JP6588864B2 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により経皮吸収シートを製造する方法に関する。

生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品などを投与する方法として、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部（以下、「微小針」、または、「マイクロニードル」ともいう）が形成された経皮吸収シートを用い、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。

このような経皮吸収シートの製造方法として、例えば、下記の特許文献１には、凸部アレイの反転型である凹部アレイが形成されたスタンパ―の凹部アレイに、樹脂ポリマーの溶解液を注入し、樹脂ポリマーの溶解液で凸部アレイを製造した後、乾燥、硬化し、樹脂ポリマーの凝固体をスタンパ―から剥離することで、経皮吸収シートを製造することが記載されている。

特開２００８−２４５９５５号公報

特許文献１に記載されているような、針状凹部を有するモールドを用いた経皮吸収シートの製造においては、ポリマー溶解液の乾燥工程において、乾燥はポリマー層の表面側（モールドと反対側）から溶媒（水分）が蒸発する。したがって、ポリマー層の表面側は流動性が無くなり、針状凹部内のポリマー溶解液は密閉状態となる。さらに、乾燥が進むと、針状凹部内のポリマー溶解液の乾燥により蒸気が外部に拡散し、針状凹部内は乾燥収縮により内圧が低下する。モールドが軟らかい、あるいは、モールドに貫通孔が設けられている場合は、内圧を緩和することができ、針状凸部を良好な形状で形成することができる。しかしながら、モールドが変形しない、貫通孔を有さない場合は、針状凹部内の内圧緩和のため、ポリマー溶解液溶存気体、および、水蒸気からなる気泡が、針状凹部内で発生することになる。この発生した気泡により、針状凹部内のポリマー溶解液が変形し、針状凹部の反転型を形成することができず、経皮吸収シートの針状凸部の形状が悪化していた。

また、乾燥条件によっては、ポリマー層の表面にシワが発生していた。

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、ポリマー層表面（経皮吸収シート裏面）のシワの発生を抑制し、経皮吸収シートの針状凸部の形状が良好な経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。

本発明は上記目的を達成するために、２次元配列された針状凹部を有するモールドの針状凹部にポリマー溶解液を充填するポリマー溶解液充填工程と、針状凹部に充填されたポリマー溶解液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー溶解液乾燥工程と、ポリマー層をモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備え、ポリマー溶解液乾燥工程は、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲で低速乾燥条件とし、水の定率乾燥速度を指標とした際に、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲で、定率乾燥速度が、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える濃度範囲の乾燥条件における定率乾燥速度の最大値より遅くする経皮吸収シートの製造方法を提供する。

ポリマー溶解液乾燥工程において、ポリマー溶解液が乾燥し、ポリマー溶解液中の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、針状凹部内に充填されたポリマー溶解液の流動性が小さくなり、固化することを本発明者は、発見した。本発明によれば、この平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、乾燥条件を低速乾燥条件とすることで、ポリマー溶解液の膜厚方向の濃度勾配を小さくすることができる。したがって、モールドの針状凹部内のポリマー溶解液の急激な形状変化を抑えることができ、製造される経皮吸収シートの針状凸部の形状を安定させることができる。

また、ポリマー溶解液中の平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の定率乾燥速度を、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える濃度範囲の定率乾燥速度の最大値より遅くする、すなわち、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える濃度範囲の定率乾燥速度を速くすることで、乾燥時間を短くすることができる。

また、ポリマー溶解液は、ポリマー溶解液の表面側から乾燥が進行するため、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が、７０ｗｔ％未満の範囲においても、ポリマー溶解液の流動性が小さくなり、ポリマー層の表面にシワが発生する場合がある。平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、定率乾燥速度を遅くすることで、発生したシワを緩和することができ、シワを抑制することができる。

したがって、モールドの針状凹部の形状が安定して転写された針状凸部を有し、シワの発生を抑えた経皮吸収シートを製造することができる。

なお、本発明において、「低速乾燥条件」とは、一定の乾燥条件下とした際に、シワや針状凸部の形状不良が生じない程度に緩やかに乾燥させる条件のことをいい、温湿度、風速、気圧などを、ポリマー溶解液の種類により適宜設定することにより行う。また、ポリマー層の固形分濃度は、厚み方向および面内方向で固形分濃度が異なり、濃度分布が存在するため、ポリマー層全体の平均固形分濃度として「平均固形分濃度」を用いる。

本発明の別の態様によれば、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の乾燥条件における水の定率乾燥速度が、０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以下であることが好ましい。

この態様は、平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下における乾燥条件を規定したものであり、上記平均固形分濃度における水の定率乾燥速度を０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以下とすることで、乾燥速度を十分に遅くすることができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、開口部を有する蓋を、ポリマー溶解液を覆う位置に配置することが好ましい。

この態様によれば、平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、蓋を配置することで、蓋内部を無風状態に近づけ、蓋内部の相対湿度を上昇させることにより、定率乾燥速度が低下する。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液充填工程の前に、薬剤を含む液を充填する薬液充填工程を有することが好ましい。

この態様によれば、薬剤を含む液を先に充填させることで、針状凸部の先端に、薬剤を集中させることができる。したがって、高価な薬剤の量を減らすことができ、製造コストを下げることができる。

本発明の別の態様においては、薬液充填工程後、ポリマー溶解液充填工程前に、薬剤を含む液を乾燥する薬液乾燥工程を有することが好ましい。

この態様によれば、薬剤を含む液を充填した後に乾燥を行うことで、薬剤を含む針状凸部の先端の形状を安定させることができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液は薬剤を含むことが好ましい。

この態様によれば、薬剤をポリマー溶解液に含ませることで、一液で塗布を行うことができ、製造する工程を簡略化することができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％未満の濃度範囲の少なくとも一部を、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の定率乾燥速度より速くすることが好ましい。

この態様によれば、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満の濃度範囲の少なくとも一部の乾燥条件における定率乾燥速度を、速くすることで、ポリマー溶解液乾燥工程全体の時間を短くすることができる。また、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満の濃度範囲において、定率乾燥速度が速くなる乾燥条件で乾燥を行うことで、急激に乾燥が進むことにより、ポリマー層の表面に、シワが発生することが懸念される。平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、乾燥条件を定率乾燥速度が遅い条件とすることで、発生したシワを緩和することができるので、発生したシワを無くすことができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で８０ｗｔ％を超える濃度範囲の少なくとも一部を、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の定率乾燥速度より速くすることが好ましい。

この態様によれば、平均固形分濃度が８０ｗｔ％を超える濃度範囲の少なくとも一部の乾燥条件における定率乾燥速度を、速くすることで、ポリマー溶解液乾燥工程全体の時間を短くすることができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液に含まれるポリマーが、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および、デキストランの少なくとも１つを含むことが好ましい。

この態様は、ポリマー溶解液中に含まれるポリマーの好ましい具体例を記載したものであり、上記のポリマーは生体適合性を有するので、経皮吸収シートの材料として好適に用いることができる。

本発明の別の態様においては、ポリマー溶解液乾燥工程後のシート部平均厚みが５０μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましい。

この態様は、製造された経皮吸収シートのシート部平均厚みを規定したものである。シート部平均厚みが厚くなると、針状凹部内のポリマー溶解液が乾燥し、流動性が少なくなる濃度範囲が高くなる。乾燥工程後のシート部平均厚みを上記範囲となる固形分量で製造することで、平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、乾燥条件を遅くすることで、シワの発生を抑制し、針状凸部の形状が良好な経皮吸収シートを製造することができる。

なお、本発明において、「シート部平均厚み」とは、製造された経皮吸収シートの針状凸部を除いた部分の領域の平均厚みのことをいう。

本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、水の定率乾燥速度を指標とした際に、ポリマー溶解液中の固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下における乾燥条件を、定率乾燥速度が、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える乾燥条件における定率乾燥速度の最大値より、遅くすることで、針状凹部内の内圧が急激に変化することを抑制することができる。したがって、製造される経皮吸収シートの針状凸部の形状を安定させることができる。

また、固形分濃度が７０ｗｔ％未満の乾燥において、ポリマー層表面にシワが発生しても、固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下における乾燥条件を遅くすることで、発生したシワを緩和し、シワの発生を抑制することができる。したがって、経皮吸収シートの裏面側にシワがなく、針状凸部の形状が良好な経皮吸収シートを製造することができる。

経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 モールドの製造方法の工程図である。 モールドの製造方法の工程図である。 モールドの製造方法の工程図である。 枠を設けたモールドの断面図である。 枠を設けたモールドの斜視図である。 他のモールドの態様を示した断面図である。 モールド複合体の態様を示した断面図である。 薬液充填工程を示す概略図である。 薬液充填工程を示す概略図である。 薬液充填工程を示す概略図である。 ノズルの先端部を示す斜視図である。 別のノズルの先端部を示す斜視図である。 充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 移動中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。 ノズル内の減圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。 ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 ポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 モールド上に蓋を配置した図である。 別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 さらに別のポリマーシートの形成工程を示す説明図である。 １種類のポリマー溶解液でポリマーシートを形成する工程を示す説明図である。 １種類のポリマー溶解液でポリマーシートを形成する工程を示す説明図である。 １種類のポリマー溶解液でポリマーシートを形成する工程を示す説明図である。 剥離工程を示す説明図である。 別の剥離工程を示す説明図である。 経皮吸収シートの断面図である。 原版の平面図および側面図である。

以下、添付図面に従って、本発明に係る経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。

（経皮吸収シート）
本実施の形態で製造される経皮吸収シートの針状凸部（微小針、マイクロニードルとも称する）について説明する。図１は、経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図であり、図２は、断面図である。本実施の形態では、四角錐状の針状凸部の例で説明するが、この形状に限定されない。

図１、２に示すように、経皮吸収シートに形成される微小針（針状凸部）１０の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）こと、が好ましい。

そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１に示すように、微小針１０の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。

微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。

そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以下である。

なお、図１、２は、四角錐状の微小針１０について示しているが、図３、４に示す円錐状や他の三角錐等の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。

上記のように、経皮吸収シートは微小針が２次元配列で配列された凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを２０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが２０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸アレイの反転型である針状凹部の先端（底）までポリマー樹脂の溶液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。

また、経皮吸収シートは、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、コスト面で微小針の部分に集中させて薬剤を含有させること、精度良く充填させることが重要になる。

［経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の針状凸部を有するシートの製造方法を、微小針を有する経皮吸収シートを例に挙げて説明する。

（モールドの作製）
図５から７は、モールド（型）の作製の工程図である。

図５に示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（Reactive Ion Etching：リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（針状凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、モールドの作製を行う。具体的には、図６に示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７に示す。尚、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

図８、９は、枠１４を設置した図である。図８は周囲に枠を設けたモールドの断面図、図９は図８に示すモールドの斜視図である。枠１４を設けることにより、経皮吸収シートを所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液（以下、「ポリマー溶解液」ともいう）がモールド１３の外に流れることを防止することができる。

このとき、モールド１３と枠１４との段差が５０μｍ以上１０ｍｍ以下とすることが好ましい。また、図８、９の型は、モールド１３と枠１４を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、ポリマー溶解液充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠１４を外すことが可能である。

図１０は他の好ましいモールド１３の態様を示したものである。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に幅が一定の中間凹部１５Ｂと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｃとを備えている。テーパの角度θとしては、１０°〜２０°の範囲が好ましい。入口部１５Ａをテーパ形状とすることで、ポリマー溶解液を針状凹部１５に充填しやすくなる。

図１１は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。

図１１に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端（底）に空気抜き孔１５Ｄが形成されたモールド１３と、モールド１３の裏面に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。空気抜き孔１５Ｄは、モールド１３の裏面を貫通する貫通孔として形成される。ここで、モールド１３の裏面とは、空気抜き孔１５Ｄが形成された側の面を言う。これにより、針状凹部１５の先端は空気抜き孔１５Ｄ、及び気体透過シート１９を介して大気と連通する。

このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から追い出すことができる。これにより、針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する転写性が良くなり、よりシャープな微小針１０を形成することができる。

空気抜き孔１５Ｄの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。１μｍ未満では空気抜き孔としての役目を十分に果たせないと共に、５０μｍを超えると、成形された微小針１０の先端部のシャープ性が損なわれる。

気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばラテックス（旭化成ケミカルズ社）を好適に使用できる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（：ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。枠１４の材質としては、モールド１３の材質と同様の材質のものを用いることができる。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用される経皮吸収シートの材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストランを好適に使用することができる。また、ゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には、約１５０℃である。

ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの凹部に容易に溶解液を注入することができる。また、薬剤を含む液は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。

（薬剤）
薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、および化粧品成分から選択することが好ましい。薬剤を含む層に含有させる水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。たとえば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。

〈経皮吸収シートの製造〉
上記で製造したモールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、以下では、薬剤を含む液と、ポリマー溶解液を別々にモールドに供給する方法で説明する。

図１２から１４は、薬液充填工程を示す図である。図１２に示すように、まず、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。薬剤を含む液２２を収容するタンク３０と、タンクに接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。

図１５はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４の先端には平坦面であるリップ部３４Ａとスリット形状の開口部３４Ｂとを備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。

開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬剤を含む液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。

図１６は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１６に示すように、ノズル３４の先端のリップ部３４Ａには、２つのスリット形状の開口部３４Ｂが設けられている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む液２２を充填することが可能となる。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。

図１３を参照して薬液充填工程を説明する。図１３に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬剤を含む液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬剤を含む液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬剤を含む液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１６に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬剤を含む液２２を同時に充填することもできる。

モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬剤を含む液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬剤を含む液２２の充填を促進させることができる。

次に、図１４に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６を相対的に移動し、ノズル３４を、薬剤を含む液２２が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を移動させる例で説明したが、モールド１３を移動させてもよい。

ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させて移動しているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬剤を含む液２２を掻き取ることができる。薬剤を含む液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。

図１１の薬剤を含む液２２の充填、および、図１２のノズル３４の移動とを繰り返すことにで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１１の薬剤を含む液２２の充填、および、図１２のノズル３４の移動と、を繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬剤を含む液２２が充填される。

上述の薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動について、（１）ノズル３４を移動しながら薬剤を含む液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬剤を含む液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよい。薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動の間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に接触している。

図１７は、薬剤を含む液２２を針状凹部１５に充填中におけるノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１７に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬剤を含む液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬剤を含む液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬剤を含む液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。

図１８は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に移動する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。

図１９は、ノズル内の液圧と薬剤を含む液の供給との関係を示す説明図である。図１９に示すように薬剤を含む液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬剤を含む液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬剤を含む液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬剤を含む液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬剤を含む液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬剤を含む液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬剤を含む液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。

５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬剤を含む液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が移動する間、薬剤を含む液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬剤を含む液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬剤を含む液２２の供給を停止するのが好ましい。

薬剤を含む液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬剤を含む液２２から構成される薬剤を含む層と薬剤を含まない溶解液から構成される薬剤を含まない層とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成する工程へと進む。針状凸部は針状凹部の反転形状を有している。

なお、上述の薬液充填工程は、ノズル３４の先端をモールドに押付け、ノズル３４内を加圧することで行っているが、この方法に限定されない。例えば、モールド上に、ノズル、ディスペンサーなどにより、薬剤を含む液を供給し、ブレードをモールドの表面に接触させながら移動させることで、薬剤を含む液を針状凹部に充填させることができる。

ポリマー溶解液充填工程、および、ポリマー溶解液乾燥工程について、いくつかの態様を説明する。第１の態様を、図２０から２２を参照し、説明する。図２０に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填する。充填する方法は、図１２から１４に示すように、ノズルの先端部をモールドに接触させることで、充填することができる。次いで、図２１に示すように、薬剤を含む液２２の上にポリマー溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

次いで、図２２に示すように、薬剤を含む液２２とポリマー溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層（ポリマー層）２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

本実施形態においては、この薬剤を含む液２２とポリマー溶解液２４とを乾燥し、固化させる工程において、乾燥条件を制御する。乾燥条件の制御は、ポリマー溶解液中の平均固形分濃度により制御する。平均固形分濃度の変化は、乾燥工程における重量変化を測定することで、算出することができる。ポリマー溶解液中の平均固形分濃度が、重量百分率で、７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、乾燥条件を低速乾燥条件とする。ポリマー溶解液の平均固形分濃度が、７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲は、ポリマー溶解液の流動性が、徐々に無くなっていく範囲であり、本実施形態においては、平均固形分濃度が、７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、乾燥条件を、低速乾燥条件とすることで、急激な乾燥により、針状凸部の形状が変化することを防止することができる。

また、以下の表１、２を基に、水の定率乾燥速度を求め、この水の定率乾燥速度を指標とした際に、ポリマー溶解液中の平均固形分濃度が重量百分率で、７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える濃度範囲における定率乾燥速度の最大値より遅くする。乾燥条件を、低速乾燥条件とする範囲、および、定率乾燥速度が遅くなるようにする範囲は、固形分濃度が６０ｗｔ％以上８５ｗｔ％以下の濃度範囲とすることがより好ましい。

定率乾燥速度は、乾燥条件の乾球湿度と相対湿度から湿球湿度を求める。乾球湿度と表１から求めた湿球湿度により、定率乾燥速度を求めることができる。なお、表２は、風速を０．４ｍ／ｓとした値である。

平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の乾燥条件における水の定率乾燥速度は０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以下とすることが好ましい。平均固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲の乾燥条件における水の定率乾燥速度を、０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以下とすることにより、乾燥条件を十分に遅くすることができるので、乾燥による針状凸部の形状変化を防止することができる。

また、ポリマー溶解液の表面側（モールドと反対側）には、乾燥によりシワが発生する場合があるが、これは、ポリマー溶解液の表面の流動性が無くなってくるポリマー溶解液中の平均固形分濃度が、６０％以上７０％未満の時に発生しやすい。ポリマー溶解液中の固形分濃度が、７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の範囲での乾燥条件を、低速乾燥条件とすることで、ポリマー溶解液表面に発生したシワを緩和することができ、発生したシワを無くすことができる。

定率乾燥速度とは、単位時間・単位面積当たりに蒸発する水の質量であり、単位は、ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）である。また、定率乾燥速度Ｊｃは以下の式で表すことができる。

また、式中の各記号を以下の意味を示す。

ｋ_Ｈ：物質移動係数
Ｈｗ：湿球温度Ｔｗにおける飽和絶対湿度
Ｈ：熱風の絶対湿度
ｈｃ：熱伝達係数（例えば、風速を０．４ｍ／ｓとした時、１０ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）と仮定する）
Ｔ：熱風温度（乾燥温度）
Ｔｗ：湿球温度（湿り空気線図を用いて乾燥温湿度の条件から求める）
（Δｈｖ）ｗ：湿球温度Ｔｗにおける蒸発潜熱（水の飽和蒸気表から求める）
また、流体の種類による熱伝達係数の値（乾燥風の風速による影響）は、次の程度にみつもることができる。ただし、熱伝達係数は、流れの形態や、固体の物性などによっても変化するため、以下はおおよその値である。

静止した空気（無風）：４ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）
流れている空気：１０〜２５０ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）
流れている油：５０〜１５００ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）
流れている水：２５０〜５０００ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）
（ＳＩ単位に換算する場合、１ｋｃａｌ／（ｍ^２・ｈ・℃）＝１．１６２７９Ｗ／ｍ^２・ｈである）
また、ポリマー溶解液の平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満の濃度範囲の少なくとも一部が、固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の定率乾燥速度より速い条件で乾燥することが好ましい。平均固形分濃度が７０ｗｔ％未満において、定率乾燥速度を速い条件で行うことで、乾燥速度を速めることができる。また、ポリマー溶解液の乾燥は、ポリマー溶解液（ポリマー層）の表面から乾燥が進行する。したがって、平均固形分濃度が７０％未満においては、ポリマー層のモールド側、すなわち、針状凸部側は、充分に乾燥が進んでおらず、流動性を有する。したがって、乾燥速度を速めても、針状凸部の先端の形状が変化することを防止することができる。

また、平均固形分濃度が７０％未満において、ポリマー溶解液（ポリマー層）の表面の乾燥が進行するため、乾燥速度が速いと、シワが発生する場合がある。本実施形態においては、乾燥が進行し、平均固形分濃度が７０％以上８０％未満の濃度範囲においては、表面が充分に乾燥していないため、乾燥速度を遅くすることで、シワを緩和し、シワを無くすことができる。

また、平均固形分濃度が８０ｗｔ％を超える濃度範囲においては、乾燥が充分に進んでおり、ポリマー溶解液の流動性も小さいので、定率乾燥速度を速くしても、ポリマー層の表面にシワが発生することがなく、また、針状凸部の形状が変形することなく、ポリマー層の形成をすることができる。

また、乾燥条件を乾燥が遅くなるようにするため、開口部を有する蓋を、ポリマー溶解液を覆う位置に配置することができる。図２３は、モールド１３上に蓋６０を配置した図である。モールド上に蓋を配置することで、ポリマー溶解液から蒸発した気体が逃げにくくなり、周囲の湿度が上がることになる。したがって、乾燥条件を乾燥速度が遅くなるようにすることができる。また、開口部６２のサイズを制御することで、湿度を制御することで、乾燥条件の制御を行うことができる。

次に、第２の態様を図２４から２７を参照し説明する。図２４に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填する。充填方法は、第１の態様と同様に、ノズル３４の先端部をモールドに接触させることにより充填することができる。次いで、図２５に示すように、薬剤を含む液２２を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６が針状凹部１５内に形成される。薬剤を含む液２２を乾燥固化する際、モールド１３の裏面からの減圧吸引により、薬剤を含む液２２を針状凹部１５の先端への充填が可能となる。次いで、図２６に示すように、薬剤を含む層２６の上にポリマー溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む層２６は固化されているので、薬剤を含む層２６内の薬剤がポリマー溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。

次いで、図２７に示すように、ポリマー溶解液２４を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

第２の態様においても、ポリマー溶解液２４の乾燥工程において、第１の態様と同様の平均固形分濃度において、乾燥条件を制御することで、ポリマー層（経皮吸収シート）の形状を安定させることができる。

次に、第３の態様を図２８から３１を参照し説明する。図２８に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填する。充填方法は、第１の態様、第２の態様と同様に、ノズルの先端部をモールドに接触させた状態で充填することができる。次に、図２９に示すように、別の支持体２９の上に、ポリマー溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロースなどを使用することができる。次に、図３０に示すように、針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填されたモールド１３に、支持体２９の上に形成されたポリマー溶解液２４を重ねる。次に、図３１に示すように、薬剤を含む液２２とポリマー溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６と薬剤を含まない層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

第３の態様においても、ポリマー溶解液の乾燥工程において、第１の態様、第２の態様と同様の平均固形分濃度において、乾燥条件を制御することで、ポリマー層（経皮吸収シート）の形状を安定させることができる。

また、第１の態様から第３の態様においては、薬剤を含む液とポリマー溶解液を別々に調製し、別々にモールドに塗布することで、経皮吸収シートを形成しているが、薬剤を含むポリマー溶解液を調製し、１種類のポリマー溶解液で、ポリマー層（経皮吸収シート）を製造することもできる。この場合、１種類のポリマー溶解液の平均固形分濃度の濃度範囲において、第１の態様と同様の条件とすることにより、ポリマー層（経皮吸収シート）の形状を安定させることができる。

図３２から３４は１種類のポリマー溶解液１２４でポリマーシート１０１を形成する工程を説明する説明図である。図３２に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含むポリマー溶解液１２４を充填する。ポリマー溶解液１２４の充填は、ノズル３４を用いて行うことができる。また、ノズル３４に替えて、ディスペンサーによる塗布、バー塗布、スピン塗布、およびスプレーなどにより塗布などを適用することができる。ポリマー溶解液を針状凹部１５の先端まで充填させるために、モールド１３の裏面から減圧吸引することが好ましい。図３３は、モールド１３にポリマー溶解液１２４を充填した後の状態を示す図である。

次いで、図３４に示すように、ポリマー溶解液１２４を乾燥固化することで、薬剤を含むポリマー層１２８から構成されるポリマーシート１０１が形成される。

針状凸部が表面に形成されたポリマーシート１、１０１を形成した後、ポリマーシート１、１０１をモールド１３から剥離する剥離工程へと進む。なお、以下では、ポリマーシート１を剥離する剥離工程を説明するが、ポリマーシート１０１の剥離も同様に行うことができる。

ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図３５に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図３６に示すように、ポリマーシート１の吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。

通常、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなることが懸念される。モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く軟らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部に加えられる応力を緩和することができるので、好ましい。

通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド１３から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が加わる。針状凸部である微小針が破壊され、モールド１３から剥離されることなく針状凹部１５内に残存し、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド１３を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド１３を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における針状凸部に加えられる応力を緩和することができる。

図３７はモールド１３から剥離されたポリマーシート１で構成される経皮吸収シート２を示している。経皮吸収シート２は、基材４０と、基材４０の上に形成された薬剤を含む層２６と、実質的に薬剤を含まない層２８とで構成される。経皮吸収シート２の針状凸部４は、円錐台部５と円錐台部５の上のニードル部６とで構成され、ニードル部６は、円錐形状又は角錐形状の針部と、円柱形状又は角柱形状の胴体部と、を主に有している。ただし、針状凸部４はこの形状に限定されるものではない。

また、薬剤を含まない層２８の円錐台部５を除いた厚みの平均であるシート部平均厚みが５０μｍ以上５００μｍ以下であることが好ましい。シート部平均厚みは、剥離後のポリマーシートを任意の断面で切断し、断面をマイクロスコープなどで観察して厚みを測定することにより求めることができる。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順などは、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

＜実施例＞
（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なアルミーゴ板の表面に、図３８に示すような、底面が５００μｍの直径Ｄ１で、１５０μｍの高さＨ１の円錐台１２Ａ上に、３００μｍの直径Ｄ２で、５００μｍの高さＨ２の円錐１２Ｂが形成された針状構造の形状部１２を、１０００μｍのピッチＬにて１０列×１０行の２次元配列に研削加工することで、原版１１を作製した。

この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を０．７００ｍｍの厚みで膜を形成し、熱硬化させ、剥離した。これにより、シリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が露出する面をモールド表面とした。

（薬剤を含む液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、重量百分率４ｗｔ％の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を１ｗｔ％、添加し、薬剤を含む液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。

（基材となるポリマー溶解液の調製）
（１）コンドロイチン硫酸ナトリウム（マルハニチロ社製）を水で溶解し、重量百分率４０ｗｔ％の水溶液に調液した。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。

（２）ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）を水で溶解し、重量百分率３０ｗｔ％の水溶液に調液した。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。

（３）デキストラン７０（名糖産業社製）を水で溶解し、重量百分率４０ｗｔ％の水溶液に調液した。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、脱気を行った。

（薬液充填工程、薬液乾燥工程）
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標制御するＸ軸駆動部、Ｚ軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置（武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーＳＭＰ−ＩＩＩ）、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計（パナソニック社製ＨＬ−Ｃ２０１Ａ）、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル（共和電業製ＬＣＸ−Ａ−５００Ｎ）、表面形状、および押し付け圧力の測定値のデータを基にＺ軸を制御する制御システム、を備える。

水平な吸引台上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ厚９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、モールドを吸引台に固定した。

図１５に示すような形状のステンレス鋼のノズルを準備し、長さ２０ｍｍ、幅３ｍｍのリップ部の中央に、長さ１２ｍｍ、幅０．２ｍｍのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。３ｍＬの薬剤を含む液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行となるようにノズルを調整した。１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを０．１４４ｋｇｆ／ｃｍ^２（１．４Ｎ／ｃｍ^２）の圧力（押し付け力）でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±０．０５ｋｇｆ／ｃｍ^２（０．４９Ｎ／ｃｍ^２）に収まるようにＺ軸を制御しつつ、１ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、０．３１μＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

モールドの針状凹部に充填した薬液を乾燥し、薬剤を先端に局在させた。

（ポリマー溶解液充填工程、ポリマー溶解液乾燥工程）
薬液を乾燥させたモールドを吸引装置に吸引固定した。モールドの針状凹部領域が中央に来るように直径１６ｍｍの開口部を有する厚さ０．５ｍｍのシリコーンゴム製型枠を設置した。モールドの裏面を吸引した状態で型枠の開口部内に基材となるポリマー溶解液を約１００ｍｇ塗布し、針状凹部内に充填した。

充填後、下記の表３に示す乾燥条件で乾燥を行った。

（剥離工程）
端部からめくるようにして、ポリマー層をモールドから剥離することで、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、２次元配列構造の針状凸部を有する経皮吸収シートを製造した。

（経皮吸収シートの形状）＜評価＞
［シワ］
経皮吸収シートの針状凸部のない裏面側の表面形状を触針式段差計で測定し、シワの発生有無を評価した。様々な走査方向から裏面の表面形状を取得し、基準面に対して１０μｍ以上の段差のあるスジ状の凹凸形状をシワと判定した。

［針状凸部形状］
針状凸部形状をマイクロスコープで観察し、形状の良否を評価した。

上記の表１、２から求めた水の定率乾燥速度は、２３℃、３５％ＲＨにおいて０．１５ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）、３０℃、６１％ＲＨにおいて０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）、４４℃、４％ＲＨにおいて、０．４５ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）である。

実施例１〜３に示すように、ポリマー溶解液の固形分濃度が７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の乾燥条件を、定率乾燥速度が遅くなる条件とすることで、シワの発生がなく、針状凸部の形状も良好な経皮吸収シートを製造することができた。

比較例３の条件は、先行技術文献として挙げた特許文献１の乾燥条件の中で、最も乾燥速度が遅くなる条件で乾燥した実験例である。比較例３は風速が異なるため、表２から換算はできないが、風速が速いため、０．１４ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以上になると考えられる。特許文献１に記載の条件において最も乾燥速度の遅い条件で乾燥を行っても、シワが発生し、針状凸部の形状は、不良であり、特許文献１の乾燥条件では、良好な形状の経皮吸収シートを製造することができず、特許文献１の乾燥条件では、不十分であることが確認できる。

１、１０１ ポリマーシート
２ 経皮吸収シート
４ 針状凸部
５ 円錐台部
６ ニードル部
１０ 微小針
１０Ａ 稜線
１０Ｂ 微小針先端
１０Ｃ 四角錐面
１１ 原版
１２ 形状部
１２Ａ 円錐台
１２Ｂ 円錐
１３ モールド
１４ 枠
１５ 針状凹部
１５Ａ 入口部
１５Ｂ 中間凹部
１５Ｃ 先端凹部
１５Ｄ 空気抜き孔
１８ モールド複合体
１９ 気体透過シート
２０ 基台
２２ 薬剤を含む液
２４、１２４ ポリマー溶解液
２６ 薬剤を含む層
２８ 薬剤を含まない層（ポリマー層）
２９ 支持体
３０ タンク
３２ 配管
３４、１３４ ノズル
３４Ａ リップ部
３４Ｂ 開口部
３６、１３６ 液供給装置
４０ 基材
６０ 蓋
６２ 開口部
１２８ 薬剤を含むポリマー層

Claims (7)

1. ２次元配列された針状凹部を有するモールドの前記針状凹部にポリマー溶解液を充填するポリマー溶解液充填工程と、
   前記針状凹部に充填された前記ポリマー溶解液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー溶解液乾燥工程と、
   前記ポリマー層を前記モールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備え、
   前記ポリマー溶解液乾燥工程は、前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲で低速乾燥条件とし、
   水の定率乾燥速度を指標とした際に、前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％未満、および、８０ｗｔ％を超える濃度範囲の乾燥条件における定率乾燥速度が、前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満の濃度範囲の乾燥条件における定率乾燥速度以上であり、かつ、
   前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％未満の濃度範囲、または、８０ｗｔ％を超える濃度範囲の少なくとも一部で定率乾燥速度が、前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％未満の濃度範囲の乾燥条件における定率乾燥速度より速く、
   前記低速乾燥条件は、水の定率乾燥速度が、０．１０ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）以下である経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記ポリマー溶解液の平均固形分濃度が重量百分率で７０ｗｔ％以上８０ｗｔ％以下の濃度範囲において、開口部を有する蓋を、前記ポリマー溶解液を覆う位置に配置する請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記ポリマー溶解液充填工程の前に、薬剤を含む液を充填する薬液充填工程を有する請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記薬液充填工程後、前記ポリマー溶解液充填工程前に、前記薬剤を含む液を乾燥する薬液乾燥工程を有する請求項３に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記ポリマー溶解液は薬剤を含む請求項１又は２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記ポリマー溶解液に含まれるポリマーが、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および、デキストランの少なくとも１つを含む請求項１から５のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記ポリマー溶解液乾燥工程後のシート部平均厚みが５０μｍ以上５００μｍ以下である請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。

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