WO2017104491A1 - マイクロニードル・シート - Google Patents

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microneedle
acid
hydrochloride
microneedle sheet
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龍介 不動寺
山本　直樹
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久光製薬株式会社
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    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids

Definitions

  • One aspect of the present invention relates to a microneedle sheet used to assist administration of an active ingredient by a microneedle.
  • a microneedle for administering an active ingredient through the skin and a device including the microneedle are known.
  • a rotatable microstructure device described in the following Patent Document 1 includes a curved base material and a roller structure including a plurality of fine elements attached on the first surface of the base material. ing.
  • the plurality of microelements have a predetermined size and shape so that when the microstructure device is placed on the skin and rolls in a predetermined direction, it penetrates the stratum corneum of the skin.
  • Patent Document 2 includes a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet, and the microneedle rises from the main surface and rises when the sheet is bent.
  • a microneedle sheet has been proposed in which the microneedle pierces the skin.
  • the microneedles are substantially along the main surface of the sheet until the sheet is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught on another object. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured.
  • the microneedle sheet is required to have a characteristic that the microneedle is easy to pierce the skin, that is, a puncture property.
  • the microneedle sheet according to one aspect of the present invention includes a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet, and conforms to the 45 ° cantilever method defined in JIS L 1096: 2010.
  • the bending resistance of the sheet measured in this way is 4.2 cm to 12.5 cm
  • the material of the sheet is a biodegradable polymer
  • the microneedle rises from the main surface when the sheet is bent. The rising microneedle pierces the skin.
  • the microneedle sheet exhibits excellent puncture properties.
  • the bending resistance means bending resistance measured according to the 6.19.1A method (45 ° cantilever method) defined in JIS L 1096: 2010. That is, the bending resistance means that a test piece (microneedle sheet) of 5 mm ⁇ 150 mm is placed on a short horizontal surface on a smooth surface with a 45 ° slope and a scale on the upper surface. The distance (cm) that the specimen moved until one short side of the specimen touched the slope when the specimen was slid gently in the direction of the slope, with the scale baseline aligned Means.
  • the microneedle sheet 10 is a device for administering an arbitrary active ingredient (for example, a drug) into a living body, and has a large number of microneedles that pierce the skin.
  • an arbitrary active ingredient for example, a drug
  • the microneedle sheet 10 is strip-shaped and has a plurality of microneedles 12 formed on the sheet substantially along the main surface 11 of the sheet. These microneedles 12 are arranged so as to be aligned in the longitudinal direction and the width direction of the sheet, and the tips of all the microneedles 12 are directed to one end of the sheet (left direction in FIG. 1) without exception.
  • the bending resistance of the microneedle sheet is 4.2 cm to 12.5 cm. When the bending resistance is within the above range, the microneedle sheet exhibits excellent puncture properties.
  • the material of the microneedle sheet 10 and the microneedle 12 is a biodegradable polymer.
  • the biodegradable polymer means a polymer compound that is degraded by a microorganism or an enzyme in a natural environment, or a polymer compound that is degraded or absorbed in a living body.
  • the biodegradable polymer may be a bio-derived polymer compound or a semi-synthetic or synthesized polymer compound.
  • the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is not particularly limited, and may be, for example, about 1 kDa to about 500 kDa.
  • the biodegradable polymer is not particularly limited as long as it is a biodegradable polymer that can form the microneedle sheet 10 and the microneedle 12, and specific examples thereof include ester (co) polymers, polyamino acids, and polymers. Examples include sugars.
  • ester (co) polymers examples include polymers of aliphatic diols and aliphatic dicarboxylic acids, polymers of hydroxycarboxylic acids, and the like. Specific examples include polyglycolic acid (PGA), polyhydroxylic acid.
  • PGA polyglycolic acid
  • polyamino acids examples include polyamino acids, polyaminobutyric acid, peptides, proteins, glycoproteins, phosphorylated proteins, and the like. Specific examples include ⁇ -amino acids (alanine, arginine and salts thereof, asparagine, aspartic acid).
  • polysaccharide examples include pullulan, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, starch, glycogen, pectin, carrageenan, agarose, amylose, amylopectin, xyloglican, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextran, dextrin , Carmellose, chitosan, alginic acid and their salts.
  • biodegradable polymer polylactic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and polyglutamic acid are preferable from the viewpoint of the puncture property of the microneedle sheet.
  • biodegradable polymer pullulan, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, carmellose and salts thereof are preferable from the viewpoint of the puncture property of the microneedle sheet.
  • the microneedle sheet 10 and the microneedle 12 may contain water, an acid, a base, a salt, a saccharide, a polysaccharide, an alcohol, a polyhydric alcohol, an oil and fat, a physiologically active substance, and the like in addition to the biodegradable polymer. .
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, maleic acid, maleic anhydride, phosphoric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, citric acid, succinic acid, and glycolic acid , Gluconic acid, glucuronic acid, lactic acid, malic acid, pyruvic acid, tartaric acid, tartronic acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, butanoic acid, pentanoic acid, carbonic acid, malonic acid, adipic acid, citraconic acid, levulinic acid, glutaric acid Organic acids such as itaconic acid, meglutol, mesaconic acid, citramalic acid, aspartic acid, glutamic acid, tricarbaryl acid, ethylenediaminetetraacetic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as monoethanolamine, triethanolamine and diethanolamine.
  • the salt examples include sodium chloride, magnesium chloride, sodium acetate, sodium carbonate, sodium hydrogen phosphate (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate), potassium hydrogen phosphate (dipotassium hydrogen phosphate, diphosphate phosphate). Potassium hydrogen), sodium lactate, potassium sulfate, magnesium sulfate and the like.
  • saccharide examples include trehalose, sucrose, lactose, fructose, galactose, mannose, maltose, glucose, mannitol, sorbitol and the like.
  • polysaccharide examples include pullulan, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, starch, glycogen, pectin, carrageenan, agarose, amylose, amylopectin, xyloglican, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextran, dextrin , Carmellose, chitosan, alginic acid and salts thereof.
  • alcohol examples include isopropanol, propanol, butanol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, octyldodecanol and the like.
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene glycol.
  • Examples of the fat include sesame oil, olive oil, soybean oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, and the like.
  • the physiologically active substance is not particularly limited as long as it has a certain effect on a living body, and examples thereof include low molecular weight compounds, peptides, proteins, and derivatives thereof.
  • low molecular weight compounds examples include hypnotics / sedatives (flurazepam hydrochloride, rilmazafone hydrochloride, phenobarbital, amobarbital, etc.), antipyretic analgesics (butorphanol tartrate, perisoxal citrate, acetaminophen, mefenamic acid, diclofenac sodium, aspirin) , Alclofenac, ketoprofen, flurbiprofen, naproxen, piroxicam, pentazocine, indomethacin, glycol salicylate, aminopyrine, loxoprofen, etc.), steroidal anti-inflammatory agents (hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone, etc.), excitement / stimulant (methamphetamine hydrochloride, Methylphenidate hydrochloride), neuropsychiatric agents (imiplan hydrochloride, diaze
  • Examples of peptides, proteins and the like include ⁇ -interferon, ⁇ -interferon for multiple sclerosis, erythropoietin, follitropin ⁇ , follitropin ⁇ , G-CSF, GM-CSF, human chorionic gonadotropin, Examples include luteinizing hormone, salmon calcitonin, glucagon, GNRH antagonist, insulin, human growth hormone, filgrastin, heparin, low molecular weight heparin, somatropin, incretin, and GLP-1 derivatives.
  • vaccines include Japanese encephalitis vaccine, rotavirus vaccine, Alzheimer's disease vaccine, arteriosclerosis vaccine, cancer vaccine, nicotine vaccine, diphtheria vaccine, tetanus vaccine, pertussis vaccine, Lyme disease vaccine, rabies vaccine, pneumococcal vaccine , Yellow fever vaccine, cholera vaccine, seed eruption vaccine, tuberculosis vaccine, rubella vaccine, measles vaccine, mumps vaccine, botulinum vaccine, herpes virus vaccine, other DNA vaccine, hepatitis B vaccine and the like.
  • the microneedle 12 can be formed by a laser or the like.
  • the microneedle 12 can be formed by evaporating the sheet with a laser.
  • the microneedle 12 has a triangular shape, but the shape of the microneedle is not limited at all. Since the microneedle 12 does not need to be raised from the main surface 11 of the sheet in advance, the microneedle sheet 10 can be manufactured easily and inexpensively.
  • the thickness of the microneedle sheet 10 is not limited. Specifically, the lower limit of the thickness of the microneedle sheet 10 may be 5 ⁇ m, 20 ⁇ m, or 40 ⁇ m, and the upper limit of the thickness may be 1000 ⁇ m, 300 ⁇ m, 110 ⁇ m, or 80 ⁇ m. The lower limit of the thickness of the microneedle sheet 10 is determined in consideration of the strength of the microneedle 12 that punctures the skin, and the upper limit of the thickness is determined in consideration of the bendability of the sheet, the puncture property of the microneedle 12, and the like.
  • the thickness of the sheet may be 20 ⁇ m to 110 ⁇ m, 40 ⁇ m to 110 ⁇ m, 20 ⁇ m to 80 ⁇ m, or 40 ⁇ m to 80 ⁇ m. Also good. By setting the thickness in this way, the puncture property of the microneedle sheet becomes excellent. Moreover, since the microneedle sheet becomes thin and flexible by setting the thickness in this way, the sheet can be applied to the skin according to the shape of the living body, and as a result, the active ingredient is efficiently administered. be able to.
  • the length and width of the microneedle sheet 10 are not limited. Specifically, the lower limit of the length of the microneedle sheet 10 may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the length may be 50 cm or 20 cm. The lower limit of the width of the microneedle sheet 10 may be 0.1 cm or 1 cm, and the upper limit of the width may be 60 cm or 30 cm. The lower limit of the length and width of the microneedle sheet 10 is determined in consideration of the dose of the active ingredient, and the upper limit of the length and width is determined in consideration of the size of the living body.
  • the parameters related to the microneedle 12 are not limited. Specifically, the lower limit of the length of the microneedle 12 may be 10 ⁇ m or 100 ⁇ m, and the upper limit of the length may be 10000 ⁇ m or 1000 ⁇ m.
  • the length of the microneedle 12 is a distance from the bottom of the microneedle 12 (the root portion rising from the main surface 11) to the top.
  • the lower limit of the needle density may be 0.05 / cm 2 or 1 / cm 2
  • the upper limit of the density may be 10,000 / cm 2 or 5000 / cm 2 .
  • the lower limit of density is a value converted from the number and area of needles to which 1 mg of active ingredient can be administered
  • the upper limit of density is a limit value in consideration of the shape of the needle.
  • the microneedle 12 has a triangular shape, but the shape of the microneedle is not limited. Further, as shown in FIG. 1, in the present embodiment, the microneedles 12 have a uniform size, orientation, and distribution in the microneedle sheet, but none of them need to be uniform.
  • the angle of the tip thereof may be 10 ° or more, 20 ° or more, 150 ° or less, or 120 ° or less.
  • an active ingredient to be applied to the skin As a method for preparing an active ingredient to be applied to the skin, a method in which the active ingredient is contained in the microneedle sheet 10 itself (in this case, the active ingredient is dissolved or dispersed in the microneedle sheet) And a method of coating the active ingredient on the microneedle sheet 10 itself, and a layer containing the active ingredient added to the upper layer of the microneedle sheet 10 containing or not containing the active ingredient.
  • a technique a technique in which an active ingredient is applied on the skin before the microneedle 12 is punctured into the skin, and a technique in which the active ingredient is applied on the skin after the microneedle 12 is punctured into the skin.
  • the active ingredient is coated on the microneedle sheet 10 in advance, it is preferable to apply a coating solution having a predetermined viscosity to the entire sheet with a uniform thickness as much as possible, but the microneedle 12 is along the main surface 11.
  • a coating solution having a predetermined viscosity to the entire sheet with a uniform thickness as much as possible, but the microneedle 12 is along the main surface 11.
  • Such application can be easily performed.
  • the coating may be performed using the principle of screen printing, or may be performed by other methods.
  • an applicator When applying the microneedle sheet 10 to the skin, an applicator can be used.
  • Known applicators can be used, for example, the applicators described in WO 2014/203911.
  • the microneedle sheet according to one aspect of the present invention includes a plurality of microneedles formed on the sheet substantially along the main surface of the sheet, and the microneedle is mainly formed by bending the sheet.
  • the microneedle that stands up from the surface and pierces the skin.
  • the microneedle is substantially along the main surface of the sheet until the sheet is bent. This means that the tip of the microneedle does not protrude from the main surface until the microneedle is applied to the skin. Therefore, unless the microneedle sheet is applied to the skin, there is no concern that the microneedle will hit or get caught on other objects. As a result, safety during handling of the microneedle can be ensured. For example, the user can safely store and transport the microneedle sheet and prepare it immediately before use.
  • the bending resistance was measured according to the 6.19.1A method (45 ° cantilever method) defined in JIS L 1096: 2010. Specifically, a test piece obtained by cutting the prepared microneedle sheet into 5 mm ⁇ 150 mm on a smooth horizontal surface having a slope of 45 ° and having a scale on the upper surface is used. Place the test piece so that the side and the base line of the scale coincide with each other, slide the test piece gently in the direction of the slope, and the distance the test piece has moved until the center point of one short side of the test piece touches the slope (Cm) was measured.
  • the prepared microneedle sheet and one end of a film having the same size as the microneedle sheet and a thickness of 75 ⁇ m were fixed to each other.
  • a microneedle sheet to which the film is fixed is placed between a styrene copolymer elastomer sheet as a skin model and a flexible flat plate having a gap of about 100 ⁇ m with respect to the styrene copolymer elastomer sheet. It fixed to the styrene copolymer elastomer sheet.
  • the microneedle was punctured into the styrene copolymer elastomer sheet while the microneedle sheet was bent 180 ° by pulling the film in the horizontal direction.
  • the hardness of the styrene copolymer elastomer sheet is 30 as the international rubber hardness specified by JIS K 6253-2: 2012.
  • the evaluation of puncture properties includes 1) 180 ° bendability of microneedle sheet, 2) rise of microneedle, 3) mobility of bent portion of microneedle sheet, and 4) bendability of microneedle. This was done by comprehensively evaluating these items. Specifically, the evaluation was made according to the following criteria. 1) 180 ° bendability of microneedle sheet When the microneedle sheet is bent, the sheet is evaluated as x, and when the microneedle sheet is bent, the sheet is not broken. evaluated. 2) Microneedle rising property The case where the microneedle did not rise was evaluated as x, and the case where the microneedle was raised was evaluated as o.
  • test piece having a bending resistance in the range of 4.2 cm to 12.5 cm showed excellent puncture properties with both good mobility of the bending portion of the microneedle sheet and bending of the microneedle. .
  • Microneedle sheet 11 ... Main surface, 12 ... Microneedle

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Abstract

一実施形態に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、ＪＩＳ　Ｌ　１０９６：２０１０に規定される４５°カンチレバー法に準拠して測定した前記シートの剛軟度は４．２ｃｍ～１２．５ｃｍであり、前記シートの材質は生分解性ポリマーである。シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルは皮膚に刺さる。

Description

マイクロニードル・シート
　本発明の一側面は、マイクロニードルによる活性成分の投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートに関する。
　従来から、皮膚を介して活性成分を投与するマイクロニードル、及びそのマイクロニードルを備える装置が知られている。例えば下記特許文献１に記載されている回転可能な微細構造装置は、曲線状の基材と、この基材の第１表面上に貼り付けられた複数の微細要素を含むローラー構造とを具備している。複数の微細要素は、微細構造装置が皮膚の上に置かれて所定の方向に転がるときに皮膚の角質層を貫通するように、所定の大きさ及び形状を有する。
特表２００５－５０３２１０号公報 国際公開第２０１３／１８７３９２号
　しかしながら、上記特許文献１に記載の微細構造装置ではローラー上で微細要素がむき出しになっているので、マイクロニードルを介して活性成分を皮膚に適用しようとする前に当該ニードルが他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりしてしまう可能性がある。そこで、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することが要請されている。
　かかる課題を解決するために、特許文献２では、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる、マイクロニードル・シートが提案されている。かかるマイクロニードル・シートでは、シートが曲げられるまでは、マイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったり心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。ここで、かかるマイクロニードル・シートには、マイクロニードルが皮膚に刺さりやすいという特性、すなわち穿刺性が要求される。
　本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、ＪＩＳ　Ｌ　１０９６：２０１０に規定される４５°カンチレバー法に準拠して測定した前記シートの剛軟度は４．２ｃｍ～１２．５ｃｍであり、前記シートの材質は生分解性ポリマーであり、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がる。立ち上がったマイクロニードルは皮膚に刺さる。
　このような側面においては、マイクロニードル・シートは優れた穿刺性を示す。
　本発明の一側面によれば、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができるとともに、優れた穿刺性を示す。
実施形態に係るマイクロニードル・シートの平面図である。
　本明細書において、剛軟度とは、ＪＩＳ　Ｌ　１０９６：２０１０に規定される６．１９．１Ａ法（４５°カンチレバー法）に準拠して測定した剛軟度を意味する。すなわち、剛軟度とは、４５゜の斜面を有しかつ上面にスケールを備える、表面の滑らかな水平台の上に、５ｍｍ×１５０ｍｍの試験片（マイクロニードル・シート）を、その短辺とスケールの基線とが一致するように配置し、試験片を前記斜面の方向にゆるやかに滑らせたとき、試験片の一方の短辺が前記斜面と接するまでに試験片が移動した距離（ｃｍ）を意味する。
　以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。
　図１を用いて、実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の構造を説明する。マイクロニードル・シート１０は、生体内に任意の活性成分（例えば薬剤）を投与するための器具であり、皮膚に刺さる多数のマイクロニードルを有する。
　図１に示すように、マイクロニードル・シート１０は帯状であり、シートの主面１１に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードル１２を有する。これらのマイクロニードル１２はシートの長手方向及び幅方向のそれぞれにおいて整列するように並んでおり、すべてのマイクロニードル１２の先端は例外なくシートの一端（図１では左方向）を向いている。
　マイクロニードル・シートの剛軟度は、４．２ｃｍ～１２．５ｃｍである。剛軟度が上記範囲内であると、マイクロニードル・シートは優れた穿刺性を示す。
　マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２の材質は生分解性ポリマーである。ここで、本明細書において、生分解性ポリマーとは、自然環境の中で微生物若しくは酵素によって分解される高分子化合物、又は生体内で分解若しくは吸収される高分子化合物を意味する。生分解性ポリマーは、生物由来の高分子化合物であってもよく、半合成又は合成された高分子化合物であってもよい。生分解性ポリマーの重量平均分子量は特に限定されず、例えば、約１ｋＤａ～約５００ｋＤａであってもよい。
　生分解性ポリマーとしては、マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２を形成できる生分解性ポリマーであれば特に限定されないが、具体的には例えば、エステル（共）重合体、ポリアミノ酸類、及び多糖類が挙げられる。
　エステル（共）重合体としては、例えば、脂肪族ジオールと脂肪族ジカルボン酸との重合体、ヒドロキシカルボン酸の重合体等が挙げられ、具体的には例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシ吉草酸（ＰＨＶ）、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリリンゴ酸、ポリ－ｐ－ジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸（ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）、ポリ－ＤＬ－乳酸（ＰＤＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ（１０：９０）（Ｄ－乳酸とＬ－乳酸の共重合モル比が１０：９０であるＰＤＬＬＡ）））、乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ、ＰＬＧＡ（５０：５０）（乳酸とグリコール酸の共重合モル比が５０：５０であるＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡ（７５：２５）（乳酸とグリコール酸の共重合モル比が７５：２５であるＰＬＧＡ））、グリコール酸／Ｌ－乳酸共重合体（ＰＧＬＡ）、グリコール酸／ＤＬ－乳酸共重合体（ＰＧＤＬＬＡ）、Ｌ－乳酸／ε－カプロラクトン共重合体（ＬＣＬ）、ヒドロキシ酪酸／ヒドロキシ吉草酸共重合体（ＰＨＢ／ＰＨＶ、Ｐ（３ＨＢ－ｃｏ－３ＨＶ））、３－ヒドロキシ酪酸／３－ヒドロキシヘキサン酸共重合体、及び３－ヒドロキシブタン酸／３－ヒドロキシヘキサン酸共重合体が挙げられる。
　ポリアミノ酸類としては、例えば、ポリアミノ酸、ポリアミノ酪酸、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リン酸化タンパク質等が挙げられ、具体的には例えば、α－アミノ酸（アラニン、アルギニン及びその塩、アスパラギン、アスパラギン酸及びその塩、システイン、グルタミン、グルタミン酸及びその塩、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン及びその塩、ヒドロキシリジン及びその塩、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン及びその塩、トリプトファン、チロシン、バリン、並びにこれらの誘導体からなる群から選択される１種以上）を含むポリα－アミノ酸、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリ（グルタミン酸ベンジル）、ポリ（グルタミン酸メチル）、ポリα－アミノ酪酸、ポリβ－アミノ酪酸、ポリγ－アミノ酪酸、ゼラチン、ペクチン、コラーゲン、アルブミン、グロブリン、フィブリン、フィブリノーゲン、トランスフェリン、及びカゼイン（α－カゼイン、β－カゼイン、κ－カゼイン）が挙げられる。
　多糖類としては、例えば、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デンプン、グリコーゲン、ペクチン、カラギーナン、アガロース、アミロース、アミロペクチン、キシログリカン、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、デキストリン、カルメロース、キトサン、アルギン酸及びそれらの塩などが挙げられる。
　生分解性ポリマーとしては、マイクロニードル・シートの穿刺性の観点から、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体、ポリグルタミン酸が好ましい。また、生分解性ポリマーとしては、マイクロニードル・シートの穿刺性の観点から、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルメロース及びそれらの塩が好ましい。
　マイクロニードル・シート１０及びマイクロニードル１２は、生分解性ポリマーに加えて、水、酸、塩基、塩、糖類、多糖類、アルコール、多価アルコール、油脂、生理活性物質などを含有してもよい。
　酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸、マレイン酸、無水マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、炭酸、マロン酸、アジピン酸、シトラコン酸、レブリン酸、グルタル酸、イタコン酸、メグルトール、メサコン酸、シトラマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリカルバリル酸、エチレンジアミン四酢酸などの有機酸が挙げられる。
　塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）、リン酸水素カリウム（リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム）、乳酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。
　糖類としては、例えば、トレハロース、スクロース、ラクトース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、マルトース、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
　多糖類としては、例えば、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デンプン、グリコーゲン、ペクチン、カラギーナン、アガロース、アミロース、アミロペクチン、キシログリカン、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、デキストリン、カルメロース、キトサン、アルギン酸及びこれらの塩などが挙げられる。
　アルコールとしては、例えば、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールなどが挙げられる。
　多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコールなどが挙げられる。
　油脂としては、例えば、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油などが挙げられる。
　生理活性物質としては、生体に何らかの作用を及ぼす物質であれば特に限定されないが、例えば、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、及びそれらの誘導体が挙げられる。
　低分子化合物の例としては、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ－ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、テガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール、等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。
　ペプチド、タンパク質などの例としては、α－インターフェロン、多発性硬化症のためのβ－インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ－１誘導体等が挙げられる。また、ワクチンの例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。
　マイクロニードル１２はレーザーなどにより形成することができる。レーザーでシートを蒸散させることでマイクロニードル１２を形成することができる。図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。マイクロニードル１２を予めシートの主面１１から立ち上げておく必要がないので、マイクロニードル・シート１０を容易かつ安価に製造することができる。
　マイクロニードル・シート１０の厚みも限定されない。具体的には、マイクロニードル・シート１０の厚みの下限は５μｍでも２０μｍでも４０μｍでもよく、厚みの上限は１０００μｍでも３００μｍでも１１０μｍでも８０μｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の厚みの下限は、皮膚を穿刺するマイクロニードル１２の強度を考慮して定められ、厚みの上限はシートの屈曲性やマイクロニードル１２の穿刺性などを考慮して定められる。
　本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートでは、シートの厚みが２０μｍ～１１０μｍであってもよく、４０μｍ～１１０μｍであってもよく、２０μｍ～８０μｍであってもよく、４０μｍ～８０μｍであってもよい。このように厚みを設定することでマイクロニードル・シートの穿刺性が優れたものとなる。また、このように厚みを設定することでマイクロニードル・シートが薄く且つ柔軟になるので、生体の形状に合わせて当該シートを皮膚に当てることができ、その結果、活性成分を効率的に投与することができる。
　マイクロニードル・シート１０の長さ及び幅も限定されない。具体的には、マイクロニードル・シート１０の長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の長さ及び幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められ、長さ及び幅の上限は生体の大きさを考慮して定められる。
　マイクロニードル１２に関するパラメータも限定されない。具体的には、マイクロニードル１２の長さの下限は１０μｍでも１００μｍでもよく、その長さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでもよい。ここで、マイクロニードル１２の長さとは、マイクロニードル１２の底辺（主面１１から立ち上がる根元の部分）から頂部までの距離である。針の密度の下限は０．０５本／ｃｍ２でも１本／ｃｍ２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ２でも５０００本／ｃｍ２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得る針の本数及び面積から換算した値であり、密度の上限は、針の形状を考慮した上での限界値である。
　図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であるが、マイクロニードルの形状は何ら限定されない。また、図１に示すように本実施形態ではマイクロニードル１２はその大きさ、向き及びマイクロニードル・シートにおける分布は均一であるが、いずれも均一である必要はない。マイクロニードル１２は三角形状である場合、その先端部の角度は１０°以上であってよく、２０°以上であってよく、１５０°以下であってよく、１２０°以下であってもよい。
　皮膚に適用する活性成分の準備方法として、マイクロニードル・シート１０自体に活性成分を内包させておく手法（この場合、活性成分がマイクロニードル・シート中に溶解している状態又は分散している状態のいずれでもよい）と、マイクロニードル・シート１０自体に予め活性成分をコーティングしておく手法と、活性成分を含有する又は含有しないマイクロニードル・シート１０の上層に活性成分を含有する層を付加する手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておく手法と、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布する手法とが考えられる。マイクロニードル・シート１０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚みでシート全体に塗布するのが好ましいが、マイクロニードル１２が主面１１に沿っているのでそのような塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。
　マイクロニードル・シート１０を皮膚に適用する場合、アプリケータを用いることができる。公知のアプリケータ、例えば、国際公開第２０１４／２０３９１１号に記載のアプリケータ、が利用可能である。
　以上説明したように、本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さる。
　このような側面においては、シートが曲げられるまではマイクロニードルがシートの主面に略沿った状態にある。このことは、マイクロニードルが皮膚に適用されるまでは、マイクロニードルの先端が当該主面上から突き出ていないことを意味する。したがって、マイクロニードル・シートを皮膚に適用しない限り、マイクロニードルが他の物に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードルの取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シートの保管や搬送、使用直前の準備などを安全に行うことができる。
　以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。
〔試験例１：剛軟度の測定、及び穿刺性の評価〕
（マイクロニードル・シートの作製）
　各材料を適量の水又はアセトニトリルに溶解させた後、その材料をプラスチック製フィルム上にキャスティングし、送風乾燥して各ポリマーフィルムを得た。作製された各ポリマーフィルムにレーザー加工を施して、各マイクロニードル・シートを作製した。
　材料として、ＰＬＧＡ（５０：５０）、ＰＬＧＡ（７５：２５）、ＰＤＬＬＡ（重量平均分子量：１４００００）、ＰＤＬＬＡ（１０：９０）、又はポリグルタミン酸を用いた。また、材料として、プルラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、又はカルメロースナトリウムを用いた。
（剛軟度試験）
　ＪＩＳ　Ｌ　１０９６：２０１０に規定される６．１９．１Ａ法（４５°カンチレバー法）に準拠して剛軟度を測定した。具体的には、４５゜の斜面を有しかつ上面にスケールを備える、表面の滑らかな水平台の上に、上記作製されたマイクロニードル・シートを５ｍｍ×１５０ｍｍに切断した試験片を、その短辺とスケールの基線とが一致するように配置し、試験片を前記斜面の方向にゆるやかに滑らせ、試験片の一方の短辺の中央点が前記斜面と接するまでに試験片が移動した距離（ｃｍ）を測定した。
（穿刺性の評価方法）
　上記作製されたマイクロニードル・シートと、前記マイクロニードル・シートとほぼ同じ大きさの、厚みが７５μｍのフィルムの一端を互いに固定した。皮膚のモデルとしてのスチレン共重合体エラストマーシートと、これに対して約１００μｍの間隙を有する可撓性の平板との間に、前記フィルムが固定されたマイクロニードル・シートを配置し、その一端をスチレン共重合体エラストマーシートに対して固定した。フィルムを水平方向に引っ張って、マイクロニードル・シートを１８０°屈曲させつつ、マイクロニードルをスチレン共重合体エラストマーシートに穿刺した。なお、スチレン共重合体エラストマーシートの硬度は、ＪＩＳ　Ｋ　６２５３－２：２０１２で規定される国際ゴム硬さで３０である。
　穿刺性の評価は、１）マイクロニードル・シートの１８０°屈曲性、２）マイクロニードルの立ち上がり性、３）マイクロニードル・シートの屈曲部の移動性、及び４）マイクロニードルの折れ曲がり性の各項目について評価した後、これらの項目を総合的に評価することで行った。具体的には以下の基準で評価した。
１）マイクロニードル・シートの１８０°屈曲性
　マイクロニードル・シートを屈曲させただけでシートが割れてしまう場合を×と評価し、マイクロニードル・シートを屈曲させてもシートが割れない場合を○と評価した。
２）マイクロニードルの立ち上がり性
　マイクロニードルが立ち上がらない場合を×と評価し、マイクロニードルが立ち上がる場合を○と評価した。
３）マイクロニードル・シートの屈曲部の移動性
　マイクロニードル・シートを繰り出そうとするとシートが割れてしまう場合を×と評価し、マイクロニードル・シートを繰り出してもシートが割れない場合を○と評価した。
４）マイクロニードルの折れ曲がり性
　マイクロニードル自体が屈曲してスチレン共重合体エラストマーシートに刺さりにくい場合を×と評価し、マイクロニードルが屈曲せずにスチレン共重合体エラストマーシートに刺さる場合を○と評価した。
５）穿刺性
　上記１）～４）の評価において、×が一つもない場合を○と評価し、その他の場合を×と評価した。
　結果を表１及び表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　剛軟度が４．２ｃｍ～１２．５ｃｍの範囲内にある試験片では、マイクロニードル・シートの屈曲部の移動性、及びマイクロニードルの折れ曲がり性がいずれも良好で、優れた穿刺性を示した。
　１０…マイクロニードル・シート、１１…主面、１２…マイクロニードル

Claims (4)

  1. 　シートの主面に略沿って該シートに形成された複数のマイクロニードルを備え、
    　ＪＩＳ　Ｌ　１０９６：２０１０に規定される４５°カンチレバー法に準拠して測定した前記シートの剛軟度は４．２ｃｍ～１２．５ｃｍであり、
    　前記シートの材質は生分解性ポリマーであり、
    　前記シートが曲げられることで前記マイクロニードルが前記主面から立ち上がる、
    マイクロニードル・シート。
  2. 　前記シートの厚みが２０μｍ～１１０μｍである、請求項１に記載のマイクロニードル・シート。
  3. 　前記シートの材質が、ポリ乳酸、乳酸／グリコール酸共重合体又はポリグルタミン酸である、請求項１又は２に記載のマイクロニードル・シート。
  4. 　前記シートの材質が、プルラン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸若しくはカルメロース、又はそれらの塩である、請求項１又は２に記載のマイクロニードル・シート。
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