the supply end 123 to the skin S.
  • the side surface of each microneedle 12 is in contact with the skin S, but the tip of the microneedle 12 is not yet in contact with the skin S.
  • the user moves the applicator 100 on the skin S along the moving direction 94, which is the direction opposite to the side where the bending portion 113 and the supply end 123 are located.
  • the first cartridge 110 the first film 112 rotates so as to move from the bottom to the top at the bent portion 113 (in FIG. 8, this rotation is expressed as a clockwise movement).
  • the rotation causes the bent portion 113 to approach the microneedle sheet 10.
  • the second cartridge 120 the second film 122 rotates so as to move from top to bottom at the supply end 123 (in FIG. 8, this rotation is represented as a counterclockwise movement). Due to the rotation, the portion of the patch 20 temporarily attached to the second film 122 advances toward the supply end 123.
  • the first portion of the sheet body 11 When the first portion of the sheet body 11 is located on the bent portion 113, the first portion is bent at an acute angle (more specifically, the first portion is bent so as to invert the seat body 11). ), The microneedle 12 located in the first portion rises from the main surface 11a. The raised microneedle 12 is applied to the skin S as shown in FIG. As the user continues to move the applicator 100, the patch 20 coming out of the supply end 123 is applied to the area P to which the microneedle 12 is applied. The user moves the applicator 100 along the moving direction 94 until the entire microneedle sheet 10 has moved to the upper side of the first support plate 111 and the entire patch 20 has been supplied from the supply end 123 to the skin S. .. As a result, the patch 20 is attached to the region P where the plurality of fine scratches are made by the plurality of microneedles 12.
  • the user performs a series of operations of first applying the microneedle sheet 10 to the skin and then applying the patch 20 to the skin by moving the applicator 100 along the moving direction 94 in one operation. be able to.
  • the user can adjust the application area of the microneedle sheet 10 and the patch 20 to administer the desired amount of the active ingredient.
  • the Applicator 100 anyone can apply the microneedle sheet 10 and the patch 20 to the skin in the same way. This means that variations in skin application of the microneedle sheet 10 and the patch 20 can be reduced.
  • the microneedle sheet includes a sheet body having a main surface and at least one microneedle formed on the sheet body and lying along the main surface. Be prepared.
  • Each of the at least one microneedle has a root located on the first side of the seat body and a tip facing the second side of the seat body, which is the opposite side of the first side.
  • the microneedles lie along the main surface of the seat body until the seat body is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught in other objects. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • the microneedles are raised from the main surface of the sheet body and applied to the skin, the microneedles can be applied to the skin without giving an impact to the microneedle sheet. This makes it possible to administer the active ingredient without causing fear to the recipient.
  • the first portion of the sheet body may be bent at an acute angle. By bending the sheet body in this way, the microneedles can be more reliably raised from the main surface of the sheet body.
  • the tip of the raised microneedle is in contact with the skin, and the tip in contact with the skin travels on the skin along the direction from the second side to the first side. Then, the raised microneedles may be applied to the skin. Since the microneedles move in this way, the skin is finely scratched, so that the active ingredient can be more efficiently administered into the living body through the scratches.
  • the microneedle sheet relating to the other side surface after the raised microneedle is applied to the skin, the microneedle may lie down again along the main surface. Since the microneedles rise from the main surface of the sheet body only when applied to the skin, safety during handling of the microneedles can be ensured not only before the use of the microneedle sheet but also after its use.
  • the side surface of the microneedle located in the first portion may come into contact with the skin before the first portion is bent.
  • the sheet body is strip-shaped, at least one microneedle is a plurality of microneedles, and the plurality of microneedles extend from the first side to the second side. It may be formed so as to line up in one direction and in each of the second direction orthogonal to the first direction.
  • two or more microneedles in a row located in the first portion may stand up at one time by bending the first portion along the second direction. By bending the first portion in this way, a plurality of microneedles can be efficiently applied to the skin.
  • the applicator includes a microneedle sheet and a bending portion for bending the microneedle sheet.
  • the microneedle sheet comprises a sheet body having a main surface and at least one microneedle formed on the sheet body and lying along the main surface.
  • Each of the at least one microneedle has a root located on the first side of the seat body and a tip facing the second side of the seat body, which is the opposite side of the first side.
  • the microneedles lie along the main surface of the seat body until the seat body is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught in other objects. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • the microneedles are raised from the main surface of the sheet body and applied to the skin, the microneedles can be applied to the skin without giving an impact to the microneedle sheet. This makes it possible to administer the active ingredient without causing fear to the recipient.
  • the applicator according to the other side surface may include a first cartridge having a microneedle sheet and a bent portion, and a second cartridge for supplying a patch to the skin to which the microneedle is applied.
  • the user can easily perform a series of operations by first applying the microneedle sheet to the skin and then applying the patch to the skin by the applicator.
  • the longitudinal direction of the strip-shaped microneedle sheet 10 is the first direction and the width direction is the second direction.
  • the relationship between the shape of the strip-shaped microneedle sheet and the first and second directions. is not limited to this.
  • the width direction of the strip-shaped microneedle sheet may be the first direction
  • the longitudinal direction may be the second direction.
  • the shape of the microneedle sheet is not limited to the strip shape.
  • the shape may be a rectangle having substantially the same length and width, a circle or an ellipse, another polygon such as an octagon, or a more complex shape.
  • the microneedle sheet may be used with an applicator or may be applied to the skin without an applicator.
  • Microneedle sheets can be used in combination with other transdermal absorption promoting techniques, including at least one of electricity (iontophoresis), pressure, magnetic field, and ultrasound (sonophoresis). .. That is, in microneedle sheets relating to other aspects, the microneedle sheet can be used in combination with other percutaneous absorption promoting techniques, and other percutaneous absorption promoting techniques can be used for electricity, pressure, magnetic field, and ultrasound. At least one of them may be included. The combined use of microneedle sheets with other techniques such as these can further increase the dose of the active ingredient.
  • the microneedle sheet 10 (seat body 11) is placed on the skin before the first portion of the sheet body 11 is bent. That is, the side surfaces of the respective microneedles 12 come into contact with the skin before the first portion of the sheet body 11 is bent.
  • the microneedle sheet can be bent to raise the microneedle and the raised microneedle can be applied to the skin, it is essential to place the microneedle sheet (sheet body) on the skin in advance. is not it.
  • the applicator 100 includes a first cartridge 110 and a second cartridge 120.
  • the applicator does not have to be configured to apply a sheet member other than the microneedle sheet to the skin.
  • the applicator 100 may be modified by omitting the second cartridge 120.
  • the shape and structure of the applicator are not limited as long as the microneedle sheet can be bent to raise the microneedle.
  • the applicator may be shaped like a straight rod.
  • the applicator may include any mechanical, electrical, or electronic structure or control means.
  • the bending portion 113 approaches the microneedle sheet 10 by the operation of the applicator 100, so that the first portion of the sheet body 11 is located on the bending portion 113.
  • the mechanism for locating the microneedle sheet on the bend of the applicator is not limited to this.
  • a configuration may be adopted in which the microneedle sheet approaches the bent portion.
  • the applicator 100 has a function of applying the microneedle sheet 10 and the patch 20 to the skin.
  • the sheet member used with the microneedle sheet is not limited to the patch, and any other type of sheet member may be used with the microneedle sheet.
  • a step of preparing a microneedle sheet comprising a sheet body having a main surface and at least one microneedle formed on the sheet body and lying along the main surface, the at least one.
  • Each of the microneedles has a root located on the first side of the sheet body and a tip facing the second side of the sheet body, which is the opposite side of the first side.
  • a method comprising applying the raised microneedles to the skin.
  • the step of bending the first portion includes bending the first portion at an acute angle.
  • the method according to item 1. (Item 3)
  • the step of applying the raised microneedle is A step of applying the tip of the raised microneedle to the skin, The step includes a step of advancing the tip in contact with the skin along the direction from the second side toward the first side on the skin.
  • the method according to item 1 or 2. (Item 4) The method according to any one of items 1 to 3, further comprising a step of applying the raised microneedles to the skin and then causing the microneedles to lie down again along the main surface.
  • the sheet body is strip-shaped
  • the at least one microneedle is a plurality of microneedles.
  • the plurality of microneedles are formed so as to line up in a first direction of the seat body extending from the first side to the second side and in a second direction orthogonal to the first direction.
  • the step of bending the first portion comprises bending two or more microneedles in a row located in the first portion at a time by bending the first portion along the second direction.
  • the method according to item 6. (Item 8) The method according to any one of items 1 to 7, further comprising the step of using another transdermal absorption promoting technique including at least one of electricity, pressure, magnetic field, and ultrasonic waves.

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Abstract

一実施形態に係るマイクロニードル・シートは、主面を有するシート本体と、シート本体に形成され且つ主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備える。少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれは、シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側であるシート本体の第２側を向く先端とを有する。シート本体の第１部分が第１側から曲げられることで、該第１部分に位置するマイクロニードルが主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される。

Description

マイクロニードル・シートおよびアプリケータ
　本開示の一側面はマイクロニードル・シートおよびアプリケータに関する。
　皮膚を介して活性成分を投与するために用いられるマイクロニードル・シートが知られている。例えば特許文献１には、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備えるマイクロニードル・シートが記載されている。このマイクロニードル・シートでは、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。
国際公開第２０１３／１８７３９２号
　マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが望まれている。
　本開示の一側面に係るマイクロニードル・シートは、主面を有するシート本体と、シート本体に形成され且つ主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備える。少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれは、シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側であるシート本体の第２側を向く先端とを有する。シート本体の第１部分が第１側から曲げられることで、該第１部分に位置するマイクロニードルが主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される。
　このような側面においては、シート本体が曲げられるまではマイクロニードルがシート本体の主面に沿って寝た状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　本開示の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
実施形態に係るマイクロニードル・シートの一例を示す平面図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの２種類の状態を示す図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの使用方法の一例を示す図である。 マイクロニードルの立ち上がりの一例を示す図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートに関するｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果を示す写真である。 実施形態に係るアプリケータの一例を下方から見た斜視図である。 実施形態に係るアプリケータの一例を上方から見た斜視図である。 実施形態に係るアプリケータの使用方法の一例を示す図である。
　以下、添付図面を参照しながら本開示の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一または同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
　［マイクロニードル・シートの構造］
　図１および図２を参照しながら、実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の構造について説明する。図１はマイクロニードル・シート１０の一例を示す平面図である。図２はマイクロニードル・シート１０の２種類の状態を示す図である。
　マイクロニードル・シート１０は、生体内に任意の活性成分（例えば薬剤）を経皮投与するための器具である。図１の例ではマイクロニードル・シート１０は帯状（細長い矩形）を呈する。マイクロニードル・シート１０は、薄板状のシート本体１１と、このシート本体１１に形成された少なくとも一つのマイクロニードル１２とを備える。本実施形態では、長辺に沿った方向をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の長手方向といい、短辺に沿った方向（長手方向と直交する方向）をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の幅方向という。長手方向および幅方向の双方と直交する方向をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の厚さ方向という。本実施形態では、長手方向におけるシート本体１１の両端を第１端１３および第２端１４といい、第１端１３の側を第１側９１といい、第２端１４の側を第２側９２という。第２側９２は第１側９１の反対側である。シート本体１１の長手方向は、第１端１３（第１側９１）から第２端１４（第２側９２）にわたって延びる方向であるともいえる。シート本体１１は第１端１３（第１側９１）から第２端１４（第２側９２）にわたって延びる主面１１ａを有する。
　一例では、マイクロニードル・シート１０は複数のマイクロニードル１２を備える。各マイクロニードル１２の厚さ（厚さ方向に沿った長さ）はシート本体１１の厚さと同じである。複数のマイクロニードル１２は、シート本体１１の長手方向および幅方向のそれぞれにおいて２以上のマイクロニードル１２が一列に並ぶように形成される。それぞれのマイクロニードル１２は、根元がシート本体１１の第１側９１に位置し先端がシート本体１１の第２側９２を向くように形成される。すなわち、マイクロニードル１２の根元から先端にわたって延びるマイクロニードル１２の側面は主面１１ａと平行またはほぼ平行である。なお、一部のマイクロニードル１２の向きが他のマイクロニードル１２の向きと異なってもよい。
　本開示では、マイクロニードル１２の先端が向く方向、すなわち、第１側と第２側とを結ぶ方向を、マイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の第１方向ともいう。また、主面１１ａ上において第１方向と直交する方向を、マイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の第２方向ともいう。本実施形態では、第１方向は長手方向であり、第２方向は幅方向である。
　マイクロニードル・シート１０が提供される時点（すなわち、使用前の時点）では、マイクロニードル・シート１０は曲げられていない真っ直ぐな状態である。本開示ではこの状態を「第１状態」ともいう。一方、マイクロニードル・シート１０が使用される際には、マイクロニードル・シート１０は、マイクロニードル１２の先端の向きと交差する方向に曲面が形成されるようにシート本体１１の少なくとも一部が曲げられた状態になる。本開示ではこの状態を「第２状態」ともいう。例えば、マイクロニードル１２の先端の向きと直交またはほぼ直交する方向に沿って曲面が形成されるようにシート本体１１が曲げられる。図２に示すように、マイクロニードル・シート１０は第１状態Ｓ１から第２状態Ｓ２に移ることが可能であり、第２状態Ｓ２から第１状態Ｓ１に戻ることも可能である。図２に示す第２状態Ｓ２では、マイクロニードル１２の先端の向きと直交する方向に沿って曲面が形成されるようにシート本体１１が曲げられている。
　第１状態Ｓ１では、各マイクロニードル１２は、シート本体１１の主面１１ａから立ち上がっておらず、主面１１ａに沿って寝た状態にある。言い換えると、複数のマイクロニードル１２のそれぞれの先端は第２端１４（第２側９２）を向く。あるいは、各マイクロニードル１２とシート本体１１（主面１１ａ）との成す角度が０°またはほぼ０°であるということもできる。
　第２状態Ｓ２は、シート本体１１の第１端１３の移動によりシート本体１１が曲げられることで生ずる。例えば、第２状態Ｓ２はシート本体１１が鋭角に曲げられることで生ずる。この第２状態Ｓ２では、シート本体１１の曲げられた部分に位置する少なくとも一つのマイクロニードル１２が主面１１ａから立ち上がる。本開示では、その曲げられる部分を便宜的に「第１部分」という。マイクロニードル・シート１０の第１部分に位置するマイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度は、その第１部分が曲げられることで変化する。具体的には、その角度は０°またはほぼ０°から、より大きな値（例えば、１０～９０°の間の任意の値）に増加する。立ち上がったマイクロニードル１２は皮膚に適用される。本開示において、「マイクロニードルが皮膚に適用される」との表現は、少なくとも、マイクロニードルの先端が皮膚の表面に接触することをいう。その表現は、そのマイクロニードルによって皮膚に微細な傷を付けることをさらに意味し得る。
　曲げられていた第１部分が元の真っ直ぐな状態に戻ると、第１部分に位置するマイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度は減少する。すなわち、マイクロニードル・シート１０は第２状態Ｓ２から第１状態Ｓ１に戻る。その角度は再び０°またはほぼ０°まで減少してもよいし、０°またはほぼ０°まで戻らなくてもよい。
　本実施形態ではマイクロニードル１２が三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。図１の例では、マイクロニードル１２の大きさおよび向きが均一であるが、その大きさおよび向きの少なくとも一方が均一でなくてもよい。マイクロニードル１２が三角形である場合には、その先端の角度の下限は例えば１０°または２０°でもよいし、その角度の上限は例えば１５０°または１２０°でもよい。マイクロニードル・シート１０におけるマイクロニードル１２の分布は均一でもよいし均一でなくてもよい。例えば、マイクロニードル・シート１０を長手方向に沿って見た場合に、１以上のマイクロニードル１２を含む領域（ニードル領域）と、マイクロニードル１２を含まない領域（クリアランス領域）とが交互に存在するように、シート本体１１に複数のマイクロニードル１２が形成されてもよい。
　マイクロニードル・シート１０の寸法は限定されない。具体的には、厚さの下限は５μｍ、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、または５０μｍでもよく、厚さの上限は１０００μｍ、５００μｍ、３００μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、または５０μｍでもよい。この厚さは、シート本体１１の厚さでもあり、マイクロニードル１２の厚さでもある。したがって、マイクロニードル・シート１０の厚さの下限は、皮膚に適用されるマイクロニードル１２の強度を考慮して定められてもよい。また、その厚さの上限はシート本体１１の屈曲性などを考慮して定められてもよい。マイクロニードル・シート１０の長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の長さおよび幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められてもよい。その長さおよび幅の上限は生体の大きさを考慮して定められてもよい。
　マイクロニードル１２の高さの下限は１０μｍ、１００μｍ、または２００μｍでもよく、その高さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでも５００μｍでもよい。マイクロニードルの高さとは根元から先端までの長さのことをいう。マイクロニードル１２の密度の下限は０．０５本／ｃｍ２でも１本／ｃｍ２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ２でも５０００本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得るマイクロニードル１２の本数および面積から換算されてもよい。密度の上限は、マイクロニードル１２の形状を考慮した上での限界値により設定されてもよい。
　マイクロニードル・シート１０およびマイクロニードル１２の材料は限定されない。一例では、マイクロニードル・シート１０を折り返したり皮膚の表面形状に追従させたりすることができるような柔軟性をマイクロニードル・シート１０に持たせることができるように材料が選択される。例えば、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、プルラン、水溶性高分子、他の金属、他の樹脂、生分解性素材、セラミック、または生体吸収性素材のいずれかによりマイクロニードル・シート１０およびマイクロニードル１２が作製されてもよい。あるいは、これらの材料を組み合わせてマイクロニードル・シート１０およびマイクロニードル１２が作製されてもよい。
　本開示において、「マイクロニードル・シートおよびマイクロニードルの材料」とは、製作者が、マイクロニードル・シートおよびマイクロニードルを作製するために意図的に用いる物質のことをいう。マイクロニードル・シートおよびマイクロニードルの製造過程において、材料として選択されなかった物質（例えば、微量の不純物）が意図せず混入したり、そのような意図しない物質を完全に除去しきれなかったりすることがあり得る。本開示に係るマイクロニードル・シートおよびマイクロニードルは、製作者が意図する材料に加えて、その者が意図しない物質も最終的に含んでしまうマイクロニードル・シートおよびマイクロニードルも包含する。
　マイクロニードル１２はエッチングにより形成することができる。シートが金属であれば薬液でそのシートを部分的に溶かすことでマイクロニードル１２を形成することができるし、シートが非金属であればレーザーでそのシートを部分的に切ることでマイクロニードル１２を形成することができる。あるいは、金属または非金属のシートに第１の切れ込みを入れ、その次に、その第１の切れ込みとつながるように該シートに第２の切れ込みを入れるという２段階の工程により、マイクロニードル１２の先端を形成してもよい。これらの場合には、マイクロニードル１２の周囲に空隙が生ずる。もちろん、レーザー加工およびエッチング以外の手法によりマイクロニードル１２を形成してもよい。いずれにしても、マイクロニードル１２を予めシートの主面１１ａから立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート１０を容易かつ安価に製造することができる。
　皮膚に適用する活性成分の準備方法は限定されない。例えば、マイクロニードル・シート１０自体に（より具体的には、マイクロニードル１２自体に）予め活性成分を内包させておいてもよい。あるいは、マイクロニードル・シート１０自体に予め活性成分をコーティングしておいてもよい。あるいは、マイクロニードル１２を皮膚に適用する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておいてもよい。あるいは、マイクロニードル１２を皮膚に適用した後に、その皮膚上に活性成分を塗布してもよいし、活性成分を含んだ貼付剤を皮膚に貼ってもよい。マイクロニードル・シート１０に予め活性成分をコーティングするのであれば、例えば、所定の粘度のコーティング液がなるべく均一な厚さでシート全体に塗布される。マイクロニードル１２の先端がシート本体１１の一端を向いているので（すなわち、マイクロニードル１２が主面１１ａに沿って寝ているので）、その均一な塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。マイクロニードル・シート１０自体に活性成分を内包させることは、例えば、生分解性のシートまたは水溶性高分子を用いて作製されるシートを用いる場合に可能である。
　マイクロニードル・シート１０は、主面１１ａが剥離ライナーにより保護された形態で提供されてもよい。剥離ライナーの材料の例としてＰＥＴ等のプラスチックが挙げられる。しかし、その材料は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などが用いられてもよい。マイクロニードル・シート１０が剥離ライナーで保護される場合には、マイクロニードル・シート１０はテープや粘着剤などにより剥離ライナーの片面に固定または仮着される。
　各マイクロニードル１２は、曲げられるまではシート本体１１の主面１１ａに沿って寝た状態にある。したがって、マイクロニードル・シート１０を実際に使用する前の段階で、マイクロニードル１２が他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードル１２の取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シート１０の保管、搬送、および、使用直前の準備を安全に行うことができる。
　［マイクロニードル・シートの使用方法］
　図３および図４を参照しながら、マイクロニードル・シート１０の使用方法について説明する。図３はマイクロニードル・シート１０の使用方法の一例を示す図である。図４はマイクロニードル１２の立ち上がりの一例を示す図である。
　一例では、まず、曲げられていないマイクロニードル・シート１０が皮膚Ｓ上に置かれる。この段階では、それぞれのマイクロニードル１２の側面が皮膚Ｓに接するが、マイクロニードル１２の先端はまだ皮膚Ｓに接していない。続いて、シート本体１１の第１端１３が皮膚Ｓから離れる方向に引かれることで、シート本体１１の第１部分が第１側９１から曲げられる。「シート本体の第１部分が第１側から曲げられる」とは、マイクロニードル１２の先端が位置する側（すなわち第２側）よりも先に、マイクロニードル１２の根元が位置する側（すなわち第１側）から第１部分が曲げられることをいう。一例では、シート本体１１の第１部分が第１側９１から鋭角に曲げられる。「シート本体の第１部分が鋭角に曲げられる」とは、第１部分よりも第１端１３の側に位置するシート本体の第１側部分と、第１部分よりも第２端１４の側に位置するシート本体の第２側部分との成す角度が９０°未満になるように該第１部分が曲げられることをいう。例えば、その角度が０°またはほぼ０°になるように、すなわちシート本体１１を反転させるように（言い換えると、シート本体１１を１８０°曲げるように）、第１部分が曲げられてもよい。
　シート本体１１の第１部分が曲げられることで、該第１部分に位置するマイクロニードル１２が主面１１ａから立ち上がり、立ち上がったマイクロニードル１２が皮膚Ｓに適用される。立ち上がったマイクロニードル１２が皮膚Ｓに適用されることで、皮膚Ｓには穴のような微細な傷Ｈが付く。第１部分の曲がり具合を示す曲率半径は限定されず、シート本体１１およびマイクロニードル１２の厚さ、マイクロニードル１２の高さなどの諸要素を考慮して任意の基準で設定されてよい。例えば、曲率半径は２５０μｍ～１０００μｍの間の任意の値でもよい。
　図４を参照しながら、皮膚Ｓに対するマイクロニードル１２の働きをより具体的に説明する。シート本体１１の第１部分１１ｂが曲げられる段階では、マイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度が増加し、これは、マイクロニードル１２が主面１１ａから立ち上がることを意味する。その段階では、立ち上がったマイクロニードル１２の先端１２ａが主面１１ａから露出し、露出した先端１２ａが皮膚Ｓに接する。第１端１３の移動に伴って、その先端１２ａは第２側９２から第１側９１に向かう方向９３に沿って皮膚Ｓ上を進みながら皮膚Ｓを削る。第１端１３がさらに移動して第１部分１１ｂが再び真っすぐになる段階では、立ち上がったマイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度が減少して、最終的にはその角度が０°またはほぼ０°になる。すなわち、そのマイクロニードル１２は再び主面１１ａに沿って寝た状態になる。
　第１部分１１ｂにおいて複数のマイクロニードル１２が幅方向（第２方向）に沿って一列に並んでいる場合には、第１部分１１ｂがその幅方向（第２方向）に沿って曲げられることで、該一列の２以上のマイクロニードル１２が一度に立ち上がる。これは、その列の複数のマイクロニードル１２から選択される任意の第１マイクロニードルと該第１マイクロニードルの隣に位置する第２マイクロニードルとが一度に立ち上がることを意味する。
　一例では、シート本体１１の第１端がさらに引かれることで、シート本体１１が徐々に皮膚Ｓから剥がされていく。この間も、シート本体１１の個々の第１部分１１ｂが曲げられることで、該第１部分１１ｂに位置するマイクロニードル１２が主面から立ち上がる。そして、その立ち上がったマイクロニードル１２の先端が皮膚Ｓに接して方向９３に沿って該皮膚Ｓ上を進むことで、該立ち上がったマイクロニードル１２が皮膚Ｓに適用される。この結果、皮膚Ｓ上には複数のマイクロニードル１２によって穴のような複数の微細な傷Ｈが付く。
　図５は、マイクロニードル・マイクロニードル・シート１０の適用を確かめるための、ヒト皮膚を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果を示す写真である。この試験では、ＰＥＴ製のマイクロニードル・シートを用い、マイクロニードルの長さおよび先端角度をそれぞれ５００μｍ、４５°に設定した。マイクロニードル・シートを曲げたときの曲率半径は３００μｍであった。この試験では、第１部分でシート本体を１８０°曲げることでマイクロニードルをシート本体の主面から立ち上げた。複数のマイクロニードルが適用されたヒト皮膚をローダミンによって染色し、そのヒト皮膚を撮影することで、形成された傷Ｈを確認した。図５から明らかなように、本開示に係るマイクロニードル・シートの使用方法によってマイクロニードルを効果的に皮膚に適用することができる。
　［アプリケータの構造］
　図６および図７を参照しながらアプリケータの一例を説明する。図６は実施形態に係るアプリケータ１００を下方から見た斜視図であり、図７はそのアプリケータ１００を上方から見た斜視図である。
　アプリケータ１００はマイクロニードル・シート１０および貼付剤２０を皮膚に適用するための補助器具である。より具体的には、アプリケータ１００は、マイクロニードル・シート１０により皮膚に微細な傷を付け、その場所に貼付剤２０を適用する。この結果、貼付剤２０に含まれていた活性成分が経皮投与される。
　貼付剤２０は、パップ剤、テープ剤、含浸剤（例えば絆創膏）、フィルム製剤などとして用いられる製剤である。一例では、貼付剤２０はシート状の支持体の一方の面の少なくとも一部または略全体に粘着剤層を形成することで得られる。支持体は例えば、織布、編布、不織布、不織紙、またはフィルムによって形成されてもよく、伸縮性を有してもよい。一例では、貼付剤２０を折り返したり皮膚の表面形状に追従させたりすることができるような柔軟性を貼付剤２０に持たせることができるように材料が選択される。粘着剤層は任意の活性成分を含む。「粘着剤層が活性成分を含む」とは、粘着剤層がその中に活性成分を含有する態様と、活性成分が粘着剤層の作用面に付着した態様との双方を含む概念である。
　アプリケータ１００は、マイクロニードル・シート１０が取り付けられた第１カートリッジ１１０と、貼付剤２０が取り付けられた第２カートリッジ１２０とを備える。第２カートリッジ１２０は第１カートリッジ１１０の上に重ねられる。第１カートリッジ１１０と第２カートリッジ１２０とを結合させる手法は限定されず、任意の構造または手法が採用されてよい。本実施形態では、第１カートリッジ１１０が位置する側をアプリケータ１００の下側と定義し、第２カートリッジ１２０が位置する側をアプリケータ１００の上側と定義する。
　第１カートリッジ１１０は、平板状の第１支持板１１１と、この第１支持板１１１に取り付けられた環状の第１フィルム１１２と、この第１フィルム１１２に固定されたマイクロニードル・シート１０とを備える。第１フィルム１１２に覆われる第１支持板１１１の両端はいずれも丸められ、一方の端は、マイクロニードル・シート１０を皮膚に適用するためにマイクロニードル・シート１０を曲げる曲げ部１１３として機能する。第１フィルム１１２は第１支持板１１１の周りを回転することができる。マイクロニードル・シート１０は、第１支持板１１１の下面側に位置する第１フィルム１１２の部分に、それぞれのマイクロニードル１２の根元が曲げ部１１３の側を向くように、固定される。
　第２カートリッジ１２０は、平板状の第２支持板１２１と、この第２支持板１２１に取り付けられた環状の第２フィルム１２２と、この第２フィルム１２２に取り付けられた貼付剤２０とを備える。第２フィルム１２２に覆われる第２支持板１２１の両端はいずれも丸められ、一方の端は、マイクロニードル１２が適用された皮膚に向けて貼付剤２０を供給する供給端１２３として機能する。供給端１２３は曲げ部１１３の上に位置する。第２フィルム１２２は第２支持板１２１の周りを回転することができる。貼付剤２０の一部は、第２支持板１２１の上面側に位置する第２フィルム１２２の部分に仮着され、貼付剤２０の残りの部分は、第２フィルム１２２に貼られることなく供給端１２３から外側にはみ出る。
　アプリケータ１００を作製するための材料は限定されない。例えば、支持板の材料はアクリル等のプラスチックでもよいし、金属でもよいし、他の種類の樹脂などでもよいし、これらの組合せでもよい。フィルムの材料はＰＥＴでもよい。貼付剤２０を第２フィルム１２２から剥離し易くするために、シリコーン、フッ素化ポリオレフィンなどによる離型処理が第２フィルム１２２に施されてもよい。
　アプリケータ１００の寸法は任意の基準で決めてよい。例えば、アプリケータ１００の幅はマイクロニードル・シート１０および貼付剤２０の幅に応じて決められてもよい。アプリケータ１００の高さおよび全長（長手方向に沿った長さ）は、アプリケータ１００の操作性、皮膚へのマイクロニードル・シート１０の適用範囲などの諸要素を考慮して決められてもよい。曲げ部１１３の形状または曲率半径は、皮膚へのマイクロニードル１２の適用を考慮して任意の方針で設計されてよい。
　［アプリケータの使用方法］
　図８はアプリケータ１００の使用方法の一例を示す図であり、より具体的には、アプリケータ１００を用いてマイクロニードル・シート１０および貼付剤２０を皮膚に適用する方法の一例を示す図である。
　ユーザは、第１カートリッジ１１０が第２カートリッジ１２０より下に位置するようにアプリケータ１００を皮膚Ｓ上に置き、供給端１２３からはみ出た貼付剤２０の端部を皮膚Ｓに貼る。この段階では、それぞれのマイクロニードル１２の側面が皮膚Ｓに接するが、該マイクロニードル１２の先端はまだ皮膚Ｓに接していない。
　続いて、ユーザは、曲げ部１１３および供給端１２３が位置する側とは反対の方向である移動方向９４に沿って、皮膚Ｓ上でアプリケータ１００を動かす。この操作により、第１カートリッジ１１０では、第１フィルム１１２が曲げ部１１３において下から上に移動するように回転する（図８では、この回転は時計回りの動きとして表現される）。その回転によって曲げ部１１３がマイクロニードル・シート１０へと近づく。一方、第２カートリッジ１２０では、第２フィルム１２２が供給端１２３において上から下に移動するように回転する（図８では、この回転は反時計回りの動きとして表現されている）。その回転によって、第２フィルム１２２上に仮着されていた貼付剤２０の部分が供給端１２３に向かって進む。
　シート本体１１の第１部分が曲げ部１１３上に位置すると、その第１部分が鋭角に曲げられることで（より具体的には、シート本体１１を反転させるように第１部分が曲げられることで）、該第１部分に位置するマイクロニードル１２が主面１１ａから立ち上がる。立ち上がったマイクロニードル１２は図４に示すように皮膚Ｓに適用される。ユーザがアプリケータ１００を動かし続けると、マイクロニードル１２が適用された領域Ｐに、供給端１２３から出てきた貼付剤２０が貼られる。ユーザは、マイクロニードル・シート１０の全体が第１支持板１１１の上側に移り且つ貼付剤２０の全体が供給端１２３から皮膚Ｓに供給されるまで、アプリケータ１００を移動方向９４に沿って動かす。この結果、複数のマイクロニードル１２によって複数の微細な傷が付けられた領域Ｐに貼付剤２０が貼られる。
　ユーザは、まずマイクロニードル・シート１０を皮膚に適用して、その後に該皮膚に貼付剤２０を適用するという一連の作業を、アプリケータ１００を移動方向９４に沿って動かすという一つの操作で行うことができる。ユーザはアプリケータ１００を所望の距離だけ動かすことで、マイクロニードル・シート１０および貼付剤２０の適用面積を調整して所望の量の活性成分を投与することができる。アプリケータ１００を用いることで、誰もが同じ方法でマイクロニードル・シート１０および貼付剤２０を皮膚に適用することができる。これは、マイクロニードル・シート１０および貼付剤２０の皮膚への適用におけるばらつきを低減できることを意味する。
　［効果］
　以上説明したように、本開示の一側面に係るマイクロニードル・シートは、主面を有するシート本体と、シート本体に形成され且つ主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備える。少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれは、シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側であるシート本体の第２側を向く先端とを有する。シート本体の第１部分が第１側から曲げられることで、該第１部分に位置するマイクロニードルが主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される。
　このような側面においては、シート本体が曲げられるまではマイクロニードルがシート本体の主面に沿って寝た状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　加えて、マイクロニードルはシート本体の主面から立ち上げられて皮膚に適用されるので、マイクロニードル・シートに衝撃を加えることなくマイクロニードルを皮膚に適用することができる。これは、被投与者に恐怖感を与えずに活性成分を投与することを可能にする。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、シート本体の第１部分が鋭角に曲げられてもよい。このようにシート本体を曲げることでマイクロニードルをより確実に該シート本体の主面から立ち上げることができる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、立ち上がったマイクロニードルの先端が皮膚に接し、該皮膚に接した該先端が、第２側から第１側に向かう方向に沿って該皮膚上を進むことで、該立ち上がったマイクロニードルが該皮膚に適用されてもよい。マイクロニードルがこのように動くことで皮膚に微細な傷が付くので、その傷口を介して活性成分をより効率的に生体内に投与することが可能になる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用された後に、該マイクロニードルが再び主面に沿って寝た状態になってもよい。マイクロニードルは皮膚に適用される段階でのみシート本体の主面から立ち上がるので、マイクロニードル・シートの使用前だけでなくその使用後にも、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、第１部分が曲げられる前に、該第１部分に位置するマイクロニードルの側面が皮膚に接してもよい。このように第１部分を位置付けることで、第１部分を曲げた際にマイクロニードルをシート本体の主面からより確実に立ち上げることができる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、シート本体が帯状であり、少なくとも一つのマイクロニードルが複数のマイクロニードルであり、複数のマイクロニードルが、第１側から第２側にわたって延びるシート本体の第１方向と、該第１方向と直交する第２方向のそれぞれにおいて一列に並ぶように形成されてもよい。帯状のシート本体に複数のマイクロニードルをこのように規則的に配置することで、複数のマイクロニードルを効率的に皮膚に適用することができる。
　他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、第２方向に沿って第１部分が曲げられることで、第１部分に位置する列の２以上のマイクロニードルが一度に立ち上がってもよい。このように第１部分を曲げることで、複数のマイクロニードルを効率的に皮膚に適用することができる。
　本開示の一側面に係るアプリケータは、マイクロニードル・シートと、マイクロニードル・シートを曲げるための曲げ部とを備える。マイクロニードル・シートは、主面を有するシート本体と、シート本体に形成され且つ主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備える。少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれは、シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側であるシート本体の第２側を向く先端とを有する。曲げ部がシート本体の第１部分を第１側から曲げることで、該第１部分に位置するマイクロニードルが主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される。
　このような側面においては、シート本体が曲げられるまではマイクロニードルがシート本体の主面に沿って寝た状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　加えて、マイクロニードルはシート本体の主面から立ち上げられて皮膚に適用されるので、マイクロニードル・シートに衝撃を加えることなくマイクロニードルを皮膚に適用することができる。これは、被投与者に恐怖感を与えずに活性成分を投与することを可能にする。
　さらに、そのアプリケータの利用によって、誰もが同じ方法でマイクロニードル・シートを皮膚に適用することが可能になるので、皮膚へのマイクロニードル・シートの適用におけるばらつきを低減することができる。
　他の側面に係るアプリケータでは、マイクロニードル・シートと曲げ部とを有する第１カートリッジと、マイクロニードルが適用された皮膚へと貼付剤を供給する第２カートリッジとを備えてもよい。この場合には、ユーザは、まずマイクロニードル・シートを皮膚に適用して、その後に該皮膚に貼付剤を適用するという一連の作業をアプリケータによって簡単に行うことができる。
　［変形例］
　以上、本開示をその実施形態に基づいて詳細に説明した。しかし、本開示は上記実施形態に限定されるものではない。本開示は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
　上記実施形態では帯状のマイクロニードル・シート１０の長手方向が第１方向であり、幅方向が第２方向であるが、帯状のマイクロニードル・シートの形状と、第１および第２方向との関係はこれに限定されない。例えば、帯状のマイクロニードル・シートの幅方向が第１方向であり、長手方向が第２方向でもよい。マイクロニードル・シートの形状は帯状に限定されない。例えば、その形状は、長さおよび幅が略同じ矩形であってもよいし、円または楕円であってもよいし、八角形などの他の多角形でもよいし、より複雑な形状でもよい。
　マイクロニードル・シートはアプリケータと共に用いられてもよいし、アプリケータを用いることなく皮膚に適用されてもよい。
　マイクロニードル・シートは、電気（イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））、圧力、磁場、超音波（ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））のうちの少なくとも一つを含む他の経皮吸収促進技術と併用することができる。すなわち、他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、マイクロニードル・シートが他の経皮吸収促進技術と併用可能であり、他の経皮吸収促進技術が、電気、圧力、磁場、および超音波のうちの少なくとも一つを含んでもよい。マイクロニードル・シートとこれらのような他の技術とを併用することで、活性成分の投与量をさらに増加させることができる。
　上記実施形態では、シート本体１１の第１部分が曲げられる前にマイクロニードル・シート１０（シート本体１１）が皮膚上に置かれる。すなわち、シート本体１１の第１部分が曲げられる前にそれぞれのマイクロニードル１２の側面が皮膚に接する。しかし、マイクロニードル・シートを曲げてマイクロニードルを立ち上げて、その立ち上がったマイクロニードルを皮膚に適用することができるのであれば、マイクロニードル・シート（シート本体）を予め皮膚上に置くことは必須ではない。
　上記実施形態ではアプリケータ１００が第１カートリッジ１１０および第２カートリッジ１２０を備える。しかし、アプリケータは、マイクロニードル・シート以外のシート部材を皮膚に適用するための構成を備えなくてもよい。例えば、上記のアプリケータ１００に対して、第２カートリッジ１２０を省略する変形を施してもよい。
　マイクロニードル・シートを曲げてマイクロニードルを立ち上げることができるのであれば、アプリケータの形状および構造は何ら限定されない。例えば、アプリケータは直線的な一本の棒のような形状を成していてもよい。あるいは、アプリケータは任意の機械的、電気的、または電子的な構造または制御手段を備えてもよい。
　上記実施形態では、アプリケータ１００の操作によって曲げ部１１３がマイクロニードル・シート１０へと近づくことでシート本体１１の第１部分が曲げ部１１３上に位置する。しかし、マイクロニードル・シートをアプリケータの曲げ部上に位置させるための仕組みはこれに限定されない。例えば、マイクロニードル・シートが曲げ部へと近づく構成が採用されてもよい。
　上記実施形態では、アプリケータ１００はマイクロニードル・シート１０および貼付剤２０を皮膚に適用する機能を有する。しかし、マイクロニードル・シートと共に用いられるシート部材は貼付剤に限定されず、他の任意の種類のシート部材がマイクロニードル・シートと共に用いられてもよい。
　［マイクロニードル・デバイスの使用方法］
　アプリケータを用いるか否かにかかわらず、マイクロニードル・シートの使用方法を上記の説明に基づいて以下のように規定することができる。
（項目１）
　主面を有するシート本体と、該シート本体に形成され且つ該主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備えるマイクロニードル・シートを準備するステップであって、該少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれが、該シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側である該シート本体の第２側を向く先端とを有する、該ステップと、
　前記シート本体の第１部分を前記第１側から曲げ、これにより、該第１部分に位置する前記マイクロニードルを前記主面から立ち上げるステップと、
　前記立ち上がったマイクロニードルを皮膚に適用するステップと
を含む方法。
（項目２）
　前記第１部分を曲げるステップが、前記第１部分を鋭角に曲げることを含む、
項目１に記載の方法。
（項目３）
　前記立ち上がったマイクロニードルを適用するステップが、
　　前記立ち上がったマイクロニードルの前記先端を前記皮膚に当てるステップと、
　　前記皮膚に接した前記先端を、該皮膚上において前記第２側から前記第１側に向かう方向に沿って進ませるステップとを含む、
項目１または２に記載の方法。
（項目４）
　前記立ち上がったマイクロニードルを前記皮膚に適用した後に、該マイクロニードルを再び前記主面に沿って寝た状態にさせるステップをさらに含む項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
　前記第１部分を曲げる前に、該第１部分に位置する前記マイクロニードルの側面を前記皮膚に当てるステップをさらに含む項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
　前記シート本体が帯状であり、
　前記少なくとも一つのマイクロニードルが複数のマイクロニードルであり、
　前記複数のマイクロニードルが、前記第１側から前記第２側にわたって延びる前記シート本体の第１方向と、該第１方向と直交する第２方向のそれぞれにおいて一列に並ぶように形成される、
項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
　前記第１部分を曲げるステップが、前記第２方向に沿って前記第１部分を曲げることで、前記第１部分に位置する列の２以上のマイクロニードルを一度に立ち上げることを含む、
項目６に記載の方法。
（項目８）
　電気、圧力、磁場、および超音波のうちの少なくとも一つを含む他の経皮吸収促進技術を使用するステップをさらに含む項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
　１０…マイクロニードル・シート、１１…シート本体、１１ａ…主面、１１ｂ…第１部分、１２…マイクロニードル、１２ａ…マイクロニードルの先端、１３…第１端、１４…第２端、２０…貼付剤、９１…第１側、９２…第２側、１００…アプリケータ、１１０…第１カートリッジ、１１１…第１支持板、１１２…第１フィルム、１１３…曲げ部、１２０…第２カートリッジ、１２１…第２支持板、１２２…第２フィルム、１２３…供給端、Ｓ…皮膚、Ｈ…傷。

Claims (10)

  1. 　主面を有するシート本体と、
    　前記シート本体に形成され且つ前記主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルと
    を備え、
    　前記少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれが、前記シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側である前記シート本体の第２側を向く先端とを有し、
    　前記シート本体の第１部分が前記第１側から曲げられることで、該第１部分に位置する前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される、
    マイクロニードル・シート。
  2. 　前記シート本体の第１部分が鋭角に曲げられる、
    請求項１に記載のマイクロニードル・シート。
  3. 　前記立ち上がったマイクロニードルの前記先端が前記皮膚に接し、該皮膚に接した該先端が、前記第２側から前記第１側に向かう方向に沿って該皮膚上を進むことで、該立ち上がったマイクロニードルが該皮膚に適用される、
    請求項１または２に記載のマイクロニードル・シート。
  4. 　前記立ち上がったマイクロニードルが前記皮膚に適用された後に、該マイクロニードルが再び前記主面に沿って寝た状態になる、
    請求項１～３のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  5. 　前記第１部分が曲げられる前に、該第１部分に位置する前記マイクロニードルの側面が前記皮膚に接する、
    請求項１～４のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  6. 　前記シート本体が帯状であり、
    　前記少なくとも一つのマイクロニードルが複数のマイクロニードルであり、
    　前記複数のマイクロニードルが、前記第１側から前記第２側にわたって延びる前記シート本体の第１方向と、該第１方向と直交する第２方向のそれぞれにおいて一列に並ぶように形成される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  7. 　前記第２方向に沿って前記第１部分が曲げられることで、前記第１部分に位置する列の２以上のマイクロニードルが一度に立ち上がる、
    請求項６に記載のマイクロニードル・シート。
  8. 　前記マイクロニードル・シートが他の経皮吸収促進技術と併用可能であり、
    　前記他の経皮吸収促進技術が、電気、圧力、磁場、および超音波のうちの少なくとも一つを含む、
    請求項１～７のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  9. 　マイクロニードル・シートと、
    　前記マイクロニードル・シートを曲げるための曲げ部と
    を備え、
    　前記マイクロニードル・シートが、主面を有するシート本体と、前記シート本体に形成され且つ前記主面に沿って寝た状態である少なくとも一つのマイクロニードルとを備え、
    　前記少なくとも一つのマイクロニードルのそれぞれが、前記シート本体の第１側に位置する根元と、該第１側の反対側である前記シート本体の第２側を向く先端とを有し、
    　前記曲げ部が前記シート本体の第１部分を前記第１側から曲げることで、該第１部分に位置する前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がり、該立ち上がったマイクロニードルが皮膚に適用される、
    アプリケータ。
  10. 　前記マイクロニードル・シートと前記曲げ部とを有する第１カートリッジと、
    　前記マイクロニードルが適用された前記皮膚へと貼付剤を供給する第２カートリッジと
    を備える請求項９に記載のアプリケータ。
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