CN110582320B - 制造微针贴剂的方法 - Google Patents

Abstract

在优选实施例中，一种制造微针的方法包括：i)提供在一个表面上具有多个微针腔体(360)的微针模板(300)，ii)制备包含至少一种基质材料及其溶剂的浇铸溶液(320)，iii)使所述微针模板(300)经受真空压力一段时间以除去微针模板的空气，iv)将浇铸溶液(320)分配到没有空气的微针模板上，v)允许浇铸溶液(320)被完全吸入没有空气的微针腔体(360)中，以及vi)允许溶解微针在受控环境中硬化或干燥。

Description

制造微针贴剂的方法

技术领域

本发明涉及用于医用和美容用途的微针贴剂的制造。特别地，本发明涉及制造用于医用和美容用途的微针贴剂的方法。

背景技术

微针已经存在很多年了。自从由Alza Corporation在20世纪60年代提交了第一个微针专利US 3,964,482以来，迄今为止已经设计和制造出许多类型的微针。尽管微针最早出现在20世纪60年代，但在近20年里没有微针被付诸实践，这可能是因为不存在制造微针的可行技术。

由硅晶片制成的第一代微针在第一个专利到期限后于20世纪90年代早期通过微制造技术引入。这种技术的优点是，它是众所周知的并得到实践，缺点是它需要很长的加工时间(它依赖于湿法蚀刻工艺，这可能需要一到几周时间)，并且它的尺寸选择非常有限。这是因为微针被蚀刻在硅晶片上，并且微针的高度通常被限制在300μm以下(硅晶片的厚度为0.5mm或500μm)。使用超厚的晶片将极大地增加材料成本和生产成本(必须蚀刻多得多的硅来形成更长的针)。利用诸如干法反应离子蚀刻(DRIE)的新技术，可以缩短蚀刻时间。但是DRIE不是用于生产用途的，所以维护成本仍然很高，并且产量仍然很低。

在硅微针之后，金属微针、塑料微针和溶解微针也在2000年代被发明出来。在早期，微制造技术被广泛用于制造微针。为了制造金属或塑料微针，直接通过蚀刻或复制硅母模(例如在硅母模上浇铸PDMS)来制造阴模；为了制造金属微针，阴模被用导电层溅射并经过电镀工艺以在阴模上沉积金属。为了制造塑料微针，阴模经过热压或其他热模制工艺。由硅、金属和塑料材料制成的这些实心微针可以在其表面上承载药物涂层，使得药物可以在渗透皮肤后释放到皮肤中。然而，如果涂层不太粘，药物涂层可能在渗透过程中剥落，或者如果涂层太粘，药物涂层可能保留在针的表面上。此外，药物涂层包含非常少量的药物，并且任何增加药物的尝试都将不可避免地增加涂层的厚度。

为了制造溶解微针，使用了溶剂或生物可降解材料。早期制造的溶解微针面临多重挑战，包括缺乏合适的溶解材料，该材料的强度足以穿透皮肤并在之后溶解；将这些材料形成尖锐的尖端等是最具挑战性的问题。一旦所有这些挑战都被克服，溶解微针在2010年代因其在药物递送中的有效性而获得广泛的欢迎。这是因为药物被封装在微针内，并且只有在微针穿透并溶解在皮肤中后才会被释放。相对而言，它们也可以携带比实心微针多得多的药物。

US 9,498,524B2公开了用微针模板制造溶解微针的几种方法。实质上，该专利教导微针模板受到来自两侧的物理压缩，以封闭腔体，去除空气。随后，将浇铸溶液分配到模板上，并且在分配之后释放压力以打开腔体，从而允许溶液填充腔体。浇铸模板也可以经受振动或加压以消除气泡。图1示意性地示出了如何可以执行这种方法。微针模板100被侧向压缩，使得微针腔体120被封闭，从而将空气从腔体中清除。然后将浇铸溶液140浇铸在封闭的微针腔体120上。最后，移除物理压缩，打开微针腔体120，并在腔体中产生真空以吸入浇铸溶液。很难确保在物理压缩过程中清除所有空气，并且重复压缩会损坏微针模板并缩短其寿命。

此外，该专利还公开了使用真空填充微针模板的腔体。例如，用溶液浇铸的微针模板可以放置在真空室中。较低的环境压力将使腔体中的气泡膨胀并上升到溶液表面，并且在真空释放时破裂。图2示出了该过程的示意图：微针模板200经受抽真空以减少微针腔体220中的空气，之后在相同的真空压力下将浇铸溶液240浇铸在微针腔体上。理论上，微针腔体220中没有空气，并且浇铸溶液可以自由流入并充满腔体。已经发现，在真空压力下操作在制造环境中带来很大的困难，并且当浇铸溶液240被浇铸时，低真空压力将导致浇铸溶液240中的空气膨胀并形成更多的气泡260。

该专利公开的另一种真空方法是使微针模板经受真空压力，然后在模板处于真空室中时将溶液浇铸在模板上的方法。真空减少了腔体中的空气，并且在释放真空时，溶液将流入腔体。在真空压力被释放后，加压可以用于进一步加速填充。图3将该过程解释如下：微针模板300用浇铸溶液320浇铸，并经受真空压力。浇铸溶液320上方的真空在真空和截留在微针腔体360中的气泡340之间产生负压差，这又使得气泡膨胀并上升到浇铸溶液320的表面，并最终在真空中破裂。已经发现，浇铸溶液通常太粘稠，以至于不能让所有的气泡在真空中破裂之前通过溶液。总之，现有技术中报道的填充方法对于大规模生产方法是不完善的。

PCT申请WO2015/164840A1进一步公开了在填充过程中利用压差的几种填充方法。例如，这些填充方法包括在微针模板的顶部上施加正压，在微针模板的底部上施加抽吸(真空)压力，或者在填充步骤期间在微针模板的顶部上施加正压而在底部上施加负压。

有几个缺点与这些填充方法有关。首先，对于物理压缩方法，由于加速的物理磨损和撕裂，物理压缩可能损坏微针模板，并且该过程会破坏分配和填充过程。其次，对于真空方法，在真空室中的微针模板上浇铸溶液带来很大不便。第三，也是最重要的一点，所有这些方法都不能保证100％消除气泡。例如，物理压缩可能不会完全封闭所有腔体，因此一些空气仍会驻留并导致气泡产生。对于真空方法，无论是在将溶液浇铸在微针模板上之前或是之后，太稠或太粘的浇铸溶液都像毯子一样将腔体和气泡与真空压力隔离开；因此，并非所有的气泡都不会膨胀或浮出水面，而是留在腔体中。这种厚毯效应也适用于加压和振动方法。简而言之，这些公开的方法在提供高产量的溶解微针贴剂方面不是最佳的或有效的。最后也是最重要的一点是，真空压力可能会在浇铸溶液中引起气泡的形成，而这是真空压力本身无法消除的。

PCT申请WO2015/122838A1公开了一种利用离心力去除腔体中的气泡的方法。虽然这种离心方法在去除腔体中的气泡方面非常有效，但是它缺乏用于大规模生产的工业规模，因为每个微针模板都必须放入和取出离心机，这限制了生产效率。这种方法在制造大块贴剂方面也有局限性，因为大块贴剂需要大量的浇铸溶液，并且在离心过程中大量的液体往往会溢出。

因此，很明显，长期以来一直需要一种工业上可规模化但简单有效的方法来充满微针模板中的腔体。本发明提出了对这一长期需求的解决方案。

发明内容

制造溶解微针需要三个要素，即提供微针模板、制备浇铸溶液和用浇铸溶液充满微针腔体。如以下段落中所解释的，微针模板限定了溶解微针的尖端尺寸、边缘锐度和表面粗糙度；浇铸溶液决定了溶解微针的强度和溶解能力；并且填充过程决定了溶解微针生产的质量和产量。

微针模板基本上是包括多个负模腔体或者下文中的“微针腔体”的模具。微针模板通常从微针的母模模制而成。另一方面，浇铸溶液由至少一种溶解材料构成，当被模制成微针并硬化时，该溶解材料提供足够的强度以穿透皮肤，但又足够“弱”以在穿透后在皮肤中溶解或降解。浇铸溶液可以包含一种或多种溶解材料或包括至少一种活性药物成分的其他物质。微针模板和浇铸溶液在溶解微针的生产中消耗掉，并且它们是生产中的两大成本。

最后，将浇铸溶液填充到微针腔体中是溶解微针生产线中涉及的唯一过程。它包括：分配步骤，其中浇铸溶液被分配到脱气的微针模板上；填充步骤，其中浇铸溶液被允许吸入微针腔体并完全填充它们；以及干燥步骤，其中溶解微针被允许在受控环境中干燥。

本发明旨在提供一种制造溶解微针的有效解决方案。在优选实施例中，一种制造微针的方法包括：i)提供在一个表面上具有多个微针腔体的微针模板，ii)制备包含至少一种基质材料及其溶剂的浇铸溶液，iii)使所述微针模板经受真空压力一段时间以使微针模板被脱气，iv)将浇铸溶液分配到脱气的微针模板上，v)允许浇铸溶液被完全吸入脱气的微针腔体中，以及vi)允许溶解微针在受控环境中硬化或干燥。

附图说明

图1示出了现有技术，其包括压缩微针模板以封闭微针腔体，在封闭的腔体上浇铸溶液，以及释放压缩，从而打开腔体以吸入溶液。

图2示出了现有技术，其包括将微针模板抽真空，在模板上浇铸溶液，以及释放真空，从而使腔体中的气泡膨胀和破裂。

图3示出了现有技术，其包括在微针模板上浇铸溶液，使浇铸的模板经受真空压力，从而使腔体中的气泡膨胀和破裂。

图4示出了微针母模和微针模板，该微针模板在一个表面上包括多个微针腔体。

图5示出了制造溶解微针的优选实施例的工艺流程。

图6示出了由本发明的优选实施例制造的溶解微针贴剂。

图7示出了填充过程的示意图，示出了溶液前锋朝向腔体的尖端的运动。

具体实施方式

下面的描述详细说明了用于溶解微针的制造方法的基本原理，并且这些原理不局限于它们的字面意义，而应该扩展到本领域技术人员所认识和理解的最广泛的范围。在此上下文中，“溶解微针”包括长度10μm-3mm的任何微针，其具有当与身体接触时溶解、降解或崩解的能力；但是它们不包括任何不自然溶解的实心微针，即由诸如金属、陶瓷和塑料的材料制成的微针。“微针母模”是实心、刚性和不溶解的模具，其包括微针图案或腔体，该微针图案可以复制到微针模板上作为微针的负图案。在此上下文中，“微针模板”是指包括多个微针腔体的二级模具；并且它们通常由微针母模复制而成。“微针腔体”是指微针模板上的负图案，该负图案是从微针母模上精确复制的。“浇铸溶液”包括至少含有基质材料及其溶剂和任何活性药物成分的溶液。“大气条件”是指室内条件下的温度和压力范围，例如15℃至25℃和1巴的大气压力。“脱气”是指由于从大块材料的孔隙中去除空气而导致空气缺乏的状态。

溶解微针的制造包括三个步骤，即提供包括多个微针腔体的微针模板、制备浇铸溶液和将浇铸溶液填充到微针腔体中。

(a)微针模板的制造

如前所述，微针模板限定了溶解微针的尖端尺寸、边缘锐度和表面粗糙度。优质的微针模板是优级溶解微针的先决条件。微针模板的制造包括在微针母模上模制材料。微针母模可以通过微制造方法、精密机加工(包括激光机加工、电火花机加工、研磨、铣削等)获得，这些方法形成多个微针或正图案。随后，该母模将用于复制微针模板，该模板包含母模的精确但相反的图案，即继承微针的形状并形成微针腔体。图4示出了微针母模400和复制的微针模板420。母模400在一个表面上包括多个微针440，并且复制的微针模板420包括多个微针腔体460，微针腔体460是母模上的微针440的精确但相反的图案。母模通常由诸如不锈钢的金属制成，但是如果通过微制造方法加工，它也可以由硅制成，或者由诸如塑料或陶瓷材料的其它材料制成。

选择用于制造微针模板420的材料的一个关键标准是该材料的透气性，即该材料具有允许空气而不是液体穿过大块材料的能力。这种材料的一个关键特性是其孔隙是隔离的，并且彼此之间没有互连。互连的孔隙将使材料多孔，气体和液体都可以透过。因此，模板中这些隔离的孔隙通常充满空气，并且当模板经受真空压力时，孔隙中的空气将被吸出，使得模板处于脱气状态。如后所述，微针模板的这种脱气状态是本发明的关键特征。

由于微针在硬化后需要脱模，微针模板也必须相当柔软、柔韧和有弹性。具备所有这些特性的一种候选材料是有机硅弹性体或聚二甲基硅氧烷(PDMS)。在这项工作中发现，当受到完全充满微针腔体的真空压力时，PDMS弹性体表现出透气性，这导致了脱气的特征。这种性质可以类似于电路中的电容，其中电荷被存储并从电容中放电。脱气的微针模板也类似于受挤压的海绵，一旦被释放，它就会试图补充空气。微针腔体具有600μm高、200μm×200μm基部的尺寸和棱锥形状。从微针母模复制微针模板的方法包括直接浇铸、压缩模制和LSR(液体硅橡胶)注射模制。

(b)浇铸溶液的制备

溶解微针的性能本质上是它们有效穿透皮肤然后以期望的速率溶解的能力。浇铸溶液是溶解微针性能的根源。浇铸溶液的制备相对简单。它涉及至少基质材料和可能至少一种活性药物成分。请注意，基质材料也可以是活性药物成分，在这种情况下，浇铸溶液中只有基质材料。基质材料由糖、水凝胶和生物材料制成但不限于这些材料，生物材料通常是生物相容的、生物可降解的，即具有各种分子量的透明质酸钠(更通常称为透明质酸HA)、聚乙烯吡咯烷酮PVP、羧甲基纤维素CMC、聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA等。这些基质材料的溶剂是水。将适量的基质材料溶解在溶剂中，以形成具有诸如0.01g/ml–1g/ml的一定浓度的浇铸溶液，然后将把活性药物成分(如果有的话)添加到浇铸溶液中，并充分搅拌，以制备均匀的溶液。浇铸溶液可以经受连续搅拌、除气、致冷等，以使得它处于用于稍后浇铸的最佳状态。例如，为了制备HA浇铸溶液，通过离心将0.6g分子量<10kDa的透明质酸钠溶解在1ml蒸馏水中。随后，该浇铸溶液可以装载具有期望浓度的活性药物成分。

(c)将浇铸溶液填充到微针腔体中

腔体填充是在生产线上制造溶解微针的唯一关键过程。该过程将决定产品的质量和产量。用浇铸溶液填充微针腔体是溶解微针生产中的最后一个关键步骤。它包括：真空步骤，用于脱去微型针模板的空气；分配步骤，其中浇铸溶液被分配到脱气的微针模板上；填充步骤，其中浇铸溶液被允许吸入微针腔体并完全填充它们；以及干燥步骤，其中溶解微针被允许在受控环境中干燥。现在以下段落将描述本发明的优选实施例。图5示出了优选实施例的工艺流程图。首先，通过模制提供透气的微针模板。其次，制备至少包含基质材料及其溶剂以及至少活性成分的浇铸溶液。

第三，微针模板在真空室中经受真空压力一段时间。尽管很清楚，但我们要强调的是，在这一点之后，真空压力在指定的持续时间之后被移除。施加的真空压力可以是-0.1巴至-1.0巴，更具体地可以是-0.3巴至-1.0巴，并且最佳地可以是-0.7巴至-1.0巴。真空处理的持续时间取决于真空压力。施加到微针模板的真空压力越低，这种方法很好地起作用所需的持续时间就越长。据发现，最佳参数范围为-0.7巴至-1.0巴和1-3分钟。尽管很明显，但值得注意的是，真空压力是从脱气的微针模板移除的，例如，脱气的微针模板被从真空室中取出以用于后续步骤。第四，在大气条件下用浇铸溶液浇铸微针模板。值得注意的是，大气条件是该步骤很好地起作用的最简单和最起码的条件，但轻微加压或真空条件也可以奏效。关键的想法是避免造成浇铸溶液起泡的显著真空。第五，允许一至三分钟的时间来完成填充过程。还值得注意的是，根据微针腔体的容积和深度，填充时间可以显著少于或多于1-3分钟。

最后，将填充的微针模板置于受控的环境中，使得浇铸溶液(即溶解微针)硬化并干燥。受控环境为溶解微针正确干燥或硬化提供了必要的环境条件。根据我们的记录，最佳环境条件如下：1)湿度为RH35％-RH60％，2)温度范围在15℃-30℃之间，3)由稳定的气流组成，4)在真空或加压环境下，等等，以调节溶解微针的干燥速率。

图6示出了由优选实施例制成的溶解微针贴剂。如图所示，尖端锋利(在5μm-15μm内)，边缘轮廓分明，并且表面光滑。该过程简单高效，并已被用于无任何故障地制造成千上万批的溶解微针贴剂。

示例1

制造了一批微针模板，以用于研究制造参数的各种影响。这些微针模板是通过在不锈钢微针母模上浇铸道康宁(Dow Corning)的Sylgard 184PDMS制造的。PDMS：使用的较硬比率是10:1。微针构型为：14×14阵列，高度＝600μm，基部＝200μm×200μm，间距(中心到中心的距离)＝500μm，棱锥形。浇铸模具经受-0.7巴和-1.0巴的真空压力以除气。一些标本作为对照标本留在室温条件下(即1.0巴)。除气的标本然后在80℃下经受20分钟的热固化(标本A至G)，一些标本在室温条件下放置8小时(对照标本I、J和K)。随后，通过在浓度为0.6g/ml的蒸馏水中加入透明质酸钠(HA)来制备浇铸溶液。将混合物剧烈搅拌，并经受1分钟2千转/分钟的离心，以确保HA在水中完全溶解。微针模板在-0.7巴和-1.0巴下经受真空处理3分钟，然后将浇铸溶液浇铸在微针腔体上。使用200倍的光学显微镜观察填充过程，以确定填充时间。

图7示出了填充过程的示意图，示出了溶液前锋朝向腔体的尖端的运动。如图所示，液体前锋700最初位于腔体720的基部，并朝向腔体720的尖端740(底部)前进。当腔体720被完全填充时，液体前锋700将消失。下表1汇总了标本的构型及其相应的填充时间。

表1

标本A和B显示，通过将真空压力从-0.7巴增加到-1.0巴，填充时间从138秒减少到73秒，或减少47％。类似地，通过比较标本F和G，如果真空处理持续时间从180秒增加到600秒，填充时间从108秒减少到61秒。这种现象可以通过以下事实来解释：当微针模板受到真空压力时，大块模板的孔隙中的空气将被从大块材料中吸出。吸力越大，或者吸力施加到模板上的时间越长，从微针模板中去除的空气就越多。一旦吸力被移除，微针模板就会变成充分脱气的状态，因此它们会用力吸入空气来填充其孔隙。当浇铸溶液浇铸在微针腔体上时，它覆盖微针腔体并在每个腔体中形成气泡。当PDMS模板吸入腔体中的空气以填充其孔隙(在微针腔体附近)时，浇铸溶液被吸入腔体并完全填充它们。

通过比较标本A至H与B至I，我们发现热固化使填充时间分别改善了16％和21％。这种现象可以通过以下事实来解释：在固化过程中的热量使液体PDMS中的气泡膨胀，增加了孔隙尺寸，并使模板更透气，从而减少了填充时间。

通过比较标本A和E，我们发现厚度对填充时间有负面影响，即当厚度从4mm增加到6mm时，填充时间从138秒增加到176秒，或增加27％。

Claims (17)

1.一种制造溶解微针的方法，所述方法包括：

a.提供包括多个微针腔体的微针模板，所述微针模板有透气的特征，在制备微针前经受真空压力后脱气，

b.制备包含至少一种基质材料及其溶剂的浇铸溶液，以及

c.将所述浇铸溶液分配到所述微针模板中的所述微针腔体上，

其中步骤c是在大气环境和没有真空仪器辅助的情况下进行的，脱气的微针模板在大气环境下从周边及所述微针腔体吸取空气复原，复原时把覆盖在所述微针腔体上的浇铸溶液吸入所述微针腔体里。

2.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述微针模板由透气的弹性体制成。

3.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述微针模板由聚二甲基硅氧烷制成。

4.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述浇铸溶液还包含至少一种活性药物成分。

5.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述基质材料基本上包括以下物质中的至少一种：透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。

6.根据权利要求5所述的制造溶解微针的方法，其中，所述基质材料的所述溶剂为水。

7.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述基质材料实质上包括以下物质中的至少一种：透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇二丙烯酸酯和羧甲基纤维素。

8.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述微针模板经受的所述真空压力为至少-0.3巴至-1.0巴。

9.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述微针模板经受的所述真空压力为至少-0.7巴至-1.0巴。

10.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，所述微针模板经受真空压力的持续时间为至少1-3分钟。

11.根据权利要求1所述的制造溶解微针的方法，其中，在所述分配步骤之后立即允许所述浇铸溶液在一段时间内完全充满所述微针腔体，并且还包括：

d.干燥步骤，其中，将所述填充的微针模板放置在受控环境中一段时间，以允许可溶解微针硬化或干燥。

12.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，所述浇铸溶液完成充满所述微针腔体的时间为至少1–3分钟。

13.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，用于所述干燥步骤的所述受控环境具有15℃–30℃的温度范围。

14.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，用于所述干燥步骤的所述受控环境具有RH35％-RH65％的相对湿度。

15.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，用于所述干燥步骤的所述受控环境具有稳定的空气流。

16.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，用于所述干燥步骤的所述受控环境是在真空条件下。

17.根据权利要求11所述的制造溶解微针的方法，其中，用于所述干燥的所述受控环境是在加压条件下。

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