JP6325082B2 - マイクロニードル・シート - Google Patents
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Description
本発明の一側面は、マイクロニードルによる活性成分の投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートに関する。
従来から、皮膚を介して活性成分を投与するマイクロニードル、及びそのマイクロニードルを備える装置が知られている。例えば下記特許文献１に記載されている回転可能な微細構造装置は、曲線状の基材と、この基材の第１表面上に貼り付けられた複数の微細要素を含むローラー構造とを具備している。複数の微細要素は、微細構造装置が皮膚の上に置かれて所定の方向に転がるときに皮膚の角質層を貫通するように、所定の大きさ及び形状を有する。
しかしながら、上記特許文献１に記載の微細構造装置ではローラー上で微細要素がむき出しになっているので、マイクロニードルを介して活性成分を皮膚に適用しようとする前に当該ニードルが他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりしてしまう可能性がある。そこで、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが要請されている。
本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、マイクロニードルの材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、および、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのグラフトコポリマーの中から選択され、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。
このような側面においては、シートが曲げられるまでは、溶解性素材で作製されたマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。また、非溶解性素材のマイクロニードル・シートと比べて、上記のような溶解性素材のマイクロニードル・シートは、皮膚に対する物理的な刺激が減るなど、安全性が高い。
本発明の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
図１，２を用いて、実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の構造を説明する。マイクロニードル・シート１０は、生体内に任意の活性成分（例えば薬剤）を投与するための器具であり、皮膚に刺さる多数のマイクロニードルを有する。
図１に示すように、マイクロニードル・シート１０は帯状であり、シートの主面１１に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードル１２を有する。これらのマイクロニードル１２はシートの長手方向及び幅方向のそれぞれにおいて整列するように並んでおり、すべてのマイクロニードル１２の先端は例外なくシートの一端（図１では左方向）を向いている。
マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２の材料は限定されない。例えば、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、他の金属、他の樹脂、生分解性素材、セラミック、又は溶解性素材のいずれかによりマイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２を作製してもよい。あるいは、これらの材料を組み合わせてマイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２を作製してもよい。
溶解性素材は糖類でも非糖類でもよい。糖類の溶解性素材の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられる。非糖類の溶解性素材の例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのグラフトコポリマー）が挙げられる。マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２の材料は、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、あるいは、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの中から選択されてもよく、例えば、これら４種類から一つ選択されてもよい。
ここで、本明細書における「マイクロニードル・シート及びマイクロニードルの材料」とは、製作者が、マイクロニードル・シート及びマイクロニードルを作製するために意図的に用いる物質のことである。マイクロニードル・シート及びマイクロニードルの製造過程において、材料として選択されなかった物質（例えば、微量の不純物）が意図せず混入したり、そのような意図しない物質を完全に除去しきれなかったりすることがあり得る。本発明に係るマイクロニードル・シートおよびマイクロニードルは、製作者が意図する材料に加えて、その者が意図しない物質も最終的に含んでしまうマイクロニードル・シートおよびマイクロニードルも包含する。
マイクロニードル１２はエッチングやレーザーなどにより形成することができる。シートが金属であれば薬液でそのシートを溶解することでマイクロニードル１２を形成することができるし、シートが非金属であればレーザーでそのシートを蒸散させることでマイクロニードル１２を形成することができる。これらの場合には、マイクロニードル１２の周囲に空隙が生ずる。もちろん、エッチングおよびレーザー以外の手法によりマイクロニードル１２を形成してもよい。図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。いずれにしても、マイクロニードル１２を予めシートの主面１１から立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート１０を容易かつ安価に製造することができる。
マイクロニードル・シート１０の寸法も限定されない。具体的には、厚みの下限は５μｍでも２０μｍでもよく、厚みの上限は１０００μｍでも３００μｍでもよい。マイクロニードル・シート１０を溶解性素材で作製する場合には、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ、あるいは、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーのいずれかを材料として選択することで、厚さが１０〜３００μｍのマイクロニードル・シート１０を作製することができるが、その場合の厚さの下限および上限はこれに限定されない。それら４種類の溶解性素材のいずれかを材料とする場合のマイクロニードル・シート１０の厚さの下限は２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、あるいは５０μｍでもよく、厚さの上限は２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、あるいは５０μｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の厚さの下限は、皮膚を穿刺するマイクロニードル１２の強度を考慮して定められ、厚さの上限はシートの屈曲性やマイクロニードル１２の穿刺特性などを考慮して定められる。マイクロニードル・シート１０の長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の長さ及び幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められ、長さ及び幅の上限は生体の大きさを考慮して定められる。
マイクロニードル１２に関するパラメータも限定されない。具体的には、マイクロニードル１２の長さの下限は１０μｍでも１００μｍでもよく、その長さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでもよい。ここで、マイクロニードル１２の長さとは、マイクロニードル１２の底辺（主面１１から立ち上がる根元の部分）から頂部までの距離である。針の密度の下限は０．０５本／ｃｍ２でも１本／ｃｍ２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ２でも５０００本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数及び面積から換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。
皮膚に適用する活性成分の準備方法として、溶解性素材のマイクロニードル・シートの場合には、マイクロニードル・シート１０自体に活性成分を内包させておく手法と、マイクロニードル・シート１０自体に予め活性成分をコーティングしておく手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておく手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布する手法とが考えられる。マイクロニードル・シート１０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚みでシート全体に塗布するのが好ましいが、マイクロニードル１２が主面１１に沿っているのでそのような塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。生分解性のシートを用いる場合には、そのシート自体に活性成分を内包させることも可能である。
本実施形態では、マイクロニードル・シート１０を後述のアプリケータ３０にセットするためにライナー２０を用いる。図２に示すように、このライナー２０はマイクロニードル・シート１０よりも長さおよび幅が大きい帯状のシートである。ライナー２０の材料の例としてアクリル等のプラスチックが挙げられるが、その材料は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などを用いてライナー２０を作製してもよい。関連する図ではライナー２０を透明または半透明な物として示しているが、ライナー２０は不透明であってもよい。マイクロニードル・シート１０は、テープや粘着剤などによりこのライナー２０の一端側に固定される。
次に、図３を用いてアプリケータ３０の構造を説明する。本実施形態に係るアプリケータ３０は、マイクロニードル・シート１０を皮膚に適用する際に用いる、矩形のシート状の器具である。本実施形態では、後述する粘着剤３４が設けられた側をアプリケータ３０の下側と定義し、その反対側をアプリケータ３０の上側と定義する。
アプリケータ３０の本体３１には、長手方向と直交する方向（以下では「幅方向」という）に沿って二つのスリット状の貫通孔が形成されている。一方の貫通孔は、ライナー２０およびマイクロニードル・シート１０を本体３１の上側から下側に案内するための孔であり、以下ではこれを第１の貫通孔３２という。他方の貫通孔は、マイクロニードル・シート１０から剥離されたライナー２０を本体３１の下側から上側に案内するための孔であり、以下ではこれを第２の貫通孔３３という。二つの貫通孔３２，３３間の距離は、皮膚へのマイクロニードル・シート１０の適用範囲を考慮して決めてもよいし、他の基準を考慮して決めてもよい。
本体３１の底面には、粘着剤（粘着層）３４が二つの貫通孔３２，３３を囲むように矩形状に設けられている。この粘着剤３４はアプリケータ３０を皮膚上に固定する役割を持つ。なお、粘着剤３４の範囲は限定されない。例えば、粘着剤３４は本体３１の長手方向に沿った両縁部に沿ってのみ設けられてもよいし、本体３１の幅方向に沿った両縁部に沿ってのみ設けられてもよい。
本体３１の材料の例としてアクリル等のプラスチックが挙げられるが、その材料は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などを用いて本体３１を作製してもよい。関連する図では本体３１を透明または半透明な物として示しているが、本体３１は不透明であってもよい。
アプリケータ３０の寸法は、マイクロニードル・シート１０またはライナー２０の寸法に合わせて決めてもよい。例えば、アプリケータ３０の幅はライナー２０の幅に応じて決めてもよい。また、アプリケータ３０の全長（長手方向に沿った長さ）はマイクロニードル・シート１０の長さ、または皮膚へのマイクロニードル・シート１０の適用範囲を考慮して決めてもよい。
次に、図４〜８を用いて、マイクロニードル・シート１０及びアプリケータ３０の使用方法を説明する。まず、ユーザはマイクロニードル・シート１０が取り付けられているライナー２０をアプリケータ３０にセットする。具体的には、ユーザは、マイクロニードル・シート１０が固定されていない方のライナー２０の一端を第１の貫通孔３２に上から下に通し、さらにその一端を第２の貫通孔３３に下から上に通す。この準備により、ライナー２０は図４に示すように、二つの貫通孔３２，３３間においてアプリケータ３０の底面側に位置することとなる。
続いて、ユーザはマイクロニードル・シート１０の一端を第１の貫通孔３２からアプリケータ３０の底面側に引き込んで折り曲げることでその一端を粘着剤３４の下方に位置させ、この状態を維持したままアプリケータ３０を活性成分の適用部位に貼る。この一連の動作により、アプリケータ３０は図５に示すように皮膚Ｓ上に固定される。
続いて、ユーザは図６の矢印で示される方向にライナー２０の一端を引く。この操作により、マイクロニードル・シート１０がそのライナー２０に案内されて第１の貫通孔３２を通り、皮膚Ｓとアプリケータ３０の底面との間の空間に入る。
マイクロニードル・シート１０はこの空間内で１８０度曲げられる。すると、図６に示すように（あるいは図８で拡大して示すように）、曲がった部分に位置するマイクロニードル１２が主面１１から立ち上がり、立ち上がったマイクロニードル１２が皮膚Ｓに刺さる。ユーザがライナー２０の全体をアプリケータ３０から引き出すまで当該ライナー２０を引くと、図７に示すようにマイクロニードル・シート１０の全体が皮膚に適用される。図４〜７から明らかなように、マイクロニードル・シート１０（シート）は、マイクロニードル１２の先端の方向に進んで曲げられる。マイクロニードル１２は、そのシートが曲げられることで主面１１から立ち上がり、その後、皮膚に刺さる。
ユーザはこの後にアプリケータ３０を皮膚から剥がすことができる。ユーザはマイクロニードル・シート１０を直ぐに剥がしてもよいし、所定の時間にわたってそのマイクロニードル・シート１０を皮膚Ｓに適用し続けてもよい。マイクロニードル・シート１０を溶解性素材で作製した場合には、マイクロニードル１２を皮膚からわざわざ抜く必要がないので、その分マイクロニードル・シート１０の取り扱いが容易になる。本実施形態ではマイクロニードル・シート１０をテープまたは粘着剤によりライナー２０に固定したが、そのテープまたは粘着剤は、そのマイクロニードル・シート１０を皮膚上に固定しておくためにも用いることができる。
アプリケータ３０と皮膚Ｓとの間において一度に立ち上がるマイクロニードル１２は、マイクロニードル・シート１０の幅方向に沿った一列分である。立ち上がったマイクロニードル１２と主面１１とが成す角度は当然ながら０度より大きく且つ１８０度未満である。
図８に示すように、主面１１から立ち上がったマイクロニードル１２が皮膚に刺さる際の穿刺角度θ（マイクロニードル１２と皮膚Ｓとが成す角度）も０度より大きく且つ１８０度未満である。穿刺角度の下限は２０度、３４度、または４０度でもよく、その角度の上限は１６０度、１４０度、または１００度でもよい。
図８における値ｒは、曲げられたマイクロニードル・シート１０の曲率半径を示している。マイクロニードル・シート１０が折り返されることで主面１１から立ち上がったマイクロニードル１２と、曲率中心Ｃからそのマイクロニードルの根元に至る仮想線Ｖとの成す最大角度φは９０度より大きい。例えばその最大角度は９５〜１３０度の範囲にあってもよいし、９５〜１２０度の範囲にあってもよい。
曲率半径ｒに対するニードル長ｈの比（ｈ／ｒ）を０．２０より大きくすることで、マイクロニードル１２を確実に皮膚Ｓに刺すことができる。
以上説明したように、本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、マイクロニードルの材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、および、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのグラフトコポリマーの中から選択され、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。
このような側面においては、シートが曲げられるまではマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シートの保管や搬送、使用直前の準備などを安全に行うことができる。
また、マイクロニードルの材料が溶解性素材であることから、マイクロニードルを皮膚からわざわざ抜く必要がない。さらに、非溶解性素材のマイクロニードル・シートと比べて、上記のような溶解性素材のマイクロニードル・シートは、皮膚に対する物理的な刺激が減るなど、安全性が高い。加えて、徐放的な薬物吸収効果も期待できる。したがって、マイクロニードル・シートの利便性が上がる。
他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、シートの厚さが１０〜３００μｍであってもよい。このように厚さを設定することでマイクロニードル・シートが薄く且つ柔軟になるので、生体の形状に合わせて当該シートを皮膚に当てることができ、その結果、活性成分を効率的に投与することができる。上記の４種類の溶解性素材のいずれかを用いることで、生体に対する溶解性を有し、かつ従来には無い薄さを持つマイクロニードル・シートを作製することができる。
他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、立ち上がったマイクロニードルの皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満であってもよい。この場合には、マイクロニードルをより確実に皮膚に刺すことができる。
他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、主面から立ち上がったマイクロニードルと、シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きくてもよい。この場合には皮膚に刺さるマイクロニードルの部分の長さが長くなるので、活性成分の皮膚透過性が高くなる。
他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、最大角度が９５〜１３０度であってもよい。この場合には皮膚に刺さるマイクロニードルの部分の長さが長くなるので、活性成分の皮膚透過性が高くなる。
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
［マイクロニードル・シートの作製］
各種の材料を用いてマイクロニードル・シートを作製した。具体的には、各材料及び水を秤量し、容器中で混合および攪拌して材料を完全に溶解させた後、その材料を２０００ｒｐｍの回転速度で遠心させることで脱泡し、これにより塗工溶液を作製した。その溶液を、乾燥後の厚さが５０μｍになるようにライナー（型）上に塗工し、５０℃で１時間乾燥させた。このように作製したポリマーフィルムにレーザー加工を施すことでマイクロニードル・シートを作製した。個々のマイクロニードルの長さは５００μｍとし、マイクロニードルの密度は２０４本／ｃｍ２とした。
各種の材料を用いてマイクロニードル・シートを作製した。具体的には、各材料及び水を秤量し、容器中で混合および攪拌して材料を完全に溶解させた後、その材料を２０００ｒｐｍの回転速度で遠心させることで脱泡し、これにより塗工溶液を作製した。その溶液を、乾燥後の厚さが５０μｍになるようにライナー（型）上に塗工し、５０℃で１時間乾燥させた。このように作製したポリマーフィルムにレーザー加工を施すことでマイクロニードル・シートを作製した。個々のマイクロニードルの長さは５００μｍとし、マイクロニードルの密度は２０４本／ｃｍ２とした。
用いた材料は、トレハロース、マルトース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（コリコートＩＲ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、および２種類のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ（Ｋ３０），ＰＶＰ（Ｋ９０））であった。
その結果、図９の「フィルム化」および「性状」の欄に示すように、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、コリコートＩＲ、またはＰＶＡを材料として用いた場合に、マイクロニードル・シートを良好に作製することができた。ここで、「フィルム化」欄における丸印は、実用的なマイクロニードル・シート（より具体的には、平坦なマイクロニードル・シート）を作製できたことを示す。また、三角印は、シートは作製できたものの、湾曲するなどの理由により実用的でないと判定されたことを示す。また、バツ印は、溶液が型からはじかれて塊になるなどして、シートを作製できなかったことを示す。
［マンドレル試験（耐屈曲性試験）］
続いて、良好に作製できた４種類のマイクロニードル・シートのうち、ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについてマンドレル試験を実施して、耐屈曲性を評価した。屈曲試験機には、株式会社井元製作所のＩＭＣ−Ａ０Ｆ０型を採用した。具体的には、マイクロニードル・シートの中心に屈曲試験機のマンドレル（径１ｍｍ）をセットし、試験機ごとマイクロニードル・シートを折り曲げた。そして、折り曲げたマイクロニードル・シートを顕微鏡で観察することにより、割れ、亀裂、または破断があるか否かを評価した。
続いて、良好に作製できた４種類のマイクロニードル・シートのうち、ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについてマンドレル試験を実施して、耐屈曲性を評価した。屈曲試験機には、株式会社井元製作所のＩＭＣ−Ａ０Ｆ０型を採用した。具体的には、マイクロニードル・シートの中心に屈曲試験機のマンドレル（径１ｍｍ）をセットし、試験機ごとマイクロニードル・シートを折り曲げた。そして、折り曲げたマイクロニードル・シートを顕微鏡で観察することにより、割れ、亀裂、または破断があるか否かを評価した。
その結果、図９の「耐屈曲性」欄に示すように、ＨＰＭＣおよびＰＶＡで作製したマイクロニードル・シートの双方について割れ、亀裂、および破断のいずれも生じないことを確認できた。
［立ち上がり角度の測定、およびゲルシートを用いた穿刺試験］
ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについて穿刺試験を行った。皮膚のモデルとしてゲルシートを用いた。具体的には、円柱状の棒（径０．８〜１．２ｍｍ。以下では「円柱棒」という）をマイクロニードル・シートの幅方向に沿って配置し、その円柱棒でマイクロニードル・シートを折り返すことでニードルを立ち上げ、その円柱棒をゲルシートの上面に沿って動かすことでマイクロニードルをゲルシートに刺した。この試験では、立ち上がり角度および穿刺長さを観察した。ここで、立ち上がり角度とは、図８に示す角度φの最大値である。
ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについて穿刺試験を行った。皮膚のモデルとしてゲルシートを用いた。具体的には、円柱状の棒（径０．８〜１．２ｍｍ。以下では「円柱棒」という）をマイクロニードル・シートの幅方向に沿って配置し、その円柱棒でマイクロニードル・シートを折り返すことでニードルを立ち上げ、その円柱棒をゲルシートの上面に沿って動かすことでマイクロニードルをゲルシートに刺した。この試験では、立ち上がり角度および穿刺長さを観察した。ここで、立ち上がり角度とは、図８に示す角度φの最大値である。
本実施例では、立ち上がり角度の測定には径１．２ｍｍの円柱棒を用い、穿刺長さの測定には、直径１．０ｍｍおよび０．８ｍｍの円柱棒を用いた。ここで、穿刺長さとは、ゲルシート内に進入したマイクロニードルの長さの平均値である。個々のマイクロニードルの穿刺長さは、マイクロニードルの全体長から、露出している部分の長さを減ずることで得た。
その結果、図９に示すように、ＨＰＭＣおよびＰＶＡのマイクロニードル・シートの双方において、マイクロニードルが９０°を超える角度で立ち上がることが確認できた。また、その際に、ゲルシートに対して約１７０〜２１０μｍの長さだけ穿刺できることも確認できた。さらに、その立ち上がりおよび穿刺において、マイクロニードル・シートの破損は認められなかった。
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚穿刺試験］
ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについて、ヒト皮膚を用いてマイクロニードルの溶解性能を評価した。まず、径１ｍｍの円柱棒を用いてマイクロニードル・シートをヒト皮膚へ穿刺し、その後、マイクロニードル・シートをテフロンフィルムで覆い、３２℃の条件下で１時間マイクロニードル・シートをヒト皮膚に適用した。その後、ヒト皮膚から剥離したマイクロニードル・シートを顕微鏡で観察した。
ＨＰＭＣおよびＰＶＡを材料とする２種類のマイクロニードル・シートについて、ヒト皮膚を用いてマイクロニードルの溶解性能を評価した。まず、径１ｍｍの円柱棒を用いてマイクロニードル・シートをヒト皮膚へ穿刺し、その後、マイクロニードル・シートをテフロンフィルムで覆い、３２℃の条件下で１時間マイクロニードル・シートをヒト皮膚に適用した。その後、ヒト皮膚から剥離したマイクロニードル・シートを顕微鏡で観察した。
その結果、穿刺前と比較して、マイクロニードルの一部および基板の一部が溶解していることが観察された。すなわち、上記２種類のマイクロニードル・シートは溶解性能も持つことを確認できた。
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験］
塩酸リドカインを含有させた、ＨＰＭＣ製またはＰＶＡ製のマイクロニードル・シートを用いて、ヒト皮膚に対する塩酸リドカインの透過試験を行い、この薬物が投与される量を評価した。
塩酸リドカインを含有させた、ＨＰＭＣ製またはＰＶＡ製のマイクロニードル・シートを用いて、ヒト皮膚に対する塩酸リドカインの透過試験を行い、この薬物が投与される量を評価した。
この試験のために、ＨＰＭＣを材料とするマイクロニードル・シートと、ＰＶＡを材料とするマイクロニードル・シートとを二つずつ作製した。具体的には、塩酸リドカイン、材料（ＨＰＭＣまたはＰＶＡ）、および水を秤量し、容器中で混合および攪拌してその薬物および材料を完全に溶解させた後、その水溶液を遠心分離して脱泡し、これにより塗工溶液を作製した。その溶液を、乾燥後の厚さが５０μｍになるようにライナー（型）上に塗工し、加熱して乾燥させた。このように作製したポリマーフィルムにレーザー加工を施すことでマイクロニードル・シートを作製した。ＨＰＭＣを材料とする二つのマイクロニードル・シートはいずれも、その完成後において、約２５．８質量％の塩酸リドカインを含んでいた。ＰＶＡを材料とする二つのマイクロニードル・シートはいずれも、その完成後において、約８．６質量％の塩酸リドカインを含んでいた。それぞれのマイクロニードル・シートの面積は１．５ｃｍ２とした。個々のマイクロニードルの長さは５００μｍとし、マイクロニードルの密度は約２００本／ｃｍ２とした。
作製した４個のマイクロニードル・シートのそれぞれについて、フランツ型拡散セルを用いて皮膚透過試験を行った。具体的には、面積が５ｃｍ２であるヒト皮膚片の角質層側にマイクロニードル・シートを適用した後、真皮側がレセプタ槽の方を向くようにその皮膚片をフランツ型拡散セルに装着し、そのセルを３２℃に保温した。
ここで、この試験における「（皮膚片への）マイクロニードル・シートの適用」は、２種類の適用方法を包含することを意味する。一方は、個々のマイクロニードルを皮膚片に穿刺させることなくマイクロニードル・シートをその皮膚片に置く方法であり、もう一方は、個々のマイクロニードルを皮膚片に穿刺させるという方法である。ＨＰＭＣ製の２個のマイクロニードル・シートのうちの一方についてはマイクロニードルを皮膚片に穿刺させず、他方についてはマイクロニードルを皮膚片に穿刺させた。ＰＶＡ製の２個のマイクロニードル・シートについても同様に、一方ではマイクロニードルを皮膚片に穿刺させず、他方でのみマイクロニードルを皮膚片に穿刺させた。
皮膚片をセルに装着した後、このセルのレセプタ槽内でリン酸緩衝生理食塩水を一定の速度で置換して、所定時間ごとにレセプタ槽内の溶液を採取し、採取した個々の溶液中における塩酸リドカインの濃度を高速液体クロマトグラフィにより測定した。測定は、開始から２４時間が経過するまでの間実施した。得られた測定値から各時間における薬物透過量を求め、さらに、各時間での皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈ）および累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を求めた。加えて、２種類の利用率（％）を求めた。第１の利用率（％）は、マイクロニードル・シートに当初含ませた薬物（塩酸リドカイン）の量（以下では「当初量」という）に対する、２４時間経過時の累積透過量の割合である。一方、第２の利用率（％）は、残存率という値を用いて下記式群により得られる。
第２の利用率（％）＝１００−残存率
残存率（％）＝｛（２４時間経過後のマイクロニードル・シートに残存する薬物量）＋（皮膚片の表面に付着した薬物量）｝／（当初量）×１００
第２の利用率では、レセプタ槽まで到達せずに皮膚片内に残る薬物も利用率にカウントされるので、第２の利用率は第１の利用率より高くなる傾向がある。２種類の利用率は、マイクロニードルを皮膚片に穿刺させた場合でのみ求めた。
第２の利用率（％）＝１００−残存率
残存率（％）＝｛（２４時間経過後のマイクロニードル・シートに残存する薬物量）＋（皮膚片の表面に付着した薬物量）｝／（当初量）×１００
第２の利用率では、レセプタ槽まで到達せずに皮膚片内に残る薬物も利用率にカウントされるので、第２の利用率は第１の利用率より高くなる傾向がある。２種類の利用率は、マイクロニードルを皮膚片に穿刺させた場合でのみ求めた。
試験結果を下記表１に示す。なお、「材料」欄はマイクロニードル・シートの材料として用いた物質を示す。「適用」欄は、マイクロニードルを皮膚片に穿刺させたか否かを示す。最大皮膚透過速度（Ｊｍａｘ）は、それぞれのマイクロニードル・シートにおける複数の皮膚透過速度のうちの最大値である。
ＨＰＭＣ製のマイクロニードル・シートについての累積透過量のグラフ（ａ）および皮膚透過速度のグラフ（ｂ）を図１０に示す。また、ＰＶＡ製のマイクロニードル・シートについての累積透過量のグラフ（ａ）および皮膚透過速度のグラフ（ｂ）を図１１に示す。これらの２図において、グラフ（ａ）の縦軸および横軸はそれぞれ、累積透過量、および測定開始からの経過時間（ｈ）である。また、グラフ（ｂ）の縦軸および横軸はそれぞれ、皮膚透過速度、および測定開始からの経過時間（ｈ）である。
これらの表およびグラフは、マイクロニードルを皮膚に穿刺させると薬物を効率よく体内に投与でき、徐放的な薬物吸収効果も得られることを示唆している。
［ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験］
上記の項目“［マイクロニードル・シートの作製］”で説明した方法に従って、ＨＰＭＣ製のマイクロニードル・シートおよびＰＶＡ製のマイクロニードル・シートを用意した。また、マイクロニードルの長さおよび密度がＨＰＭＣ製およびＰＶＡ製のマイクロニードル・シートと同じである、ステンレス鋼（ＳＵＳ）製のマイクロニードル・シートを比較例として用意した。
上記の項目“［マイクロニードル・シートの作製］”で説明した方法に従って、ＨＰＭＣ製のマイクロニードル・シートおよびＰＶＡ製のマイクロニードル・シートを用意した。また、マイクロニードルの長さおよび密度がＨＰＭＣ製およびＰＶＡ製のマイクロニードル・シートと同じである、ステンレス鋼（ＳＵＳ）製のマイクロニードル・シートを比較例として用意した。
これら３種類のマイクロニードル・シートのそれぞれについて、Ｄｒａｉｚｅの方法に準じて皮膚反応を評価した。具体的には、ウサギの剃毛済みの背中にマイクロニードル・シートを適用し、粘着テープを用いてそのマイクロニードル・シートを皮膚に固定した。なお、この際には、個々のマイクロニードルを皮膚に穿刺させた。その適用から２４時間後にマイクロニードル・シートを除去し、除去後２時間目、２４時間目、および４８時間目に紅斑および浮腫形成について肉眼で観察し、Ｄｒａｉｚｅ（表２）の評価基準に基づいて採点した。これら一連の観察では、各種類のマイクロニードル・シートについて６匹のウサギを用いた。また、一次刺激指数（Primary Irritation Index；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出し下記のＤｒａｉｚｅの評価基準（表３）を用いることで、皮膚一次刺激性を判定した。一次刺激指数の算出方法は次の通りである。まず、マイクロニードル・シート除去後の２時間目、２４時間目、および４８時間目における紅斑および浮腫形成のそれぞれについて、６サンプルの平均評点を求めた。続いて、３個の群（マイクロニードル・シート除去後の２時間目、２４時間目、および４８時間目）においてその平均評点の合計を求め、その合計値の平均を一次刺激指数として求めた。
評価結果を下記の表４に示す。なお、「材料」欄はマイクロニードル・シートの材料として用いた物質を示す。また、表中の記号「＃」は、点状出血または点状出血痕が認められたことを示し、記号「＋」は、縁部の紅斑または蒼痰が認められたことを示し、記号「＄」は鱗屑が認められたことを示す。スコア欄の下段は、各群における平均評点の合計である。
表４に示すように、金属（ＳＵＳ）製のマイクロニードル・シートと比べて、ＨＰＭＣ製マイクロニードル・シートおよびＰＶＡ製マイクロニードル・シートでは刺激が顕著に低下することがわかった。また、ＨＰＭＣ製マイクロニードル・シートおよびＰＶＡ製マイクロニードル・シートの場合にはマイクロニードルが皮膚内で溶解することを確認できた。この実験からも、溶解性素材を材料とするマイクロニードル・シートは、皮膚への刺激が低く、安全性が高いといえる。
以上、本発明をその実施形態および実施例に基づいて詳細に説明した。しかし、本発明は上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
マイクロニードル・シート１０を曲げてマイクロニードル１２を立ち上げることができるのであれば、アプリケータの形状及び構造は何ら限定されない。例えば、アプリケータは直線的な一本の棒のような形状を成していてもよい。あるいは、アプリケータは任意の機械的、電気的、又は電子的な構造又は制御手段を備えてもよい。アプリケータの態様が限定されないことに関連して、ライナー２０を用いるか否かも任意に決めてよい。
マイクロニードル・シートの形状は帯状に限定されず、例えば長さ及び幅が略同じ矩形であってもよいし、円又は楕円であってもよい。マイクロニードル・シートの形状によっては、アプリケータを用いなくてもよい。
本発明に係るマイクロニードル・シートは、電気（イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））、圧力、磁場、超音波（ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））などのような他の経皮吸収促進技術と併用することができる。マイクロニードル・シートとこれらのような他の技術とを併用することで、薬物吸収量をさらに増加させることができる。
１０…マイクロニードル・シート、１１…主面、１２…マイクロニードル、２０…ライナー、３０…アプリケータ、３１…本体、３２…第１の貫通孔、３３…第２の貫通孔、３４…粘着剤。
Claims (4)
- シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、
前記マイクロニードルの材料が、ポリビニルアルコール、および、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールとのグラフトコポリマーの中から選択され、
前記シートの厚さが３０〜１００μｍであり、
前記シートが曲げられることで前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる、
マイクロニードル・シート。 - 前記立ち上がったマイクロニードルの前記皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満である、
請求項１に記載のマイクロニードル・シート。 - 前記主面から立ち上がった前記マイクロニードルと、前記シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きい、
請求項１または２に記載のマイクロニードル・シート。 - 前記最大角度が９５〜１３０度である、
請求項３に記載のマイクロニードル・シート。
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