WO2013187392A1 - マイクロニードル・シート - Google Patents

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WO2013187392A1
WO2013187392A1 PCT/JP2013/066039 JP2013066039W WO2013187392A1 WO 2013187392 A1 WO2013187392 A1 WO 2013187392A1 JP 2013066039 W JP2013066039 W JP 2013066039W WO 2013187392 A1 WO2013187392 A1 WO 2013187392A1
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WO
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microneedle
sheet
skin
puncture
microneedles
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PCT/JP2013/066039
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和也 小南
真平 西村
誠治 徳本
小倉　誠
俊之 松戸
山本　直樹
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久光製薬株式会社
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Priority to EP13803698.3A priority patent/EP2859910B1/en
Priority to US14/407,258 priority patent/US20150157840A1/en
Priority to CN201380031010.5A priority patent/CN104379209B/zh
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    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Definitions

  • One embodiment of the present invention relates to a microneedle sheet used for assisting administration of an active ingredient by a microneedle.
  • a microneedle for administering an active ingredient through the skin and a device including the microneedle are known.
  • a rotatable microstructure device described in the following Patent Document 1 includes a curved base material and a roller structure including a plurality of fine elements attached on the first surface of the base material. ing.
  • the plurality of microelements have a predetermined size and shape so that when the microstructure device is placed on the skin and rolls in a predetermined direction, it penetrates the stratum corneum of the skin.
  • a microneedle sheet according to an embodiment of the present invention includes a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet, and the microneedle rises from the main surface and rises when the sheet is bent. The microneedle pierces the skin.
  • the microneedles are substantially along the main surface of the sheet until the sheet is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught on another object. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • the microneedle located in the part may rise from the main surface by bending the sheet when the part of the sheet that is not in contact with the skin is in contact with the skin. In this case, since the microneedle stands up from the main surface immediately before being stabbed into the skin, it is possible to ensure safety when handling the microneedle.
  • the microneedles are formed in each row along a direction orthogonal to the direction in which the sheet is guided to the skin, and the microneedle is guided by the sheet being guided to the skin. May stand up one by one. Thus, by raising the microneedles one by one, each microneedle on the sheet can be reliably raised and punctured into the skin.
  • the maximum angle formed between the microneedle rising from the main surface and a virtual line extending from the center of curvature of the sheet to the root of the microneedle may be greater than 90 degrees.
  • the length of the portion of the microneedle that pierces the skin is increased, so that the skin permeability of the active ingredient is increased.
  • the maximum angle may be 95 to 130 degrees. In this case, the length of the portion of the microneedle that pierces the skin is increased, so that the skin permeability of the active ingredient is increased.
  • the ratio of the length of the microneedle to the curvature radius of the sheet may be larger than 0.20.
  • the puncture angle of the raised microneedle with respect to the skin may be 34 degrees or more and less than 180 degrees.
  • the sheet may be in a band shape.
  • the microneedle sheet can be used in combination with other percutaneous absorption promotion technologies, and the other percutaneous absorption promotion technologies include electric, pressure, magnetic field, and ultrasonic wave. At least one of them may be included.
  • FIG. 1st Embodiment It is a perspective view from the back of the puncture device concerning a 1st embodiment. It is an expansion perspective view of the bending part shown in FIG. It is a top view of the microneedle sheet
  • the structure of the puncture apparatus 10 and the microneedle sheet 20 according to the first embodiment will be described with reference to FIGS.
  • the microneedle sheet 20 is an instrument having a large number of microneedles that pierce the skin, and the puncture device 10 is an auxiliary device for applying the microneedle sheet 20 to the skin.
  • the puncture apparatus 10 is produced by combining three elongate plates, and has a substantially J shape as a whole.
  • the puncture device 10 includes a first plate (action unit 11) that contacts the microneedle sheet 20 during use, a second plate (gripping unit 12) that is gripped by the user, It consists of the 3rd board (intermediate part 13) which connects a 2nd board.
  • the grip portion 12 has a length approximately twice that of the action portion 11 and the intermediate portion 13, but the length of each portion may be arbitrarily determined.
  • the angle which the action part 11 and the intermediate part 13 comprise, and the angle which the holding part 12 and the intermediate part 13 comprise are both obtuse angles, you may determine these angles arbitrarily.
  • the action part 11, the grip part 12, and the intermediate part 13 may be integrally formed.
  • the material of each plate include plastic such as acrylic, but the material is not limited at all, and the puncture device 10 may be manufactured using, for example, metal or other types of resin.
  • the side facing upward is the outer side of the puncture device 10.
  • the side facing downward is defined as the inside of the puncture device 10.
  • the tip of the action part 11 functions as a bending part 14 for bending the microneedle sheet 20.
  • the bending portion 14 has its inner side (first surface) narrowed toward the outer side (second surface opposite to the first surface) toward the tip (that is, tapered). Shape) and the tip has a rounded shape, but the shape of the bent portion 14 is not limited to this.
  • the value of the radius of curvature r (see FIG. 7) of the roundness at the tip may be arbitrarily set, and a part of the bending portion 14 may not be tapered or the tip may not be rounded. Therefore, a bent portion having a corner such as the tip of the grip portion 12 can also be employed.
  • each guide portion 15 is formed by a pair of inverted L-shaped members arranged so as to face each other along the width direction of the puncture device 10. But the structure of the guide part 15 is not limited at all, and you may comprise the guide part 15 by arbitrary mechanical means or control means.
  • the microneedle sheet 20 has a strip shape, and has a plurality of microneedles 22 formed on the sheet substantially along the main surface 21 of the sheet. These microneedles 22 are arranged so as to be aligned in the longitudinal direction and the width direction of the sheet, and the tips of all the microneedles 22 are directed to one end of the sheet (leftward in FIG. 3) without exception.
  • the material of the microneedle sheet 20 and the microneedle 22 is not limited.
  • the microneedle sheet 20 and the microneedle 22 are made of any of stainless steel, polyethylene terephthalate (PET), other metals, other resins, biodegradable materials, ceramics, or bioabsorbable materials. Good. Or you may produce the microneedle sheet
  • PET polyethylene terephthalate
  • the microneedle 22 can be formed by etching. If the sheet is a metal, the microneedle 22 can be formed by punching the sheet with a chemical solution, and if the sheet is non-metallic, the microneedle 22 can be formed by punching the sheet with a laser. In these cases, a void is generated around the microneedle 22. Of course, the microneedle 22 may be formed by a method other than etching. As shown in FIG. 3, in this embodiment, the microneedle 22 has a triangular shape, but the shape of the microneedle is not limited at all. In any case, since it is not necessary to raise the microneedle 22 from the main surface 21 of the sheet in advance, the microneedle sheet 20 can be easily and inexpensively manufactured.
  • the dimensions of the microneedle sheet 20 are not limited. Specifically, the lower limit of the thickness may be 5 ⁇ m or 20 ⁇ m, and the upper limit of the thickness may be 1000 ⁇ m or 300 ⁇ m.
  • the lower limit of the length may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the length may be 50 cm or 20 cm.
  • the lower limit of the width may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the width may be 60 cm or 30 cm.
  • the lower limit of the length and width of the microneedle sheet 20 is determined in consideration of the dose of the active ingredient, and the upper limit of the length and width is determined in consideration of the size of the living body.
  • the parameters related to the microneedle 22 are not limited.
  • the lower limit of the needle height may be 10 ⁇ m or 100 ⁇ m, and the upper limit of the height may be 10,000 ⁇ m or 1000 ⁇ m.
  • the lower limit of the needle density may be 0.05 / cm 2 or 1 / cm 2
  • the upper limit of the density may be 10,000 / cm 2 or 5000 / cm 2 .
  • the lower limit of the density is a value converted from the number and area of needles that can administer 1 mg of the active ingredient
  • the upper limit of the density is a limit value in consideration of the shape of the needle.
  • the size of the puncture device 10 may be determined according to the size of the microneedle sheet 20.
  • the length of the puncture device 10 along the outer surface (the sum of the lengths of the action part 11, the intermediate part 13, and the grip part 12) may be equal to or less than the length of the microneedle sheet 20.
  • a method of coating the active ingredient on the microneedle sheet 20 itself, and an active ingredient is applied on the skin before the microneedle 22 is punctured into the skin A technique and a technique of applying an active ingredient on the skin after puncturing the skin with the microneedle 22 are conceivable.
  • the microneedle sheet 20 is pre-coated with an active ingredient, it is preferable to apply a coating solution having a predetermined viscosity to the entire sheet with a uniform thickness as much as possible, but the microneedle 22 is along the main surface 21.
  • the coating may be performed using the principle of screen printing, or may be performed by other methods. When a biodegradable sheet is used, the active ingredient can be included in the sheet itself.
  • the user passes the sheet 20 through the plurality of guides 15 and bends one end of the sheet 20 so that the microneedle sheet 20 is held along the outer surface of the puncture device 10. Bring it to the vicinity of part 14.
  • the user sets the microneedle sheet 20 on the puncture device 10 so that the tip of the microneedle 22 faces the bending portion 14.
  • the user applies one end of the microneedle sheet 20 to the skin (more specifically, near the end of the place where the active ingredient is to be applied).
  • the user moves the puncture apparatus 10 on the skin S so that the microneedle sheet 20 bends at an acute angle, and advances the bending portion 14 forward.
  • the microneedle sheet 20 is guided to the bending portion 14, and the portion of the microneedle sheet 20 that reaches the bending portion 14 bends along the bending portion 14.
  • the microneedle 22 located at the bent portion rises from the main surface 21 of the sheet, and the raised microneedle 22 pierces the skin S as shown in FIG.
  • the microneedles 22 rising at a time are one row along the width direction of the microneedle sheet 20 (direction orthogonal to the direction in which the microneedle sheet 20 is guided).
  • the angle formed between the raised microneedle 22 and the main surface 21 is larger than 0 degree and smaller than 180 degrees.
  • the puncture angle ⁇ (the angle formed between the microneedle 22 and the skin S) when the microneedle 22 having a height h rising from the main surface 21 shown in FIG. 7 pierces the skin is also greater than 0 degree and less than 180 degrees. .
  • the lower limit of the puncture angle may be 20 degrees, 34 degrees, or 40 degrees, and the upper limit of the angle may be 160 degrees, 140 degrees, or 100 degrees.
  • the microneedle 22 that has pierced the skin is further pushed into the body by the puncture device 10.
  • the maximum angle ⁇ formed by the microneedle 22 rising from the main surface 21 by folding the microneedle sheet 20 and the virtual line V extending from the center of curvature C to the root of the microneedle is greater than 90 degrees.
  • the maximum angle may be in the range of 95 to 130 degrees, or may be in the range of 95 to 120 degrees.
  • the ratio of the needle length h to the curvature radius r (h / r) is larger than 0.20, so that the microneedle 22 can be surely inserted into the skin S.
  • the user moves the puncture apparatus 10 by a desired distance on the skin, a plurality of microneedles 22 within the range of the distance are pierced into the skin. Therefore, the user can administer a desired amount of the active ingredient by adjusting the application area of the microneedle sheet 20.
  • the microneedle 22 extends substantially along the main surface 21 of the sheet until the microneedle sheet 20 is bent by the bending portion 14 of the puncture device 10. This means that the tip of the microneedle 22 does not protrude from the main surface 21. Therefore, unless the puncture apparatus 10 is used, there is no concern that the microneedle 22 will hit or get caught on other objects (for example, the user's skin or clothes). As a result, safety when handling the microneedle 22 can be ensured. For example, the user can safely store and transport the microneedle sheet 20 and prepare immediately before use.
  • the microneedle sheet 20 is thin and flexible, the sheet 20 can be applied to the skin according to the shape of the living body, and as a result, the active ingredient can be efficiently administered.
  • the puncture device 10 does not apply an impact to the microneedle sheet 20, but raises the microneedle 22 and pushes it into the skin to puncture each needle 22 into the skin.
  • the active ingredient can be administered without
  • the application range of the microneedle 22 to the skin can be adjusted by guiding the microneedle sheet 20 to the bending portion 14 by the guide portion 15 and starting up the microneedle 22 little by little.
  • Such guidance of the microneedle sheet 20 can be realized by a simple operation of moving the bending portion 14 forward on the skin. Further, since the microneedles 22 rise one by one, each microneedle 22 on the microneedle sheet 20 can be reliably raised and punctured into the skin.
  • the tip of the bending portion 14 is rounded, the pressure from the bending portion 14 does not concentrate on a specific portion of the sheet 20 when the microneedle sheet 20 is bent. Therefore, damage of the microneedle sheet at the time of application can be prevented more reliably. Further, by making the bent portion 14 tapered as described above, the user can smoothly advance the bent portion 14 forward on the skin, and as a result, the microneedle sheet 20 can be easily applied. become.
  • the microneedle sheet 20 according to the second embodiment will be described with reference to FIGS.
  • the microneedle sheet 20 in the present embodiment is fixed on a sticking surface 31 of a base material 30 that comes into contact with the skin at the time of application, and is protected by a release film 40.
  • the microneedle sheet 20 is sandwiched between the base material 30 and the release film 40.
  • the release film 40 is peeled off from the base material 30 and the sheet 20.
  • the shape and dimensions of the base material 30 and the release film 40 are the same, and the length and width of these two members are larger than the length and width of the microneedle sheet 20, respectively. But the shape of the base material 30 and the peeling film 40 may be determined arbitrarily. Also, these dimensions may be arbitrarily determined. For example, a base material 30 and a release film 40 having the same length and width as the microneedle sheet 20 may be used.
  • a method of using the microneedle sheet 20 in the present embodiment will be described with reference to FIG.
  • the user peels off one end of the release film 40 to expose a part of the sticking surface 31 of the base material 30, and sticks this exposed part to the skin S.
  • the user sticks the base material 30 to which the microneedle sheet 20 is fixed to the skin S while gradually peeling the release film 40 so that the microneedle sheet 20 bends at an acute angle.
  • the microneedles 22 positioned at the bent portion of the microneedle sheet 20 rise from the main surface 21 of the sheet one by one, and the raised microneedles 22 pierce the skin S one after another.
  • the angle formed by the rising microneedle 22 and the main surface 21 and the puncture angle when the microneedle 22 is pierced into the skin are the same as in the first embodiment.
  • the user can administer a desired amount of the active ingredient by adjusting the application area of the microneedle sheet 20.
  • the same effect as that of the first embodiment can be obtained. Specifically, until the microneedle sheet 20 is bent directly by the user, the microneedle 22 is in a state of extending substantially along the main surface 21 of the sheet. Therefore, unless the microneedle sheet 20 is applied to the skin, there is no concern that the microneedle 22 hits or gets caught on another object. As a result, safety when handling the microneedle 22 can be ensured. Similar to the first embodiment, the microneedle sheet 20 can be applied to the skin according to the shape of the living body, and the microneedles 22 can be raised one by one to perform reliable puncture. .
  • Example 1 An experiment was conducted in which a gel sheet (gel sheet) was used as an alternative to the skin, and the microneedle of the microneedle sheet was punctured into the gel sheet. Specifically, a cylindrical thin rod (hereinafter referred to as a “cylindrical rod”) R is arranged along the width direction of the microneedle sheet 20, and the microneedle sheet 20 is folded by the cylindrical rod R to form a triangle. The microneedle 22 was started up, and the cylindrical rod R was moved along the upper surface of the gel sheet G to stab the microneedle 22 into the gel sheet G. FIG. 10 schematically shows this puncture mode. FIG. 11 schematically shows the state of the microneedle 22 after puncturing.
  • a cylindrical thin rod hereinafter referred to as a “cylindrical rod”
  • the rising angle is the maximum angle formed by the microneedle that rises from the main surface of the sheet by folding the microneedle sheet and the imaginary line from the center of rotation of the cylindrical rod to the root of the microneedle.
  • This rising angle is synonymous with the angle ⁇ in FIG. 7, and the rising angle is indicated by ⁇ in FIG.
  • the puncture length is an average value of the lengths of the microneedles contained in the gel sheet.
  • the puncture length of each microneedle can be obtained by subtracting the length of the exposed portion (the length indicated by symbol D in FIG. 11) from the total length of the microneedle.
  • microneedle sheets with thicknesses of 5 ⁇ m, 10 ⁇ m and 20 ⁇ m were prepared. The lengths of these three microneedle sheets were unified to 500 ⁇ m. On the other hand, two types of cylindrical rods were prepared, one having a diameter of 1.2 mm and one having a diameter of 2.0 mm. Therefore, there were 6 combinations of microneedle sheets and cylindrical bars.
  • FIG. 12 shows the relationship between the rising angle and the puncture length obtained by conducting an experiment on the six patterns.
  • the horizontal axis of the graph is the rising angle (degrees), and the vertical axis is the puncture length ( ⁇ m).
  • the rising angle exceeded 95 degrees in any case.
  • Example 2 In this example, the relationship between the ratio of the length of the microneedle to the radius of curvature (hereinafter referred to as the “needle length / curvature radius ratio”), the puncture angle, and the puncture length was observed.
  • the needle length / curvature radius ratio the ratio of the length of the microneedle to the radius of curvature
  • the puncture angle the puncture length was observed.
  • an experiment was conducted using a gel sheet as an alternative to the skin. The method of starting up the triangular microneedle and the puncturing method were the same as in Example 1 (see FIGS. 10 and 11).
  • the radius of curvature is 1/2 the diameter of the cylinder.
  • the puncture angle is indicated by ⁇ .
  • microneedle sheet For the microneedle sheet, six patterns, which are combinations of two types of thickness (10 ⁇ m, 20 ⁇ m) and three types of needle lengths (200 ⁇ m, 250 ⁇ m, 500 ⁇ m), were prepared. Two types of cylindrical bars were prepared, one having a diameter of 1.2 mm and one having a diameter of 2.0 mm. Since the needle length / radius of curvature ratio is a combination of three types of needle length and two types of curvature radii (0.6 mm, 1.0 mm), there are a total of six patterns as follows.
  • FIG. 13 shows the relationship between the needle length / curvature radius ratio and the puncture length ( ⁇ m) obtained by conducting an experiment on all combinations (12 patterns) of the microneedle sheet and the cylindrical rod.
  • FIG. 14 shows the relationship between the needle length / curvature radius ratio and the puncture angle (degrees) obtained for the 12 patterns. Further, the results shown in these two graphs are also shown in Table 1 below.
  • the shape and structure of the puncture device are not limited as long as it has an element corresponding to the bending portion 14.
  • the lancing device may be shaped like a straight single bar.
  • the lancing device may comprise any mechanical, electrical, or electronic structure or control means.
  • the shape of the microneedle sheet is not limited to a belt shape, and may be, for example, a rectangle having substantially the same length and width, or a circle or an ellipse.
  • the microneedle sheet 20 may be used alone, and therefore the base material 30 and the release film 40 are not essential.
  • microneedle sheet according to the present invention can be used in combination with other percutaneous absorption promotion technologies such as electricity (iontophoresis), pressure, magnetic field, ultrasound (sonophoresis) and the like. .
  • electricity iontophoresis
  • pressure iontophoresis
  • magnetic field iontophoresis
  • ultrasound iontophoresis
  • the combined use of the microneedle sheet and other techniques such as these can further increase the amount of drug absorption.

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Abstract

　一実施形態に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備える。シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。

Description

マイクロニードル・シート
　本発明の一形態は、マイクロニードルによる活性成分の投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートに関する。
　従来から、皮膚を介して活性成分を投与するマイクロニードル、及びそのマイクロニードルを備える装置が知られている。例えば下記特許文献１に記載されている回転可能な微細構造装置は、曲線状の基材と、この基材の第１表面上に貼り付けられた複数の微細要素を含むローラー構造とを具備している。複数の微細要素は、微細構造装置が皮膚の上に置かれて所定の方向に転がるときに皮膚の角質層を貫通するように、所定の大きさ及び形状を有する。
特表２００５－５０３２１０号公報
　しかしながら、上記特許文献１に記載の微細構造装置ではローラー上で微細要素がむき出しになっているので、マイクロニードルを介して活性成分を皮膚に適用しようとする前に当該ニードルが他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりしてしまう可能性がある。そこで、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが要請されている。
　本発明の一形態に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。
　このような形態によれば、シートが曲げられるまではマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、皮膚に接していないシートの部分が該皮膚に接する時に該シートが曲げられることで、該部分に位置するマイクロニードルが主面から立ち上がってもよい。この場合にはマイクロニードルは皮膚に刺さる直前に主面から立ち上がるので、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、シートが皮膚へと案内される方向と直交する方向に沿った各列にマイクロニードルが形成され、シートが皮膚へと案内されることで、マイクロニードルが一列ずつ立ち上がってもよい。このようにマイクロニードルを一列ずつ立ち上げることで、シート上の各マイクロニードルを確実に立ち上げて皮膚に穿刺することができる。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、主面から立ち上がったマイクロニードルと、シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きくてもよい。この場合には皮膚に刺さるマイクロニードルの部分の長さが長くなるので、活性成分の皮膚透過性が高くなる。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、最大角度が９５～１３０度であってもよい。この場合には皮膚に刺さるマイクロニードルの部分の長さが長くなるので、活性成分の皮膚透過性が高くなる。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、シートの曲率半径に対するマイクロニードルの長さの比が０．２０より大きくてもよい。シートの曲率半径とマイクロニードルの長さとの関係をこのように設定することで、マイクロニードルを皮膚に確実に穿刺することができる。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、立ち上がったマイクロニードルの皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満であってもよい。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、シートが帯状であってもよい。
　さらに別の形態に係るマイクロニードル・シートでは、当該マイクロニードル・シートが他の経皮吸収促進技術と併用可能であり、他の経皮吸収促進技術が、電気、圧力、磁場、および超音波のうちの少なくとも一つを含んでもよい。
　本発明の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。
第１実施形態に係る穿刺装置の後方からの斜視図である。 図１に示す曲げ部の拡大斜視図である。 第１実施形態に係るマイクロニードル・シートの平面図である。 穿刺装置にマイクロニードル・シートを装着した状態を示す斜視図である。 皮膚へのマイクロニードル・シートの適用を示す図である。 シートの主面からマイクロニードルが立ち上がった状態を示す拡大斜視図である。 マイクロニードルの立ち上がり及び穿刺を模式的に示す図である。 第２実施形態に係るマイクロニードル・シートの斜視図である。 第２実施形態におけるマイクロニードル・シートの適用を示す図であり、（ａ）は斜視図、（ｂ）は側面図である。 実施例における穿刺の態様を模式的に示す図である。 実施例における穿刺後のマイクロニードルの状態を模式的に示す図である。 立ち上がり角度と穿刺長さとの関係を示すグラフである（実施例１）。 ニードル長／曲率半径比と穿刺長さとの関係を示すグラフである（実施例２）。 ニードル長／曲率半径比と穿刺角度との関係を示すグラフである（実施例２）。
　以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一又は同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
　（第１実施形態）
　図１～３を用いて、第１実施形態に係る穿刺装置１０及びマイクロニードル・シート２０の構造を説明する。マイクロニードル・シート２０は皮膚に刺さる多数のマイクロニードルを有する器具であり、穿刺装置１０はそのマイクロニードル・シート２０を皮膚に適用するための補助装置である。
　まず、穿刺装置１０について説明する。図１に示すように、穿刺装置１０は、３枚の細長い板を組み合わせることで作製され、全体として略Ｊ字形を成している。具体的には、穿刺装置１０は、使用時にマイクロニードル・シート２０に接する第１の板（作用部１１）と、使用者により把持される第２の板（把持部１２）と、第１及び第２の板を接続する第３の板（中間部１３）とから成る。本実施形態では把持部１２が作用部１１及び中間部１３の約２倍の長さを有するが、各部分の長さは任意に定めてよい。また、本実施形態では、作用部１１と中間部１３との成す角度、及び把持部１２と中間部１３との成す角度が共に鈍角であるが、これらの角度も任意に定めてよい。作用部１１、把持部１２、及び中間部１３は一体成形されてもよい。各板の材質の例としてアクリル等のプラスチックが挙げられるが、その材質は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などを用いて穿刺装置１０を作製してもよい。
　本明細書では、中間部１３が作用部１１及び把持部１２よりも上に位置するように穿刺装置１０を置いた場合に上を向いている側（図１における上側）を穿刺装置１０の外側と定義し、その場合に下を向いている側（図１における下側）を穿刺装置１０の内側と定義する。穿刺装置１０及びマイクロニードル・シート２０を用いて活性成分を生体に適用する際には、穿刺装置１０の内側が生体の皮膚と向かい合う。
　作用部１１の先端は、マイクロニードル・シート２０を曲げるための曲げ部１４として機能する。図２に示すように、曲げ部１４は、先端に向かうにしたがってその内側（第１の面）が外側（第１の面とは反対側の第２の面）に向かって窄むように（すなわちテーパ状）且つ先端が丸みを帯びた形状を成しているが、曲げ部１４の形状はこれに限定されない。例えば、先端の丸みの曲率半径ｒ（図７参照）の値は任意に設定してよいし、曲げ部１４の一部をテーパ状にしなくてもよいし、先端を丸めなくてもよい。したがって、把持部１２の先端のように角を有する曲げ部も採用し得る。
　作用部１１、把持部１２、及び中間部１３の外側には、マイクロニードル・シート２０を穿刺装置１０の外面に沿って保持しつつ当該シート２０を曲げ部１４へと案内する複数の案内部１５が設けられている。これらの案内部１５は、作用部１１、把持部１２、及び中間部１３の長手方向に沿って所定の間隔を置いて配置されている。本実施形態では、各案内部１５は、穿刺装置１０の幅方向に沿って互いに向き合うように配置された逆Ｌ字状の１ペアの部材で形成される。もっとも、案内部１５の構造は何ら限定されず、任意の機械的手段又は制御手段により案内部１５を構成してよい。
　次に、マイクロニードル・シート２０について説明する。図３に示すように、マイクロニードル・シート２０は帯状であり、シートの主面２１に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードル２２を有する。これらのマイクロニードル２２はシートの長手方向及び幅方向のそれぞれにおいて整列するように並んでおり、すべてのマイクロニードル２２の先端は例外なくシートの一端（図３では左方向）を向いている。
　マイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２の材質は限定されない。例えば、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、他の金属、他の樹脂、生分解性素材、セラミック、又は生体吸収性素材のいずれかによりマイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２を作製してもよい。あるいは、これらの材質を組み合わせてマイクロニードル・シート２０及びマイクロニードル２２を作製してもよい。
　マイクロニードル２２はエッチングにより形成することができる。シートが金属であれば薬液でそのシートを打ち抜くことでマイクロニードル２２を形成することができるし、シートが非金属であればレーザーでそのシートを打ち抜くことでマイクロニードル２２を形成することができる。これらの場合には、マイクロニードル２２の周囲に空隙が生ずる。もちろん、エッチング以外の手法によりマイクロニードル２２を形成してもよい。図３に示すように本実施形態ではマイクロニードル２２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。いずれにしても、マイクロニードル２２を予めシートの主面２１から立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート２０を容易かつ安価に製造することができる。
　マイクロニードル・シート２０の寸法も限定されない。具体的には、厚みの下限は５μｍでも２０μｍでもよく、厚みの上限は１０００μｍでも３００μｍでもよい。長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート２０の長さ及び幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められ、長さ及び幅の上限は生体の大きさを考慮して定められる。
　マイクロニードル２２に関するパラメータも限定されない。具体的には、針の高さの下限は１０μｍでも１００μｍでもよく、その高さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでもよい。針の密度の下限は０．０５本／ｃｍ２でも１本／ｃｍ２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ２でも５０００本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数及び面積から換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。
　穿刺装置１０の寸法は、マイクロニードル・シート２０の寸法に合わせて決めればよい。例えば、外面に沿った穿刺装置１０の長さ（作用部１１、中間部１３、及び把持部１２の長さの和）をマイクロニードル・シート２０の長さ以下としてもよい。
　皮膚に適用する活性成分の準備方法として、マイクロニードル・シート２０自体に予め活性成分をコーティングしておく手法と、マイクロニードル２２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておく手法と、マイクロニードル２２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布する手法とが考えられる。マイクロニードル・シート２０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚みでシート全体に塗布するのが好ましいが、マイクロニードル２２が主面２１に沿っているのでそのような塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。生分解性のシートを用いる場合には、そのシート自体に活性成分を内包させることも可能である。
　次に、図４～７を用いて、第１実施形態における穿刺装置１０及びマイクロニードル・シート２０の使用方法を説明する。まず、ユーザは、図４に示すようにマイクロニードル・シート２０が穿刺装置１０の外面に沿って保持されるように、当該シート２０を複数の案内部１５に通し、そのシート２０の一端を曲げ部１４の付近まで持ってくる。このとき、ユーザはマイクロニードル２２の先端が曲げ部１４の方向を向くようにマイクロニードル・シート２０を穿刺装置１０にセットする。続いて、ユーザは、マイクロニードル・シート２０の一端を皮膚に（より具体的には、活性成分を適用しようとする場所の端の辺りに）当てる。
　続いて、図５に示すように、ユーザはマイクロニードル・シート２０が鋭角で曲がるように穿刺装置１０を皮膚Ｓ上で動かして曲げ部１４を前に進ませる。この操作によってマイクロニードル・シート２０が曲げ部１４へと案内され、曲げ部１４に到達したマイクロニードル・シート２０の部分がその曲げ部１４に沿って曲がる。すると、図６に示すように、曲がった部分に位置するマイクロニードル２２がシートの主面２１から立ち上がり、立ち上がったマイクロニードル２２が図５に示すように皮膚Ｓに刺さる。
　ここで、一度に立ち上がるマイクロニードル２２は、マイクロニードル・シート２０の幅方向（マイクロニードル・シート２０が案内される方向と直交する方向）に沿った一列分である。立ち上がったマイクロニードル２２と主面２１とが成す角度は当然ながら０度より大きく且つ１８０度未満である。
　図７に示す、主面２１から立ち上がった高さｈのマイクロニードル２２が皮膚に刺さる際の穿刺角度θ（マイクロニードル２２と皮膚Ｓとが成す角度）も０度より大きく且つ１８０度未満である。穿刺角度の下限は２０度、３４度、または４０度でもよく、その角度の上限は１６０度、１４０度、または１００度でもよい。皮膚に刺さったマイクロニードル２２は、その直後に穿刺装置１０により体内に向けて更に押し込まれる。
　図７における値ｒは曲げ部１４の先端の曲率半径を示している。マイクロニードル・シート２０が折り返されることで主面２１から立ち上がったマイクロニードル２２と、曲率中心Ｃからそのマイクロニードルの根元に至る仮想線Ｖとの成す最大角度φは９０度より大きい。例えばその最大角度は９５～１３０度の範囲にあってもよいし、９５～１２０度の範囲にあってもよい。
　曲率半径ｒに対するニードル長ｈの比（ｈ／ｒ）を０．２０より大きくすることで、マイクロニードル２２を確実に皮膚Ｓに刺すことができる。
　ユーザが穿刺装置１０を皮膚上で所望の距離だけ動かすことで、その距離の範囲にある複数のマイクロニードル２２が皮膚に刺さる。したがって、ユーザはマイクロニードル・シート２０の適用面積を調整して所望の量の活性成分を投与することができる。
　以上説明したように、本実施形態によれば、穿刺装置１０の曲げ部１４によりマイクロニードル・シート２０が曲げられるまではマイクロニードル２２がシートの主面２１に略沿って延びた状態にある。このことは、マイクロニードル２２の先端が当該主面２１上から突き出ていないことを意味する。したがって、穿刺装置１０を用いない限り、マイクロニードル２２が他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードル２２の取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シート２０の保管や搬送、使用直前の準備などを安全に行うことができる。
　ここで、マイクロニードル・シート２０は薄く且つ柔軟であるので、生体の形状に合わせて当該シート２０を皮膚に当てることができ、その結果、活性成分を効率的に投与することができる。
　また、穿刺装置１０は、マイクロニードル・シート２０に衝撃を加えるのではなく、マイクロニードル２２を立ち上げて皮膚に押し込むことで各ニードル２２を皮膚に穿刺するので、被投与者に恐怖感を与えずに活性成分を投与することができる。
　本実施形態では、案内部１５によりマイクロニードル・シート２０を曲げ部１４へと案内して少しずつマイクロニードル２２を立ち上げることで、皮膚へのマイクロニードル２２の適用範囲を調整することができる。また、このようなマイクロニードル・シート２０の案内は、皮膚上で曲げ部１４を前方に進めるという簡単な操作により実現できる。更に、マイクロニードル２２は一列ずつ立ち上がるので、マイクロニードル・シート２０上の各マイクロニードル２２を確実に立ち上げて皮膚に穿刺することができる。
　本実施形態では、曲げ部１４の先端が丸みを帯びているので、マイクロニードル・シート２０が曲がる際に、当該シート２０の特定の箇所に曲げ部１４からの圧力が集中することがない。したがって、適用時におけるマイクロニードル・シートの損傷をより確実に防ぐことができる。また、曲げ部１４を上記のようにテーパ状にすることで、ユーザはその曲げ部１４を皮膚上において円滑に前方へと進ませることができ、その結果、マイクロニードル・シート２０の適用が容易になる。
　（第２実施形態）
　図８，９を用いて、第２実施形態に係るマイクロニードル・シート２０を説明する。図８に示すように、本実施形態におけるマイクロニードル・シート２０は、適用時に皮膚に接する基材３０の貼付面３１上に固着され、且つ剥離フィルム４０により保護されている。言い換えれば、マイクロニードル・シート２０は基材３０と剥離フィルム４０とにより挟まれている。マイクロニードル・シート２０を皮膚に適用する際には、剥離フィルム４０は基材３０及び当該シート２０から剥がされる。
　基材３０及び剥離フィルム４０の形状及び寸法は同じであり、これら二つの部材の長さ及び幅はそれぞれマイクロニードル・シート２０の長さ及び幅より大きい。もっとも、基材３０及び剥離フィルム４０の形状は任意に決めてよい。また、これらの寸法も任意に定めてよく、例えばマイクロニードル・シート２０と同じ長さ及び幅を有する基材３０及び剥離フィルム４０を用いてもよい。
　図９を用いて、本実施形態におけるマイクロニードル・シート２０の使用方法を説明する。まず、ユーザは、剥離フィルム４０の一端を剥がして基材３０の貼付面３１の一部を露出させ、この露出部分を皮膚Ｓに貼る。続いて、ユーザは、マイクロニードル・シート２０が鋭角で曲がるように、剥離フィルム４０を徐々に剥がしながら、マイクロニードル・シート２０が固着された基材３０を皮膚Ｓに貼っていく。
　すると、マイクロニードル・シート２０の曲げられた部分に位置するマイクロニードル２２がシートの主面２１から一列ずつ立ち上がり、立ち上がったマイクロニードル２２が次々に皮膚Ｓに刺さる。立ち上がったマイクロニードル２２と主面２１とが成す角度、及びマイクロニードル２２が皮膚に刺さる際の穿刺角度は、第１実施形態と同様である。本実施形態でも、ユーザはマイクロニードル・シート２０の適用面積を調整して所望の量の活性成分を投与することができる。
　本実施形態でも上記第１実施形態と同様の効果を得ることができる。具体的には、マイクロニードル・シート２０がユーザにより直接的に曲げられるまではマイクロニードル２２がシートの主面２１に略沿って延びた状態にある。したがって、マイクロニードル・シート２０を皮膚に適用しない限り、マイクロニードル２２が他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードル２２の取扱時の安全性を確保することができる。生体の形状に合わせてマイクロニードル・シート２０を皮膚に当てることができたり、マイクロニードル２２を一列ずつ立ち上げて確実な穿刺を行うことができたりする点も、第１実施形態と同様である。
　以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
　（実施例１）
　皮膚の代替としてジェルシート（ｇｅｌ　ｓｈｅｅｔ）を用い、マイクロニードル・シートのマイクロニードルをそのジェルシートに穿刺する実験を行った。具体的には、円柱状の細い棒（以下では「円柱棒」という）Ｒをマイクロニードル・シート２０の幅方向に沿って配置し、その円柱棒Ｒでマイクロニードル・シート２０を折り返すことで三角形のマイクロニードル２２を立ち上げ、さらにその円柱棒ＲをジェルシートＧの上面に沿って動かすことでそのマイクロニードル２２をジェルシートＧに刺した。図１０にこの穿刺の態様を模式的に示す。また、図１１に穿刺後のマイクロニードル２２の状態を模式的に示す。
　本実施例では、立ち上がり角度と穿刺長さとの関係を観察した。立ち上がり角度とは、マイクロニードル・シートが折り返されることでシートの主面から立ち上がったマイクロニードルと、円柱棒の回転中心からそのマイクロニードルの根元に至る仮想線とが成す最大角度である。この立ち上がり角度は図７における角度φと同義であり、図１０ではその立ち上がり角度をαで示している。一方、穿刺長さはジェルシート内に入ったマイクロニードルの長さの平均値である。個々のマイクロニードルの穿刺長さは、マイクロニードルの全体長から、露出している部分の長さ（図１１において符号Ｄで示される長さ）を減ずることで得られる。
　マイクロニードル・シートについては、厚みが５μｍ，１０μｍ，２０μｍである３種類のものを用意した。これら三つのマイクロニードル・シートの長さは５００μｍに統一した。一方、円柱棒については、直径が１．２ｍｍのものと２．０ｍｍのものとの二種類を用意した。したがって、マイクロニードル・シートと円柱棒の組合せは６パターンであった。
　その６パターンについて実験を行うことで得られた、立ち上がり角度と穿刺長さとの関係を図１２に示す。グラフの横軸は立ち上がり角度（度）であり、縦軸は穿刺長さ（μｍ）である。このグラフに示すように、いずれの場合でも立ち上がり角度が９５度を超えた。また、このグラフは、３種類のマイクロニードル・シートのいずれにおいても、直径が１．２ｍｍである円柱棒を用いる方が（図１２におけるグループＧ２）、直径が２．０ｍｍである円柱棒を用いた場合（同図におけるグループＧ１）よりも立ち上がり角度が大きくなって、穿刺長さが長くなることを示している。個々のマイクロニードルは三角形なので、穿刺長さが長くなるほど、皮膚表面の切込みも長くなり、その結果、活性成分の皮膚透過性も高くなる。したがって、立ち上がり角度は大きい方が良いといえる。
　（実施例２）
　本実施例では、曲率半径に対するマイクロニードルの長さの比（以下では「ニードル長／曲率半径比」という）と、穿刺角度および穿刺長さとの関係を観察した。実施例１と同様に本実施例でも皮膚の代替としてジェルシートを用いて実験を行った。三角形のマイクロニードルの立ち上げ方および穿刺方法も実施例１と同様であった（図１０，１１参照）。曲率半径は円柱の直径の１／２である。図１０では穿刺角度をβで示している。
　マイクロニードル・シートについては、２種類の厚み（１０μｍ，２０μｍ）と３種類のニードル長（２００μｍ，２５０μｍ，５００μｍ）との組合せである６パターンを用意した。円柱棒については、直径が１．２ｍｍのものと２．０ｍｍのものの二種類を用意した。ニードル長／曲率半径比は３種類のニードル長と２種類の曲率半径（０．６ｍｍ，１．０ｍｍ）の組合せなので、下記の通り合計６パターンある。
　０．５／０．６≒０．８３
　０．５／１．０＝０．５０
　０．２５／０．６≒０．４２
　０．２／０．６≒０．３３
　０．２５／１．０＝０．２５
　０．２／１．０＝０．２０
　マイクロニードル・シートと円柱棒との組合せのすべて（１２パターン）について実験を行うことで得られた、ニードル長／曲率半径比と穿刺長さ（μｍ）との関係を図１３に示す。また、その１２パターンについて得られた、ニードル長／曲率半径比と穿刺角度（度）との関係を図１４に示す。さらに、これら二つのグラフに示される結果を以下の表１としても示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　図１３，１４および表１に示す結果から、ニードル長／曲率半径比が０．２０より大きい場合に穿刺が可能になるといえる。なお、穿刺できた際の穿刺角度は３４度以上であった。
　以上、本発明をその実施形態に基づいて詳細に説明した。しかし、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
　上記第１実施形態に関連して、曲げ部１４に相当する要素を有するのであれば、穿刺装置の形状及び構造は何ら限定されない。例えば、穿刺装置は直線的な一本の棒のような形状を成していてもよい。あるいは、穿刺装置は任意の機械的、電気的、又は電子的な構造又は制御手段を備えてもよい。
　マイクロニードル・シートの形状は帯状に限定されず、例えば長さ及び幅が略同じ矩形であってもよいし、円又は楕円であってもよい。上記第１実施形態に関連して、マイクロニードル・シートの形状によっては、案内部１５と同様の機能を有する手段、すなわち、マイクロニードル・シートを曲げ部へと案内する構造又は制御手段を省略してもよい。
　上記第２実施形態に関連して、マイクロニードル・シート２０は単体で用いてもよく、したがって、基材３０及び剥離フィルム４０は必須ではない。
　本発明に係るマイクロニードル・シートは、電気（イオントフォレシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））、圧力、磁場、超音波（ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））などのような他の経皮吸収促進技術と併用することができる。マイクロニードル・シートとこれらのような他の技術とを併用することで、薬物吸収量をさらに増加させることができる。
　１０…穿刺装置、１１…作用部、１２…把持部、１３…中間部、１４…曲げ部、１５…案内部、２０…マイクロニードル・シート、２１…主面、２２…マイクロニードル、３０…基材、３１…貼付面、４０…剥離フィルム。
 

Claims (9)

  1. 　シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、
    　前記シートが曲げられることで前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる、
    マイクロニードル・シート。
  2. 　前記皮膚に接していない前記シートの部分が該皮膚に接する時に該シートが曲げられることで、該部分に位置する前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がる、
    請求項１に記載のマイクロニードル・シート。
  3. 　前記シートが前記皮膚へと案内される方向と直交する方向に沿った各列に前記マイクロニードルが形成され、
    　前記シートが前記皮膚へと案内されることで、前記マイクロニードルが一列ずつ立ち上がる、
    請求項２に記載のマイクロニードル・シート。
  4. 　前記立ち上がったマイクロニードルの前記皮膚に対する穿刺角度が３４度以上且つ１８０度未満である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  5. 　前記主面から立ち上がった前記マイクロニードルと、前記シートの曲率中心から該マイクロニードルの根元に至る仮想線との成す最大角度が９０度より大きい、
    請求項１～４のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  6. 　前記最大角度が９５～１３０度である、
    請求項５に記載のマイクロニードル・シート。
  7. 　前記シートの曲率半径に対する前記マイクロニードルの長さの比が０．２０より大きい、
    請求項１～６のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  8. 　前記シートが帯状である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
  9. 　当該マイクロニードル・シートが他の経皮吸収促進技術と併用可能であり、
    　前記他の経皮吸収促進技術が、電気、圧力、磁場、および超音波のうちの少なくとも一つを含む、
    請求項１～８のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シート。
     
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