KR20160125405A

KR20160125405A - 마이크로 니들·시트

Info

Publication number: KR20160125405A
Application number: KR1020167023955A
Authority: KR
Inventors: 나오키 야마모토; 마코토 오구라
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2014-02-27
Filing date: 2015-02-19
Publication date: 2016-10-31
Also published as: TWI630006B; JPWO2015129545A1; CN106061544A; CN106061544B; EP3111987B1; KR102135495B1; US20170049695A1; TW201545781A; JP6325082B2; EP3111987A4; EP3111987A1; WO2015129545A1

Abstract

일 실시형태에 관련된 마이크로 니들·시트는, 시트의 주면을 대략 따라 그 시트에 형성된 복수의 마이크로 니들을 구비한다. 마이크로 니들의 재료는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜의 그래프트 코폴리머 중에서 선택된다. 시트가 구부러짐으로써 마이크로 니들이 주면으로부터 세워지고, 세워진 그 마이크로 니들이 피부에 찔린다.

Description

마이크로 니들·시트{MICRONEEDLE SHEET}

본 발명의 일측면은, 마이크로 니들에 의한 활성 성분의 투여를 보조하기 위해서 사용하는 마이크로 니들·시트에 관한 것이다.

종래부터, 피부를 통하여 활성 성분을 투여하는 마이크로 니들, 및 그 마이크로 니들을 구비하는 장치가 알려져 있다. 예를 들어 하기 특허문헌 1 에 기재되어 있는 회전 가능한 미세 구조 장치는, 곡선상의 기재와, 이 기재의 제 1 표면 상에 첩부된 복수의 미세 요소를 포함하는 롤러 구조를 구비하고 있다. 복수의 미세 요소는, 미세 구조 장치가 피부 위에 놓여져 소정의 방향으로 굴러갈 때에 피부의 각질층을 관통하도록, 소정의 크기 및 형상을 갖는다.

일본 공표특허공보 2005-503210호

그러나, 상기 특허문헌 1 에 기재된 미세 구조 장치에서는 롤러 상에서 미세 요소가 노출되어 있으므로, 마이크로 니들을 통하여 활성 성분을 피부에 적용하려고 하기 전에 당해 니들이 다른 것 (예를 들어 사용자의 피부나 의복 등) 에 닿거나 걸리거나 할 가능성이 있다. 그래서, 마이크로 니들의 취급시의 안전성을 확보하는 것이 요청되고 있다.

본 발명의 일 측면에 관련된 마이크로 니들·시트는, 시트의 주면 (主面) 을 대략 따라서 그 시트에 형성된 복수의 마이크로 니들을 구비하고, 마이크로 니들의 재료가, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜의 그래프트 코폴리머 중에서 선택되고, 시트가 구부러짐으로써 마이크로 니들이 주면으로부터 세워지고, 세워진 그 마이크로 니들이 피부에 찔린다.

이와 같은 측면에 있어서는, 시트가 구부러질 때까지는 용해성 소재로 제조된 마이크로 니들이 시트의 주면을 대략 따른 상태에 있다. 이것은, 마이크로 니들이 피부에 적용될 때까지는, 마이크로 니들의 선단이 당해 주면 상으로부터 돌출되어 있지 않은 것을 의미한다. 따라서, 마이크로 니들·시트를 피부에 적용하지 않는 한, 마이크로 니들이 다른 것에 닿거나 걸리거나 할 우려가 없다. 그 결과, 마이크로 니들의 취급시의 안전성을 확보할 수 있다. 또한, 비용해성 소재의 마이크로 니들·시트와 비교하여, 상기와 같은 용해성 소재의 마이크로 니들·시트는, 피부에 대한 물리적인 자극이 줄어드는 등, 안전성이 높다.

본 발명의 일측면에 의하면, 마이크로 니들의 취급시의 안전성을 확보할 수 있다.

도 1 은 실시형태에 관련된 마이크로 니들·시트의 평면도이다.
도 2 는 마이크로 니들·시트를 라이너에 고정시킨 상태를 나타내는 도면이다.
도 3 은 예시적인 어플리케이터의 사시도이다.
도 4 는 도 3 에 나타내는 어플리케이터의 사용 방법을 나타내는 도면이다.
도 5 는 마이크로 니들·시트의 적용을 모식적으로 나타내는 도면이다.
도 6 은 마이크로 니들·시트의 적용을 모식적으로 나타내는 도면이다.
도 7 은 마이크로 니들·시트의 적용을 모식적으로 나타내는 도면이다.
도 8 은 천자 (穿刺) 의 양태를 모식적으로 나타내는 도면이다.
도 9 는 실시예의 결과를 나타내는 표이다.
도 10 은 다른 실시예인 피부 투과 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11 은 상기 피부 투과 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 첨부 도면을 참조하면서 본 발명의 실시형태를 상세하게 설명한다. 또, 도면의 설명에 있어서 동일 또는 동등한 요소에는 동일한 부호를 붙이고, 중복되는 설명을 생략한다.

도 1, 2 를 사용하여, 실시형태에 관련된 마이크로 니들·시트 (10) 의 구조를 설명한다. 마이크로 니들·시트 (10) 는, 생체 내에 임의의 활성 성분 (예를 들어 약제) 을 투여하기 위한 기구이고, 피부에 찔리는 다수의 마이크로 니들을 갖는다.

도 1 에 나타내는 바와 같이, 마이크로 니들·시트 (10) 는 띠상이고, 시트의 주면 (11) 을 대략 따라 그 시트에 형성된 복수의 마이크로 니들 (12) 을 갖는다. 이것들 마이크로 니들 (12) 은 시트의 길이 방향 및 폭 방향의 각각에 있어서 정렬되도록 늘어서 있고, 모든 마이크로 니들 (12) 의 선단은 예외 없이 시트의 일단 (도 1 에서는 좌측 방향) 을 향하고 있다.

마이크로 니들·시트 (10) 및 마이크로 니들 (12) 의 재료는 한정되지 않는다. 예를 들어, 스테인리스강, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 다른 금속, 다른 수지, 생분해성 소재, 세라믹, 또는 용해성 소재 중 어느 것에 의해 마이크로 니들·시트 (10) 및 마이크로 니들 (12) 을 제조해도 된다. 또는, 이것들 재료를 조합하여 마이크로 니들·시트 (10) 및 마이크로 니들 (12) 을 제조해도 된다.

용해성 소재는 당류여도 비당류여도 된다. 당류의 용해성 소재의 예로서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 를 들 수 있다. 비당류의 용해성 소재의 예로서, 폴리비닐알코올 (PVA), 및 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머 (폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜의 그래프트 코폴리머) 를 들 수 있다. 마이크로 니들·시트 (10) 및 마이크로 니들 (12) 의 재료는, HPMC, HPC, PVA, 또는 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머 중에서 선택되어도 되고, 예를 들어, 이것들 4 종류로부터 하나 선택되어도 된다.

여기서, 본 명세서에 있어서의 「마이크로 니들·시트 및 마이크로 니들의 재료」란, 제조자가, 마이크로 니들·시트 및 마이크로 니들을 제조하기 위해서 의도적으로 사용하는 물질을 말한다. 마이크로 니들·시트 및 마이크로 니들의 제조 과정에 있어서, 재료로서 선택되지 않은 물질 (예를 들어, 미량의 불순물) 이 의도하지 않게 혼입되거나, 그와 같은 의도하지 않은 물질을 완전히 제거하지 못하거나 하는 경우가 있을 수 있다. 본 발명에 관련된 마이크로 니들·시트 및 마이크로 니들은, 제조자가 의도하는 재료에 추가하여, 그 사람이 의도하지 않은 물질도 최종적으로 포함하는 마이크로 니들·시트 및 마이크로 니들도 포함한다.

마이크로 니들 (12) 은 에칭이나 레이저 등에 의해 형성할 수 있다. 시트가 금속이면 약액으로 그 시트를 용해함으로써 마이크로 니들 (12) 을 형성할 수 있고, 시트가 비금속이면 레이저로 그 시트를 증산시킴으로써 마이크로 니들 (12) 을 형성할 수 있다. 이들의 경우에는, 마이크로 니들 (12) 의 주위에 공극이 생긴다. 물론, 에칭 및 레이저 이외의 수법에 의해 마이크로 니들 (12) 을 형성해도 된다. 도 1 에 나타내는 바와 같이 본 실시형태에서는 마이크로 니들 (12) 은 삼각 형상이지만, 마이크로 니들의 형상은 조금도 한정되지 않는다. 어쨌든, 마이크로 니들 (12) 을 미리 시트의 주면 (11) 으로부터 세워 둘 필요가 없기 때문에, 마이크로 니들·시트 (10) 를 용이하고 또한 저가로 제조할 수 있다.

마이크로 니들·시트 (10) 의 치수도 한정되지 않는다. 구체적으로는, 두께의 하한은 5 ㎛ 이어도 20 ㎛ 이어도 되고, 두께의 상한은 1000 ㎛ 이어도 300 ㎛ 이어도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 를 용해성 소재로 제조하는 경우에는, HPMC, HPC, PVA, 또는 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머 중 어느 것을 재료로서 선택함으로써, 두께가 10 ∼ 300 ㎛ 인 마이크로 니들·시트 (10) 를 제조할 수 있지만, 그 경우의 두께의 하한 및 상한은 이것에 한정되지 않는다. 그것들 4 종류의 용해성 소재 중 어느 것을 재료로 하는 경우의 마이크로 니들·시트 (10) 의 두께의 하한은 20 ㎛, 30 ㎛, 40 ㎛, 또는 50 ㎛ 이어도 되고, 두께의 상한은 200 ㎛, 150 ㎛, 100 ㎛, 90 ㎛, 80 ㎛, 70 ㎛, 60 ㎛, 또는 50 ㎛ 이어도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 의 두께의 하한은, 피부를 천자하는 마이크로 니들 (12) 의 강도를 고려하여 정해지고, 두께의 상한은 시트의 굴곡성이나 마이크로 니들 (12) 의 천자 특성 등을 고려하여 정해진다. 마이크로 니들·시트 (10) 의 길이의 하한은 0.1 ㎝ 이어도 1 ㎝ 이어도 되고, 길이의 상한은 50 ㎝ 이어도 20 ㎝ 이어도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 의 폭의 하한은 0.1 ㎝ 이어도 1 ㎝ 이어도 되고, 폭의 상한은 60 ㎝ 이어도 30 ㎝ 이어도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 의 길이 및 폭의 하한은 활성 성분의 투여량을 고려하여 정해지고, 길이 및 폭의 상한은 생체의 크기를 고려하여 정해진다.

마이크로 니들 (12) 에 관한 파라미터도 한정되지 않는다. 구체적으로는, 마이크로 니들 (12) 의 길이의 하한은 10 ㎛ 이어도 100 ㎛ 이어도 되고, 그 길이의 상한은 10000 ㎛ 이어도 1000 ㎛ 이어도 된다. 여기서, 마이크로 니들 (12) 의 길이란, 마이크로 니들 (12) 의 저변 (주면 (11) 으로부터 세워지는 근원 부분) 으로부터 정상부까지의 거리이다. 바늘의 밀도의 하한은 0.05 개/㎠ 이어도 1 개/㎠ 이어도 되고, 그 밀도의 상한은 10000 개/㎠ 이어도 5000 개/㎠ 이어도 된다. 밀도의 하한은, 1 ㎎ 의 활성 성분을 투여할 수 있는 바늘의 개수 및 면적으로부터 환산한 값이고, 밀도의 상한은, 바늘의 형상을 고려한 후의 한계값이다.

피부에 적용하는 활성 성분의 준비 방법으로서, 용해성 소재의 마이크로 니들·시트의 경우에는, 마이크로 니들·시트 (10) 자체에 활성 성분을 내포시켜 두는 수법과, 마이크로 니들·시트 (10) 자체에 미리 활성 성분을 코팅해 두는 수법과, 마이크로 니들 (12) 을 피부에 천자하기 전에 그 피부 상에 활성 성분을 도포해 두는 수법과, 마이크로 니들 (12) 을 피부에 천자한 후에 그 피부 상에 활성 성분을 도포하는 수법을 생각할 수 있다. 마이크로 니들·시트 (10) 에 미리 활성 성분을 코팅하는 것이면, 소정 점도의 코팅액을 가능한 한 균일한 두께로 시트 전체에 도포하는 것이 바람직한데, 마이크로 니들 (12) 이 주면 (11) 을 따르고 있기 때문에 그와 같은 도포를 용이하게 할 수 있다. 코팅은 스크린 인쇄의 원리를 사용하여 실시해도 되고, 다른 방법에 의해 실시해도 된다. 생분해성 시트를 사용하는 경우에는, 그 시트 자체에 활성 성분을 내포시키는 것도 가능하다.

본 실시형태에서는, 마이크로 니들·시트 (10) 를 후술하는 어플리케이터 (30) 에 세트하기 위해서 라이너 (20) 를 사용한다. 도 2 에 나타내는 바와 같이, 이 라이너 (20) 는 마이크로 니들·시트 (10) 보다 길이 및 폭이 큰 띠상의 시트이다. 라이너 (20) 의 재료의 예로서 아크릴 등의 플라스틱을 들 수 있는데, 그 재료는 조금도 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 금속이나 다른 종류의 수지 등을 사용하여 라이너 (20) 를 제조해도 된다. 관련된 도면에서는 라이너 (20) 를 투명 또는 반투명한 것으로서 나타내고 있지만, 라이너 (20) 는 불투명이어도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 는, 테이프나 점착제 등에 의해 이 라이너 (20) 의 일단측에 고정된다.

다음으로, 도 3 을 사용하여 어플리케이터 (30) 의 구조를 설명한다. 본 실시형태에 관련된 어플리케이터 (30) 는, 마이크로 니들·시트 (10) 를 피부에 적용할 때에 사용하는, 사각형의 시트상의 기구이다. 본 실시형태에서는, 후술하는 점착제 (34) 가 형성된 측을 어플리케이터 (30) 의 하측으로 정의하고, 그 반대측을 어플리케이터 (30) 의 상측으로 정의한다.

어플리케이터 (30) 의 본체 (31) 에는, 길이 방향과 직교하는 방향 (이하에서는 「폭 방향」이라고 한다) 을 따라 2 개의 슬릿상의 관통공이 형성되어 있다. 일방의 관통공은, 라이너 (20) 및 마이크로 니들·시트 (10) 를 본체 (31) 의 상측으로부터 하측으로 안내하기 위한 구멍이고, 이하에서는 이것을 제 1 관통공 (32) 이라고 한다. 타방의 관통공은, 마이크로 니들·시트 (10) 로부터 박리된 라이너 (20) 를 본체 (31) 의 하측으로부터 상측으로 안내하기 위한 구멍이고, 이하에서는 이것을 제 2 관통공 (33) 이라고 한다. 2 개의 관통공 (32, 33) 사이의 거리는, 피부에 대한 마이크로 니들·시트 (10) 의 적용 범위를 고려하여 정해도 되고, 다른 기준을 고려하여 정해도 된다.

본체 (31) 의 저면에는, 점착제 (점착층) (34) 가 2 개의 관통공 (32, 33) 을 둘러싸도록 사각 형상으로 형성되어 있다. 이 점착제 (34) 는 어플리케이터 (30) 를 피부 상에 고정시키는 역할을 갖는다. 또, 점착제 (34) 의 범위는 한정되지 않는다. 예를 들어, 점착제 (34) 는 본체 (31) 의 길이 방향을 따른 양 가장자리부를 따라서만 형성되어도 되고, 본체 (31) 의 폭 방향을 따른 양 가장자리부를 따라서만 형성되어도 된다.

본체 (31) 의 재료의 예로서 아크릴 등의 플라스틱을 들 수 있지만, 그 재료는 조금도 한정되는 것은 아니고, 예를 들어 금속이나 다른 종류의 수지 등을 사용하여 본체 (31) 를 제조해도 된다. 관련된 도면에서는 본체 (31) 를 투명 또는 반투명한 것으로서 나타내고 있지만, 본체 (31) 는 불투명이어도 된다.

어플리케이터 (30) 의 치수는, 마이크로 니들·시트 (10) 또는 라이너 (20) 의 치수에 맞춰 정해도 된다. 예를 들어, 어플리케이터 (30) 의 폭은 라이너 (20) 의 폭에 따라 정해도 된다. 또한, 어플리케이터 (30) 의 전체 길이 (길이 방향을 따른 길이) 는 마이크로 니들·시트 (10) 의 길이, 또는 피부에 대한 마이크로 니들·시트 (10) 의 적용 범위를 고려하여 정해도 된다.

다음으로, 도 4 ∼ 8 을 사용하여, 마이크로 니들·시트 (10) 및 어플리케이터 (30) 의 사용 방법을 설명한다. 먼저, 사용자는 마이크로 니들·시트 (10) 가 장착되어 있는 라이너 (20) 를 어플리케이터 (30) 에 세트한다. 구체적으로는, 사용자는, 마이크로 니들·시트 (10) 가 고정되어 있지 않은 쪽의 라이너 (20) 의 일단을 제 1 관통공 (32) 에 위로부터 아래로 통과시키고, 또한 그 일단을 제 2 관통공 (33) 에 아래로부터 위로 통과시킨다. 이 준비에 의해, 라이너 (20) 는 도 4 에 나타내는 바와 같이, 2 개의 관통공 (32, 33) 사이에 있어서 어플리케이터 (30) 의 저면측에 위치하게 된다.

계속해서, 사용자는 마이크로 니들·시트 (10) 의 일단을 제 1 관통공 (32) 으로부터 어플리케이터 (30) 의 저면측으로 끌어 넣어 절곡시킴으로써 그 일단을 점착제 (34) 의 하방에 위치시키고, 이 상태를 유지한 채로 어플리케이터 (30) 를 활성 성분의 적용 부위에 붙인다. 이 일련의 동작에 의해, 어플리케이터 (30) 는 도 5 에 나타내는 바와 같이 피부 (S) 상에 고정된다.

계속해서, 사용자는 도 6 의 화살표로 나타내는 방향으로 라이너 (20) 의 일단을 끌어당긴다. 이 조작에 의해, 마이크로 니들·시트 (10) 가 그 라이너 (20) 에 안내되어 제 1 관통공 (32) 을 통과하고, 피부 (S) 와 어플리케이터 (30) 의 저면 사이의 공간에 들어간다.

마이크로 니들·시트 (10) 는 이 공간 내에서 180 도 구부러진다. 그러면, 도 6 에 나타내는 바와 같이 (또는 도 8 에서 확대하여 나타내는 바와 같이), 구부러진 부분에 위치하는 마이크로 니들 (12) 이 주면 (11) 으로부터 세워지고, 세워진 마이크로 니들 (12) 이 피부 (S) 에 찔린다. 사용자가 라이너 (20) 의 전체를 어플리케이터 (30) 로부터 인출할 때까지 당해 라이너 (20) 를 끌어당기면, 도 7 에 나타내는 바와 같이 마이크로 니들·시트 (10) 의 전체가 피부에 적용된다. 도 4 ∼ 7 로부터 분명한 바와 같이, 마이크로 니들·시트 (10) (시트) 는, 마이크로 니들 (12) 의 선단 방향으로 나아가 구부러진다. 마이크로 니들 (12) 은, 그 시트가 구부러짐으로써 주면 (11) 으로부터 세워지고, 그 후, 피부에 찔린다.

사용자는 그 후에 어플리케이터 (30) 를 피부로부터 벗길 수 있다. 사용자는 마이크로 니들·시트 (10) 를 바로 벗겨도 되고, 소정 시간에 걸쳐 그 마이크로 니들·시트 (10) 를 피부 (S) 에 계속 적용해도 된다. 마이크로 니들·시트 (10) 를 용해성 소재로 제조한 경우에는, 마이크로 니들 (12) 을 피부로부터 일부러 빼낼 필요가 없기 때문에, 그만큼 마이크로 니들·시트 (10) 의 취급이 용이해진다. 본 실시형태에서는 마이크로 니들·시트 (10) 를 테이프 또는 점착제에 의해 라이너 (20) 에 고정시켰지만, 그 테이프 또는 점착제는, 그 마이크로 니들·시트 (10) 를 피부 상에 고정시켜 두기 위해서도 사용할 수 있다.

어플리케이터 (30) 와 피부 (S) 사이에 있어서 한 번에 세워지는 마이크로 니들 (12) 은, 마이크로 니들·시트 (10) 의 폭 방향을 따른 일렬분이다. 세워진 마이크로 니들 (12) 과 주면 (11) 이 이루는 각도는 당연히 0 도보다 크고 또한 180 도 미만이다.

도 8 에 나타내는 바와 같이, 주면 (11) 으로부터 세워진 마이크로 니들 (12) 이 피부에 찔릴 때의 천자 각도 (θ) (마이크로 니들 (12) 과 피부 (S) 가 이루는 각도) 도 0 도보다 크고 또한 180 도 미만이다. 천자 각도의 하한은 20 도, 34 도, 또는 40 도이어도 되고, 그 각도의 상한은 160 도, 140 도, 또는 100 도이어도 된다.

도 8 에 있어서의 값 (r) 은, 구부러진 마이크로 니들·시트 (10) 의 곡률 반경을 나타내고 있다. 마이크로 니들·시트 (10) 가 되접어 꺾임으로써 주면 (11) 으로부터 세워진 마이크로 니들 (12) 과, 곡률 중심 (C) 으로부터 그 마이크로 니들의 근원에 이르는 가상선 (V) 이 이루는 최대 각도 (φ) 는 90 도보다 크다. 예를 들어 그 최대 각도는 95 ∼ 130 도의 범위에 있어도 되고, 95 ∼ 120 도의 범위에 있어도 된다.

곡률 반경 (r) 에 대한 니들 길이 (h) 의 비 (h/r) 를 0.20 보다 크게 함으로써, 마이크로 니들 (12) 을 확실히 피부 (S) 에 찌를 수 있다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 일 측면에 관련된 마이크로 니들·시트는, 시트의 주면을 대략 따라 그 시트에 형성된 복수의 마이크로 니들을 구비하고, 마이크로 니들의 재료가, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜의 그래프트 코폴리머 중에서 선택되고, 시트가 구부러짐으로써 마이크로 니들이 주면으로부터 세워지고, 세워진 그 마이크로 니들이 피부에 찔린다.

이러한 측면에 있어서는, 시트가 구부러질 때까지는 마이크로 니들이 시트의 주면을 대략 따른 상태에 있다. 이것은, 마이크로 니들이 피부에 적용될 때까지는, 마이크로 니들의 선단이 당해 주면 상으로부터 돌출되어 있지 않은 것을 의미한다. 따라서, 마이크로 니들·시트를 피부에 적용하지 않는 한, 마이크로 니들이 다른 것에 닿거나 걸리거나 할 우려가 없다. 그 결과, 마이크로 니들의 취급시의 안전성을 확보할 수 있다. 예를 들어, 사용자는 마이크로 니들·시트의 보관이나 반송, 사용 직전의 준비 등을 안전하게 실시할 수 있다.

또한, 마이크로 니들의 재료가 용해성 소재인 점에서, 마이크로 니들을 피부로부터 일부러 빼낼 필요가 없다. 또한, 비용해성 소재의 마이크로 니들·시트와 비교하여, 상기와 같은 용해성 소재의 마이크로 니들·시트는, 피부에 대한 물리적인 자극이 줄어드는 등, 안전성이 높다. 또한, 서방적인 약물 흡수 효과도 기대할 수 있다. 따라서, 마이크로 니들·시트의 편리성이 높아진다.

다른 측면에 관련된 마이크로 니들·시트에서는, 시트의 두께가 10 ∼ 300 ㎛ 이어도 된다. 이와 같이 두께를 설정함으로써 마이크로 니들·시트가 얇고 또한 유연해지므로, 생체의 형상에 맞춰 당해 시트를 피부에 댈 수 있고, 그 결과, 활성 성분을 효율적으로 투여할 수 있다. 상기 4 종류의 용해성 소재 중 어느 것을 사용함으로써, 생체에 대한 용해성을 갖고, 또한 종래에는 없는 얇기를 갖는 마이크로 니들·시트를 제조할 수 있다.

다른 측면에 관련된 마이크로 니들·시트에서는, 세워진 마이크로 니들의 피부에 대한 천자 각도가 34 도 이상 또한 180 도 미만이어도 된다. 이 경우에는, 마이크로 니들을 보다 확실히 피부에 찌를 수 있다.

다른 측면에 관련된 마이크로 니들·시트에서는, 주면으로부터 세워진 마이크로 니들과, 시트의 곡률 중심으로부터 그 마이크로 니들의 근원에 이르는 가상선이 이루는 최대 각도가 90 도보다 커도 된다. 이 경우에는 피부에 찔리는 마이크로 니들 부분의 길이가 길어지므로, 활성 성분의 피부 투과성이 높아진다.

다른 측면에 관련된 마이크로 니들·시트에서는, 최대 각도가 95 ∼ 130 도이어도 된다. 이 경우에는 피부에 찔리는 마이크로 니들 부분의 길이가 길어지므로, 활성 성분의 피부 투과성이 높아진다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 그것들에 조금도 한정되는 것은 아니다.

[마이크로 니들·시트의 제조]

각종 재료를 사용하여 마이크로 니들·시트를 제조하였다. 구체적으로는, 각 재료 및 물을 칭량하고, 용기 중에서 혼합 및 교반하여 재료를 완전히 용해시킨 후, 그 재료를 2000 rpm 의 회전 속도로 원심시킴으로써 탈포하고, 이것에 의해 도공 용액을 제조하였다. 그 용액을, 건조 후의 두께가 50 ㎛ 가 되도록 라이너 (형) 상에 도공하고, 50 ℃ 에서 1 시간 건조시켰다. 이와 같이 제조한 폴리머 필름에 레이저 가공을 실시함으로써 마이크로 니들·시트를 제조하였다. 개개의 마이크로 니들의 길이는 500 ㎛ 로 하고, 마이크로 니들의 밀도는 204 개/㎠ 로 하였다.

사용한 재료는, 트레할로오스, 말토오스, 히알루론산, 콘드로이틴황산나트륨, 덱스트린, 풀루란, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머 (콜리코트 IR), 폴리비닐알코올 (PVA), 및 2 종류의 폴리비닐피롤리돈 (PVP(K30), PVP(K90)) 이었다.

그 결과, 도 9 의 「필름화」및「성상」의 란에 나타내는 바와 같이, HPMC, HPC, 콜리코트 IR, 또는 PVA 를 재료로서 사용한 경우에, 마이크로 니들·시트를 양호하게 제조할 수 있었다. 여기서, 「필름화」란에 있어서의 동그라미 표시는, 실용적인 마이크로 니들·시트 (보다 구체적으로는, 평탄한 마이크로 니들·시트) 를 제조할 수 있었던 것을 나타낸다. 또한, 삼각 표시는, 시트는 제조할 수 있었지만, 만곡되는 것 등의 이유에 의해 실용적이지 않다고 판정된 것을 나타낸다. 또한, 엑스 표시는, 용액이 형으로부터 겉돌아 덩어리가 되는 것 등, 시트를 제조할 수 없었던 것을 나타낸다.

[맨드렐 시험 (내굴곡성 시험)]

계속해서, 양호하게 제조할 수 있었던 4 종류의 마이크로 니들·시트 중, HPMC 및 PVA 를 재료로 하는 2 종류의 마이크로 니들·시트에 대해서 맨드렐 시험을 실시하여, 내굴곡성을 평가하였다. 굴곡 시험기에는, 주식회사 이모토 제작소의 IMC-A0F0 형을 채용하였다. 구체적으로는, 마이크로 니들·시트의 중심에 굴곡 시험기의 맨드렐 (직경 1 ㎜) 을 세트하고, 시험기째로 마이크로 니들·시트를 구부렸다. 그리고, 절곡한 마이크로 니들·시트를 현미경으로 관찰함으로써, 갈라짐, 균열, 또는 파단이 있는지의 여부를 평가하였다.

그 결과, 도 9 의 「내굴곡성」란에 나타내는 바와 같이, HPMC 및 PVA 로 제조한 마이크로 니들·시트의 쌍방에 대해서 갈라짐, 균열, 및 파단의 어느것도 발생하지 않은 것을 확인할 수 있었다.

[기립 각도의 측정, 및 겔 시트를 사용한 천자 시험]

HPMC 및 PVA 를 재료로 하는 2 종류의 마이크로 니들·시트에 대해 천자 시험을 실시하였다. 피부의 모델로서 겔 시트를 사용하였다. 구체적으로는, 원주상의 봉 (직경 0.8 ∼ 1.2 ㎜. 이하에서는 「원주봉」이라고 한다) 을 마이크로 니들·시트의 폭 방향을 따라 배치하고, 그 원주봉으로 마이크로 니들·시트를 되접어 꺾음으로써 니들을 세우고, 그 원주봉을 겔 시트의 상면을 따라 움직임으로써 마이크로 니들을 겔 시트에 찔렀다. 이 시험에서는, 기립 각도 및 천자 길이를 관찰하였다. 여기서, 기립 각도란, 도 8 에 나타내는 각도 (φ) 의 최대값이다.

본 실시예에서는, 기립 각도의 측정에는 직경 1.2 ㎜ 의 원주봉을 사용하고, 천자 길이의 측정에는, 직경 1.0 ㎜ 및 0.8 ㎜ 의 원주봉을 사용하였다. 여기서, 천자 길이란, 겔 시트 내에 진입한 마이크로 니들의 길이의 평균값이다. 개개의 마이크로 니들의 천자 길이는, 마이크로 니들의 전체 길이로부터, 노출되어 있는 부분의 길이를 줄임으로써 얻었다.

그 결과, 도 9 에 나타내는 바와 같이, HPMC 및 PVA 의 마이크로 니들·시트의 쌍방에 있어서, 마이크로 니들이 90°를 초과하는 각도로 세워지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 그 때, 겔 시트에 대하여 약 170 ∼ 210 ㎛ 의 길이만 천자할 수 있는 것도 확인할 수 있었다. 또한, 그 기립 및 천자에 있어서, 마이크로 니들·시트의 파손은 관찰되지 않았다.

[In vitro 피부 천자 시험]

HPMC 및 PVA 를 재료로 하는 2 종류의 마이크로 니들·시트에 대해서, 인간 피부를 사용하여 마이크로 니들의 용해 성능을 평가하였다. 먼저, 직경 1 ㎜ 의 원주봉을 사용하여 마이크로 니들·시트를 인간 피부로 천자하고, 그 후, 마이크로 니들·시트를 테플론 필름으로 덮고, 32 ℃ 의 조건하에서 1 시간 마이크로 니들·시트를 인간 피부에 적용하였다. 그 후, 인간 피부로부터 박리된 마이크로 니들·시트를 현미경으로 관찰하였다.

그 결과, 천자 전과 비교하여, 마이크로 니들의 일부 및 기판의 일부가 용해되어 있는 것이 관찰되었다. 즉, 상기 2 종류의 마이크로 니들·시트는 용해 성능도 갖는 것을 확인할 수 있었다.

[In vitro 피부 투과 시험]

염산 리도카인을 함유시킨, HPMC 제 또는 PVA 제의 마이크로 니들·시트를 사용하여, 인간 피부에 대한 염산 리도카인의 투과 시험을 실시하고, 이 약물이 투여되는 양을 평가하였다.

이 시험을 위해, HPMC 를 재료로 하는 마이크로 니들·시트와, PVA 를 재료로 하는 마이크로 니들·시트를 2 개씩 제조하였다. 구체적으로는, 염산 리도카인, 재료 (HPMC 또는 PVA), 및 물을 칭량하고, 용기 중에서 혼합 및 교반하여 그 약물 및 재료를 완전히 용해시킨 후, 그 수용액을 원심 분리하여 탈포하고, 이것에 의해 도공 용액을 제조하였다. 그 용액을, 건조 후의 두께가 50 ㎛ 가 되도록 라이너 (형) 상에 도공하고, 가열하여 건조시켰다. 이와 같이 제조한 폴리머 필름에 레이저 가공을 실시함으로써 마이크로 니들·시트를 제조하였다. HPMC 를 재료로 하는 2 개의 마이크로 니들·시트는 모두, 그 완성 후에 있어서, 약 25.8 질량％ 의 염산 리도카인을 포함하고 있었다. PVA 를 재료로 하는 2 개의 마이크로 니들·시트는 모두, 그 완성 후에 있어서, 약 8.6 질량％ 의 염산 리도카인을 포함하고 있었다. 각각의 마이크로 니들·시트의 면적은 1.5 ㎠ 로 하였다. 개개의 마이크로 니들의 길이는 500 ㎛ 로 하고, 마이크로 니들의 밀도는 약 200 개/㎠ 로 하였다.

제조한 4 개의 마이크로 니들·시트의 각각에 대해, 프란츠형 확산 셀을 사용하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 구체적으로는, 면적이 5 ㎠ 인 인간 피부편의 각질층측에 마이크로 니들·시트를 적용한 후, 진피측이 리셉터조 쪽을 향하도록 그 피부편을 프란츠형 확산 셀에 장착하고, 그 셀을 32 ℃ 로 보온하였다.

여기서, 이 시험에 있어서의 「(피부편으로의) 마이크로 니들·시트의 적용」은, 2 종류의 적용 방법을 포함하는 것을 의미한다. 일방은, 개개의 마이크로 니들을 피부편에 천자시키지 않고 마이크로 니들·시트를 그 피부편에 두는 방법이고, 다른 일방은, 개개의 마이크로 니들을 피부편에 천자시킨다는 방법이다. HPMC 제의 2 개의 마이크로 니들·시트 중의 일방에 대해서는 마이크로 니들을 피부편에 천자시키지 않고, 타방에 대해서는 마이크로 니들을 피부편에 천자시켰다. PVA 제의 2 개의 마이크로 니들·시트에 대해서도 동일하게, 일방에서는 마이크로 니들을 피부편에 천자시키지 않고, 타방에서만 마이크로 니들을 피부편에 천자시켰다.

피부편을 셀에 장착한 후, 이 셀의 리셉터조 내에서 인산 완충 생리 식염수를 일정한 속도로 치환하여, 소정 시간마다 리셉터조 내의 용액을 채취하고, 채취한 개개의 용액 중에 있어서의 염산 리도카인의 농도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 측정은, 개시로부터 24 시간이 경과할 때까지 동안 실시하였다. 얻어진 측정값으로부터 각 시간에 있어서의 약물 투과량을 구하고, 또한, 각 시간에서의 피부 투과 속도 (㎍/㎠/h) 및 누적 투과량 (㎍/㎠) 을 구하였다. 또한, 2 종류의 이용률 (％) 을 구하였다. 제 1 이용률 (％) 은, 마이크로 니들·시트에 당초 포함시킨 약물 (염산 리도카인) 의 양 (이하에서는 「당초량」이라고 한다) 에 대한, 24 시간 경과시의 누적 투과량의 비율이다. 한편, 제 2 이용률 (％) 은, 잔존율이라는 값을 사용하여 하기 식군에 의해 얻어진다.

제 2 이용률 (％) = 100 - 잔존율

잔존율 (％) = {(24 시간 경과 후의 마이크로 니들·시트에 잔존하는 약물량) + (피부편의 표면에 부착한 약물량)}/(당초량) × 100

제 2 이용률에서는, 리셉터조까지 도달하지 않고 피부편 내에 남는 약물도 이용률로 카운트되기 때문에, 제 2 이용률은 제 1 이용률보다 높아지는 경향이 있다. 2 종류의 이용률은, 마이크로 니들을 피부편에 천자시킨 경우에만 구하였다.

시험 결과를 하기 표 1 에 나타낸다. 또, 「재료」란은 마이크로 니들·시트의 재료로서 사용한 물질을 나타낸다. 「적용」란은, 마이크로 니들을 피부편에 천자시켰는지의 여부를 나타낸다. 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 는, 각각의 마이크로 니들·시트에 있어서의 복수의 피부 투과 속도 중의 최대값이다.

HPMC 제의 마이크로 니들·시트에 대한 누적 투과량의 그래프 (a) 및 피부 투과 속도의 그래프 (b) 를 도 10 에 나타낸다. 또한, PVA 제의 마이크로 니들·시트에 대한 누적 투과량의 그래프 (a) 및 피부 투과 속도의 그래프 (b) 를 도 11 에 나타낸다. 이들 두 도면에 있어서, 그래프 (a) 의 세로축 및 가로축은 각각 누적 투과량, 및 측정 개시로부터의 경과 시간 (h) 이다. 또한, 그래프 (b) 의 세로축 및 가로축은 각각 피부 투과 속도, 및 측정 개시로부터의 경과 시간 (h) 이다.

이것들 표 및 그래프는, 마이크로 니들을 피부에 천자시키면 약물을 효율적으로 체내에 투여할 수 있고, 서방적인 약물 흡수 효과도 얻어지는 것을 시사하고 있다.

[토끼를 사용한 피부 1 차 자극성 시험]

상기 항목 "[마이크로 니들·시트의 제조]" 에서 설명한 방법에 따라서, HPMC 제의 마이크로 니들·시트 및 PVA 제의 마이크로 니들·시트를 준비하였다. 또한, 마이크로 니들의 길이 및 밀도가 HPMC 제 및 PVA 제의 마이크로 니들·시트와 동일한, 스테인리스강 (SUS) 제의 마이크로 니들·시트를 비교예로서 준비하였다.

이것들 3 종류의 마이크로 니들·시트의 각각에 대해, Draize 방법에 준하여 피부 반응을 평가하였다. 구체적으로는, 토끼의 면도가 끝난 등에 마이크로 니들·시트를 적용하고, 점착 테이프를 사용하여 그 마이크로 니들·시트를 피부에 고정시켰다. 또, 이 때에는, 개개의 마이크로 니들을 피부에 천자시켰다. 그 적용으로부터 24 시간 후에 마이크로 니들·시트를 제거하고, 제거 후 2 시간째, 24 시간째, 및 48 시간째에 홍반 및 부종 형성에 대해서 육안으로 관찰하고, Draize (표 2) 의 평가 기준에 기초하여 채점하였다. 이것들 일련의 관찰에서는, 각 종류의 마이크로 니들·시트에 대해서 6 마리의 토끼를 사용하였다. 또한, 1 차 자극 지수 (Primary Irritation Index ; P.I.I.) 를 산출하고 하기의 Draize 의 평가 기준 (표 3) 을 사용함으로써, 피부 1 차 자극성을 판정하였다. 1 차 자극 지수의 산출 방법은 다음과 같다. 먼저, 마이크로 니들·시트 제거 후의 2 시간째, 24 시간째, 및 48 시간째에 있어서의 홍반 및 부종 형성의 각각에 대해, 6 샘플의 평균 평점을 구하였다. 계속해서, 3 개의 군 (마이크로 니들·시트 제거 후의 2 시간째, 24 시간째, 및 48 시간째) 에 있어서 그 평균 평점의 합계를 구하고, 그 합계값의 평균을 1 차 자극 지수로서 구하였다.

피부 반응 평가 기준 (Draize)
홍반 및 가피 형성	평점
홍반 없음	0
매우 경도의 홍반 (간신히 식별할 수 있다)	1
확실한 홍반	2
중간 정도 내지 고도 홍반	3
고도 홍반 (비트의 적색) 으로부터 약간의 가피 형성 (심부 손상) 까지	4
부종의 형성	평점
부종 없음	0
매우 경도의 부종 (간신히 식별할 수 있다)	1
경도 부종 (확실한 팽융에 의한 명확한 가장자리를 식별할 수 있다)	2
중간 정도 부종 (약 1 ㎜ 의 팽융)	3
고도 부종 (약 1 ㎜ 의 팽융과 노출 범위를 초과한 퍼짐)	4

평가 결과를 하기의 표 4 에 나타낸다. 또, 「재료」란은 마이크로 니들·시트의 재료로서 사용한 물질을 나타낸다. 또한, 표 중의 기호 「#」는, 점상 출혈 또는 점상 출혈 흔적이 관찰된 것을 나타내고, 기호 「+」는, 가장자리부의 홍반 또는 내출혈로 인한 멍 (蒼痰) 이 관찰된 것을 나타내고, 기호 「$」는 인설 (鱗屑) 이 관찰된 것을 나타낸다. 스코어란의 하단은, 각 군에 있어서의 평균 평점의 합계이다.

표 4 에 나타내는 바와 같이, 금속 (SUS) 제의 마이크로 니들·시트와 비교하여, HPMC 제 마이크로 니들·시트 및 PVA 제 마이크로 니들·시트에서는 자극이 현저히 저하되는 것을 알았다. 또한, HPMC 제 마이크로 니들·시트 및 PVA 제 마이크로 니들·시트의 경우에는 마이크로 니들이 피부 내에서 용해되는 것을 확인할 수 있었다. 이 실험으로부터도, 용해성 소재를 재료로 하는 마이크로 니들·시트는, 피부에 대한 자극이 낮고, 안전성이 높다고 할 수 있다.

이상, 본 발명을 그 실시형태 및 실시예에 기초하여 상세하게 설명하였다. 그러나, 본 발명은 상기 실시형태 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은, 그 요지를 일탈하지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능하다.

마이크로 니들·시트 (10) 를 구부려 마이크로 니들 (12) 을 세울 수 있는 것이면, 어플리케이터의 형상 및 구조는 조금도 한정되지 않는다. 예를 들어, 어플리케이터는 직선적인 1 개의 봉과 같은 형상을 이루고 있어도 된다. 또는, 어플리케이터는 임의의 기계적, 전기적, 또는 전자적인 구조 또는 제어 수단을 구비해도 된다. 어플리케이터의 양태가 한정되지 않는 것과 관련하여, 라이너 (20) 를 사용하는지의 여부도 임의로 정하면 된다.

마이크로 니들·시트의 형상은 띠상에 한정되지 않고, 예를 들어 길이 및 폭이 대략 동일한 사각형이어도 되고, 원 또는 타원이어도 된다. 마이크로 니들·시트의 형상에 따라서는, 어플리케이터를 사용하지 않아도 된다.

본 발명에 관련된 마이크로 니들·시트는, 전기 (이온토포레시스 (iontophoresis)), 압력, 자장, 초음파 (소노포레시스 (sonophoresis)) 등과 같은 다른 경피 흡수 촉진 기술과 병용할 수 있다. 마이크로 니들·시트와 이들과 같은 다른 기술을 병용함으로써, 약물 흡수량을 더욱 증가시킬 수 있다.

10 : 마이크로 니들·시트,
11 : 주면,
12 : 마이크로 니들,
20 : 라이너,
30 : 어플리케이터,
31 : 본체,
32 : 제 1 관통공,
33 : 제 2 관통공,
34 : 점착제.

Claims

시트의 주면을 대략 따라 그 시트에 형성된 복수의 마이크로 니들을 구비하고,
상기 마이크로 니들의 재료가, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜의 그래프트 코폴리머 중에서 선택되고,
상기 시트가 구부러짐으로써 상기 마이크로 니들이 상기 주면으로부터 세워지고, 세워진 그 마이크로 니들이 피부에 찔리는 마이크로 니들·시트.
제 1 항에 있어서,
상기 시트의 두께가 10 ∼ 300 ㎛ 인 마이크로 니들·시트.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 세워진 마이크로 니들의 상기 피부에 대한 천자 각도가 34 도 이상 또한 180 도 미만인 마이크로 니들·시트.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 주면으로부터 세워진 상기 마이크로 니들과, 상기 시트의 곡률 중심으로부터 그 마이크로 니들의 근원에 이르는 가상선이 이루는 최대 각도가 90 도보다 큰 마이크로 니들·시트.
제 4 항에 있어서,
상기 최대 각도가 95 ∼ 130 도인 마이크로 니들·시트.