JP2016158930A - 経皮吸収シート、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制とを達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法を提供する。【解決手段】経皮吸収シート１００は、シート部１１６と、シート部１１６の上に配置された複数の錐台部１１４と、錐台部１１４の上に配置されたニードル部１１２とで構成される複数の針状凸部１１０とを備え、針状凸部１１０の少なくとも一つがシート部１１６から錐台部１１４に延びる空洞部１２４を有する。【選択図】図３

Description

本発明は、経皮吸収シート、及びその製造方法に関する。

近年、薬剤を含有する複数の針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）を有する経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。

このような経皮吸収シートに対して、薬剤を皮膚内に送達するため、種々の提案がなされている。例えば、特許文献１には、目的物質である薬剤の投与量を正確にするため、針状の形状を有する経皮吸収製剤の表面の一部にくびれ又は割線を設け、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線に沿って切断することが記載されている。

また、特許文献２には、薬剤を含む中空針状凸部を有するポリマーシートと、その中空部に薬剤を充填した針状凸部を有するポリマーシートとが開示されている。

国際公開第０６／０８０５０８号パンフレット 特開２００９−２３３８０８号公報

特許文献１では、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線より下の部分の針状部のみが皮膚に投与される。しかしながら、製造時に目的物質である薬剤が針状部内で拡散している場合、皮膚に投与されない薬剤が針状部ではない経皮吸収製剤にも残る。経皮吸収製剤に残された薬剤は皮膚内に送達されないため、その薬剤が無駄となる懸念がある。

また、特許文献２では、中空針状凸部に薬剤を含ませるか、又は中空部に薬剤を含ませているので、薬剤が皮膚に投与されず針状凸部に残る場合がある。そのため、皮膚内に送達されない薬剤が無駄となる懸念がある。

一方、経皮吸収シートには、薬液が基材液側に拡散するのを抑制したい要望や、皮膚内への薬剤の送達速度、つまり、皮膚内での薬剤を含む針状凸部の溶解速度を制御したい要望がある。特に、穿刺後に針を刺した状態で薬剤が皮内に拡散するまで保持する必要があり、溶解速度が遅いと保持時間が長くなり、利便性が悪い。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制を達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法を提供することを目的とする。

本実施の形態の経皮吸収シートは、シート状のシート部と、シート部の上に配置され、錐台部とニードル部とで構成された複数の針状凸部であって、錐台部の広い方の底面とシート部とが接続され、錐台部の狭い方の底面とニードル部の広い底面とが接続された複数の針状凸部と、を有し、複数のニードル部の各々が薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とを含み、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、シート部から錐台部に延びる空洞部を有する。

発明者は、溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制を達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法について鋭意検討した。その結果、発明者は、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部の内部に空洞部を設けることにより、薬剤拡散に対して障壁となること、溶解速度が向上することを見出し、本発明に至った。

好ましくは、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、シート部から錐台部を超えてニードル部に延びる空洞部を有する。

好ましくは、空洞部の全部、又は一部がドーム形状を有している。

好ましくは、ドーム形状を規定する曲率半径が１０μｍ以上である。

好ましくは、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さが、シート部の厚さ以下である。

好ましくは、最も薄い部分の厚さが１００〜５００μｍの範囲内である。

好ましくは、空洞部は第２層の中に留まる。

好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである。

本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、２次元配列された針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、第１層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、針状凹部に充填する基材液充填工程と、基材液を乾燥させて薬剤を含まない第２層を第１層の上に形成することで、錐台部とニードル部とから構成される針状凸部、及びシート部を形成する基材液乾燥工程と、シート部、及び針状凸部をモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法であって、基材液乾燥工程において、基材液を乾燥収縮することにより針状凸部にシート部から錐台部に延びる空洞部、又は針状凸部にシート部から錐台部を超えてニードル部に延びる空洞部を形成する。

好ましくは、基材液乾燥工程において、モールドを冷却しながら基材液を乾燥させることを含む。

好ましくは、モールドを冷却する冷却温度が１℃〜２０℃の範囲である。

本発明の経皮吸収シート、及び経皮吸収シートの製造方法によれば、溶解速度を制御でき、薬剤の拡散を抑制できる。

針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図である。 図１，２に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。 経皮吸収シートの薬剤が皮膚内に送達される状態を示す説明図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。 図５，６に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。 モールドの製造方法の工程図である。 枠を設けたモールドの斜視図である。 モールドの部分の拡大図である。 モールド複合体の部分拡大図である。 経皮吸収シートの製造方法のフロー図である。 薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図である。 ノズルの先端を示す斜視図である。 別のノズルの先端を示す斜視図である。 充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 走査中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 薬液充填装置の概略構成図である。 ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。 経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図である。 剥離工程を示す説明図である。 別の剥離工程を示す説明図である。 原版の平面図及び側面図である。

以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図１、図２は、経皮吸収シート１００の一部拡大図である針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。

経皮吸収シート１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する。図１に示すように、経皮吸収シート１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２と接続された錐台部１１４と、錐台部１１４と接続されたシート状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。シート状とは、面積の広い主面に対して厚さが薄い、全体として平たい形状を意味し、主面が完全に平坦である必要はない。

シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の広い底面（下底）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの底面のうち、シート部１１６と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。

ニードル部１１２は先細りの形状を有しており、ニードル部１１２は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１２の面積の広い底面が、錐台部１１４の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１２は錐台部１１４とで構成される針状凸部１１０は、全体としてシート部１１６から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１１６の上には４〜２５００本の複数の針状凸部１１０が設けられる。但し、この本数には限定されない。

図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図２は、別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図２においては、錐台部１１４は四角錐台の形状を有し、ニードル部１１２は四角錐の形状を有している。

図３は、図１、図２に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図３（Ａ）（Ｂ）に示されるように、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。

ここで、薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。また、薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と、「所定量の薬剤を含まない」を「薬剤を含まない」と必要に応じて称する場合がある。

ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、薬剤を含まない第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、及びシート部１１６を構成する第１層１２０、及び第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。

シート部１１６の厚さＴは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とシート部１１６との接する底面（下底）の幅Ｗ１は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する底面（上底）の幅Ｗ２は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすことが好ましい。

針状凸部１１０の高さＨは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２は、好ましくは１〜１０の範囲であり、より好ましくは１．５〜８の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ〜１０００μｍの範囲であることが好ましい。

錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、好ましくは１０°〜６０°の範囲であり、より好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、ニードル部１１２の側面と錐台部１１４の上底に平行な面とのなす角度βは、好ましくは４５°〜８５°の範囲であり、より好ましくは６０°〜８０°の範囲である。

角度βは角度αと等しくても良いが、角度βは角度α以上であることが好ましい。針状凸部１１０を皮膚に穿刺しやすくなるからである。

第一の本実施形態では、図３（Ａ）に示すように、少なくとも一つの針状凸部１１０は、シート部１１６から錐台部１１４に延びる空洞部１２４を有している。また図３（Ｂ）に示すように、少なくとも一つの針状凸部１１０は、シート部１１６から錐台部１１４を超えてニードル部１１２に延びる空洞部１２４を有している。

空洞部１２４は、シート部１１６の側に開口１２６を有し、針状凸部１１０内、即ち錐台部１１４に留まる空間、又は錐台部１１４を通過し、ニードル部１１２に留まる空間を意味し、空洞部１２４は針状凸部１１０内に完全に内包されず、また針状凸部１１０を貫通していない空間である。

空洞部１２４は、少なくとも錐台部１１４にまで延びている限り、その形状は特に限定されることはない。しかしながら、空洞部１２４の形状に関して、図３（Ａ）に示すように空洞部１２４の全部がドーム形状、又は、図３（Ｂ）に示すように空洞部１２４の一部がドーム形状を有していることが好ましい。

ドーム形状とは、ある曲率半径を有する湾曲面を有する形状で、例えば半球状を例示できる。但し、半球状に限定されることなく、また、曲率半径が全体で同じである必要はない。

空洞部１２４の全部がドーム形状とは、図３（Ａ）に示すように空洞部１２４が湾曲面で構成されている場合を意味する。

空洞部１２４の一部がドーム形状とは、図３（Ｂ）に示すように空洞部１２４の先端部で、ニードル部１１２に含まれる部分が湾曲面で構成されている場合を意味する。先端部のドーム形状はニードル部１１２ではなく、錐台部１１４に存在する場合でも良い。

空洞部１２４をドーム形状とすることで、穿刺時の衝撃や圧力に対して針状凸部１１０の構造を維持することができる。

空洞部１２４をドーム形状とした場合、湾曲面を規定する曲率半径が１０μｍ以上であることが好ましい。つまり、曲率半径１０μｍ未満の角を持たない構造をしていることが好ましい。曲率半径を１０μｍ以上とすることにより、応力が集中することを抑制することができ、針状凸部１１０が崩れてしまうことを抑制することができる。曲率半径は針状凸部１１０の大きさを考慮すると２００μｍ以下であることが好ましい。

空洞部１２４の大きさについて、特に限定されることはない。しかしながら、空洞部１２４の大きさは、空洞部１２４を有する針状凸部１１０の最も薄い部分の厚さＴ_ｍｉｎが、シート部１１６の厚さＴ以下となる程度の大きさとすることが好ましい。シート部１１６の厚さＴは、シート部１１６の平均厚さを意味する。厚さＴ_ｍｉｎは、好ましくは、１０μｍ〜５００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１００μｍの範囲である。最も薄い部分の厚さＴ_ｍｉｎは、空洞部１２４から見て針状凸部１１０の肉厚の最も薄い部分の厚さである。

また、針状凸部１１０に占める空洞部１２４の比率は、１０％〜８０％が好ましく、２０〜６０％がより好ましい。この範囲であれば、針状凸部１１０の強度を維持することができる。

図４は、経皮吸収シートの薬剤が皮膚内に送達される状態を示す説明図である。図４（Ａ）は経皮吸収シート１００の針状凸部１１０を皮膚１３０に刺した直後の状態を示している。ニードル部１１２が皮膚１３０内に位置し、薬剤を含む第１層１２０が皮膚１３０内に配置される。空洞部１２４はシート部１１６から錐台部１１４の一部にまで延びている。

図４（Ｂ）は、経皮吸収シート１００の針状凸部１１０を皮膚１３０に刺した後、数分間経過した状態を示している。ニードル部１１２を構成する第１層１２０が溶解し、第１層１２０に含まれる薬剤が皮膚１３０内に送達される。第１層１２０が溶解しているので、皮膚１３０に刺した直後と比較して、第１層１２０のサイズは小さくなっている。同様に、皮膚１３０内にある第２層１２２も溶解し、第２層１２２のサイズは小さくなっている。

図４（Ｃ）は、図４（Ｂ）の状態から、数分間経過した状態を示している。ニードル部１１２を構成する第１層１２０、及び第２層１２２が更に溶解する。空洞部１２４に達するまで第２層１２２が溶解すると、第１層１２０、及び第２層１２２を含む針状凸部１１０がシート部１１６から分離するので、針状凸部１１０を皮膚１３０内に残すことができる。

針状凸部１１０の周囲全体が、皮膚１３０及び体液及びニードル溶解液と接触する。針状凸部１１０と皮膚１３０及び体液及びニードル溶解液との接触面積が大きくなるので、第２層１２２の溶解速度が促進され、第１層１２０の周囲全体が皮膚１３０及び体液及びニードル溶解液と溶解速度と接触するようになる。その結果、第１層１２０と皮膚１３０及び体液及びニードル溶解液との接触面積が大きくなるので、第１層１２０の溶解速度を促進することができる。

空洞部１２４は、針状凸部１１０において、シート部１１６から少なくとも錐台部１１４に延びるように、つまり、図３（Ａ）に示すように、錐台部１１４の一部に空洞部１２４が形成されていれば良い。さらに、空洞部１２４は、針状凸部１１０において、図３（Ｂ）に示すように、シート部１１６からニードル部１１２に延びるように、つまりニードル部１１２に形成されていることが好ましい。空洞部１２４をニードル部１１２に配置させることにより、第１層１２０と第２層１２２とを早期に分離した状態とできる。

また、空洞部１２４を有する針状凸部１１０の最も薄い部分の厚さＴ_ｍｉｎが、シート部１１６の厚さＴ以下となる程度の大きさとすることが好ましい。厚さＴ_ｍｉｎを上述の範囲とすることで、穿刺時にシート部の形状を保持することができ、穿刺圧を均一に保つことができるからである。

仮に、厚さＴ_ｍｉｎよりもシート部１１６の厚さＴが薄くなると、穿刺時にシート部１１６と皮膚が接触した場合、針状凸部１１０よりもシート部１１６が先に溶解してしまう可能性がある。穿刺時にシート部１１６の形状が保持されていないと、穿刺圧を均一に保つことは困難となる場合がある。

一つの経皮吸収シート１００に形成される複数の針状凸部１１０の少なくとも一つの針状凸部１１０が、シート部１１６から錐台部１１４に延びる空洞部１２４を有していれば良い。一つの経皮吸収シート１００に錐台部１１４まで延びる空洞部１２４を含む針状凸部１１０と、空洞部１２４を含まない針状凸部１１０とを混在させることにより一つの経皮吸収シート１００の薬剤の溶解速度を制御することができる。空洞部１２４を含む針状凸部１１０を、一つの経皮吸収シート１００の特定の位置に配置しても良いし、又は一つの経皮吸収シート１００のランダムな位置に配置してもよい。

空洞部１２４を有する針状凸部１１０の数は、針状凸部１１０全体の数に対して２０％〜１００％の範囲が好ましい。この範囲であれば溶解速度の制御が容易となるからである。

図５、図６は別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図１と図５とに示される経皮吸収シート１００と、図２と図６とに示される経皮吸収シート１００は、錐台部１１４の形状が同一で、ニードル部１１２の形状がそれぞれ異なっている。図５と図６に示めされるニードル部１１２は、先細り針状部１１２Ａと筒形状の胴体部１１２Ｂとを有している。先細り針状部１１２Ａは面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。筒形状の胴体部１１２Ｂは、対向する２つの底面を有し、２つの底面の面積がほぼ同一である。針状部１１２Ａの面積の広い方の底面と胴体部１１２Ｂの一方の底面とが接続されている。また、胴体部１１２Ｂの他方の底面と錐台部１１４の面積の狭い方の底面とが接続される。

図５に示される針状部１１２Ａは円錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは円柱の形状を有している。図６に示される針状部１１２Ａは四角錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは四角柱の形状を有している。

ニードル部１１２は胴体部１１２Ｂを有しているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に一定の断面積を有する形状となる。ニードル部１１２の針状部１１２Ａは、胴体部１１２Ｂから離れる方向に先細りの形状を有している。ニードル部１１２は全体として先細りの形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図７は、図５、図６に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図７（Ａ），（Ｂ）に示されるように、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されている。薬剤を含む第１層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。第１層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。

ニードル部１１２の第１層１２０を除く部分には、薬剤を含まない第２層１２２が形成されている。錐台部１１４は第２層１２２により構成されている。シート部１１６は第２層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、及びシート部１１６を構成する第１層１２０、及び第２層１２２の配分は、適宜設定することができる。

シート部１１６の厚さＴ、錐台部１１４の下底の幅Ｗ１、錐台部１１４の上底の幅Ｗ２、針状凸部１１０の高さＨ、及び錐台部１１４の高さＨ２を、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の長さにすることができる。ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、図３に示す経皮吸収シート１００と同様の比にすることができる。

針状部１１２Ａの高さＨ１Ａと胴体部１１２Ｂの高さＨ１Ｂの比であるＨ１Ｂ／Ｈ１Ａについて、Ｈ１Ｂ／Ｈ１Ａは０．１〜４の範囲であり、好ましくは０．３〜２の範囲である。

錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°〜６０°の範囲であり、好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、針状部１１２Ａの側面と胴体部１１２Ｂの底面に平行な面とのなす角度βは、４５°〜８５°の範囲であり、好ましくは６０°〜８０°の範囲である。

なお、角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。

第二の本実施形態では、図７（Ａ）に示すように、少なくとも一つの針状凸部１１０は、シート部１１６から錐台部１１４に延びる空洞部１２４を有している。また図７（Ｂ）に示すように、少なくとも一つの針状凸部１１０は、シート部１１６から錐台部１１４を超えてニードル部１１２に延びる空洞部１２４を有している。

空洞部１２４は、図３で説明したのと同様の形状を有している。また、空洞部１２４の形状、大きさに関しても図３に説明したのと同様である。空洞部１２４の全部がドーム形状であること、空洞部１２４の一部がドーム形状であることについても図３の説明と同様である。空洞部１２４を有する針状凸部１１０の最も薄い部分の厚さＴ_ｍｉｎについても図３の説明と同様である。

本実施の形態では、図１，２，５，６に示す針状凸部１１０を有する経皮吸収シート１００を示したが、経皮吸収シート１００はこれらの形状に限定されない。

（モールド）
図８は、モールド（型）の作製の工程図である。

図８（Ａ）に示すように、最初に、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等のエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。

２番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。

次に、図８（Ｂ）に示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐の形状又は角錐の形状（例えば四角錐）の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図８（Ｃ）に示す。原版１１の凸部１２は経皮吸収シートの針状凸部の形状と同じであるので、図８（Ｃ）に示すように、経皮吸収シートの針状凸部の反転型である複数の針状凹部を有するモールド１３が製造される。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

図９は、図８（Ｃ）で製造されたモールド１３に枠１４を設置した図である。図９（Ａ）は、モールド１３の表面の周囲に枠を設けた図である。図９（Ｂ）は、つなぎ合わされた複数のモールド１３の周囲及び内部に枠１４を設けた図である。枠１４を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図８の型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。

図９（Ｂ）に示すように、複数のモールド１３を基板１７上で、かつ複数のモールド１３同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、つなぎ合わされたモールド１３の周囲、及び内部に枠１４を設置する。

図１０はモールド１３の部分拡大図である。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａのテーパの角度α１は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部１５Ｂのテーパの角度β１は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。

図１１は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１１に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りなっている側を意味し、薬液、基材液が充填される側と反対側を意味する。

このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。

貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（登録商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

本実施の形態では、薬剤を含むポリマー溶解液、又は薬剤を含む溶解液とは、所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有する溶解液を意味する。また、薬剤を含まないポリマー溶解液、又は薬剤を含まない溶解液とは、所定量の薬剤を含有していないポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有していない溶解液を意味する。

また、薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称し、薬剤を含まないポリマー溶解液を基材液と称する場合がある。

所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０〜４０質量％であることが好ましい。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計、又は振動式粘度計で測定することができる。

（薬剤）
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。

（経皮吸収シートの製造方法）
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図１２に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で備えている。

（薬液充填工程）
モールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図１３（Ａ）に示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含むポリマー溶解液である薬液２２を収容する送液タンク３０と、送液タンク３０に接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。薬液２２はノズル３４の先端から吐出される。

図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、スリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。

開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。

図１５は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、２つのスリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む薬液２２を充填することが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。

図１３（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１３（Ｂ）に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。薬液２２を吐出するノズル３４がモールド１３に押し付けられるので、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１５に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬液２２を同時に充填することもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬液２２の充填を促進させることができる。

図１３（Ｂ）の充填工程に次いで、図１３（Ｃ）に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に走査させている。ノズル３４をモールド１３の上を走査させ、薬液２２が充填されていない針状凹部１５にノズル３４を移動させる。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を走査させる例で説明したが、モールド１３を走査させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させてノズル３４をモールド１３の上を走査させているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル３４は、傾斜面３４Ｃを矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル３４はモールド１３の上をスムーズに走査させることができる。

モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル３４のモールド１３への押し付け程度を制御することが好ましい。例えば、ノズル３４のモールド１３への押し付け力や、ノズル３４のモールド１３への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬液２２が充填される。

上述の充填工程と走査工程について、（１）ノズル３４を走査させながら薬液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の走査中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度走査させる態様でもよい。充填工程と走査工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に押し付けられている。液供給装置３６から吐出される薬液２２の量は、充填されるモールド１３の複数の針状凹部１５の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残らないようにし、薬剤のロスを低減することができる。

図１６は、薬液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押し付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に走査される際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

ノズル３４のリップ部３４Ａはモールド１３の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル３４の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル３４の姿勢を制御してもよい。

モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力及び／又は押し込み距離を制御することが好ましい。図１８は、押し付け力、及び／又は押し込み距離を制御することができる薬液充填装置４８の概略構成図である。薬液充填装置４８は、薬液を貯留する送液タンク３０と送液タンク３０に取り付けられたノズル３４とを有する液供給装置３６と、送液タンク３０とノズル３４とをＺ軸方向に駆動するＺ軸駆動部５０と、モールド１３を載置するための吸引台５２と、吸引台５２をＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部５４と、上記装置を支持する架台５６と、制御システム５８と、を有している。

押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３に近づける。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、押し付け力が一定となるようにＺ軸座標を制御しつつ薬液２２を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台５２の下に、又は吸引台５２に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド１３に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。

押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル３４を接触する前に、モールド１３の表面形状をあらかじめ測定する。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、モールド１３の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにＺ軸座標をオフセットさせた値をＺ軸駆動部５０にフィードバックしつつ薬液２２を吐出する。

形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計６０などの光学測定機器、接触式の触針式段差計等を用いることができる。さらに、ノズル３４のスリット方向の姿勢をモールド１３の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド１３の厚みに対して１〜１５％の範囲で制御されることが好ましい。モールド１３の形状に合わせてノズル３４とモールド１３と距離を、Ｚ軸駆動部５０によりＺ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。

押し付け力、及び押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。

図１９は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１９に示すように薬液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に、薬液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなるので、液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が走査される間、薬液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液２２の供給を停止するのが好ましい。

薬液充填を行う際には、ノズル３４の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル３４のリップ部３４Ａの表面に付着物があると、薬液２２の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。薬液２２の充填後、ノズル３４をモールド１３から離す際に、モールド１３の表面に薬液が残留する可能性がある。針状凹部１５への充填が完了後、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液２２を吸い上げ、モールド１３の表面への液残りを低減することもできる。

薬液充填工程について、図１１に示すモールド複合体１８を利用し、貫通孔１５Ｃ側から吸引して、薬液２２を針状凹部１５内に充填させることができる。特に、薬液２２に気泡が取り込まれると、薬剤の含有量にバラつきが生じ、好ましくないからである。

薬液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬液乾燥工程、基材液充填工程、基材液乾燥工程、剥離工程へと進む。

図２０（Ａ）に示すように、薬液充填工程にてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２をノズル３４から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。

（薬液乾燥工程）
図２０（Ｂ）に示すように、薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥し、固化させることで、薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５内に形成する。

薬液乾燥工程は、モールド１３の針状凹部１５に充填された薬液２２を乾燥し、薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５の先端に局在させる工程である。

また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部１５のモールド１３の壁面に薬液２２が固着するのを低減することができ、乾燥により薬液２２が針状凹部１５の先端に集まりながら乾燥が進む。例えば、温度２３℃、相対湿度４０〜６０％ＲＨの環境下では、乾燥速度が速いため針状凹部１５のモールド１３壁面に薬液２２が固着し、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることが難しくなる場合がある。

薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行うことにより、薬液２２の乾燥速度は遅くできる。したがって、モールド１３の壁面に薬液２２が固着することなく、薬液２２を針状凹部１５の先端に局在させることができる。温度１℃〜１０℃の環境下の薬液乾燥工程において、湿度が高い場合、薬液２２の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度１〜５９％の環境下とし、より好ましくは２１〜３９％の環境下とする。温度１℃〜１０℃で、相対湿度１〜５９％の温湿度範囲の環境下であれば、針状凹部１５の先端への薬液２２の局在化と生産性を両立することができる。

相対湿度１〜５９％の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。

薬液乾燥工程における薬液２２の乾燥は無風状態で行うことが好ましい。不均一な風が薬液２２に直接当たると乾燥ムラが生じる。強く風が当たる部分は乾燥速度が上昇し、モールド１３の壁面への薬液２２の固着が発生し、針状凹部１５の先端への薬液２２が局在化することを妨げる可能性があるからである。

無風状態での乾燥実現するため、例えば、風防を設置することが好ましい。風防は、モールド１３に直接風が当たらないように設置される。風防として、蓋、庇、衝立、囲いなどの物理的障害物を設置する方法が簡便であるので好ましい。また、風防を設置する際は、モールド１３の設置空間が密閉状態にならないように通気口等を確保することが好ましい。密閉状態にしてしまうと密閉空間の水蒸気が飽和し、薬液２２の乾燥が進行しなくなる可能性がある。通気口は蒸気の出入りができれば好ましく、風防内の気流を安定化するには水蒸気透過性のフィルムなどで通気口を覆うことが更に好ましい。なお、乾燥時間は、針状凹部１５の形状、針状凹部１５の配置や数、薬剤の種類、薬液２２の充填量や濃度、などを考慮して適宜調整される。

無風状態とは、風が全くない状態に加えて、風速が０．５ｍ／ｓ以下である場合をいう。この範囲であれば、乾燥ムラがほとんど生じないからである。

薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥させることにより固化し、薬液２２を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド１３の針状凹部１５から第１層１２０を容易に剥離することが可能となる。

（基材液充填工程）
次に、図２０（Ｃ）に示すように、薬剤を含む第１層１２０の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液２４をディスペンサーにより塗布し、基材液２４を針状凹部１５に充填する。針状凹部１５の空間を超える量の基材液２４は充填される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

基材液２４の量が多すぎると、次の基材液乾燥工程における乾燥収縮により形成される空洞部１２４が錐台部１１４まで延びない場合がある。したがって、基材液２４の組成、濃度、粘度、乾燥速度などを考慮し、所望の空洞部１２４が得られる基材液２４の塗布量をあらかじめ求めておくことが好ましい。

適切な塗布量で基材液２４を乾燥させることにより、空洞部１２４をドーム形状とすることができ、また、空洞部１２４を有する針状凸部１１０の最も薄い部分の厚さＴ_ｍｉｎを、シート部１１６の厚さＴ以下とすることができる（図３，７）。

（基材液乾燥工程）
次に、図２０（Ｄ）に示すように、基材液乾燥工程において、基材液２４を乾燥させて薬剤を含まない第２層１２２を第１層１２０の上に形成することで、シート部１１６、及び錐台部１１４とニードル部１１２とから構成される針状凸部１１０を形成する。この基材液乾燥工程で、基材液２４を乾燥収縮することにより針状凸部１１０にシート部１１６から錐台部１１４に延びる空洞部１２４を形成し、ポリマーシート１（モールド１３から剥離する前の経皮吸収シート１００）を製造する。

基材液乾燥工程においては、針状凸部１１０にシート部１１６から錐台部１１４を超えてニードル部１１２に延びる空洞部１２４を形成することもできる。

本実施形態において、発明者は、針状凸部１１０に空洞部１２４を形成する方法を鋭意検討した。基材液乾燥工程において、基材液２４を乾燥収縮することにより空洞部１２４を形成することができることを見出した。特に、空洞部１２４を形成する際に、基材液２４を緩やかに乾燥させることが空洞部１２４の形成に適していること見出した。緩やかな乾燥は、例えば、高湿、低温又は低風速環境下で乾燥することにより実現することが可能である。

基材液２４を緩やかに乾燥させることにより、（１）基材液の表面が皮バリ（表面が乾燥して皮を張る現象）してシート部１１６に皺がよったり、（２）ニードル部１１２の基材液が急激に乾燥収縮することによりモールド１３の表面から基材液２４がはがれて針状凸部１１０の先端形状がくずれたりし、良好な針形状が得られなくなることを抑制することができる。

特に、低温環境にすることにより、空洞部１２４の形成と、第１層１２０から第２層１２２への薬剤の拡散の抑制とを達成することが可能となる。

本実施の形態では、基材液乾燥工程が温度１℃〜３０℃の環境下で行われることが好ましい。基材液乾燥工程を温度３０℃より大きい環境下にすると、急速に基材液２４が乾燥し、基材液表面の皮バリやニードル部の針形状不良を引き起こしてしまう可能性がある。

針状凹部１５の先端部には薬剤を含む第１層１２０が固化した状態で存在する。基材液２４を充填した際に空洞部１２４が存在しなければ、第１層１２０に基材液２４が浸透し、第１層１２０の基材液２４への拡散を招く問題がある。この第１層１２０の拡散が錐台部１１４やシート部１１６に到達すると、穿刺時に薬剤は皮膚内に浸透せず、ロスになってしまう。本実施の形態では空洞部１２４が存在するので、結果的に錐台部１１４及び/又はニードル部１１２内に存在する基材液体積が減少し、乾燥前に拡散した薬剤は空洞部１２４の形成に伴い針状凹部１５の先端に集まる。更には、乾燥の過程で第１層１２０が拡散する基材液２４の通り道を大幅に狭めることができるため、大部分の第１層１２０の成分をニードル部１１２内に留まらせることができる。したがって、基材液２４の第１層１２０への浸透を抑制でき、結果として第１層１２０が基材液２４に拡散するのを抑制することができる。

本実施の形態において、温度と相対湿度とは以下の環境であることが好ましい。
温度２０℃より大きく３０℃以下では、相対湿度４０％ＲＨ〜８０％ＲＨが好ましい。温度１０℃より大きく２０℃以下では、相対湿度３５％ＲＨ〜８０％ＲＨが好ましい。温度１℃以上１０℃以下では、相対湿度３０％ＲＨ〜８０％ＲＨが好ましい。また、乾燥を実施する際の風速は、０ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓが好ましい。

空洞部１２４を形成するには、乾燥過程で基材液２４を流動させる必要がある。基材液２４の表層の含水率を流動する程度に調整する必要がある。一般的に、物質の平衡含水率は、一定の気温においては周囲の水蒸気圧が高くなると増加し、一定の水蒸気圧においては気温が高くなると減少する。一方で、低温下では水分の蒸発速度が遅くなるため、基材液２４内の水分拡散の方が優位となり、平衡含水率が低くても基材液２４は流動する。以上に鑑みて鋭意検討した結果、上記条件の範囲内で環境を制御することにより空洞部１２４を成形できることを見出した。なお、乾燥時間は基材液の量や組成や濃度、周囲の温湿度や風の有無などに応じて変化する。

所望の温湿度環境下にするために、例えば、温湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で基材液乾燥工程を行うことが好ましい。

基材液乾燥工程では、基材液２４が乾燥により体積が縮小する。基材液２４が乾燥中にモールド１３に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。この現象を利用して、錐台部１１４及びニードル部１１２に空洞部１２４を形成することができる。

なお、低温環境は、基材液乾燥工程全体を低温化することで実現することができる。しかしながら、少なくともモールド１３を冷却するだけでも針状凸部１１０に空洞部１２４を形成することを発明者は見出した。モールド１３の冷却温度は、基材液の組成や濃度、周囲の温湿度や風の有無などに応じて適宜設定するが、温度１℃〜２０℃が好ましく、温度１℃〜１５℃がさらに好ましい。モールド１３の冷却温度は、モールド１３を直接測定することにより求めることができる。

基材液乾燥工程を温度１℃以上２０℃以下の環境下にするために、例えば、基材液乾燥工程を恒温室、又は恒温槽内に設置してもよい。

また、基材液乾燥工程において、例えば、チラーやペルテェ素子などを使用して基材液２４が液体状態で滞留するモールド１３のみを局所的に冷却をすることが可能である。

本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法によれば、空洞部１２４を安定的に形成することができる。また、基材液乾燥工程で生じる、急速乾燥に起因する基材液表面の皮バリやニードル部１１２の針形状不良を抑制することができる。また、空洞部１２４の存在により、薬剤を含む第１層１２０が薬剤を含まない第２層１２２の側に拡散するのを抑制することができる。

また、空洞部１２４は第２層１２２の中に留まることが好ましい。薬剤を含む第１層１２０を針状凹部１５の先端部に維持することができるので好ましい。

空洞部１２４を形成する方法として基材液乾燥工程で実施する場合につて説明したが、特に、限定されない。例えば、空洞部１２４を形成するための別の方法として、（１）モールド１３の針状凹部１５の開口側から空洞部１２４の形状に応じた型を当てた状態で乾燥する方法や、（２）乾燥後にシート部１１６の側から針状凸部１１０の錐台部１１４を削ることによって空洞部１２４を形成する方法、などが挙げられる。

なお、乾燥中に基材液２４がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。また、針状凹部１５内の基材液２４が十分に乾燥していない状態でポリマーシート１がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート１がモールド１３から剥離しないことが好ましい。また、カールを抑制するためにポリマーシート１の裏面（針状凸部の形成される面と反対の面）に針状凸部のある表面と同程度に収縮する層を形成してもよい。例えば、裏面側にも表面側と同じポリマー溶解液を塗布し、カール抑制の効果を予め確認した膜厚となるように層形成する。

（剥離工程）
ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図２１に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図２２に示すように、ポリマーシート１の裏面に吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート１をモールド１３から剥離することにより、経皮吸収シート１００を製造する。

通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針に加えられる応力を緩和することができる。

（脱気工程）
薬液充填工程の前、及び／又は基材液充填工程の前、薬液２２、及び／又は基材液２４を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド１３の針状凹部１５に充填する前に、薬液２２、及び基材液２４に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では１００μｍ〜数ｍｍの直径の気泡が除去される。薬液２２、及び基材液２４の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させることを促進することができる。

脱気方法として、例えば、（１）薬液２２を１〜１５分間減圧環境下に晒す方法、（２）薬液２２を貯留する容器を５〜１０分間超音波振動させる方法、（３）薬液２２を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、（４）薬液２２の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。基材液２４についても（１）〜（４）の脱気方法を適用することができる。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２３に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ２の円錐台１２Ｂ上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ１の円錐１２Ａが形成された針状構造の凸部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウコーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。

（薬剤を含むポリマー溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％
の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を２質量％、エバンスブルー色素（和光純薬社製）を０．０１質量％添加し、薬剤を含む薬液とした。

（薬剤を含まないポリマー溶解液の調製）
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、４０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。

以下、薬液充填工程と薬液乾燥工程と基材液乾燥工程とを温度１０℃の環境下で、かつ基材液充填工程と温度１５℃の環境下で実施した。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。

水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドとをバキューム台に固定した。

図１４に示すような形状のステンレス鋼のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む溶解液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４ｋｇｆ／ｃｍ^２（１．４Ｎ／ｃｍ^２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ^２（０．４９Ｎ／ｃｍ^２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

薬液を充填したモールドを、直径５ｍｍ開口部を持った風防（２５ｃｍ^３）内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）が装着されており、直接風が当たらない無風状態となるような構造を有している。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
モールドの表面に直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ３００μｍのステンレス製の薄板を用意した。薬液を充填したモールドを吸引台に吸引固定し、針状凸部の領域が開口部の中に入るように位置を合わせて、モールドとステンレス薄板を重ね合わせた。ステンレス薄板開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージ、又は丸棒で掻きとり、温度２３℃、相対湿度５０％ＲＨ、風速０．５ｍ／ｓの環境下でモールドを１５℃に冷却し、３時間静置乾燥した。

（剥離工程）
端部からをめくるようにしてモールドから、ポリマーシートを剥離した。シート部の上に、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層を含み、錐台部とニードル部とで構成される針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。

剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、ＶＨＸ−６００)にて経皮吸収シートを観察した。針状凸部の錐台部にはシート部から延びるドーム形状の空洞部が形成され、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さは、シート部の厚さ以下であった。

＜実施例２＞
基材液充填工程にて直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ２００μｍのステンレス製の薄板を用いた以外は、実施例１と同様の条件で針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。

剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、ＶＨＸ−６００)にて経皮吸収シートを観察した。針状凸部のニードル部には、シート部から延びるドーム形状の空洞部が形成され、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さは、シート部の厚さ以下であった。

＜比較例＞
基材液充填工程にて直径１６ｍｍの開口部を持つ厚さ１０００μｍのステンレス製の薄板を用い、温度２３℃、相対湿度５０％ＲＨ、風速０．５ｍ／ｓの環境下でモールドを冷却せずに、１２時間静置乾燥した以外は、実施例１と同様の条件で経皮吸収シートを作製した。

剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、ＶＨＸ−６００)にて経皮吸収シートを観察し、空洞部を有さないニードルからなる経皮吸収シートが形成されたことを確認した。

（評価結果）
溶解速度に関して、ラット皮膚に穿刺し、穿刺３分後に皮膚内の残っている針状凸部の長さを比較して評価した。空洞部を有する針状凸部を持つ経皮吸収シートは、空洞部を有さない経皮吸収シートに対して、溶解速度が速かった。即ち、針状凸部に空洞部を設けることで溶解速度を制御できることを理解できる。

また、薬剤拡散に関して、エバンスブルーを０．０１％添加した薬剤を含むポリマー溶解液を用いて、経皮吸収シートを作製し、マイクロスコープから側面の色素分布を観察し、針先端からの色素拡散距離を評価した。

空洞部を有する経皮吸収シートは、空洞部を有さない経皮吸収シートに対して、拡散距離が短かった。即ち、針状凸部に空洞部を設けることにより、第１層から第２層への拡散距離を短くでき、第１層の薬剤が第２層へ拡散することを抑制できることを理解できる。

１１…原版、１２…凸部、１３…モールド、１４…枠、１５…針状凹部、１８…モールド複合体、１９…気体透過シート、２０…基台、２２…薬液、２４…基材液、３０…送液タンク、３２…配管、３４…ノズル、３４Ａ…リップ部、３４Ｂ…開口部、３６…液供給装置、４８…薬液充填装置、５０…Ｚ軸駆動部、５２…吸引台、５４…Ｘ軸駆動部、５６…架台、５８…制御システム、６０…レーザー変位計、１００…経皮吸収シート、１１０…針状凸部、１１２…ニードル部、１１４…錐台部、１１６…シート部、１２０…第１層、１２２…第２層、１２４…空洞部、１２６…開口

Claims (11)

1. シート状のシート部と、
   前記シート部の上に配置され、錐台部とニードル部とで構成された複数の針状凸部であって、前記錐台部の広い方の底面と前記シート部とが接続され、前記錐台部の狭い方の底面と前記ニードル部の広い底面とが接続された複数の針状凸部と、
   を有し、
   前記複数のニードル部の各々が薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とを含み、
   前記複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、前記シート部から前記錐台部に延びる空洞部を有する経皮吸収シート。
2. 前記複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、前記シート部から前記錐台部を超えて前記ニードル部に延びる空洞部を有する請求項１に記載の経皮吸収シート。
3. 前記空洞部の全部、又は一部がドーム形状を有している請求項１又は２に記載の経皮吸収シート。
4. 前記ドーム形状を規定する曲率半径が１０μｍ以上である請求項３に記載の経皮吸収シート。
5. 前記空洞部を有する前記針状凸部の最も薄い部分の厚さが、前記シート部の厚さ以下である請求項１から４の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
6. 前記最も薄い部分の厚さが１００〜５００μｍの範囲内である請求項５に記載の経皮吸収シート。
7. 前記空洞部は前記第２層の中に留まる請求項１から６の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
8. 前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである請求項１から７の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
9. ２次元配列された針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
   前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させて、薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、
   前記第１層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、前記針状凹部に充填する基材液充填工程と、
   前記基材液を乾燥させて薬剤を含まない第２層を前記第１層の上に形成することで、錐台部とニードル部とから構成される針状凸部、及びシート部を形成する基材液乾燥工程と、
   前記シート部、及び前記針状凸部を前記モールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法であって、
   前記基材液乾燥工程において、前記基材液を乾燥収縮することにより前記針状凸部に前記シート部から前記錐台部に延びる空洞部、又は前記針状凸部に前記シート部から前記錐台部を超えて前記ニードル部に延びる空洞部を形成する経皮吸収シートの製造方法。
10. 前記基材液乾燥工程において、前記モールドを冷却しながら前記基材液を乾燥させることを含む請求項９に記載の経皮吸収シートの製造方法。
11. 前記モールドを冷却する冷却温度が１℃〜２０℃の範囲である請求項１０に記載の経皮吸収シートの製造方法。

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