JP2018015322A - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】薬液充填工程及び乾燥工程においてタクト時間を短縮でき、従来よりも生産効率を向上できる経皮吸収シートの製造方法を提供する。【解決手段】基材液Ａを薄膜状に乾燥固化してシート部１１６を予め形成しておく前準備工程Ｓ１、複数の微細な針状凹部１５が２次元配列されたモールド１３の表面に、薬剤を含む薬液Ｂを配置する薬液配置工程Ｓ２と、モールド１３の表面に配置された薬液Ｂを、シート部１１６でモールド表面に押し付けることにより、薬液Ｂをモールド１３の表面に押し広げながら針状凹部１５に充填する薬液充填工程Ｓ３と、針状凹部１５に充填された未乾燥の薬液Ｂをシート部１１６と一緒に乾燥することによりシート部１１６の下面に針状凸部１１０を形成する乾燥工程Ｓ４と、シート部１１６と針状凸部１１０とをモールド１３から剥離する剥離工程Ｓ５と、を備える。【選択図】図８

Description

本発明は、経皮吸収シートの製造方法に係り、特に経皮吸収シートの製造における生産効率の向上のための技術に関する。

近年、シート部の表面に薬剤を含む複数の微細な針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する。）が２次元配列された経皮吸収シートが注目されている。経皮吸収シートは、シート部を皮膚に押し付けて針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤を皮膚内に送達するために用いられる。

経皮吸収シートの一般的な製造方法としては、針状凸部の反転形状である針状凹部（針孔部とも称する）が形成されたモールド（成形型）を用いる。そして、モールドの針状凹部に薬剤を含む薬液を充填して乾燥固化させた上に、シート部を形成する基材液を塗布して乾燥固化させた後、モールドから剥離することにより製造する。

したがって、針状凹部に充填する薬液量が、経皮吸収シートにおける薬剤の投与量のバラツキに関係する。このため、特に、モールドの針状凹部に薬液を充填する工程において、薬剤の投与量に対応する極めて微量な薬液をモールドごとに精度良く一定量で充填する必要がある。

経皮吸収シートの製造方法としては、例えば特許文献１〜３がある。

特許文献１では、モールドの針状凹部に薬液を充填する薬液充填工程、充填された薬液を乾燥して第１層を形成する薬液乾燥工程、第１層の上の針状凹部に基材液を充填する基材液充填工程、充填された基材液を乾燥して第２層を第１層の上に形成する基材液乾燥工程、及び剥離工程を、この順で行って薬液充填工程から基材液乾燥工程までの各工程を温度１℃以上１０℃以下の環境下で行うことが記載されている。また、特許文献１では、薬液充填工程において、スリット形状のノズルから薬液をモールド表面に供給しながらノズルをモールド表面に沿って移動させて薬液を針状凹部に充填することで充填効率を上げることが記載されている。

特許文献２では、特許文献１と同様に薬液充填工程から剥離工程までを行うが、第１層の主成分の重量平均分子量を第２層の主成分の重量平均分子量よりも小さくすることが開示されている。また、特許文献２では、インクジェット法又はディスペンサーを用いて針状凹部ごとに薬液を注入することが開示されている。

特許文献３では、特許文献１と同様に薬液充填工程から剥離工程までを行うが、薬液充填工程において、モールドの表面に薬液を供給した後、モールドの表面に沿ってスキージを移動させることで針状凹部に薬液の所定量を充填することが開示されている。

特開２０１５−２１７０４２号公報 特開２０１５−１３６４２２号公報 特開２０１３−０７４９２４号公報

しかしながら、従来の特許文献１から特許文献３の経皮吸収シートの製造方法は、薬液充填工程と薬液及び基材液の乾燥工程の少なくとも何れかの工程におけるタクト時間（工程作業時間）が長く、経皮吸収シートの製造効率を上げる際の問題点になっている。

即ち、薬液充填工程について見ると、特許文献３の薬液充填工程のように、薬液の充填にスキージを使用することでタクト時間を短縮できるが、スキージで掻き取られた薬液中にも薬剤が含有される。したがって、製造された経皮吸収シートの薬剤の投与量に対応する極めて微量な薬液をモールドごとに精度良く一定量で充填することができない。これにより、製造された経皮吸収シートにおいて、薬剤の投与量にバラツキを生じ易い。また、特許文献３のスキージの場合には、モールドとスキージとが擦れるため、異物が発生し、発生した異物が製造される経皮吸収シートに混入され易い。

一方、特許文献２のようにインクジェット法又はディスペンサーを用いて針状凹部ごとに薬液を注入する方法は、薬剤の投与量に対応する極めて微量な薬液をモールドの針状凹部ごとに精度良く一定量で充填できるが、時間がかかり非効率的である。

また、薬液及び基材液の乾燥工程について見ると、特許文献１〜３の何れの製造方法においてもタクト時間短縮のための対策は何ら取られていないのが実情である。例えば、薬液乾燥工程でのタクト時間を短縮するために高温乾燥すると熱に弱い傾向にある薬剤の効能低下が懸念される。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、薬液充填工程及び乾燥工程において充填精度や薬剤の効能を低下させることなくタクト時間を短縮できるので、従来よりも生産効率を顕著に向上することができる経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。

本発明の経皮吸収シートの製造方法は目的を達成するために、シート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列された経皮吸収シートの製造方法において、ポリマー溶液である基材液を薄膜状に乾燥固化してシート部を予め形成しておく前準備工程と、針状凸部が反転した複数の微細な針状凹部が２次元配列されたモールドの表面に、薬剤を含むポリマー溶液である薬液を配置する薬液配置工程と、モールドの表面に配置された薬液を、前準備工程において予め準備したシート部でモールドの表面に押し付けることにより、薬液をモールドの表面に押し広げながら針状凹部に充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された未乾燥の薬液を、モールドの表面に押し付けたシート部と一緒に乾燥することによりシート部の下面に針状凸部を形成する乾燥工程と、シート部と針状凸部とをモールドから剥離する剥離工程と、を備えた。

本発明の経皮吸収シートによれば、前準備工程で乾燥固化したシート部を予め形成しておくことで、経皮吸収シートの製造時における乾燥工程でのタクト時間を大幅に短縮することができる。即ち、シート部の基材液は薬液よりも液量が多く乾燥しにくいが、薬剤を含まない基材液の乾燥は高温乾燥が可能である。したがって、経皮吸収シートの製造とは別段取りでシート部を形成することで高温乾燥によるタクト時間短縮が可能となる。これにより、乾燥工程において薬剤の効能を低下させることなく乾燥時間を大幅に短縮できる。

また、従来のように針状凹部ごとに薬液を充填するのではなく、薬液をモールドの表面に配置しておき、配置された薬液を予め準備したシート部でモールド表面に押し拡げて針状凹部に充填するので、極めて微量な薬液をモールドごとに精度良く一定量で充填することができる。したがって、薬液充填工程の充填精度を低下させることなく、薬液充填工程のタクト時間を短縮することができる。また、シート部で薬液をモールドの表面に押し付けて押し広げることにより、薬液が各針状凹部に行き渡るようにしているので、従来技術で説明したスキージのようにモールド表面との擦れがなく異物が発生しない。

これにより、薬液充填工程及び乾燥工程において充填精度や薬剤の効能を低下させることなくタクト時間を短縮できるので、従来よりも生産効率を顕著に向上することができる経皮吸収シートの製造方法を提供することができる。

本発明の別態様は、薬液配置工程において、モールドの表面のうち針状凹部が２次元配列されている充填領域に複数の液滴を配置することが好ましい。このように複数の液滴を配置することにより、シート部で薬液をモールドの表面に押し付けて押し広げたときに、薬液が各針状凹部に行き渡り易くなる。この場合、複数の液滴は４〜９滴が好ましい。

本発明の別態様は、薬液充填工程において、モールドとして、モールド周囲を囲む枠を備えたモールドを使用することが好ましい。これにより、シート部で薬液をモールドの表面に押し付けて押し広げたときに、シート部とモールド表面との間から薬液が漏れ出すことを防止できる。

本発明の別態様は、薬液充填工程において、モールドとして、薬液計量分の薬液の体積量よりも複数の針状凹部の全体積量が大きいモールドを使用することが好ましい。例えば、モールドの表面のうち針状凹部が２次元配列されていない非充填領域に針状凹部と同一な複数の漏れ防止用の針状凹部を形成することにより、薬液計量分の薬液の体積量よりも複数の針状凹部の全体積量を大きくする。

ここで、「薬液計量分」とは、複数の針状凹部に充填する薬液の合計量に対応する薬液量を言う。

これにより、シート部で薬液をモールドの表面に押し付けて押し広げたときに、非充填領域まで広がった薬液は漏れ防止用の針状凹部に流れ込むので、シート部とモールド表面との間から薬液が漏れ出すことを防止できる。この場合、漏れ防止用の針状凹部に充填された薬液も経皮吸収シートの使用時には皮膚内に挿入されるので、経皮吸収シートの効能に変わりはない。

本発明の別態様は、薬液充填工程において、シート部を、吸着面の断面形状がモールドの表面に対して中央部が離間する方向に凹な湾曲形状を有する弾性材料の吸着板に吸着保持し、シート部で薬液の液滴をモールドの表面に押し付けたときにシート部の周縁部から中央部にかけてモールドの表面に押し付け力が付与されるようにすることが好ましい。これにより、シート部によってモールド表面の周縁部から中央部に向かって押し付け力が移動するので、シート部とモールド表面との間から薬液が漏れ出すことを防止できる。

本発明の別態様は、予め形成しておくシート部の外縁部に中心部よりも厚い厚み部分を形成することが好ましい。これにより、吸着板に吸着保持したシート部で薬液の液滴をモールドの表面に押し付けたときに、モールドの表面の外縁部の押し付け力が中心部の押し付け力よりも大きくなるので、シート部とモールドの表面との間から薬液が漏れ出すことを防止できる。

本発明の別態様は、薬液充填工程において、モールドの裏面を吸引することが好ましい。これにより、薬液を針状凹部の先端まで充填させ易くなるばかりでなく、シート部で薬液をモールドの表面に押し付けて押し広げたときに、シート部とモールド表面との間から薬液が漏れ出し難くなる。

本発明の別態様は、前準備工程において、シート部に補強材を埋設することが好ましい。これにより、シート部が薬液中の溶媒（例えば水分）を吸収しても反りを発生することを防止できる。

本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、薬液充填工程及び乾燥工程において充填精度や薬剤の効能を低下させることなくタクト時間を短縮できるので、従来よりも生産効率を顕著に向上することができる。

針状凸部を有する経皮吸収シートの一部拡大図 図1に示す針状凸部の断面図 針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図 モールド製造で原版作製工程を示す断面図 モールド製造で転写工程を示す断面図 モールド製造で作製したモールドを示す断面図 モールドを表面から見た上面図 モールド複合体の断面図 押し付け装置の全体を説明する構成図 本発明の経皮吸収シートの製造方法のフローチャート図 前準備工程において型枠に基材液を供給した断面図 前準備工程において基材液を乾燥した断面図 前準備工程において形成したシート部を積み上げた断面図 シート部に補強材を埋設した断面図 補強材の一例を示す斜視図 補強材の別例を示す斜視図 薬液配置工程においてモールド複合体を吸引テーブルに配置した断面図 薬液配置工程においてモールド複合体のモールド表面に薬液を配置した断面図 薬液充填工程においてモールド複合体を押し付け装置の吸引台にセットした断面図 薬液充填工程において吸着板に保持したシート部で薬液の液滴を押し付けている断面図 薬液充填工程において針状凹部に薬液を充填した断面図 薬液充填工程において吸着板をモールド複合体から離間している断面図 乾燥工程の断面図 剥離工程の断面図 モールド表面に１滴の薬液を滴下した図 モールド表面に５滴の薬液を滴下した図 モールド表面に９滴の薬液を滴下した図 薬液充填工程において枠によって薬液の漏れ防止対策を行う説明図 枠と吸着板とのサイズ関係を示す断面図 薬液充填工程においてモールド表面に形成した漏れ防止用の針状凹部によって薬液の漏れ防止対策を行う上面図 薬液充填工程において湾曲な吸着面を有する吸着板によって薬液の漏れ防止対策を行う断面図

以下、添付図面にしたがって本発明の経皮吸収シートの製造方法の好ましい実施の形態について説明する。

本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱することなく、多くの手法により変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ 〜 ”を用いて表す場合は、“ 〜 ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

先ず、本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法により製造される経皮吸収シートの一例について説明する。

図１は、経皮吸収シート１００の一例を示す一部拡大図であり、針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。

経皮吸収シート１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する。図１に示すように、経皮吸収シート１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２と接続された錐台部１１４と、錐台部１１４と接続されたシート状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。シート状とは、面積の広い２つの対向する主面（第１主面と第２主面）に対して厚みの薄い、全体として平たい形状を意味し、主面が完全に平坦である必要はない。

シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の広い底面（下底）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの底面のうち、シート部１１６と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。

ニードル部１１２は先細り形状を有しており、ニードル部１１２は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１２の面積の広い底面が、錐台部１１４の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１２は錐台部１１４とで構成される針状凸部１１０は、全体としてシート部１１６から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１１６の上には４〜２５００本の複数の針状凸部１１０が設けられる。但し、この本数に限定されない。

図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。

図２は、図１に示される経皮吸収シート１００の断面図である。図２には例として、経皮吸収シート１００は薬剤を含む第１層１２０と、薬剤を含まない第２層１２２とにより構成されているものを示す。第２層１２２には薬剤を含んでもよいし、第１層にだけ針部分を構成してもよい。

シート部１１６の厚みＴは、好ましくは１０μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは１０μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とシート部１１６との接する底面（下底）の幅Ｗ１は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する底面（上底）の幅Ｗ２は、好ましくは１００μｍ〜１５００μｍの範囲であり、より好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすことが好ましい。

針状凸部１１０の高さＨは、好ましくは１００μｍ〜２０００μｍの範囲であり、より好ましくは２００μｍ〜１５００μｍの範囲である。

本実施の形態では、図１に示す針状凸部１１０を有する経皮吸収シート１００を示したが、経皮吸収シート１００の針状凸部１１０の形状は、この形状に限定されない。

また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２は、好ましくは１〜１０の範囲であり、より好ましくは１．５〜８の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ〜１０００μｍの範囲であることが好ましい。

図３は、経皮吸収シート１００の全体斜視図である。図３に示すように、経皮吸収シート１００は、第１主面と第２主面とを有するシート部１１６と、シート部１１６の第１主面の上に配置された複数の針状凸部１１０とで構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃを有し、複数の針状凸部１１０が２次元配列される領域である中心部１１６Ａと、中心部１１６Ａから端部１１６Ｃまでの領域である外縁部１１６Ｂとにより構成されている。シート部１１６は、端部１１６Ｃにより平面視における形状が画定される。図３のシート部１１６は平面視で矩形であるが、多角形、円形、楕円形等でも良い。複数の針状凸部１１０を配置できる中心部１１６Ａ、及び外縁部１１６Ｂを備えることができればシート部１１６の形状は限定されない。本実施形態の経皮吸収シート１００は、外縁部１１６Ｂにおいて厚み部分１１６Ｄを有している。厚み部分１１６Ｄはシート部１１６の外縁部１１６Ｂの中で膜厚の厚い部分である。

針状凸部１１０はシート部１１６から突出している部分であり、シート部１１６の第１主面に接する仮想の補助面を規定することで、針状凸部１１０を特定することができる。

次に、本発明の経皮吸収シートの製造方法において、薬液充填工程を実施するために使用されるモールド１３と、モールド１３の表面に配置した薬液の液滴を予め形成したシート部でモールドの表面に押し付ける押し付け装置１０の好ましい態様を説明する。

[モールド]
図４Ａ〜図４Ｃは、モールド（型）１３の作製工程を示す断面図である。

図４Ａに示すように、最初に、経皮吸収シート１００を製造するためのモールド１３を作製するための原版１１を作製する。

この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等のエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、経皮吸収シート１００の針状凸部１１０と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に経皮吸収シートの針状凸部１１０に対応する凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。

２番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。

次に、図４Ｂに示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な例えば円錐の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作成する方法である。尚、上記３つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図４Ｃに示す。原版１１の凸部１２は経皮吸収シートの針状凸部１１０の形状と同じであるので、図４Ｃに示すように、経皮吸収シート１００の針状凸部１１０の反転型である複数の針状凹部１５を有するモールド１３が製造される。

図５は、製造されたモールド１３を表面から見た全体図であり、原版１１の凸部１２が反転した複数の微細な針状凹部１５が２次元配列されている。ここで、モールド１３の表面のうち針状凹部１５が２次元配列されている領域を充填領域２０（点線の内側）と称し、針状凹部１５が２次元配列されていないモールド周縁の領域を非充填領域２２（点線の外側）と称することにする。

図６は、経皮吸収シート１００の製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図６に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬剤を含むポリマー溶液である薬液が充填される側と反対側を意味する。

このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される薬液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を薬液のポリマー材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部１１０を形成することができる。

貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シート１００の針状凸部１１０の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（登録商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。

また、上記のように、モールド１３に貫通孔１５Ｃを開けることは、薬液Ｂの充填性や剥離性を向上するためであり、本発明では、モールド１３の貫通孔１５Ｃの有無にかかわらず、薬液充填工程において適用することができる。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。

気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。モールド１３を気体透過性の高い素材で製作することにより、モールド１３の裏面から吸引することで薬液を吸引でき、針状凹部１５内への充填を促進させることができる。また、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シート１００を製造することができる。

このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業社製の１３１０ＳＴ(品番）)、紫外線硬化樹脂、ポリスチレン樹脂、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ＰＥＴ樹脂（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＯＭ樹脂（ポリオキシメチレン）、テフロン（登録商標）樹脂（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＥ樹脂（ポリエチレン）、フェノール樹脂、ウレタン樹脂、などの一般的なエンジニアリングプラスチックを溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。

これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。

また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。

（薬液と基材液）
薬液Ｂは薬剤を含有するポリマー溶液である。

ポリマー溶液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。

ポリマー溶液を形成する水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。例えば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性のポリマー物質を混合すると、タンパク質とポリマー物質とが静電相互作用によって会合体を形成して凝集、沈殿してしまう。したがって、薬剤に荷電性の物質を用いる場合には、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の荷電をもたない水溶性ポリマー物質を用いることが好ましい。

基材液Ａは薬剤を含有しないポリマー溶液であり、ポリマー溶液を形成する水溶性の高分子物質としてはコンドロイチン硫酸、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の水溶性ポリマー物質を用いることが好ましい。

［押し付け装置］
図７は、薬液充填工程で使用する押し付け装置１０の全体構成の一例を示す構成図である。

図７に示すように、押し付け装置１０は、吸着板２４と、吸着板２４に吸引力を付与する真空ポンプ２６、吸着板２４及び真空ポンプ２６を上下方向（Ｚ軸方向）に上下動させるＺ軸駆動部２８と、モールド１３を載置して固定するための吸引台３０と、吸着板２４をモールド１３の表面に押し付ける押し付け力を測定するロードセル３２と、装置を支持する架台３４と、架台３４上に立設してＺ軸駆動部２８を支持する支持ブロック３６と、支持ブロック３６内に設けられ、押し付け装置１０の全体を制御する制御部３８と、で構成される。

吸着板２４は、吸着面２４Ａが吸引台３０に固定されたモールド１３の表面と平行になるように配置され、ブラケット４０を介してＺ軸駆動部２８に支持される。これにより、吸着板２４がＺ軸駆動部２８により下降してモールド１３の表面を押し付けたときに、モールド１３の表面全体に均等に押し付け力が加わるようになっている。

真空ポンプ２６は、吸着板２４の上方に設けられたブラケット４１に搭載され、ブラケット４１がＺ軸駆動部２８に支持される。真空ポンプ２６と吸着板２４とは吸引配管４２により連結される。これにより、真空ポンプ２６は吸着板２４と一緒に上下動するとともに、真空ポンプ２６を駆動すると吸着板２４の吸着面２４Ａに吸引力が発生する。なお、真空ポンプ２６はＺ軸駆動部２８に支持することに限定されず、フレキシブルパイプ(図示せず)で吸着板２４と連結することで架台３４上に配置してもよい。

ロードセル３２とは、モールド１３の厚み方向に加わる押し付け力を測定する測定器具を意味する。押し付け力はモールド１３に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。

次に、本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法を説明する。

[経皮吸収シートの製造方法]
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図８に示すように、前準備工程（Ｓ１）、薬液配置工程（Ｓ２）、薬液充填工程（Ｓ３）、乾燥工程（Ｓ４）、剥離工程（Ｓ５）の少なくとも５つの各工程をこの順で行う。図９Ａ〜図９Ｃ及び図１０Ａ〜図１０Ｈにより各工程を説明する。なお、図１０Ａ〜図１０Ｈでは、モールド１３として、モールド複合体１８を用いた場合で図示しているが、一般的なモールド１３を使用してもよい。

（前準備工程）
前準備工程Ｓ１は、経皮吸収シート１００を構成するシート部１１６と針状凸部１１０とのうちシート部１１６を別段取りで予め形成しておく工程である。即ち、図９Ａに示すように平坦面を有する基台４４の上にシート部１１６の形状を有する型枠４６を置き、型枠４６に薬剤を含まないポリマー溶液である基材液Ａを供給する。そして、図９Ｂに示すように、基材液Ａを型枠４６の形状に沿って薄膜状に乾燥固化してシート部１１６を形成する。図９Ｃは乾燥固化して形成されたシート部１１６を型枠４６から取り出して複数枚積み上げた図であり、予め形成しておくシート部１１６の枚数としては、製造する経皮吸収シート１００の枚数分以上であることが好ましい。

前準備工程Ｓ１において、シート部１１６に補強材１１８を埋設することが好ましい。図９Ｄは、図９Ｅに示す板状の補強材１１８をシート部１１６の厚み方向中央部に面方向に埋設した断面図である。ここで、面方向とはシート部１１６の表裏面と平行な方向であるが、完全に平行である必要はなく一見して平行であればよい。

図９Ｅに示すように、補強材１１８は、シート部１１６の形状に合わせて四角形に形成され、補強材１１８の縦横のサイズＰは、シート部１１６の縦横のサイズＱよりも一回り小さく形成される。これにより、補強材１１８はシート部１１６から露出しないように埋設される。

また、補強材１１８には、貫通孔１２４が形成されることが好ましい。図９Ｅの補強材１１８は貫通孔１２４を複数（９個）形成した場合であり、図９Ｆの補強材１１８は貫通孔を１つ形成して四角フレーム状にしたものである。

シート部１１６に補強材１１８を埋設する方法としては、例えば、図９Ａで示した基台４４の上の型枠４６に基材液Ａの全量のうちの半量だけ供給する。そして、供給した基材液Ａが流動性を失わない程度まで乾燥してシート部１１６の下層を形成する。そして、シート部１１６の下層の上に補強材１１８を置き、その上に残りの基材液Ａを供給してシート部１１６の上層を形成する。この上層の形成時に、基材液Ａは補強材１１８の貫通孔１２４に流れ込んで下層と結合する。この状態で上層と下層を完全に乾燥して補強材１１８入りのシート部１１６を製造する。このようにシート部１１６を製造することにより、貫通孔１２４を介してシート部１１６の上層と下層とが結合し、補強材１１８を固定するので、シート部１１６から補強材１１８が剥離しにくくなる。

（薬液配置工程）
薬液配置工程Ｓ２は、複数の微細な針状凹部１５が２次元配列されたモールド１３の表面に、薬剤を含むポリマー溶液である薬液Ｂを配置する工程である。本実施の形態では、複数の針状凹部１５に充填する薬液の合計量に対応する薬液計量分の薬液Ｂを液滴として滴下することにより薬液Ｂをモールド１３の表面に配置する例で説明する。即ち、図１０Ａに示すようにモールド複合体１８を滴下テーブル４８上に配設する。そして、図１０Ｂに示すように、薬液Ｂを滴下する滴下ノズル５０から薬液計量分の薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に配置する。この場合、モールド１３の表面に複数の液滴を配置することが好ましく、４〜９滴であることがより好ましい。

図１１Ａ〜１１Ｃは、モールド１３の表面に配置する薬液Ｂの液滴数と配置する箇所を示したものである。

図１１Ａは、針状凹部１５が２次元配列されている充填領域２０に、薬液計量分の薬液Ｂを液滴として１滴だけ配置した場合である。図１１Ｂは、充填領域２０の中心部と４隅とに合計５滴となるように薬液計量分の薬液Ｂを液滴として配置した場合である。図１１Ｃは、充填領域２０に縦横３滴、合計９滴となるように薬液計量分の薬液Ｂを液滴として配置した場合である。

図１１Ｂや図１１Ｃのように、針状凹部１５が２次元配列されている充填領域２０に薬液Ｂを複数の液滴で配置すると、次の薬液充填工程Ｓ３において、モールド１３の表面に滴下した薬液Ｂの液滴をシート部１１６でモールド１３の表面に押し付けたときに、薬液Ｂの液滴が充填領域２０に満遍なく広がり易い。

（薬液充填工程）
薬液充填工程Ｓ３は、モールド１３の表面に配置された液滴を、前準備工程において予め準備したシート部１１６によって、配置された薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けることにより、液滴をモールド１３の表面に押し広げながら針状凹部１５に充填する工程である。

即ち、図１０Ｃに示すように、モールド１３の表面に薬液Ｂの液滴が配置されたモールド複合体１８を、上記した押し付け装置１０の吸引台３０の上の吸着板２４の真下に配置し、吸引力により固定する。一方、吸着板２４の吸着面２４Ａに前準備工程において予め準備したシート部１１６を吸着保持する。次に、Ｚ軸駆動部２８により吸着板２４を下降させてモールド１３の表面に近づけていく。そして、図１０Ｄに示すように、モールド１３の表面に配置された薬液Ｂの液滴を、吸着板２４に吸着保持されたシート部１１６でモールド１３の表面に押し付けていく。これにより、薬液Ｂの液滴は流動してモールド１３の表面に押し広げられながら全ての針状凹部１５に行き渡り、針状凹部１５に流れ込んでいく。更に、吸着板２４によるモールド１３の表面への押し付け力が所望の押し付け力となるまでＺ軸駆動部２８により吸着板２４を下降させる。所望の押し付け力になったかはロードセル３２で確認する。これにより、図１０Ｅに示すように、液滴としてモールド１３の表面に配置された薬液Ｂの全てが針状凹部１５に充填される。

上記の薬液充填工程Ｓ３において、シート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付ける際に、シート部１１６が薬液Ｂ中の溶媒（例えば水分）を吸収すると、反りを発生する恐れがある。

しかし、前準備工程Ｓ１において説明したように、シート部１１６に補強材１１８を埋設することによって、シート部１１６に反りが発生することを防止できる。これにより、シート部１１６が薬液Ｂを介してモールド１３の表面を押し付ける押し付け力を均等化するので、全ての針状凹部１５に均一に薬液Ｂを充填できる。

また、この薬液充填工程において、図１０Ｄ及び図１０Ｅに示したように、吸引台３０に吸引力Ｆを付与し、気体透過シート１９を介して針状凹部１５内の空気を吸引除去することにより、モールド１３の表面に押し広げられた薬液Ｂの液滴が針状凹部１５の先端まで流れ込み易くなる。

薬液充填工程Ｓ３が終了したら、図１０Ｆに示すように、吸着板２４の吸引力を解除し、Ｚ軸駆動部２８により吸着板２４を上昇させる。これにより、複数の針状凹部１５に薬液Ｂが充填されたモールド１３の表面上にシート部１１６が密接配置された状態になる。

なお、上記の通り、薬液Ｂの液滴を吸着板２４に保持したシート部１１６でモールド表面に押し付け、液滴を押し広げて全ての針状凹部１５に行き渡らせる。したがって、針状凹部１５同士のピッチ（間隔）が広すぎると、薬液Ｂの液滴を全ての針状凹部１５に行き渡らせ難くなる場合がある。また、針状凹部１５同士のピッチ（間隔）が広すぎると、モールド表面における充填領域２０が広くなり非充填領域が狭くなるので、シート部１１６とモールド１３の表面との間から外に薬液Ｂが漏れ出し易くなる場合がある。したがって、モールド１３に形成する針状凹部１５同士のピッチは従来の経皮吸収シートを製造するモールドよりも小さいことが好ましい。具体的には針状凹部１５同士のピッチは１ｍｍ以下であることが好ましい。

また、シート部１１６とモールド１３の表面との間から外に薬液Ｂが漏れ出し難くするには、配置した薬液量（即ち薬液計量分）が針状凹部１５から溢れ出さない量であることが好ましい。このため、薬液計量分の薬液体積が複数の針状凹部１５の全体積以下であることが好ましい。具体的には、モールド１３の表面よりも０．２ｍｍほど針状凹部１５の先端（底側）に近い部分から針状凹部１５の先端までの範囲に乾燥固化後の薬液Ｂが収まるように滴下する薬液Ｂの薬液量を設定することが好ましい。

また、薬液Ｂがシート部１１６とモールド１３の表面との間から外に漏れ出さないため、次のような態様を採用することも好ましい。

図１２Ａは、モールド周囲を囲む枠５１を備えたモールド１３を使用する態様である。この場合、図１２Ｂに示すように、シート部１１６及び吸着板２４を枠５１の内壁面５１Ａのサイズ形状よりも僅かに小さくして、吸着板２４に吸着保持されたシート部１１６でモールド１３の表面に滴下された薬液Ｂの液滴を押し付けるときに、シート部１１６とモールド１３の表面とが密接できるようにすることが必要である。

図１３は、薬液充填工程において、モールド１３として、薬液計量分の薬液Ｂの体積量よりも複数の針状凹部１５の全体積量が大きいモールド１３を使用する態様の一例である。即ち、図１３に示すように、モールド１３の表面のうち針状凹部１５が２次元配列されていない非充填領域２２に針状凹部１５と同一な複数の漏れ防止用の針状凹部１５Ａが形成されている。これにより、シート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けて押し広げたときに、針状凹部１５を有する充填領域２０の外側の非充填領域２２まで薬液Ｂが押し広がっても漏れ防止用の針状凹部１５Ａに流れ込む。したがって、シート部１１６とモールド１３の表面との間から薬液Ｂが漏れ出すことを防止できる。この場合、漏れ防止用の針状凹部１５Ａに充填された薬液Ｂも経皮吸収シート１００の使用時には皮膚内に挿入されるので、経皮吸収シート１００の効果としては変わりない。なお、図１３では、充填領域２０を囲むように、漏れ防止用の針状凹部１５Ａを１周形成したが、２周以上形成してもよい。

また、図１４は、薬液充填工程Ｓ３において、吸着板２４として吸着面２４Ａの断面形状がモールド１３の表面に対しても中央部が離間する方向に凹な湾曲形状を有する弾性材料（例えばゴム）の吸着板２４を用いた態様である。これにより、吸着板２４に吸着保持したシート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けたときに、モールド表面の周縁部から中央部に向かって押し付け力が移動するので、シート部１１６とモールド１３の表面との間から薬液Ｂが漏れ出すことを防止できる。

また、予め形成するシート部１１６の外縁部１１６Ｂに中心部１１６Ａよりも厚い厚み部分１１６Ｄを形成（図３参照）するのも漏れ出し防止に好ましい。これにより、吸着板２４に吸着保持したシート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けたときに、モールド１３の表面の外縁部（非充填領域２２）の押し付け力が中心部（充填領域２０）の押し付け力よりも大きくなるので、シート部１１６とモールド１３の表面との間から薬液Ｂが漏れ出すことを防止できる。

また、モールド複合体１８を用いてモールド１３の裏面から吸引することで、吸着板２４に吸着保持したシート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けたときに、押し付け力が針状凹部１５の内部に向かうので、シート部１１６とモールド１３の表面との間から薬液Ｂが漏れ出すことを防止できる。

（乾燥工程）
乾燥工程Ｓ４は、モールド１３の表面に薬液Ｂの液滴を押し付けた乾燥固化済みのシート部１１６と一緒に針状凹部１５に充填された未乾燥の薬液Ｂを乾燥固化することにより、シート部１１６の下面に針状凸部１１０を形成する工程である。即ち、図１０Ｇに点線矢印で示すように、薬液Ｂの溶媒（通常は水）は固化状態のシート部１１６に浸透し、シート部１１６の表面から蒸発しながら乾燥が進行する。この乾燥の進行過程において、固化状態のシート部１１６の下面側（モールド表面側）の一部が薬液Ｂの溶媒により溶解され、溶解した一部の基材液Ａと未乾燥の薬液Ｂとが混合した状態で薬液Ｂが乾燥固化する。この薬液Ｂの乾燥固化により針状凹部１５に充填された薬液Ｂの体積が縮小するので、図１０Ｇのように溶解した基材液Ａが針状凹部１５内に入り込み、製造される経皮吸収シートの針状凸部１１０の根元部を形成する。これにより、シート部１１６の下面に薬液Ｂが固化した針状凸部１１０がシート部１１６と一体的に形成される。

なお、上記の通り、薬液Ｂの溶媒（通常は水）は固化状態のシート部１１６に浸透し、シート部１１６の表面から蒸発しながら乾燥が進行する。したがって、溶媒の浸透によりシート部１１６が薬液Ｂの溶媒を吸収してもシート部１１６の全体が液状にならないだけの十分なシート部１１６の厚み（体積量）が必要である。仮に、薬液Ｂの溶媒を吸収してシート部１１６の全体が液状になると、薬液Ｂ中の薬剤がシート部１１６の全体に広がってしまう懸念がある。したがって、シート部１１６の下面の表層部分のみが液状になることが好ましい。

（剥離工程）
剥離工程Ｓ５は、乾燥工程Ｓ４の終了したシート部１１６と針状凸部１１０とをモールド複合体１８から剥離する工程である。図１０Ｈに示すように、シート部１１６と針状凸部１１０とが一体となった経皮吸収シート１００のポリマーシートの裏面を吸着盤５２で吸着保持し、吸着盤５２をモールド１３から離間する方向に移動させる。これにより、ポリマーシートがモールド１３から剥離され、経皮吸収シート１００が製造される。

なお、乾燥工程Ｓ４の図１０Ｇ及び剥離工程の図１０Ｈでは、モールド複合体１８を吸着保持する吸引台３０も図示しているが、吸引台３０はなくてもよい。

以上説明した経皮吸収シートの製造方法によれば、前準備工程で乾燥固化したシート部１１６を予め形成しておくことで、経皮吸収シートの製造時では薬液乾燥のための１回の乾燥工程で済ますことができる。また、薬液Ｂの乾燥と基材液Ａの乾燥のうち液量が多い基材液Ａは長い乾燥時間を要する。更に、薬液Ｂは薬剤を含むために乾燥温度を高くして乾燥時間を短縮できないが、基材液Ａは薬剤を含まないので、経皮吸収シートの製造とは別段取りで形成することで、乾燥温度を高くして乾燥時間を短縮できる。

これにより、前準備工程（Ｓ１）で乾燥固化したシート部１１６を予め形成しておき、薬液配置工程（Ｓ２）、薬液充填工程（Ｓ３）、乾燥工程（Ｓ４）、剥離工程（Ｓ５）の各工程をこの順で行うことにより、乾燥工程Ｓ４で薬剤の効能を低下させることなく経皮吸収シートの製造時における乾燥時間を大幅に短縮できる。

また、従来のように薬液Ｂを針状凹部１５ごとに充填するのではなく、薬液計量分の薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に滴下しておき、滴下された液滴を予め準備したシート部１１６でモールド１３の表面に押し付ける。これにより、液滴は流動してモールド１３の表面に押し広がりながら針状凹部１５に流れ込み、薬液Ｂが針状凹部に充填される。また、複数の針状凹部１５に充填する薬剤の合計量に対応する薬液計量分の薬液Ｂを滴下することで、製造した経皮吸収シートの薬効を発揮するための薬液の必要充填量を正確に把握できる。これにより、製造する経皮吸収シート１００の薬剤投与量にバラツキが生じない。

したがって、薬液充填工程Ｓ３の充填精度を低下させることなく、薬液充填工程Ｓ３のタクト時間を短縮することができる。

これにより、本発明の経皮吸収シートの製造方法は、薬液充填工程Ｓ３及び乾燥工程Ｓ４において充填精度や薬剤の効能を低下させることなくタクト時間を短縮できるので、従来よりも生産効率を顕著に向上することができる。

また、薬液充填工程（Ｓ３）において、シート部１１６で薬液Ｂの液滴をモールド１３の表面に押し付けて液滴をモールド１３の表面に押し広げることにより、薬液Ｂが各針状凹部１５に行きわたるようにしたので、従来技術で説明したスキージのようにモールド表面との擦れがなく異物が発生しない。

１０…押し付け装置
１１…原版
１２…凸部
１３…モールド
１５，１５Ａ…針状凹部
１５Ｃ…貫通孔
１８…モールド複合体
１９…気体透過シート
２０…充填領域
２２…非充填領域
２４…吸着板
２４Ａ…吸着面
２６…真空ポンプ
２８…Ｚ軸駆動部
３０…吸引台
３２…ロードセル
３４…架台
３６…支持ブロック
３８…制御部
４０、４１…ブラケット
４２…吸引配管
４４…基台
４６…型枠
４８…滴下テーブル
５０…滴下ノズル
５１…枠
５１Ａ…内壁面
５２…吸着盤
１００…経皮吸収シート
１１０…針状凸部
１１２…ニードル部
１１４…錐台部
１１６…シート部
１１６Ａ…中心部
１１６Ｂ…外縁部
１１６Ｃ…端部
１１６Ｄ…厚み部分
１１８…補強材
１２０…第１層
１２２…第２層
１２４…貫通孔
Ａ…基材液
Ｂ…薬液
Ｓ１…前準備工程
Ｓ２…薬液配置工程
Ｓ３…薬液充填工程
Ｓ４…乾燥工程
Ｓ５…剥離工程

Claims (10)

1. シート部の表面に複数の微細な針状凸部が２次元配列された経皮吸収シートの製造方法において、
   ポリマー溶液である基材液を薄膜状に乾燥固化して前記シート部を予め形成しておく前準備工程と、
   前記針状凸部が反転した複数の微細な針状凹部が２次元配列されたモールドの表面に、薬剤を含むポリマー溶液である薬液を配置する薬液配置工程と、
   前記モールドの表面に配置された前記薬液を、前記前準備工程において予め準備したシート部でモールドの表面に押し付けることにより、前記薬液を前記モールドの表面に押し広げながら前記針状凹部に充填する薬液充填工程と、
   前記針状凹部に充填された未乾燥の薬液を、前記モールドの表面に押し付けたシート部と一緒に乾燥することにより前記シート部の下面に前記針状凸部を形成する乾燥工程と、
   前記シート部と前記針状凸部とを前記モールドから剥離する剥離工程と、を備えた経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記薬液配置工程において、前記モールドの表面のうち前記針状凹部が２次元配列されている充填領域に複数の液滴を滴下する請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記複数の液滴は４〜９滴である請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記薬液充填工程において、前記モールドとして、モールド周囲を囲む枠を備えたモールドを使用する請求項１から３の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記薬液充填工程において、前記モールドとして、薬液計量分の薬液の体積量よりも前記複数の針状凹部の全体積量が大きいモールドを使用する請求項１から３の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記モールドの表面のうち前記針状凹部が２次元配列されていない非充填領域に前記針状凹部と同一な複数の漏れ防止用の針状凹部を形成することにより、前記薬液計量分の薬液の体積量よりも前記複数の針状凹部の全体積量を大きくする請求項５に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記薬液充填工程において、前記シート部を、吸着面の断面形状が前記モールドの表面に対して中央部が離間する方向に凹な湾曲形状を有する弾性材料の吸着板に吸着保持し、前記シート部で前記薬液の液滴をモールドの表面に押し付けたときに前記シート部の周縁部から中央部にかけて前記モールドの表面に押し付け力が付与される請求項１から３の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記予め形成しておくシート部の外縁部に中心部よりも厚い厚み部分を形成する請求項１から３の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 前記薬液充填工程において、前記モールドの裏面を吸引する請求項１から８の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
10. 前記前準備工程において、前記シート部に補強材を埋設する請求項１から９の何れか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。

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