JP6461761B2 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、針状凸部を有する経皮吸収シート、及び経皮吸収シートの製造方法に関する。

近年、薬剤を含有する複数の針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）を有する経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。

このような経皮吸収シートに対して、種々の提案がなされている。例えば、特許文献１には、微小針アレイを形成するためのスタンパーに樹脂ポリマーを溶解させた溶解液を塗布し、その溶解液を乾燥し、乾燥したポリマー凝固体の表面にシート状の基材を重ね合わせて接着し、シート状の基材と樹脂ポリマー凝固体とをスタンパーより剥離することで、樹脂ポリマーの表面に微小針アレイを有するマイクロニードルシート（経皮吸収シート）を製造する方法が、開示されている。

また、特許文献２には、少なくとも一面は平坦面を有するマイクロニードル・アレイ用基盤であって、平坦面の反対の面に突起部を有し、平坦面から平坦面の反対面に対して多孔性を有する材料からなるマイクロニードル・アレイ用基盤が、開示されている。

特開２００８−００６１７８号公報 特開２０１１−０１２０５０号公報

しかしながら、特許文献１に記載の技術では、製造方法において、溶解液を乾燥する際、体積収縮によりカールが発生する場合がある。また、製造されたマイクロニードルシートを高湿環境で使用する際、吸湿によりシート部がカールしたり、穿刺時にシート部が割れたりする場合がある。

特許文献２に記載の技術では、多孔性の材料に高分子物質を浸透させて、乾燥、及び硬化させている。そのため、乾燥時間が長くなる問題がある。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、シート部のカールを抑制し、シート部の耐衝撃性を向上できる経皮吸収シート、及び乾燥時におけるシート部のカールを抑制し、基材液の乾燥時間を低減できる経皮吸収シートの製造方法を提供する。

本発明の一態様によると、経皮吸収シートは、シート部と、シート部の一方面に配置された複数の針状凸部と、シート部に含まれるシート状のメッシュ構造体であって、平面視で、複数の針状凸部の配置された領域の一部を、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体と、を有する。

好ましくは、メッシュ構造体が金属で構成される。

好ましくは、金属がステンレスである。

好ましくは、メッシュ構造体がシート部の中に埋没している。

好ましくは、メッシュ構造体がシート部の中に埋没した部分と、シート部から露出した部分とを有する。

好ましくは、メッシュ構造体が織網構造である。

好ましくは、メッシュ構造体の目数は１２〜６３５メッシュの範囲であり、かつメッシュ構造体の線径が０．０２ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲である。

好ましくは、針状凸部が薬剤を含む第１層と薬剤を含まない第２層とを含む。

好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである。

本発明の別の態様によると、経皮吸収シートの製造方法は、２次元配列された針状凹部を有するモールドの上に、針状凹部の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体を設置し、ポリマー溶解液を、メッシュ構造体を介して針状凹部に充填する充填工程と、針状凹部に充填されたポリマー溶解液を乾燥させる乾燥工程と、乾燥されたポリマー溶解液、及びメッシュ構造体をモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える。

本発明の別の態様によると、経皮吸収シートの製造方法は、２次元配列された針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、モールドの上に、針状凹部の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体を設置し、第１層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、メッシュ構造体を介して針状凹部に充填する基材液充填工程と、基材液を乾燥させて薬剤を含まない第２層を、第１層の上に形成する基材液乾燥工程と、第１層、第２層、及びメッシュ構造体をモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える。

本発明の経皮吸収シートによれば、シート部のカールを抑制し、シート部の耐衝撃性を向上できる。また、本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、乾燥時におけるシート部のカールを抑制し、基材液の乾燥時間を低減できる。

経皮吸収シートの全体斜視図である。 経皮吸収シートの断面図である。 メッシュ構造体の平面図である。 別の形態の経皮吸収シートの断面図である。 針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図である。 図５，６に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図 別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図 図８，９に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図 モールドの製造方法の工程図である。 枠を設けたモールドの説明図である。 モールドの部分の拡大図である。 モールド複合体の部分拡大図である。 経皮吸収シートの製造方法のフロー図である。 薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図である。 ノズルの先端を示す斜視図である。 別のノズルの先端を示す斜視図である。 充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 走査中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 薬液充填装置の概略構成図である。 ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。 経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図である。 経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図である。 剥離工程を示す説明図である。 原版の平面図及び側面図である。

以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

図１は経皮吸収シートの全体斜視図である。経皮吸収シート１０は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する機能を有する。図１に示すように、経皮吸収シート１０は、第１主面１４Ａ（一方面）と第２主面１４Ｂ（他方面）とを有するシート部１４と、シート部１４の第１主面１４Ａの上に配置された複数の針状凸部１２とで構成されている。針状凸部１２は、微小針、マイクロニードルとも称される場合がある。

針状凸部１２とは、シート部１４から離れるに従い全体として先細りの形状を有している。例えば、針状凸部１２の形状として、錐体形状（角錐、円錐等が含まれる）、錐台と錐体との組み合わせ形状、錐台と柱状形状と錐体との組み合わせ形状等を挙げることができる。針状凸部１２の高さは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。

シート部１４は、面積の広い２つの対向する主面（第１主面１４Ａと第２主面１４Ｂ）に対して厚みの薄い、全体として平らな形状を有している。但し、主面が完全に平坦である必要はない。図１のシート部１４は平面視で矩形であるが、多角形、円形、楕円形等でも良い。シート部１４の厚みは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。

図２は、経皮吸収シート１０の断面図である。図２に示すように、本実施形態の経皮吸収シート１０において、シート部１４にシート状のメッシュ構造体１６が含まれている。経皮吸収シート１０がメッシュ構造体１６を含んでいるので、メッシュ構造体１６は、シート部１４の補強材として機能する。メッシュ構造体１６がシート部１４の膨張収縮に起因するカールを抑制し、穿刺時の衝撃によるシート部１４の破損を防止することができる。

シート状のメッシュ構造体１６とは、厚みに対して面積の広い２つの主面を有し、２つの主面を連通する複数の貫通孔を有する形状をいう。メッシュ構造体１６の材質とし、金属であっても、樹脂であっても良い。但し、滅菌性に優れ、溶出物の少ない金属が好ましく、ＳＵＳ(Steel Use Stainless)３１６Ｌ、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０４など、耐食性の高いステンレスが、特に好ましい。

本実施形態のメッシュ構造体１６は、図１，２に示すように、平面視で、複数の針状凸部１２の配置された領域Ｓの一部を、少なくとも包含する面積を持つ。複数の針状凸部１２の配置された領域Ｓとは、最も外周にある複数の針状凸部１２に接する二点差鎖線で示す仮想線で囲まれた領域となる。メッシュ構造体１６が、複数の針状凸部１２の配置された領域Ｓの一部を、少なくとも包含するとは、平面視で、領域Ｓの少なくとも一部がメッシュ構造体１６に重なることを意味する。領域Ｓの一部とは、領域Ｓの面積の５０％以上を意味する。

なお、メッシュ構造体１６に、構成する素材に応じて、織網構造、打ち抜き構造、モールド成形構造等の構造を適用することができる。織網構造とは、複数の線状部材を織わせることにより貫通孔を形成する構造を意味する。打ち抜き構造とは、平板部材の一部を打ち抜いて貫通孔を形成する構造を意味する。モールド成形構造は、型に材料を流し込んで硬化し、型から剥離することで貫通孔を形成する構造を意味する。図３に示すように、織網構造のメッシュ構造体１６の場合、１インチ当りの目数が１２〜６３５メッシュかつ、線径ｄが０．０２ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲内であることが好ましい。１インチ当りの目数が１２〜６３５メッシュが好ましく、１６〜１００メッシュがより好ましい。線径ｄは０．０２ｍｍ〜１．０ｍｍが好ましく、０．１ｍｍ〜０．６ｍｍがより好ましい。なお、１インチ当りの目数は、メッシュと呼ばれる単位で表現される。

メッシュ構造体１６の貫通孔には袋小路が存在しない。一方、金属粒子の焼結体や、繊維質のフィルターからなる多孔質基板は、内部に袋小路や密閉空間（外部に接続していない空間）を有する。本実施形態のメッシュ構造体１６に代えて、厚みを持った多孔質材料を用いた場合、袋小路や密閉空間の存在により、多孔質材料内を蒸気が拡散するのに時間を要するため、乾燥時間が長くなる問題が生じる。一方で、本実施形態のメッシュ構造体１６では、貫通孔を介して外気に直接蒸気が拡散するため、乾燥が容易となる。なお、多孔質基板の開口率は、袋小路や密閉空間の存在により空隙率よりも低くなる。ここで、開口率とは、多孔質基板表面の単位面積あたりに占める孔の開口面積の総和の割合を意味する。また、空隙率とは、多孔質基板全体の単位体積あたりに占める孔の体積の総和の割合を意味する。

本実施形態では、図２に示すように、メッシュ構造体１６はシート部１４の中に埋没している。ここで、埋没とは、メッシュ構造体１６がシート部１４から露出していないことを意味する。但し、この構造に限定されない。例えば、図４に示すように、メッシュ構造体１６の一部をシート部１４の第２主面１４Ｂから露出させることもできる。なお、シート部１４に含ませるメッシュ構造体１６は、複数層でも良いが、単層であることが好ましい。メッシュ構造体１６をシート部に埋没させると、シート部を形成する液の外気露出面積を最大化できるという点で、液の乾燥時間を短くできる。一方、メッシュ構造体１６がシート部に一部埋没し、シート部から一部露出させるようにシート部を形成する液の量を少なくすると、液の量が少ないという点で、液の乾燥時間を短くできる。

次に、針状凸部１２の形状について説明する。図５、図６は、経皮吸収シート１０の一部拡大図であり、針状凸部１２を示している。

図５に示すように、経皮吸収シート１０は、先細り形状のニードル部１８と、ニードル部１８と接続された錐台部２０と、錐台部２０と接続されたシート状のシート部１４とを有している。先細り形状のニードル部１８と錐台部２０とにより針状凸部１２が構成される。

シート部１４の第１主面１４Ａには複数個の錐台部２０が形成される（図５においては一つの錐台部２０のみ表示）。錐台部２０は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部２０の２つの底面のうち面積の広い底面（下底）がシート部１４と接続される。錐台部２０の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底）がニードル部１８と接続される。つまり、錐台部２０の２つの底面のうち、シート部１４と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。

ニードル部１８は先細りの形状を有している。すなわち、ニードル部１８は面積の広い底面から先端に向けて一点に集まる形状を有している。ニードル部１８の底面と、錐台部２０の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部１８と錐台部２０とで構成される針状凸部１２、全体としてシート部１４から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１４の第１主面１４Ａには４〜２５００本の針状凸部１２が設けられる。但し、この本数に限定されない。

図５においては、錐台部２０は円錐台の形状を有し、ニードル部１８は円錐の形状を有している。ニードル部１８の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１８の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図６は、別の形状を有する針状凸部１２を示している。図６においては、錐台部２０は四角錐台の形状を有し、ニードル部１８は四角錐の形状を有している。

図７は、図５、図６に示される経皮吸収シート１０の断面図である。図７に示されるように、経皮吸収シート１０は薬剤を含む第１層２２と、薬剤を含まない第２層２４とにより構成されている。

ここで、薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。また、薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。薬剤を含む第１層２２は針状凸部１２の先端（ニードル部１８の先端）に形成されている。第１層２２を針状凸部１２の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と、「所定量の薬剤を含まない」を「薬剤を含まない」と必要に応じて称する場合がある。

ニードル部１８は、先端側の薬剤を含む第１層２２と、薬剤を含まない第２層２４とにより構成されている。錐台部２０は第２層２４により構成されている。シート部１４は第２層２４により構成されている。すなわち、シート部１４と錐台部２０とは同一材料で構成されている。ニードル部１８、錐台部２０、及びシート部１４を構成する第１層２２、及び第２層２４の配分は、適宜設定することができる。

上述したように、シート部１４の厚みＴは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部２０とシート部１４との接する底面（下底）の幅Ｗ１は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部２０とニードル部１８との接する底面（上底）の幅Ｗ２は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすことが好ましい。

シート部１４にはシート状のメッシュ構造体１６が含まれている。本実施形態では、メッシュ構造体１６はシート部１４の中に埋め込まれている。

上述したように、針状凸部１２の高さＨは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。また、ニードル部１８の高さＨ１と錐台部２０の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２は、好ましくは１〜１０の範囲であり、より好ましくは１．５〜８の範囲である。また、錐台部２０の高さＨ２は１０μｍ〜１０００μｍの範囲であることが好ましい。

錐台部２０の側面とシート部１４の第１主面１４Ａに平行な面とのなす角度αは、好ましくは１０°〜６０°の範囲であり、より好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、ニードル部１８の側面と錐台部２０の上底に平行な面とのなす角度βは、好ましくは４５°〜８５°の範囲であり、より好ましくは６０°〜８０°の範囲である。

角度βは角度αと等しくても良いが、角度βは角度α以上であることが好ましい。針状凸部１２を皮膚に穿刺しやすくなるからである。

図８、図９は別の形状を有する針状凸部１２を示している。図５と図８とに示される経皮吸収シート１０は、錐台部２０の形状が同一で、ニードル部１８の形状がそれぞれ異なっている。同様に図６と図９とに示される経皮吸収シート１０は錐台部２０の形状が同一で、ニードル部１８の形状がそれぞれ異なっている。図８と図９とに示めされるニードル部１８は、先細り針状部１８Ａと筒形状の胴体部１８Ｂとを有している。先細り針状部１８Ａは、面積の広い底面から先端に向けて一点に集まる形状を有している。筒形状の胴体部１８Ｂは、対向する２つの底面を有し、２つの底面の面積がほぼ同一である。針状部１８Ａの面積の広い方の底面と胴体部１８Ｂの一方の底面とが接続されている。また、胴体部１８Ｂの他方の底面と錐台部２０の面積の狭い方の底面とが接続される。

図８に示される針状部１８Ａは円錐の形状を有し、胴体部１８Ｂは円柱の形状を有している。図９に示される針状部１８Ａは四角錐の形状を有し、胴体部１８Ｂは四角柱の形状を有している。

ニードル部１８は胴体部１８Ｂを有しているので、ニードル部１８は錐台部２０と離れる方向に一定の断面積を有する形状となる。ニードル部１８の針状部１８Ａは、胴体部１８Ｂから離れる方向に先細りの形状を有している。ニードル部１８は全体として先細りの形状を有している。ニードル部１８の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１８の先端の形状を０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図１０は、図８、図９に示される経皮吸収シート１０の断面図である。図１０に示されるように、経皮吸収シート１０は薬剤を含む第１層２２と、薬剤を含まない第２層２４とにより構成されている。薬剤を含む第１層２２は針状凸部１２の先端（ニードル部１８の先端）に形成されている。第１層２２を針状凸部１２の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。

ニードル部１８は、先端側の薬剤を含む第１層２２と、薬剤を含まない第２層２４とにより構成されている。錐台部２０は第２層２４により構成されている。シート部１４は第２層２４により構成されている。ニードル部１８、錐台部２０、及びシート部１４を構成する第１層２２、及び第２層２４の配分は、適宜設定することができる。

シート部１４の厚みＴ、錐台部２０の下底の幅Ｗ１、錐台部２０の上底の幅Ｗ２、針状凸部１２の高さＨ、及び錐台部２０の高さＨ２を、図７に示す経皮吸収シート１０と同様の長さにすることができる。ニードル部１８の高さＨ１と錐台部２０の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、図７に示す経皮吸収シート１０と同様の比にすることができる。

シート部１４にはシート状のメッシュ構造体１６が含まれている。本実施形態では、メッシュ構造体１６の一部はシート部１４の中に埋め込まれ、メッシュ構造体１６の一部はシート部１４から露出している。

針状部１８Ａの高さＨ１Ａと胴体部１８Ｂの高さＨ１Ｂの比であるＨ１Ｂ／Ｈ１Ａについて、Ｈ１Ｂ／Ｈ１Ａは０．１〜４の範囲であり、好ましくは０．３〜２の範囲である。

錐台部２０の側面とシート部１４の第１主面１４Ａに平行な面とのなす角度αは、１０°〜６０°の範囲であり、好ましくは２０°〜５０°の範囲である。また、針状部１８Ａの側面と胴体部１８Ｂの底面に平行な面とのなす角度βは、４５°〜８５°の範囲であり、好ましくは６０°〜８０°の範囲である。

なお、角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１２を挿入しやすくなるからである。

本実施形態では、図５，６，８，９に示す針状凸部１２を有する経皮吸収シート１０を示した。経皮吸収シート１０の針状凸部１２は、これらの形状に限定されない。

（モールド）
図１１は、モールド（型）の作製の工程図である。

図１１（Ａ）に示すように、最初に、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を作製する。

この原版３０の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等のエッチングを行うことにより、原版３０の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の針状凸部３２をアレイ状に作製する。尚、原版３０の表面に針状凸部３２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、針状凸部３２を形成することが可能である。

２番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版３０の表面に複数の針状凸部３２をアレイ状に作製する方法がある。

次に、図１１（Ｂ）に示すように、原版３０を利用してモールド３４を作製する。通常のモールド３４の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版３０は、先端が鋭角な円錐の形状又は角錐の形状（例えば四角錐）の形状の針状凸部３２を有しているため、モールド３４に形状が正確に転写され、モールド３４を原版３０から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版３０にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版３０からモールド３４を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版３０に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版３０からモールド３４を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版３０に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版３０からモールド３４を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。

これにより、原版３０の針状凸部３２の反転形状である針状凹部３６を２次元で配列したモールド３４が作製される。このようにして作製されたモールド３４を図１１（Ｃ）に示す。原版３０の針状凸部３２は経皮吸収シートの針状凸部の形状と同じであるので、図１１（Ｃ）に示すように、経皮吸収シートの針状凸部の反転型である複数の針状凹部３６を有するモールド３４が製造される。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド３４は、何度でも容易に作製することが可能である。

図１２は、図１１（Ｃ）で製造されたモールド３４に枠３８を設置した図である。図１２（Ａ）は、モールド３４の表面の周囲に枠３８を設けた図である。図１２（Ｂ）は、つなぎ合わされた複数のモールド３４の周囲、及び内部に枠３８を設けた図である。枠３８を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド３４の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド３４と枠３８との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図１２では、モールド３４と枠３８を分離できる構成であるが、モールド３４と枠３８とを一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠３８を外すことが可能である。

図１２（Ｂ）に示すように、複数のモールド３４を基板４０の上で、かつ複数のモールド３４同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、つなぎ合わされたモールド３４の周囲、及び内部に枠３８を設置する。

図１３はモールド３４の部分拡大図である。針状凹部３６は、モールド３４の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部３６Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部３６Ｂとを備えている。入口部３６Ａのテーパの角度α１は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部３６Ｂのテーパの角度β１は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。

図１４は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体４２の態様を示したものである。図１４に示すように、モールド複合体４２は、針状凹部３６の先端に貫通孔３６Ｃが形成されたモールド３４と、モールド３４の貫通孔３６Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート４４と、で構成される。貫通孔３６Ｃにより、針状凹部３６の先端は気体透過シート４４を介して大気と連通する。針状凹部３６の先端とは、モールド３４の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬液、基材液が充填される側と反対側を意味する。

このようなモールド複合体４２を使用することで、針状凹部３６に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部３６に存在する空気のみを貫通孔３６Ｃを介して抜くことができる。針状凹部３６の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。

貫通孔３６Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート４４としては、例えばポアフロン（登録商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。

モールド３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド３４の針状凹部３６に存在する空気をモールド３４の側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート））を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性が良いため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠３８の材質としては、モールド３４の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

本実施形態では、薬剤を含むポリマー溶解液、又は薬剤を含む溶解液とは、所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有する溶解液を意味する。また、薬剤を含まないポリマー溶解液、又は薬剤を含まない溶解液とは、所定量の薬剤を含有していないポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有していない溶解液を意味する。

また、薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称し、薬剤を含まないポリマー溶解液を基材液と称する場合がある。

所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない０から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度（薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度）としては、０〜４０質量％であることが好ましい。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計、又は振動式粘度計で測定することができる。

（薬剤）
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。ここで、医薬化合物とは、人の疾病の診断、治療または予防に使用される化合物を意味する。

（経皮吸収シートの製造方法）
本実施形態の経皮吸収シートの製造方法は、図１５に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で備えている。

（薬液充填工程）
モールド３４を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図１６（Ａ）に示すように、２次元配列された針状凹部３６を有するモールド３４が、基台５０の上に配置される。モールド３４には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部３６が形成されている。薬剤を含むポリマー溶解液である薬液５２を収容する送液タンク５６と、送液タンク５６に接続される配管５８と、配管５８の先端に接続されたノズル６０と、を有する液供給装置６２が準備される。薬液５２はノズル６０の先端から吐出される。

図１７はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１７に示すように、ノズル６０は、先端側に平坦面であるリップ部６０Ａと、スリット形状の開口部６０Ｂと、リップ部６０Ａに沿って開口部６０Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面６０Ｃと、を備えている。スリット形状の開口部６０Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部３６に同時に、薬液５２を充填することが可能となる。開口部６０Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部３６の数に応じて適宜選択される。

開口部６０Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部３６に一度に薬液５２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。

図１８は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１８に示すように、ノズル６０は、先端側に平坦面であるリップ部６０Ａと、２つのスリット形状の開口部６０Ｂと、リップ部６０Ａに沿って開口部６０Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面６０Ｃと、を備えている。２つの開口部６０Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部３６に同時に、薬剤を含む薬液５２を充填することが可能となる。

ノズル６０に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス、チタン等が挙げられる。

図１６（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１６（Ｂ）に示すように、ノズル６０の開口部６０Ｂが針状凹部３６の上に位置調整される。薬液５２を吐出するノズル６０がモールド３４に押し付けられるので、ノズル６０のリップ部６０Ａとモールド３４の表面とは接触している。液供給装置６２から薬液５２がノズル６０に供給され、ノズル６０の開口部６０Ｂから薬液５２がモールド３４に供給され、薬液５２が針状凹部３６に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部３６に薬液５２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部３６に一つずつ充填することができる。また、図１８に示すノズル６０を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部３６に対し、複数列毎に薬液５２を同時に充填することもできる。

モールド３４が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド３４の裏面から吸引することで薬液５２を吸引でき、針状凹部３６内への薬液５２の充填を促進させることができる。

図１６（Ｂ）の充填工程に次いで、図１６（Ｃ）に示すように、ノズル６０のリップ部６０Ａとモールド３４の表面とを接触させながら、開口部６０Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置６２を相対的に走査させている。ノズル６０をモールド３４の上を走査させ、薬液５２が充填されていない針状凹部３６にノズル６０を移動させる。ノズル６０の開口部６０Ｂが針状凹部３６の上に位置調整される。本実施形態では、ノズル６０を走査させる例で説明したが、モールド３４を走査させてもよい。

ノズル６０のリップ部６０Ａとモールド３４の表面とを接触させながら、ノズル６０をモールド３４の上を走査させているので、ノズル６０がモールド３４の針状凹部３６以外の表面に残る薬液５２を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液５２をモールド３４の針状凹部３６以外に残らないようにすることができる。また、本実施形態では、ノズル６０は、傾斜面６０Ｃを矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル６０はモールド３４の上をスムーズに走査させることができる。

モールド３４へのダメージを減らし、モールド３４の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル６０のモールド３４への押し付け程度を制御することが好ましい。例えば、ノズル６０のモールド３４への押し付け力や、ノズル６０のモールド３４への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液５２がモールド３４の針状凹部３６以外に残らないようにするため、モールド３４もしくはノズル６０の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。

図１６（Ｂ）の充填工程と、図１６（Ｃ）の移動工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部３６に薬液５２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部３６に薬液５２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部３６に液供給装置６２を移動し、図１６（Ｂ）の充填工程と、図１６（Ｃ）の移動工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部３６にも薬液５２が充填される。

上述の充填工程と走査工程について、（１）ノズル６０を走査させながら薬液５２を針状凹部３６に充填する態様でも良いし、（２）ノズル６０の走査中に針状凹部３６の上でノズル６０を一旦静止して薬液５２を充填し、充填後にノズル６０を再度走査させる態様でも良い。充填工程と走査工程との間、ノズル６０のリップ部６０Ａがモールド３４の表面に押し付けられている。液供給装置６２から吐出される薬液５２の量は、充填されるモールド３４の複数の針状凹部３６の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液５２をモールド３４の針状凹部３６以外の表面に残らないようにし、薬剤のロスを低減することができる。

図１９は、薬液５２を針状凹部３６に充填中におけるノズル６０の先端とモールド３４との部分拡大図である。図１９に示すように、ノズル６０内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部３６内へ薬液５２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部３６内へ薬液５２を充填する際、ノズル６０をモールド３４の表面に接触させる押し付け力Ｐ２を、ノズル６０内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押し付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬液５２が針状凹部３６からモールド３４の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図２０は、ノズル６０の移動中における、ノズル６０の先端とモールド３４との部分拡大図である。ノズル６０をモールド３４に対して相対的に走査される際、ノズル６０をモールド３４の表面に接触させる押し付け力Ｐ３を、充填中のノズル６０をモールド３４の表面に接触させる押し付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド３４へのダメージを減らし、モールド３４の圧縮による変形を抑制するためである。

ノズル６０のリップ部６０Ａはモールド３４の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル６０の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル６０の姿勢を制御してもよい。

モールド３４の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル６０を駆動して、ノズル６０のモールド３４への押し付け力及び／又は押し込み距離を制御することが好ましい。図２１は、押し付け力、及び／又は押し込み距離を制御することができる薬液充填装置６４の概略構成図である。薬液充填装置６４は、薬液を貯留する送液タンク５６と、送液タンク５６に取り付けられたノズル６０とを有する液供給装置６２と、送液タンク５６とノズル６０とをＺ軸方向に駆動するＺ軸駆動部６６と、モールド３４を載置するための吸引台６８と、吸引台６８をＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部７０と、上記装置を支持する架台７２と、制御システム７４と、を有している。

押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部６６によりノズル６０をモールド３４に近づける。モールド３４に接触したノズル６０をＸ軸駆動部７０により走査させながら、Ｚ軸座標を制御することにより押し付け力を一定にし、ノズル６０から薬液５２を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台６８の下に、又は吸引台６８に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド３４に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。

押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル６０を接触する前に、モールド３４の表面形状をあらかじめ測定する。モールド３４に接触したノズル６０をＸ軸駆動部７０により走査させながら、モールド３４の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにＺ軸座標をオフセットさせた値をＺ軸駆動部６６にフィードバックしつつ薬液５２を吐出する。

形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計７６等の光学測定機器、接触式の触針式段差計等を用いることができる。さらに、ノズル６０のスリット方向の姿勢をモールド３４の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド３４の厚みに対して１〜１５％の範囲で制御されることが好ましい。モールド３４の形状に合わせてノズル６０とモールド３４との距離を、Ｚ軸駆動部６６によりＺ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。

押し付け力、及び押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。

図２２は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図２２に示すように薬液５２の供給は、ノズル６０が針状凹部３６の上に位置する前から開始される。薬液５２を針状凹部３６に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部３６への充填が完了するまで、薬液５２はモールド３４に連続して供給される。ノズル６０が５列目の針状凹部３６の上に位置する前に、薬液５２をモールド３４に供給するのを停止する。薬液５２が針状凹部３６からあふれ出るのを防止できる。ノズル６０内の液圧に関して、薬液５２の供給が開始されると、ノズル６０が針状凹部３６に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル６０が針状凹部３６の上に位置すると、薬液５２が針状凹部３６に充填され、ノズル６０内の液圧が低くなるので、液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部３６への充填が完了すると、ノズル６０は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部３６へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部３６へ移動する際、薬液５２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部３６から次の１列目の針状凹部３６までは距離がある。その間をノズル６０が走査される間、薬液５２を供給し続けると、ノズル６０内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル６０から薬液５２がモールド３４の針状凹部３６以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液５２の供給を停止するのが好ましい。

薬液充填を行う際には、ノズル６０の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル６０のリップ部６０Ａの表面に付着物があると、薬液５２の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。薬液５２の充填後、ノズル６０をモールド３４から離す際に、モールド３４の表面に薬液が残留する可能性がある。針状凹部３６への充填が完了後、ノズル６０の開口部６０Ｂから薬液を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液５２を吸い上げ、モールド３４の表面への液残りを低減することもできる。

薬液充填工程について、図１４に示すモールド複合体４２を利用し、貫通孔３６Ｃ側から吸引して、薬液５２を針状凹部３６内に充填させることができる。特に、薬液５２に気泡が取り込まれると、薬剤の含有量にバラつきが生じ、好ましくないからである。

薬液５２の針状凹部３６への充填が完了すると、薬液乾燥工程、基材液充填工程、基材液乾燥工程、剥離工程へと進む。

図２３（Ａ）に示すように、薬液充填工程にてモールド３４の針状凹部３６に薬液５２をノズル６０から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。

（薬液乾燥工程）
図２３（Ｂ）に示すように、薬液乾燥工程では、薬液５２を乾燥し、固化させることで、薬剤を含む第１層２２を針状凹部３６内に形成する。

薬液乾燥工程は、モールド３４の針状凹部３６に充填された薬液５２を乾燥し、薬剤を含む第１層２２を針状凹部３６の先端に局在させる工程である。本実施形態では、薬液乾燥工程が温度１℃以上１０℃以下の環境下で行われることが好ましい。

また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部３６のモールド３４の壁面に薬液５２が固着するのを低減することができ、乾燥により薬液５２が針状凹部３６の先端に集まりながら乾燥が進む。例えば、温度２３℃、相対湿度４０〜６０％ＲＨの環境下では、乾燥速度が速いため針状凹部３６のモールド３４の壁面に薬液５２が固着し、薬液５２を針状凹部３６の先端に局在させることが難しくなる場合がある。

薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行うことにより、薬液５２の乾燥速度は遅くできる。したがって、モールド３４の壁面に薬液５２が固着することなく、薬液５２を針状凹部３６の先端に局在させることができる。温度１℃〜１０℃の環境下の薬液乾燥工程において、湿度が高い場合、薬液５２の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、薬液乾燥工程を温度１℃〜１０℃の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度１〜５９％の環境下とし、より好ましくは２１〜３９％の環境下とする。温度１℃〜１０℃で、相対湿度１〜５９％の温湿度範囲の環境下であれば、針状凹部３６の先端への薬液５２の局在化と生産性を両立することができる。

相対湿度１〜５９％の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。

薬液乾燥工程では、薬液５２を乾燥させることにより固化し、薬液５２を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド３４の針状凹部３６から第１層２２を容易に剥離することが可能となる。

（基材液充填工程）
次に、図２３（Ｃ）に示すように、モールド３４の上に、針状凹部３６の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体１６を設置する。

次に、図２４（Ｄ）に示すように、メッシュ構造体１６に、モールド３４と反対側から、薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液５４をディスペンサーにより塗布する。針状凹部３６の空間を超える量の基材液５４が塗布される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

次に、図２４（Ｅ）に示すように、メッシュ構造体１６に上に塗布した基材液５４は重力で針状凹部３６内に到達するので、針状凹部３６内を基材液５４で充填することができる。本実施形態では、薬剤を含む第１層２２が乾燥により固化されているので、第１層２２に含まれる薬剤が基材液５４に拡散することを抑制できる。

また、メッシュ構造体１６が毛管力により基材液５４を保持し、メッシュ（貫通孔）内に基材液５４が拡散する。その結果、例えば撥水性のモールド３４を使用した際に生じる、基材液５４がモールド３４の上ではじいてしまい均一に塗布できないという問題を解決できる。また、塗布時に基材液５４がメッシュ構造体１６からはみ出した場合であっても、メッシュ構造体１６に集まるように基材液５４がはじかれて移動するため、基材液５４の塗布膜をメッシュ構造体１６の形状に強制することができる。基材液５４を充填する際の気泡の混入を避けるため、モールド３４には気体透過性のある材質を使用し、基材液５４を充填する側と反対側からモールド３４を吸引しながら基材液５４を充填することが好ましい。

なお、基材液５４を充填した後にメッシュ構造体１６を設置することもできる。しかしながら、基材液５４の物性やメッシュ構造体１６の設計によっては、比重・粘度・表面張力などの効果により、メッシュ構造体１６が基材液５４の上に浮かんでしまう可能性がある。メッシュ構造体１６が浮いてしまった場合、基材液５４のメッシュ構造体１６へのアンカーが弱くなり、メッシュ構造体１６がシート部から離脱してしまう可能性がある。したがって、モールド３４の上にメッシュ構造体１６を設置し、メッシュ構造体１６を介して基材液５４を針状凹部３６に充填することにより、上記問題を回避することができる。

本実施形態では、上述したように第１層２２を形成した後に、針状凹部３６内の第１層２２の上に基材液５４を充填している。気体透過性のあるモールドであれば、モールド３４の裏面から吸引することにより、針状凹部３６内に残留した気泡（空気）は、モールド３４内を透過して消失する。

モールド３４の針状凹部３６に充填される基材液５４の量を調整することにより、シート部１４の中にメッシュ構造体１６を埋没させた経皮吸収シート１０、及びシート部１４の中にメッシュ構造体１６の一部を埋没させ、他の部分をシート部１４から露出させた経皮吸収シート１０を製造することができる。

（基材液乾燥工程）
次に、図２４（Ｆ）に示すように、基材液５４を乾燥固化させることで、薬剤を含まない第２層２４を、薬剤を含む第１層２２の上に形成する。第１層２２と第２層２４とメッシュ構造体１６を有する経皮吸収シート１０が製造される。

基材液乾燥工程では、所望の温湿度環境下にするために、例えば、温湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で基材液乾燥工程を行うことが好ましい。また、ホットプレートやクールプレートを用い、その上にモールドを設置することにより、局所的に温調しても良い。乾燥時の温湿度条件は基材液５４の物性により適宜調整するが、温度１℃より大きく４５℃以下、相対湿度４０％ＲＨ〜８０％ＲＨが好ましい。また、乾燥を実施する際の風速は、０ｍ／ｓ〜５ｍ／ｓが好ましい。

基材液乾燥工程では、基材液５４が乾燥により体積が縮小する。基材液５４が乾燥中にモールド３４に密着していれば体積の縮小はシート部の膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。本実施形態では、シート部１４内にメッシュ構造体１６を含んでいるので、メッシュ構造体１６により、乾燥する際にシート部１４がカールすることを抑制できる。シート部１４がカールするのを抑制できるので、経皮吸収シート１０の針状凸部が折れたり、曲がったりすることを抑制できる。

（剥離工程）
経皮吸収シート１０をモールド３４から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図２５に示すように、経皮吸収シート１０のシート部１４の第２主面１４Ｂに、粘着層が形成されているシート状の基材８０を付着させた後、基材８０の裏面に吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。経皮吸収シート１０をモールド３４から剥離することにより、経皮吸収シート１０が完成する。

通常、本実施形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド３４から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド３４から剥離されることなく針状凹部３６内に残存し、作製される経皮吸収シート１０は欠陥を有するものとなる。本実施形態においては、モールド３４を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド３４を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針に加えられる応力を緩和することができる。

本実施形態では、薬液５２と基材液５４とから第１層２２と第２層２４とを形成する経皮吸収シート１０の製造方法について説明した。しかしこれに限定されることはなく、例えば、２次元配列された針状凹部を有するモールド３４の上に、針状凹部３６の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体１６を設置し、ポリマー溶解液を、メッシュ構造体１６を介して針状凹部３６に充填し、針状凹部３６に充填されたポリマー溶解を乾燥させて、乾燥されたポリマー溶解液、及びメッシュ構造体１６をモールド３４から剥離することにより、経皮吸収シート１０を製造することができる。

（最終乾燥工程）
剥離後のシートを所定の温湿度環境下に静置し、シート全体の含水率が所望の値になるまで乾燥させる。含水率は薬剤の安定性に影響を与えるため、なるべく低くすることが好ましく、重量比で５％以下が目安となる。ただし、薬剤や基材の性質によっては１０％程度の含水率にすることもある。最終乾燥工程では、所望の含水率が平衡含水率となる温湿度環境下で乾燥させる。必要に応じて、減圧下で乾燥させることもある。なお、基材液乾燥工程で所望の含水率に達する場合は、最終乾燥工程を省略しても良い。

（脱気工程）
薬液充填工程の前、及び／又は基材液充填工程の前、薬液５２、及び／又は基材液５４を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド３４の針状凹部３６に充填する前に、薬液５２、及び基材液５４に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では１００μｍ〜数ｍｍの直径の気泡が除去される。薬液５２、及び基材液５４の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させることを促進することができる。

脱気方法として、例えば、（１）薬液５２を１〜１５分間減圧環境下に晒す方法、（２）薬液５２を貯留する容器を５〜１０分間超音波振動させる方法、（３）薬液５２を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、（４）薬液５２の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。基材液５４についても（１）〜（４）の脱気方法を適用することができる。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例１＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２６に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ２の円錐台３２Ｂ上に、３００μｍの直径Ｄ２で，５００μｍの高さＨ１の円錐３２Ａが形成された針状構造の針状凸部３２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版３０を作製した。この原版３０の上に、シリコーンゴム（ダウコーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．６ｍｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版３０の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。

（薬剤を含むポリマー溶解液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン（和光純薬社製）を２質量％、添加し、薬剤を含む薬液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。

（薬剤を含まないポリマー溶解液の調製）
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）を水で溶解し、３０％の水溶液に調液したものを、薬剤を含まないポリマー溶解液、つまり基材液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下で４分間晒し、脱気を行った。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状、及び押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。

水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドとをバキューム台に固定した。

図１７に示すような形状のステンレスのノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅２ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット形状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む溶解液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４ｋｇｆ／ｃｍ^２（１．４Ｎ／ｃｍ^２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ２（０．４９Ｎ／ｃｍ^２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

温度５℃、相対湿度５０％ＲＨの環境下にて、薬液を充填したモールドを、３０分間静置し、薬液を針状凹部の先端に局在させた。

（基材液充填工程、基材液乾燥工程）
薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部の領域の中央に直径２０ｍｍの丸型に加工したＳＵＳ３１６製のメッシュ構造体（１インチ当たり目数１００メッシュ、線径０．１ｍｍ）を設置した。なお、メッシュ構造体はオートクレーブで滅菌し、使用前に異物の付着がないことをマイクロスコープで確認した。モールドの裏面を吸引した状態でメッシュ構造体上に基材液を約２００ｍｇ塗布した。メッシュ構造体からはみ出た基材液はモールド表面をはじくように中央のメッシュ構造体に集まった。基材液は重力によりメッシュ構造体を通りぬけ、モールドの針状凹部内に充填された。メッシュ構造体が基材液に埋没した状態で基材液乾燥工程へと進めた。

温度２３℃、相対湿度４５％ＲＨ、及び風速０．４ｍ／ｓの環境下で、３５℃のホットプレート上にモールドを設置して６時間静置し乾燥した。含水率は５％以下に達した。

（剥離工程）
エアーで吸引しながら経皮吸収シートを引き上げる方法により、経皮吸収シートをモールドから剥離した。先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含まない層とメッシュ構造体を含むシート部と、シート部の上に配置された薬剤を含まない第２層と薬剤を含む第１層とで構成される三次元配列構造の針状凸部とを有する経皮吸収シートが形成された。シート部と薬剤を含まない第２層とを同じ材料で形成した。

（最終乾燥工程）
基材液乾燥工程で含水率が５％以下に達していたため、最終乾燥工程を省略した。

（経皮吸収シートの形状）
メッシュ構造体が補強材として機能した結果、剥離後にカールは発生しなかった。剥離後に、経皮吸収シートを１０５℃のホットプレート上で１時間加熱してもシート部の形状変化はなかった。また、温度３５℃湿度８０％ＲＨの高湿環境に１時間暴露してもシート部の形状変化はなかった。メッシュ構造体により乾燥または吸湿による形状変化を抑制できた。穿刺時の耐衝撃性を確認するため、厚さ５ｍｍのシリコーンゴムシート（硬度ショアＡ５０）上に速度８ｍ／ｓで打ち付けた。シート部が割れたり亀裂が入ったりして破損することはなかった。

＜比較例１＞
メッシュ構造体を使用せずに経皮吸収シートを作製した。基材液充填時に、直径２４ｍｍの開口部を持つ厚さ３００μｍのステンレス製薄板を型として準備した。薬液を充填したモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部領域が、ステンレス製薄板の開口部の中に入るように位置合わせし、モールドの表面にステンレス製薄板を重ね合せた。ステンレス製薄板の開口部に基材液を流し込み、過剰な基材液をスキージまたは丸棒で掻きとった。基材液は開口部内に約２００ｍｇ充填された。上記以外は実施例と同じ操作をした。

メッシュ構造体を使用しなくても、乾燥には６時間要した。剥離後、経皮吸収シートを針状凸部が表に来るように平面上におくと、端部が０．５〜１ｍｍ程度浮いたカールのある形状となった。

実施例と同様に耐衝撃性を確認すると、シート部が割れたり亀裂が入ったりして破損する場合があった。

＜比較例２＞
メッシュ構造体の代わりに金属粒子を焼結させた多孔質構造体を使用した。多孔質構造体はステンレス製で直径２０ｍｍの丸型、厚さ１ｍｍ、空隙率３６〜４８％のものを使用した。なお、多孔質構造体はオートクレーブで滅菌し、使用前に異物の付着がないことをマイクロスコープで確認した。しかし、多孔質構造体の内部まで滅菌できたか、内部まで異物の付着がないか、を確認することはできなかった。

モールドの針状凹部領域の中央に基材液を約２００ｍｇ滴下し、その上に多孔質構造体を設置して、基材液を押し広げた。上記以外は実施例と同じ操作をした。

多孔質構造体を用いた場合は、６時間乾燥させても中央部が乾いておらず、針状凸部を成形することができなかった。

１０…経皮吸収シート、１２…針状凸部、１４…シート部、１４Ａ…第１主面、１４Ｂ…第２主面、１６…メッシュ構造体、１８…ニードル部、１８Ａ…針状部、１８Ｂ…胴体部、２０…錐台部、２２…第１層、２４…第２層、３０…原版、３２…針状凸部、３４…モールド、３６…針状凹部、３６Ａ…入口部、３６Ｂ…先端凹部、３６Ｃ…貫通孔、３８…枠、４０…基板、４２…モールド複合体、４４…気体透過シート、５０…基台、５２…薬液、５４…基材液、５６…送液タンク、５８…配管、６０…ノズル、６２…液供給装置、６４…薬液充填装置、６６…Ｚ軸駆動部、６８…吸引台、７０…Ｘ軸駆動部、７２…架台、７４…制御システム、７６…レーザー変位計、８０…基材

Claims (9)

1. ２次元配列された針状凹部を有するモールドの上に、前記針状凹部の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体を設置し、ポリマー溶解液を、前記メッシュ構造体を介して前記針状凹部に充填する充填工程と、
   前記針状凹部に充填された前記ポリマー溶解液を乾燥させる乾燥工程と、
   前記乾燥されたポリマー溶解液、及び前記メッシュ構造体を前記モールドから剥離する剥離工程と、
   をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法。
2. ２次元配列された針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
   前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させて、薬剤を含む第１層を形成する薬液乾燥工程と、
   前記モールドの上に、前記針状凹部の領域を、平面視で、少なくとも包含する面積を持つメッシュ構造体を設置し、前記第１層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、前記メッシュ構造体を介して前記針状凹部に充填する基材液充填工程と、
   前記基材液を乾燥させて薬剤を含まない第２層を、前記第１層の上に形成する基材液の乾燥工程と、
   前記第１層、前記第２層、及び前記メッシュ構造体を前記モールドから剥離する剥離工程と、
   をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記メッシュ構造体が金属で構成される請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記金属がステンレスである請求項３に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記乾燥工程において、前記メッシュ構造体を前記乾燥されたポリマー溶解液中に埋没させる請求項１から４の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記乾燥工程において、前記メッシュ構造体を前記乾燥されたポリマー溶解液中に埋没させた部分と、露出した部分とを有させる請求項１から４の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記メッシュ構造体が織網である請求項１から６の何れか一項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記メッシュ構造体の目数は１２〜６３５メッシュの範囲であり、かつ前記メッシュ構造体の線径が０．０２ｍｍ〜１．０ｍｍの範囲である請求項７に記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも１つである請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。

Images