KR20230014702A - 고성능 마이크로니들 어레이 - Google Patents

고성능 마이크로니들 어레이 Download PDF

Info

Publication number
KR20230014702A
KR20230014702A KR1020227040804A KR20227040804A KR20230014702A KR 20230014702 A KR20230014702 A KR 20230014702A KR 1020227040804 A KR1020227040804 A KR 1020227040804A KR 20227040804 A KR20227040804 A KR 20227040804A KR 20230014702 A KR20230014702 A KR 20230014702A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substrate
microneedle array
microneedle
microneedles
convex portion
Prior art date
Application number
KR1020227040804A
Other languages
English (en)
Inventor
잉수 취안
잉저 리
겐지 가지야마
미오 사이토
히로후미 야마시타
후미오 가미야마
Original Assignee
코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 filed Critical 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디
Publication of KR20230014702A publication Critical patent/KR20230014702A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Abstract

마이크로니들 어레이의 미세 바늘의 기판 위의 위치에 관계없이, 미세 바늘 전반이 보다 피부에 삽입하기 쉬운 마이크로니들 어레이를 제공한다. 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하고, 해당 복수의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖고, 바늘 길이는 80㎛ 이상 2000㎛ 이하인 마이크로니들 어레이. 상기 복수의 마이크로니들의 고저차는, 상기 기판의 요철에 기초하고 있는 것이 바람직하다.

Description

고성능 마이크로니들 어레이
본 발명은, 바늘의 선단부가 고저차를 갖는 마이크로니들 어레이의 기술에 관한 것이다.
약물을 인간의 체내에 투여하는 방법으로서, 경구적 투여와 경피적 투여가 자주 사용되고 있다. 최근 마이크로니들 어레이를 이용한, 고통을 수반하지 않는 경피적 투여법이 주목받아 왔다(비특허문헌 1).
미소한 바늘, 즉 마이크로니들을 사용하여 각질층을 천공함으로써, 도포법으로부터 약물 투과 효율을 각별히 향상시킬 수 있다. 이 마이크로니들을 기판 위에 다수 집적한 것이 마이크로니들 어레이이다. 또한, 마이크로니들 어레이에, 마이크로니들 어레이를 피부에 부착시키기 위한 점착 시트나 점착면을 보호하는 이형 시트 등을 부가하여 사용하기 쉬운 제품으로 한 것을 마이크로니들 패치라고 한다.
마이크로니들의 소재로서는, 당초, 금속이나 실리콘이 사용되고 있었지만, 그 후, 각종 고분자 소재가 가공성의 점에서 주목받아 왔다. 특히, 소재로서 당질 등의 체내에서 대사에 의해 소실되는 물질을 사용하여 마이크로니들을 제작하면, 가령 니들이 접혀 피부 내에 잔존하였다고 해도 사고로 이어지지는 않는다.
특허문헌 및 학술문헌 등으로 알려져 있는 마이크로니들 패치는, 마이크로니들 어레이가 서 있는 저면은 평면이며, 그 위에 길이가 균일한 미세 바늘이 균일한 밀도로 수직으로 서 있는 것이다. 본 발명자들이 현재까지 제작하여 특허 출원에 이르고 있는 마이크로니들 패치도, 그 범주였다(특허문헌 1, 2). 특허문헌 1 및 2에 개시되어 있는 마이크로니들은, (원)뿔형, (원)뿔대형 또는 코니데형이며, 마이크로니들과 마이크로니들의 피치는, 0.4 내지 1.0㎜가 바람직하다고 기재되어 있다. 또한, 근년 특허 출원 중인 마이크로니들 제제 및 그 제조 방법에 관해서도, 마이크로니들의 피부에 대한 천자를 확실하게 하는 목적(특허문헌 3, 4), 마이크로니들에 대한 약제의 담지를 균일하게 하는 목적(특허문헌 5, 6) 등으로, 다양한 개량이 이루어져 있다.
특허문헌 3에서는, 바늘형상체 디바이스(마이크로니들 어레이)는, 돌기부가 각뿔 형상이며, 각뿔 형상의 2개의 측면에서 형성되는 날이 기판 표면 위의 소정의 위치를 중심점으로 하는 원의 접선 방향이 되도록 배치되는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 4에서는, 히알루론산 등을 함유하는 용해형 마이크로니들 제제는, 인접하는 바늘부의 거리는 실질적으로 동등하며, 1㎜당 약 1 내지 10개의 바늘이 배열되어 있으며, 바늘부의 밀도는 1㎠당, 100 내지 10000개가 바람직하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 5의 마이크로니들 어레이의 제조 방법에 의해 제조되는 마이크로니들 어레이는, 통증을 수반하지 않고 소정의 약제를 투여할 수 있다는 견지에서, 바늘의 밀도는 1 내지 200개/㎠가 바람직하다는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 6의 마이크로니들 디바이스의 제조 방법에 의해 제조되는 마이크로니들 디바이스는, 바늘의 횡렬에 대하여 1㎜당 약 1 내지 10개의 밀도가 되도록 간격을 두고 마련되고, 횡렬 내의 바늘의 공간에 대하여 동등한 거리만큼 서로 이격되어 있으며, 1㎠당, 100 내지 10000개의 바늘 밀도를 갖는 것이 기재되어 있다.
이와 같이, 특허문헌 1, 2, 4 내지 6의 마이크로니들은 기판 위에 등간격으로 마련되고, 단위 면적당 바늘 밀도도 일정하다. 한편, 특허문헌 3에서는, 바늘형상체 디바이스(마이크로니들 어레이)의 기판은 평면이며, 바늘형상체의 날은 원의 접선 방향으로 배치되고, 그 배치 패턴은, 원 중심으로부터 외주를 향해 방사선형상(도 3), 원 중심으로부터 외주를 향해 넓어지는 소용돌이 선형상(도 4), 중심축으로부터 편심된 선형상(도 5의 (a)), 비선 대칭인 복수의 선형상(도 5의 (b)) 등이 개시되어 있지만, 접선 방향에 인접하는 날은 등간격이며, 바늘형상체의 기판 전체에 균형 있게 거의 균등하게 배치되어 있다.
마이크로니들의 바늘 밀도와 바늘의 피부 투과성에 관해서는, 900개/㎠의 니들을 갖는 마이크로니들 어레이는, 400개/㎠의 니들을 갖는 마이크로니들 어레이에 비하여 피부 투과성이 나쁘다고 하는 기술이 있다(비특허문헌 2).
본 발명자들이 먼저 출원한 특허 출원(일본 특허 출원 제2019-219179호)에 있어서는, 기판의 주변부와 중앙부에 있어서 마이크로니들의 바늘 간격 및 바늘 밀도가 다른 마이크로니들 어레이가 제공된다. 그러나, 본 특허 출원에 있어서는, 기판은 중앙부, 주변부 모두에 동일한 높이(두께)이며, 기판의 고저차는 없다.
일본 특허 공개 제2009-273872호 공보 일본 특허 공개 제2010-029634호 공보 일본 특허 공개 제2017-074196호 공보 일본 특허 공개 제2016-175853호 공보 일본 특허 공개 제2015-109963호 공보 일본 특허 공개 제2017-047075호 공보
권영숙, 가미야마 후미오 「마이크로니들 제품화에 대한 도정」, 약제학, 사단 법인 일본 약제학회, 2009년 7월, 제69권, 제4호, p.272-276. G. Ya, et al., Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery, International Journal of Pharmaceutics 391(2010) 7-12
지금까지의 마이크로니들 패치를 테스트를 위해서 동물 피부로 투여하는 데 있어서는, 애플리케이터에 의해 마이크로니들 패치의 배후에서 고속으로 세게 붙이고, 그 충격에 의한 에너지를 마이크로니들 패치에 부여하고, 피부에 대한 미세 바늘 삽입을 실현한다. 현재까지 알려져 있는 애플리케이터의 마이크로니들 패치를 충격하는 면은 평면이다. 이와 같은 시스템을 사용하여 동물 혹은 인간에게 투여하는 과정에 있어서, 본 발명자들은 이하의 현상을 깨달았다.
1. 바늘의 밀도가 너무 높으면, 동물 및 인간 피부에 대한 삽입이 곤란해진다(현상 1).
본 발명자들의 지견에 의하면, 바늘 밀도가 1500개/㎠보다 커지게 되면, 바늘의 피부 투과가 곤란해지는 경향이 있었다.
본 발명자들에 앞서, 비특허문헌 2에, 900개/㎠의 니들을 갖는 마이크로니들 어레이는, 400개/㎠의 니들을 갖는 마이크로니들 어레이에 비하여 피부 투과성이 나쁘다는 기재가 있다.
2. 상기 현상 1을 상세히 해석하면, 마이크로니들 어레이의 중앙부는, 주변부와 비교하여, 보다 피부 삽입이 곤란하다(현상 2).
특허 출원(일본 특허 출원 제2019-219179호)은, 현상 2의 관찰에 기초하여, 어레이 주변부의 바늘 밀도를 중심부에 비해서 높인다고 하는 설계 사상에 기초한 마이크로니들 어레이이다. 이에 의해, 마이크로니들 어레이의 중앙부에 위치하는 미세 바늘이 피부에 삽입하기 어려운 문제점의 해소를 도모하였다.
마이크로니들 어레이를 피부에 접촉하고, 압박할 때, 피부면이 어레이를 따라 패이기 때문에, 마이크로니들 어레이를 균등하게 피부에 삽입할 수 없고, 들어가는 깊이의 차가 발생하는 문제도 발생하였다. 본 발명의 과제는, 마이크로니들 어레이의 미세 바늘의 기판 위의 위치에 관계없이, 미세 바늘 전반이 보다 피부에 삽입하기 쉬운 마이크로니들 어레이를 제공하는 데 있다.
3. 부가적인 검토에 있어서, 본 발명자들은, 마이크로니들 어레이의 기판의 형상에 착안하여, 바늘 밀도가 높은 기판면을 높게(두께를 크게), 바늘 밀도가 낮거나 바늘이 존재하지 않는 기판면을 낮게(두께를 작게) 함으로써, 기판에 고저차를 마련함으로써(기판의 형상에 요철을 형성함으로써), 마이크로니들의 피부 삽입에 유리하다는 예비적 결과를 얻었다(현상 3).
마이크로니들의 피부 삽입성을 더욱 향상시키기 위해서, 본 발명자들은, 현상 3(기판에 고저차를 마련(기판의 형상에 요철을 형성함))에 관한 모델 실험을, 피부 대신에 파라필름을 사용하여 실시하였다. 파라필름(두께 140㎛)을 8장 겹치고, 그 위에서 2종의 마이크로니들 어레이를 투여하였다. 제1 마이크로니들 어레이(본 발명품, 도 1의 (A))의 단면을 관찰하면, 기판의 일부가 볼록부이며 볼록부의 높이가 1000㎛이며, 볼록부에만 마이크로니들이 늘어서 있다. 본 발명품을 상부에서 관찰하면, 기판의 볼록부면이 기판 위에 동심원형상으로 있는 원형의 마이크로니들 어레이였다. 볼록부에 둘러싸인 중앙부는 기판 평면과 동일한 높이이며, 중앙부에는 마이크로니들은 존재하지 않는다. 본 발명품의 기판의 직경 10㎜, 바늘 길이는 900㎛였다. 제2 마이크로니들 어레이(비교품, 도 1의 (B))는, 기판이 일정한 두께를 갖는 (요철이 없는), 마이크로니들의 바늘 총 개수, 바늘 밀도, 기판 위의 바늘의 위치가 본 발명품과 거의 동등하게 설계된 마이크로니들 패치였다. 애플리케이터(국제 공개 제2018/124290호, 또는 일본 특허 공개 제2017-185162호 공보)에 의해 충격하고, 파라필름에 대한 삽입 거동을 상세히 조사하였다. 파라필름을 피부 대체물로서 마이크로니들의 삽입 거동을 해석하는 것은, 이미 문헌(Int. J. Pharmaceutics 480(2015)152-157)에 의해 알려져 있으며, 피부 삽입 거동과의 신뢰해야 할 상관이 있다.
그 결과, 기판 평면에 비하여 1000㎛ 높은 기판 볼록부에 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이는, 기판이 일정한 두께를 갖는(요철이 없는) 마이크로니들 어레이보다도 삽입 총 바늘 개수를 증대시키는 것을 알아내었다. 본 발명자들은, 피부 접촉의 바늘끝 단부에 고저차를 마련하여, 목적에 따라 볼록부를 형성함으로써, 소기의 목적을 달성하는 것에 상도하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명은, 이하에 나타내는 바와 같다.
〔1〕 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하고, 해당 복수의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖고, 바늘 길이는 80㎛ 이상 2000㎛ 이하인 마이크로니들 어레이.
마이크로니들 선단부의 고저차는, 기판 위에 서 있는 복수의 마이크로니들 자체의 길이를 달리함으로써 실현하거나, 혹은 기판 위에 기판 볼록부를 더 마련하여 그 위에 복수의 마이크로니들(그 길이가 동일하여도 됨)을 세워서 실현해도 된다. 본 발명에 있어서의 고저차는, 기판 위에 동일 길이의 마이크로니들이 있었다고 하고, 그 선단부에 비하여, 기판 볼록부 위의 마이크로니들의 선단부가 높음으로써도 나타낼 수 있다.
〔2〕상기 복수의 마이크로니들의 고저차가 바늘 길이의 불균일에 기초하고 있는, 상기 〔1〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔3〕상기 복수의 마이크로니들의 고저차가 상기 기판의 요철에 기초하고 있는, 상기 〔1〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔4〕상기 복수의 마이크로니들의 배치가 상기 기판면에서 편재되어 있으며, 상기 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 배치되어 있는 기판면에서 높고, 배치되어 있지 않은 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는, 상기 〔3〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔5〕상기 기판의 볼록부에 배치되어 있는 복수의 마이크로니들 선단부가 상기 기판의 오목부에 배치되는 경우에 비하여 높은 것인, 상기 〔4〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔6〕상기 복수의 마이크로니들의 배치가 상기 기판면에서 편재되어 있으며, 상기 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 밀하게 배치되어 있는 기판면에서 높고, 해당 마이크로니들이 성기게 배치되어 있는 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는, 상기 〔3〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔7〕상기 기판면이 원형이며, 동심원형상으로 기판에 요철을 갖고, 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)가 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)보다도 큰, 상기 〔3〕 내지 〔6〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔8〕상기 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)와 상기 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)의 관계가 a≥2b인, 상기 〔7〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔9〕상기 기판의 볼록부가 복수 존재하는, 상기 〔3〕 내지 〔8〕중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔10〕상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면과 동일한 높이인, 상기 〔3〕 내지 〔9〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔11〕상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면보다도 높고 상기 기판의 볼록부보다도 낮은 패임부를 적어도 하나 포함하는, 상기 〔3〕 내지 〔9〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔12〕상기 볼록부가 복수의 패임부를 포함하고, 그것에 의해 상기 볼록부가 복수 존재하는, 상기 〔11〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔13〕상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.1 내지 20㎜인, 상기 〔3〕 내지 〔12〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔14〕상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.5 내지 10㎜인, 상기 〔13〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔15〕기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하는 마이크로니들 어레이에 있어서, 해당 복수의 마이크로니들의 배치는 해당 기판면에서 편재되어 있으며, 바늘 밀도가 높은 기판면은, 바늘 밀도가 낮거나 바늘이 존재하지 않는 기판면보다도, 해당 복수의 마이크로니들의 바늘 길이의 방향으로 높고, 그것에 의해 해당 기판은 요철을 갖고 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
〔16〕상기 기판면이 원형이며, 동심원형상으로 기판에 요철을 갖고, 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)가 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)보다도 큰, 상기 〔15〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔17〕상기 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)와 상기 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)의 관계가 a≥2b인, 상기 〔16〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔18〕상기 기판의 볼록부가 복수 존재하는, 상기 〔15〕 내지 〔17〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔19〕상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면과 동일한 높이인, 상기 〔15〕 내지 〔18〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔20〕상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면보다도 높고 상기 기판의 볼록부보다도 낮은 패임부를 적어도 하나 포함하는, 상기 〔15〕 내지 〔19〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔21〕상기 볼록부가 복수의 패임부를 포함하고, 그것에 의해 상기 볼록부가 복수 존재하는, 상기 〔20〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔22〕상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.1 내지 20㎜인, 상기 〔15〕 내지 〔21〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔23〕상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.5 내지 10㎜인, 상기 〔22〕에 기재된 마이크로니들 어레이.
〔24〕기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하는 마이크로니들 어레이에 있어서, 해당 기판면은 원형이고 면적은 0.5 내지 5㎠이며, 동심원형상으로 요철을 갖고, 해당 복수의 마이크로니들은 해당 볼록부에 배치되어 있으며, 중심의 오목부의 직경은 주변의 볼록부의 폭보다도 크고, 해당 볼록부의 기판면으로부터의 높이는 500 내지 10000㎛이며, 해당 마이크로니들의 바늘 길이는 80 내지 900㎛이며, 바늘 개수는 100 내지 1000개/㎠인 마이크로니들 어레이.
〔25〕상기 〔1〕 내지 〔24〕 중 어느 것에 기재된 마이크로니들 어레이에 점착 시트를 더 갖는 마이크로니들 패치.
〔26〕상기 점착 시트의 점착면에 부착되어 있는 이형 시트를 더 갖는, 상기 〔25〕에 기재된 마이크로니들 패치.
본 발명의 제1 양태의 마이크로니들 어레이(예를 들어, 도 2의 (A) 및 도 2의 (B))는, 바늘의 선단부에 고저차를 마련함으로써, 바늘의 선단부가 동일한 높이를 갖는 종래의 마이크로니들 어레이(예를 들어, 도 1의 (B))에 비하여, 피부에 대한 삽입을 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 제3 양태의 마이크로니들 어레이(예를 들어, 도 1의 (A))는, 기판면에 요철을 마련함으로써, 기판면이 동일 평면을 구성하는 마이크로니들 어레이 (예를 들어, 도 1의 (B))에 비하여, 보다 수많은 바늘을 확실하게 피부에 천자할 수 있고, 그것에 의해, 단위 면적당 약물 함량을 보다 크게 하며, 또한, 약물을 확실하게 경피 송달할 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 마이크로니들 어레이(예를 들어, 도 3의 (A), (B) 및 (C))는, 기판면에 요철을 마련하고, 중심부의 오목부와 주변부의 볼록부에서 또는 중심부의 볼록부와 주변부의 오목부에서 바늘의 선단부에 고저차를 마련함으로써, 기판면이 동일 평면을 구성하는 마이크로니들 어레이(예를 들어, 도 1의 (B))에 비하여, 보다 수많은 바늘을 확실하게 피부에 천자할 수 있고, 그것에 의해, 단위 면적당 약물 함량을 보다 크게 하며, 또한, 약물을 확실하게 경피 송달할 수 있다.
이들 효과는, 파라필름을 사용한 시험에서도 검증되며, 또한 인간 지원자에 대한 경피 투여에서도 확인되었다. 그 이유로서는 이하가 생각된다. 인간 피부의 최외층은, 외계로부터의 공격에 대응하기 위해서 강도가 있는 표피로 덮여 있다. 마이크로니들 어레이를 애플리케이터로 투여할 때, 피부는 바늘의 압박에 의해 긴장하여 신장된 후 파단되어 바늘이 피부 삽입된다.
제1 양태에서는, 바늘 길이를 조정하여 바늘끝 단부에 고저차를 마련함으로써, 높은 바늘끝 단부는 낮은 바늘끝 단부보다도 피부에 접촉하기 쉽게 함으로써, 마이크로니들 어레이를 경피 투여했을 때의 피부 긴장은, 바늘이 동일한 높이로 배치되어 있는 경우에 비하여, 높은 바늘끝 단부가 충격 시 피부 내부에 참투되는 정도가 강하기 때문에 피부 긴장이 보다 커지고, 따라서 바늘의 삽입을 돕는 것이 마이크로니들의 피부 삽입을 용이하게 하는 것이라고 생각된다.
제2 및 제3 양태에서는, 기판면에 요철을 마련하여 볼록부의 기판면 위의 바늘을 보다 피부에 접촉하기 쉽게 함으로써, 마이크로니들 어레이를 경피 투여했을 때의 피부 긴장은, 바늘이 동일한 기판면 위에 배치되어 있는 경우에 비하여, 볼록부의 기판면이 충격 시 피부 내부에 침투되는 정도가 강하기 때문에 피부 긴장이 보다 커지고, 따라서 바늘의 삽입을 돕는 것이 마이크로니들의 피부 삽입을 용이하게 하는 것이라고 생각된다.
제3 양태에 있어서, 기판면의 오목부는 실질적으로 피부 투여 시에 있어서 적극적 역할은 없으며, 따라서 오목부를 없앤 양태도 있을 수 있다. 그 양태를 도 4의 (C) 및 (D)에 나타낸다.
도 1은 본 발명품(도 1의 (A))과 비교품(도 1의 (B))을 모식적으로 나타낸 단면도.
도 2는 본 발명의 제1 양태를 모식적으로 나타낸 단면도(도 2의 (A), 도 2의 (B)).
도 3은 본 발명의 제2 양태를 모식적으로 나타낸 단면도(도 3의 (A), 도 3의 (B), 도 3의 (C))
도 4는 본 발명의 제3 양태의 일 구체예를 모식적으로 나타낸 단면도(도 4의 (A)) 및 평면도(도 4의 (B)). 또한, 오목부를 없앤 양태의 단면도(도 4의 (C)) 및 평면도(도 4의 (D))를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 제3 양태를 모식적으로 나타낸 단면도(도 5의 (A))와 제2 양태를 모식적으로 나타낸 단면도(도 5의 (B)). 양자 모두 바늘 밀도가 불균일해지도록 배치되어 있다.
도 6은 본 발명의 제2 양태의 구체적 설계도(도 6의 (A)) 및 본 발명의 제3 양태의 구체적 설계도(도 6의 (B)). 각각, 중심부의 폭 (a)와 주변부의 폭 (b)가 a>b가 되도록 설계되어 있으며, 도 6의 (B)에서는 a≥2b가 되도록 설계되어 있다.
도 7은 본 발명의 제3 양태의 구체적 설계도. 단면도(도 7의 (A))는 동일하지만, 평면도에서는 기판의 볼록부가 연결되지 않은 2종의 변형예가 나타내어져 있다(도 7의 (B) 및 (C)). c는 볼록부의 높이를 나타내고, 0.1㎜ 이상으로 설계되어 있다(도 7의 (D)).
도 8은 실시예 1에서 제조한 마이크로니들 어레이의 사진.
도 9는 비교예 1에서 제조한 마이크로니들 어레이의 사진.
도 10은 실시예 1에서 제조한 마이크로니들 어레이의 바늘의 형상을 나타내는 현미경 사진.
도 11은 실시예 2에서 제조한 마이크로니들 어레이의 바늘의 형상을 나타내는 현미경 사진.
도 12는 본 발명의 마이크로니들 어레이의 다양한 형태를 나타내는 모식도. 도 12의 (1) 및 도 12의 (2)는, 단면도 및 평면도로 나타내고, 일정한 밀도로 마이크로니들이 늘어서 있는 기판의 볼록부가 마이크로니들을 갖지 않는 기판의 오목부로 분획되어 있다. 도 12의 (3) 및 도 12의 (4)는, 일정한 밀도로 마이크로니들이 늘어서 있는 기판부의 베리에이션을 나타낸다.
도 13은 비교예의 마이크로니들 어레이의 다양한 형태를 나타내는 단면도. 도 13의 (1)은 요철이 없는 일정한 두께의 기판에 일정한 바늘 밀도로 마이크로니들이 배치된 형태, 도 13의 (2)는 볼록부만을 갖는 기판의 볼록부에 일정한 바늘 밀도로 마이크로니들이 배치된 형태, 도 13의 (3)은 볼록부만을 갖는 기판의 볼록부에 마이크로니들이 불균일한 바늘 밀도로 배치된 형태를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 마이크로니들, 미세 바늘 및 바늘이라고 하는 용어는, 특별히 구별하지 않고 호환적으로 사용된다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하고, 해당 복수의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖는 것을 특징으로 한다.
마이크로니들 어레이의 기판
마이크로니들 어레이의 기판 재료, 형상 및 크기는, 특별히 한정되지 않고, 종래 사용되어 온 것을 사용할 수 있다.
기판과 마이크로니들의 기제는 동일한 것을 기본으로 하지만, 상이한 기제여도 된다.
상기 기제로서는, 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 유리, 금속(스테인리스, 티타늄, 니켈, 몰리부덴, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지 소재 등을 들 수 있다. 합성 또는 천연의 수지 소재로서는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등의 수용성 혹은 생체 분해성 폴리머, 또는 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, COP(사이클릭올레핀 폴리머) 등의 생체 비분해성 폴리머를 들 수 있다. 히알루론산, 히알루론산나트륨, 히알루론산 유도체, 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 콘드로이틴황산 등의 다당류여도 된다. 기제는, 이들 중에서 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
기판면의 형상은, 임의의 형상으로 할 수 있다. 일례로서, 원형, 타원형, 삼각형, 사각형, 다각형 등을 기본으로 하고, 적용 부위(피부)에 맞춰서 더욱 변형된 것이어도 된다. 기판면의 크기는, 직경(긴 직경) 또는 한 변(긴 변)의 길이로 대표해서 나타내면, 통상 0.2 내지 10㎝이며, 0.5 내지 5㎝가 바람직하다.
기판면의 면적은, 통상 0.05 내지 100㎠이며, 취급 용이성의 관점에서, 0.1 내지 10㎠ 정도가 바람직하고, 0.5 내지 5㎠ 정도가 보다 바람직하다.
기판의 두께는, 배치되는 마이크로니들의 바늘 길이의 방향의 단면의 길이로 표현된다. 요철을 갖는 기판 전체의 두께는, 기제의 재질에 따라 다르지만, 통상, 0.3 내지 25㎜이며, 0.6 내지 15㎜이 바람직하다.
기판의 볼록부와 오목부의 고저차(도 7의 (D)의 c로 나타내는 높이)는, 통상, 0.1 내지 20㎜이며, 0.5 내지 10㎜이 바람직하다.
상기 기판면이 원형인 경우, 동심원형상으로 기판에 요철을 마련할 수 있다. 이 경우, 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)가 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)보다도 큰 것이 바람직하다.
상기 (a)와 상기 (b)의 관계는, 피부 중앙부가 주변보다 크게 패여서 바늘 삽입이 곤란하다는 점에서, a≥2b인 것이 보다 바람직하다.
상기 기판면이 사각형, 다각형 등인 경우, 외주에 볼록부를 마련하고, 그 내측에 오목부를 형성할 수 있다.
상기 볼록부 및 오목부는, 하나의 기판 위에 복수 존재하고 있어도 된다.
상기 복수의 오목부는, 상기 기판면과 동일한 높이여도 되며, 상기 기판면보다도 높고 상기 볼록부보다도 낮은 패임부를 적어도 하나 포함하고 있어도 된다. 상기 패임부가 복수 존재하고, 볼록부가 해당 복수의 패임부를 포함하는 경우, 그것에 의해 상기 볼록부가 분할되어 복수 존재하고 있어도 된다.
상기 패임부의 높이는, 압박할 때의 피부 긴장의 관점에서, 상기 기판면보다도 100㎛ 이상 10000㎛ 이하로 정할 필요가 있다.
마이크로니들의 형상
마이크로니들 어레이를 구성하는 마이크로니들은, 약물의 경피 흡수를 확실하게 하기 위해서, 바늘 길이가 80㎛ 이상 2,000㎛ 이하이고, 바람직하게는 150 내지 1,000㎛이다.
바늘의 선단부 정점의 크기를 직경으로서 나타내면, 피부에 대한 자입의 용이성과 피부에 대한 약물 잔여물을 저감시키기 위해서, 80㎛ 이하이고, 40㎛ 이하가 바람직하다.
개개의 마이크로니들로서는, 저면이 원인 원기둥형상 혹은 원뿔형상, 저면이 타원인 타원기둥형상 혹은 타원뿔형상, 저면이 삼각형인 삼각기둥 혹은 삼각뿔, 저면이 사각형인 사각기둥형상 혹은 사각뿔형상, 또는 저면이 다각형인 다각기둥 혹은 다각뿔을 들 수 있다. 저면의 크기는, 타원인 경우, 긴 직경을 직경으로서 나타내고, 짧은 직경은 타원을 형성할 수 있는 한 긴 직경보다 짧다. 삼각형 내지 다각형의 경우, 한 변을 대표로서 나타내도 되며, 대각선을 대표로서 나타내도 된다. 마이크로니들이 원뿔형상인 경우에는, 그 저면에 있어서의 직경은 100 내지 400㎛ 정도이고, 150 내지 300㎛ 정도가 바람직하다. 바늘 형상은 피부 삽입을 생각하면 날카로운 편이 바람직하고, 애스펙트비가 1 이상인 것이 바람직하며, 애스펙트비가 2 이상인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 마이크로니들은, 단차를 갖고 있어도 된다. 여기에서 단차란, 마이크로니들의 어떤 점으로부터 선단 방향을 향하여, 마이크로니들의 단면적이 불연속적으로 축소되고, 단면이 도 10 및 11에 도시한 바와 같은 계단형상을 드러내고 있음을 의미한다. 단차를 갖는 마이크로니들에 있어서, 선단부의 길이를 50 내지 500㎛로 하고, 나머지를 저부로 하는 것이 바람직하다. 선단부와 저부의 단차의 테두리의 크기는 10㎛보다 크게 100㎛보다 작게 하는 것이 바람직하다. 14 내지 50㎛로 하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 단차의 테두리는 공작 정밀도의 범위에서 마이크로니들의 축에 대하여 직교하는 면(기판에 평행한 면)이다. 또한 단차의 테두리 크기란, 단차의 부분에 있어서의 선단부와 저부의 반경의 차를 말한다. 선단부 및 저부는, 마이크로니들의 형상에 따라서 다르다.
바람직한 양태로서, 본 발명의 마이크로니들 형상은 원뿔형이지만, 형상은 사각뿔, 삼각뿔 등도 가능하다. 마이크로니들의 전체 길이(바늘 길이)는 80 내지 1000㎛ 정도가 바람직하다. 단차를 갖는 마이크로니들에 있어서, 선단부의 길이를 50 내지 500㎛로 하고, 나머지를 저부로 하는 것이 바람직하며(2단 바늘), 혹은 3단 바늘에 있어서는 나머지를 중간부 및 저부로 한다. 선단부와 중간부 및 중간부와 저부의 단차의 테두리의 크기는 10㎛보다 크고 100㎛보다 작게 하는 것이 바람직하다. 14 내지 50㎛로 하는 것이 보다 바람직하다.
기판 위의 마이크로니들의 배치
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 상면에서 기판면 전체를 바라보았을 때, 바늘 밀도가 균일하여도 된다. 바늘이 존재하는 영역과 바늘이 존재하지 않는 영역을 갖는 마이크로니들 어레이의 경우에는, 바늘 밀도가 불균일하다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하고, 해당 복수의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제1 양태는, 복수의 마이크로니들의 고저차가 바늘 길이의 불균일에 기초하는 것이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제2 양태는, 복수의 마이크로니들의 고저차가 바늘이 배치되는 기판의 요철에 기초하는 것이다. 이 경우, 바늘 길이는 균일하여도 불균일하여도 된다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제3 양태는, 복수의 마이크로니들의 배치가 기판면에서 편재되어 있으며, 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 배치되어 있는 기판면에서 높고, 배치되어 있지 않은 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는 것이다.
상기 제3 양태에 있어서, 복수의 마이크로니들의 배치가 기판면에서 편재되어 있으며, 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 밀하게 배치되어 있는 기판면에서 높고, 해당 마이크로니들이 성기게 배치되어 있는 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는 것이어도 된다. 본 발명에 있어서, 마이크로니들이 성기게 배치되어 있다고 함은, 마이크로니들이 전혀 존재하지 않는(바늘의 수가 0인) 부분이 존재하는 것을 포함하는 개념이다. 이 경우, 마이크로니들이 전혀 존재하지 않는(바늘의 수가 0인) 오목부가 존재함으로써, 마이크로니들이 밀하게 배치되어 있는 볼록부에 있어서의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖지 않는 것이어도 된다(예를 들어, 도 1의 (A), 도 4, 도 5의 (A), 도 6의 (B), 도 7, 도 8).
본 형태에 있어서는 중앙부에 있어서 기판을 갖지 않는 마이크로니들 어레이도 포함된다. 즉, 도넛형 혹은 천공 코인형이라고 말할 수 있는 것이다. 중앙부는 주변으로부터 분리된 별개의 기판 오목부여도 되지만, 중앙부에서 외측을 향하는 바늘이 존재하지 않는 오목부가 있어도 된다. 이 부분을 회랑부라고 한다(예를 들어, 도 12의 (1)의 우하측 도면에 있어서의 오목부(4)).
마이크로니들의 바늘 밀도는, 바늘의 확실한 피부 천자성의 관점에서, 기판의 주변부에 비하여 중앙부에 있어서 성긴 것이 바람직하다.
적합한 예로서, 마이크로니들의 바늘 밀도는 50 내지 1500개/㎠이며, 보다 바람직하게는, 100 내지 1000개/㎠이다. 본 발명에 있어서의 마이크로니들은 토대부(기판의 볼록부이며, 바람직하게는 기판의 주변부에 위치함)에 집중해서 배치되는 것이 바람직하다. 기판부, 중앙부, 회랑부에 존재시켜도 되지만, 토대부보다도 바늘 밀도를 작게 한다. 구체적으로는, 0 내지 149개/㎠이다.
마이크로니들의 바늘 간격은, 기판의 중앙부의 면적과 주변부의 면적의 비율, 그리고 마이크로니들의 바늘 밀도로부터 적절한 간격을 설정할 수 있다. 바늘의 밀도는, 바늘간의 간격≥200㎛여도 된다. 또한 ≥300㎛가 바람직하다. 바늘의 배열은 사각 배열, 삼각 배열, 평행사변형 배열 등이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
기판의 면이 원인 경우, 마이크로니들 어레이의 피부 삽입이 곤란한 영역을 관찰한 결과에 기초하면, 기판의 중앙부는 원의 중심으로부터 반경의 1/2 혹은 2/3 또는 그 이하의 원주의 내부이며, 기판의 주변부는 해당 중앙부의 외측인 것이 바람직하고, 그와 같은 위치에 토대부를 설치하고 마이크로니들을 세운다.
마이크로니들 어레이의 바람직한 형태
본 발명의 바람직한 마이크로니들 어레이의 양태는 이하의 특징을 갖는다:
기판면은 원형이고 면적은 0.5 내지 5㎠이며, 동심원형상으로 요철을 갖는다;
복수의 마이크로니들은 볼록부에 배치되어 있다;
중심의 오목부의 직경은 주변의 볼록부의 폭보다도 크고, 볼록부의 기판면으로부터의 높이는 500 내지 10000㎛이다; 및
마이크로니들의 바늘 길이는 80 내지 900㎛이며, 바늘 개수는 100 내지 1000개/㎠이다.
바람직한 구체예로서, 실시예 1-3에서 제조된 것을 들 수 있다.
마이크로니들 패치
본 발명의 마이크로니들 패치는, 상기 마이크로니들 어레이에 점착 시트를 더 가져도 된다. 점착 시트는, 전형적으로는, 필름의 기재로서 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 종이 등을 사용하고, 두께 5 내지 50㎛ 정도로 성형한 필름 위에, 아크릴계 내지는 고무계 점착제를 5 내지 100㎛ 정도 도포한 것이다. 점착 시트의 형상은 특별히 제한은 없지만, 마이크로니들 어레이의 형상에 유사시켜 원형, 타원형, 곡옥형, 사각형 등이 바람직하다.
본 발명의 마이크로니들 패치는, 점착 시트의 점착면을 보호하고, 유연한 마이크로니들 어레이를 보유 지지하여 취급이 용이하도록, 점착 시트의 점착면에 부착되어 있는 이형 시트를 더 갖는 것이어도 된다.
이형 시트에 대해서는, 공지된 이형 시트를 사용할 수 있다. 예를 들어, 일본 특허 공개 제2014-028108호 공보에 개시되어 있는 보호 이형 시트도 사용할 수 있다.
마이크로니들에 보유 지지되는 약물
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 마이크로니들의 기제가 수용성 고분자인 경우, 기제 중에 약물을 함유하는 것이어도 된다. 혹은, 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 마이크로니들의 선단부에 약물 도포층을 갖는 것이어도 되며, 이 경우의 바늘부의 재질은, 수용성 고분자여도 불용성 플라스틱이어도 된다.
여기에서 약물이란, 피부에 작용하거나, 혹은 피부를 투과하고, 어떠한 유익한 작용을 발생하는 화합물을 모두 포함한다. 본 발명의 목적에 적합한 약물의 예로서는, 예를 들어 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 각종 항원 단백질, 박테리아, 바이러스의 단편 등을 들 수 있다. 상기 생리 활성 펩티드류와 그의 유도체로서는, 예를 들어 칼시토닌, 부신피질 자극 호르몬, 부갑상선 호르몬(PTH), hPTH(1→34), 인슐린, 엑센딘, 세크레틴, 옥시토신, 안지오텐신, β-엔돌핀, 글루카곤, 바소프레신, 소마토스타틴, 가스트린, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 엔케팔린, 뉴로텐신, 심방성 나트륨 이뇨 펩티드, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 브래디키닌, 서브스탠스 P, 다이노르핀, 갑상선 자극 호르몬, 프롤락틴, 인터페론, 인터류킨, G-CSF, 글루타티온 퍼옥시다아제, 슈퍼옥사이드 디스무타아제, 데스모프레신, 소마토메딘, 엔도텔린 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 항원 단백질로서는, 인플루엔자 항원, HBs 표면 항원, HBe 항원의 바이러스 항원 단백질 등을 들 수 있다.
약물이란, 화장품이어도 된다.
마이크로니들의 기제가 수용성 고분자이며 기제 중에 약물을 함유하는 마이크로니들 어레이의 경우, 기제 중의 약물의 농도는, 0.1질량％ 이상 90질량％ 이하이며, 0.5질량％ 이상 80질량％ 이하가 바람직하고, 1.0질량％ 이상 60질량％ 이하가 보다 바람직하다.
마이크로니들의 선단부에 약물 도포층을 갖는 마이크로니들 어레이의 경우, 약물 도포층의 하단은, 바늘의 근원으로부터 50㎛ 이상이며, 상단은 약물의 도포량에 따라서 임의의 높이여도 된다. 바람직하게는, 상단은, 마이크로니들의 선단이지만, 반드시 선단 근처까지 도포되지 않으면 안되는 것은 아니다. 약물 도포층의 길이는, 전형적으로는 40㎛ 이상 800㎛ 이하이고, 150㎛ 이상 600㎛ 이하가 바람직하다.
약물 도포층의 하단과 상단은, 약물이 도포된 마이크로니들의 하단과 상단을 마이크로니들 어레이의 기판으로부터 수직 방향으로 각각 측정하여 구한 값이다. 약물 도포층의 길이는, 약물이 도포된 마이크로니들의 하단과 상단의 차로 나타낸다.
한편, 약물 도포층은, 약물 도포액 및 도포 횟수에 따라서, 두께는 다르다.
마이크로니들의 선단을 약물 수용액에 침지하여 마이크로니들 선단에 약물을 도포할 때에는, 약물 수용액 중에 기재 물질을 용해시켜 두고, 도포 후 건조 시에 약물이 기재 물질과 함께 마이크로니들에 보유 지지되어 있는 것이 바람직하다. 기재 물질로서는, 약물의 안정성을 손상시키지 않는 물질인 것이 필요하며, 예를 들어 히알루론산, 덱스트린, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 Na, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 Na염 등의 고분자 다당류, 콜라겐 등의 단백질, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 합성 고분자 등의 고분자 물질, 글루코오스, 자당, 말토오스, 트레할로오스 등의 저분자 당류, 혹은 그것들의 혼합물을 들 수 있다. 상기 기재 물질 및 수용성염을 첨가한 약물 수용액이 적당하다.
여기에서, 수용성염이란, 염화나트륨, 염화아연 등의 수용성염이 적합하다.
기재 물질의 약물 수용액 중의 농도는, 2질량％ 내지 60질량％가 바람직하다. 2질량％ 보다 낮은 농도에서는, 약물 수용액의 점도가 작고 침지 시의 도포 부착량이 적다. 또한 60질량％ 이상이면, 약물 수용액의 농도가 너무 커서 약물 도포가 안정되지 않는다. 기재 중의 고분자와 저분자 당류의 비율은, 약물의 성질에 따라서 바꿀 수 있다. 약물이 고분자 의약의 경우, 기제는 모두 저분자 당류여도 된다.
약물 수용액에는 필요에 따라서, 산화 방지제나 계면 활성제 등을 첨가해도 된다. 또한, 글리세린, 에틸렌글리콜 및 그 저분자 중합체를 첨가해서 약물의 피부 내 용해를 더 높여도 된다.
마이크로니들 어레이의 제조 방법
(1) 금형의 가공
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제조에 사용하는 금형은, 실리콘 기판을 사용한 습식 에칭 가공 또는 건식 에칭 가공, 금속 혹은 수지를 사용한 정밀 기계 가공(방전 가공, 레이저 가공, 핫 엠보스 가공, 사출 성형 가공 등), 기계 절삭 가공 등에 의해 제조할 수 있다.
(2) 마이크로니들 어레이의 성형 공정
수용성 고분자를 소재로 하는 마이크로니들 어레이는, 주형(금형)을 사용하여 대량 생산할 수 있다. 예를 들어, 수용성 고분자, 필요에 따라서 약물 및 그 밖의 성분을 포함하는 수용액을 유연하고, 건조시킨 후 박리하는 방법을 들 수 있다(일본 특허 공개 제2009-273872호 공보 [0031] 내지 [0033]). 기판과 마이크로니들의 기제는 동일한 것을 기본으로 하지만, 다른 기제여도 된다. 이 경우에 있어서의 마이크로니들의 성형은, 약물 및 그 밖의 성분을 포함하는 수용액을 주형에 적당량 유연하여 건조시켜서, 마이크로니들부를 성형한다. 그 후, 마이크로니들부의 기제와 다른 기제를 용해시킨 수용액 혹은 유기 용매를 유연하여 건조시켜서, 기판부를 만든다.
사출 성형 가능한 고분자를 소재로 하는 마이크로니들은, 소재를 금형을 사용하여 사출 성형하고 제조하면 된다(일본 특허 공개 제2003-238347호 공보 [0017], [0018]). 사출 성형용 금형은, 스테인리스강, 내열강, 초합금 등을 사용할 수 있다. 금형에는 마이크로니들의 형상을 만들기 위해서 1평방㎝당 100개 내지 1500개의 마이크로니들에 대응하는 오목부를 갖는다. 오목부를 만들기 위해서는, 레이저, 방전 가공 등의 미세 가공 수단을 사용할 수 있다.
사출 성형 가능한 고분자(예를 들어, 열가소성 수지)를 소재로 하는 마이크로니들 어레이의 제조 방법의 일 양태로서, 열가소성 수지 재료를 포함하는 펠릿을, 마이크로니들 사출 성형용 금형을 장착한 사출 성형기에 공급하고, 실린더 온도 230 내지 280℃, 금형 온도 60 내지 130℃, 사출압 1000 내지 1500kPa로 사출 성형하는 방법을 들 수 있다.
열가소성 수지 재료로서, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 혹은 이들의 공중합체를 단독 혹은 혼합물로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 무기 필러, 다른 열가소성 수지 등을 배합한 조성물을 사용할 수 있다.
바람직한 하나의 구체예로서, 폴리글리콜산 100질량부에 대하여, 0 내지 20질량부의 무기 필러, 0 내지 30질량부의 다른 열가소성 수지 등을 배합한 조성물(컴파운드)을 사용할 수 있다. 무기 필러 또는 다른 열가소성 수지가 20질량부를 초과하면, 얻어지는 사출 성형물의 내충격 강도, 강인성이 부족하고, 또한 용융 가공성이 저하될 우려가 있다.
무기 필러로서는, 실리카, 산화티타늄, 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 이들은, 각각 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
다른 열가소성 수지로서는,ε-카프로락톤의 단독 중합체 및 공중합체, TPX, 등을 들 수 있다. 이들 열가소성 수지는, 각각 단독으로, 혹은 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 다른 열가소성 수지는, 예를 들어 폴리글리콜산 100질량부에 대하여, 통상 0 내지 30질량부의 비율로 사용된다.
사출 성형에 의해 얻어진 마이크로니들 어레이는, 냉각 후에 금형으로부터 취출된다.
취출된 마이크로니들 어레이는, 상술한 바와 같이, 바늘의 선단부에 약물을 도포할 수 있다. 예를 들어, 일본 특허 공개 제2017-137311호 공보 또는 일본 특허 공개 제2018-108375호 공보에 기재된 마이크로니들 도포액을 사용하여 도포할 수 있다.
실시예
본 발명의 실시예를 이하에 나타내지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
금형을 사출 성형기(화낙(주))에 설치하고, 폴리글리콜산을 용융하여 사출 성형을 행하였다. 실린더 온도 235℃, 사출 압력 1350kPa, 금형 온도 120℃에서 사출 성형하고, 유백색의 타원형의 마이크로니들 어레이를 취출하였다. 어레이 긴 직경: 12.3㎜, 짧은 직경: 11.5㎜였다(도 8).
본 마이크로니들 어레이의 상세는 이하와 같다.
어레이의 기판 위 바늘이 서 있는 토대부(볼록부) 외경: 10.5㎜, 토대부(볼록부) 내경: 6.00㎜, 회랑부 폭: 1.2㎜, 회랑부 및 중앙부(오목부)의 기판면으로부터의 높이: 0.5㎜, 토대(볼록부)면의 높이: 1.3㎜. 바늘 길이: 0.6㎜, 바늘 총 개수: 280개(도 10).
실시예 2
바늘 길이가 0.9㎜인(도 11) 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 마이크로니들 어레이를 제작하였다.
실시예 3
토대부(볼록부) 내경: 7.00㎜, 바늘 길이: 0.9㎜, 바늘 총 개수: 230개인 것이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 마이크로니들 패치를 제작하였다.
비교예 1
금형을 사출 성형기(화낙(주))에 설치하고, 폴리글리콜산을 용융하여 사출 성형을 행하였다. 실린더 온도 235℃, 사출 압력 1350kPa, 금형 온도 120℃에서 사출 성형하고, 유백색의 직경 약 10㎜의 마이크로니들 어레이를 취출하였다. 어레이 긴 직경: 12.3㎜, 짧은 직경: 11.5㎜였다(도 9).
본 마이크로니들 어레이의 상세는 이하와 같다.
어레이의 기판 위 바늘이 서 있는 토대부(볼록부) 외형: 10.5㎜, 토대부(볼록부)의 외주에 바늘을 갖고 내경 6.00㎜ 이내에는 바늘이 없다. 토대(볼록부)면의 높이: 1.3㎜. 바늘 길이: 0.6㎜. 바늘 총 개수: 310개.
비교예 2
비교예 1에 있어서, 토대부(볼록부)의 전체면에 균일하게 바늘을 갖고, 바늘 총 개수가 190개인 것 이외에는 비교예 1과 마찬가지로 하여, 마이크로니들 패치를 제작하였다.
비교예 3
중량 평균 분자량 10만의 고분자량 히알루론산(기코만 바이오케미파사제, 상품명 FUH-SU) 4질량부를 물 96질량부에 용해하여 얻어진 히알루론산 수용액을 주형 위에 유연하고, 건조 성형하여 마이크로니들 어레이를 얻었다. 마이크로니들 어레이는, 기판 위에 마이크로니들이 늘어서고, 기판의 고저차가 없는 타입이었다. 마이크로니들 길이가 0.8㎜, 근원의 직경이 0.2㎜, 선단 직경이 0.03㎜인 원뿔대형상이며, 마이크로니들의 간격은 0.8㎜이고, 격자형상으로 균일하게 배열되어 있으며, 기판의 형상은 원형이었다. 총 바늘수는 120개였다.
시험예 1 적층 파라필름 피부 모델에 대한 마이크로니들 어레이의 투여 시험
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 본 마이크로니들 어레이를 스프링식 애플리케이터에 설치하였다. 애플리케이터의 스프링 상수는 0.516N/㎟였다. 파라필름(LMS사제, 두께: 170㎛)을 두께 1㎝의 실리콘판 위에 5장 겹쳐서 피부 모델로 하고, 그 위로부터 애플리케이터에 의해 마이크로니들 어레이를 충격 투여하였다. 마이크로니들 어레이를 파라필름으로부터 벗겨내고, 표면으로부터 4장째의 바늘의 관통 상황을 현미경으로 관찰한, 4장째를 관통하고 있는 것은, 피부로부터 개략 520㎛ 깊이까지 바늘이 도달하는 것을 예측시키는 것이다. 각 군 2예를 실시하여 평균의 도달 비율을 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
비교예 1 및 2는 바늘이 서는 면(볼록부의 바늘 평면)이 기판 평면에 비하여 높지만, 패인 기판의 중앙부 내지는 회랑부(오목부)를 갖지 않는다. 비교예 1은 바늘 밀도 차를 갖지만, 비교예 2는 갖지 않는 마이크로니들 어레이이다. 어레이의 직경은 모두 10.5㎜였다. 실시예와 같이, 패인 기판의 중앙부 및 회랑부(오목부)도 마이크로니들을 설정함으로써, 보다 수많은 바늘이 확실하게 피부 천자되는 것을 예측시키는 결과가 얻어졌다.
실시예 4
실시예 1, 2, 비교예 1에 의해 제작한 마이크로니들 선단을, 정량용 모델 화합물로서 레스베라트롤을 0.02질량％ 함유하고 고형 기제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 2질량％, 덱스트란 70을 15질량％ 포함하는 수용액에 함침 도포시켰다. 그 후, 건조시킴으로써 선단부에 레스베라트롤 함유 고형물을 도포하였다. 시약은 모두 와코준야쿠로부터 구입하였다. 도포 조건을 조절함으로써 각 마이크로니들 어레이 위에 0.5 내지 0.6㎎의 고형물을 도포하였다.
상기 마이크로니들 어레이를 인간 지원자 4명의 상측 팔에 애플리케이터에 의해 투여하고 1시간 후에 어레이를 회수하였다. 회수 어레이를 에탄올에 침지하여 잔존하는 레스베라트롤을 에탄올 중에 회수하였다. 잔존 레스베라트롤의 농도를 HPLC 및 형광 검출에 의해 정량하고, 체내로 이행한 레스베라트롤의 비율을 산정하였다. HPLC 조건을 하기에 나타낸다.
얻어진 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
표 2로부터, 실시예의 마이크로니들 어레이는, 비교예의 마이크로니들 어레이에 비하여, 약물의 경피 이행이 우수함을 알 수 있었다.
1: 마이크로니들
2: 기판
3: 기판의 볼록부
4: 기판의 오목부

Claims (26)

  1. 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하고, 해당 복수의 마이크로니들 선단부는 고저차를 갖고, 바늘 길이는 80㎛ 이상 2000㎛ 이하인, 마이크로니들 어레이.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로니들의 고저차가 바늘 길이의 불균일에 기초하고 있는, 마이크로니들 어레이.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로니들의 고저차가 상기 기판의 요철에 기초하고 있는, 마이크로니들 어레이.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로니들의 배치가 상기 기판면에서 편재되어 있으며, 상기 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 배치되어 있는 기판면에서 높고, 배치되어 있지 않은 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는, 마이크로니들 어레이.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부에 배치되어 있는 복수의 마이크로니들 선단부가 상기 기판의 오목부에 배치되는 경우에 비하여 높은 것인, 마이크로니들 어레이.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로니들의 배치가 상기 기판면에서 편재되어 있으며, 상기 기판의 요철이 해당 마이크로니들이 밀하게 배치되어 있는 기판면에서 높고, 해당 마이크로니들이 성기게 배치되어 있는 기판면에서 낮은 것에 기초하고 있는, 마이크로니들 어레이.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판면이 원형이며, 동심원형상으로 기판에 요철을 갖고, 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)가 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)보다도 큰, 마이크로니들 어레이.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)와 상기 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)의 관계가 a≥2b인, 마이크로니들 어레이.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부가 복수 존재하는, 마이크로니들 어레이.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면과 동일한 높이인, 마이크로니들 어레이.
  11. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면보다도 높고 상기 기판의 볼록부보다도 낮은 패임부를 적어도 하나 포함하는, 마이크로니들 어레이.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 볼록부가 복수의 패임부를 포함하고, 그것에 의해 상기 볼록부가 복수 존재하는, 마이크로니들 어레이.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.1 내지 20㎜인, 마이크로니들 어레이.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.5 내지 10㎜인, 마이크로니들 어레이.
  15. 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하는 마이크로니들 어레이에 있어서, 해당 복수의 마이크로니들의 배치는 해당 기판면에서 편재되어 있으며, 바늘 밀도가 높은 기판면은, 바늘 밀도가 낮거나 바늘이 존재하지 않는 기판면보다도, 해당 복수의 마이크로니들의 바늘 길이의 방향으로 높고, 그것에 의해 해당 기판은 요철을 갖고 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 어레이.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 기판면이 원형이며, 동심원형상으로 기판에 요철을 갖고, 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)가 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)보다도 큰, 마이크로니들 어레이.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 중심의 볼록부 또는 오목부의 직경 (a)와 상기 주변의 오목부 또는 볼록부의 폭 (b)의 관계가 a≥2b인, 마이크로니들 어레이.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부가 복수 존재하는, 마이크로니들 어레이.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면과 동일한 높이인, 마이크로니들 어레이.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 오목부가 복수 존재하고, 상기 기판면보다도 높고 상기 기판의 볼록부보다도 낮은 패임부를 적어도 하나 포함하는, 마이크로니들 어레이.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 볼록부가 복수의 패임부를 포함하고, 그것에 의해 상기 볼록부가 복수 존재하는, 마이크로니들 어레이.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.1 내지 20㎜인, 마이크로니들 어레이.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 기판의 볼록부와 오목부의 고저차가 0.5 내지 10㎜인, 마이크로니들 어레이.
  24. 기판과, 해당 기판의 편면에 배치한 복수의 마이크로니들을 구비하는 마이크로니들 어레이에 있어서, 해당 기판면은 원형이고 면적은 0.5 내지 5㎠이며, 동심원형상으로 요철을 갖고, 해당 복수의 마이크로니들은 해당 볼록부에 배치되어 있으며, 중심의 오목부의 직경은 주변의 볼록부의 폭보다도 크고, 해당 볼록부의 기판면으로부터의 높이는 500 내지 10000㎛이며, 해당 마이크로니들의 바늘 길이는 80 내지 900㎛이며, 바늘 개수는 100 내지 1000개/㎠인, 마이크로니들 어레이.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이에 점착 시트를 더 갖는, 마이크로니들 패치.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 점착 시트의 점착면에 부착되어 있는 이형 시트를 더 갖는, 마이크로니들 패치.
KR1020227040804A 2020-05-25 2021-05-24 고성능 마이크로니들 어레이 KR20230014702A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020090925 2020-05-25
JPJP-P-2020-090925 2020-05-25
PCT/JP2021/019584 WO2021241486A1 (ja) 2020-05-25 2021-05-24 高性能マイクロニードルアレイ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230014702A true KR20230014702A (ko) 2023-01-30

Family

ID=78744770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227040804A KR20230014702A (ko) 2020-05-25 2021-05-24 고성능 마이크로니들 어레이

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230233823A1 (ko)
EP (1) EP4159266A4 (ko)
JP (1) JP2021186672A (ko)
KR (1) KR20230014702A (ko)
CN (1) CN115551583A (ko)
AU (1) AU2021280068A1 (ko)
CA (1) CA3180057A1 (ko)
WO (1) WO2021241486A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102431087B1 (ko) 2022-02-08 2022-08-10 네메시스 주식회사 마이크로 니들 센서
JP2023165377A (ja) * 2022-05-02 2023-11-15 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル用アプリケータ
GB2622416A (en) * 2022-09-15 2024-03-20 Ndm Tech Ltd Skin preparation device
CN118320288A (zh) * 2024-03-27 2024-07-12 微缔医药科技(杭州)有限公司 非等高非等距微针阵列及其构建方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009273872A (ja) 2008-04-14 2009-11-26 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ
JP2010029634A (ja) 2008-07-01 2010-02-12 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ及びその製造方法
JP2015109963A (ja) 2013-10-30 2015-06-18 帝人株式会社 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法
JP2016175853A (ja) 2015-03-19 2016-10-06 ライオン株式会社 溶解型マイクロニードル製剤
JP2017047075A (ja) 2015-09-04 2017-03-09 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイスの製造方法
JP2017074196A (ja) 2015-10-14 2017-04-20 凸版印刷株式会社 針状体デバイス及びこれを備えるアプリケータ

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4090018B2 (ja) 2002-02-18 2008-05-28 Ｆｏｒ Ｈｅａｄ株式会社 機能性マイクロパイル及びその製造方法
JP5285943B2 (ja) * 2008-03-28 2013-09-11 凸版印刷株式会社 針状体アレイおよび針状体アレイ製造方法
WO2009135200A2 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Aspect Medical Systems, Inc. Skin preparation device and biopotential sensor
DE102010030864A1 (de) * 2010-07-02 2012-01-05 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für eine Mikronadelanordnung und entsprechende Mikronadelanordnung und Verwendung
JP5903016B2 (ja) 2012-06-27 2016-04-13 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルパッチの保護離型シート
CN110025881A (zh) * 2012-09-13 2019-07-19 亚夫拉罕·阿米尔 用于皮肤改善的递送装置和方法
US20160279401A1 (en) * 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
WO2016114213A1 (ja) * 2015-01-13 2016-07-21 凸版印刷株式会社 経皮投与デバイス
AU2017215012B2 (en) 2016-02-03 2022-04-21 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Coating liquid for microneedles, microneedle-coating substance, and microneedle array
JP6726512B2 (ja) 2016-03-31 2020-07-22 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアプリケータ
JP6434193B2 (ja) * 2016-05-31 2018-12-05 Ｎｉｓｓｈａ株式会社 マイクロニードルアレイ及びその製造方法
KR102483597B1 (ko) 2016-12-28 2023-01-03 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 약제를 도포한 마이크로니들 어레이
JP2019219179A (ja) 2018-06-15 2019-12-26 オリンパス株式会社 超音波検査装置、超音波検査方法、超音波検査プログラム及び３ｄプリンタ装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009273872A (ja) 2008-04-14 2009-11-26 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ
JP2010029634A (ja) 2008-07-01 2010-02-12 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ及びその製造方法
JP2015109963A (ja) 2013-10-30 2015-06-18 帝人株式会社 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法
JP2016175853A (ja) 2015-03-19 2016-10-06 ライオン株式会社 溶解型マイクロニードル製剤
JP2017047075A (ja) 2015-09-04 2017-03-09 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイスの製造方法
JP2017074196A (ja) 2015-10-14 2017-04-20 凸版印刷株式会社 針状体デバイス及びこれを備えるアプリケータ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. Ya, et al., Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery, International Journal of Pharmaceutics 391(2010) 7-12
권영숙, 가미야마 후미오 「마이크로니들 제품화에 대한 도정」, 약제학, 사단 법인 일본 약제학회, 2009년 7월, 제69권, 제4호, p.272-276.

Also Published As

Publication number Publication date
EP4159266A4 (en) 2024-07-10
EP4159266A1 (en) 2023-04-05
WO2021241486A1 (ja) 2021-12-02
JP2021186672A (ja) 2021-12-13
US20230233823A1 (en) 2023-07-27
CA3180057A1 (en) 2021-12-02
AU2021280068A1 (en) 2022-12-15
CN115551583A (zh) 2022-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12048824B2 (en) Drug-holding microneedle array and manufacturing method thereof
KR20230014702A (ko) 고성능 마이크로니들 어레이
JP6928735B2 (ja) 斜角開口部を有する中空マイクロニードル
JP2019048107A (ja) 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法
CN108601845B (zh) 微针用涂敷液、微针涂敷物及微针矩阵
AU2017388969B2 (en) Microneedle array coated with drug
JP6325082B2 (ja) マイクロニードル・シート
WO2012057345A1 (ja) マイクロニードル
JP5688752B2 (ja) 経皮吸収製剤およびその製造方法
JP2021003547A (ja) 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ
WO2020262473A1 (ja) 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ
JP7306666B2 (ja) 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
CN107427671B (zh) 一种微针及其制造方法
US20210121673A1 (en) Micro-needle and method of manufacture
Alam et al. An innovation in clinical practice by microneedles: A review
CN115666635A (zh) 使用抽吸来增强细胞的透化和转染的系统和方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination