JP2009501066A - ソリッドマイクロニードルおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ソリッドマイクロニードルおよびその製造方法に関するものである。本発明に係るソリッドマイクロニードルは、直径は細く、皮膚角質層を通過するのに十分な長さと硬度を有する。したがって、本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルは無痛の皮膚貫通を通じた薬物伝達、血液などの分析物質の検出および生検に利用することができる。

Description

本発明はソリッドマイクロニードルおよびその製造方法に関するものである。

また、本発明はソリッドマイクロニードルを用いた薬物または美容成分の体内伝達に関するものである。

一般に、マイクロニードル（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）は生体内の薬物伝達、体内分析物質の検出および生検に用いられる。マイクロニードルを用いた薬物伝達は、血管またはリンパ管のような生体循環系ではなく、経皮的な薬物伝達を目的とする。したがって、マイクロニードルは、皮膚貫通時に無痛でなければならず、目的とする部位に薬物を伝達できる程度の十分な長さを有しなければならない。また、１０〜２０μｍの皮膚角質層を貫通できる物理的硬度を有しなければならない。Ｉｎ−ｐｌａｎｅタイプのマイクロニードル（“Ｓｉｌｉｃｏｎ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｌ．８，Ｎｏ１，Ｍａｒｃｈ １９９９）が提案されて以来、様々な類型のマイクロニードルが開発されてきた。エッチング方法を用いたソリッドシリコンマイクロニードルがｏｕｔ−ｏｆ−ｐｌａｎｅタイプのマイクロニードルとして提案されたことがある（米国特許第２００２１３８０４９号，“Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ”）。しかし、この方法によるソリッドシリコンマイクロニードルは５０〜１００μｍの直径、５００μｍの長さに製作され、皮膚貫通時における無痛を実現することが不可能であったし、目的とする位置に薬物および美容成分を体内に伝達することに問題があった。

吸収型マイクロニードルが（株）ナノデバイス・システム研究所によって提案された（特開２００５−１５４３２１号；および“Ｓｕｇａｒ Ｍｉｃｒｏ Ｎｅｅｄｌｅｓ ａｓ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ”，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ ７：３，１８５１８８，２００５）。このような吸収型マイクロニードルは皮膚内に挿入されたマイクロニードルを除去せずに薬物伝達または美容に利用しようとするものである。この方法では、鋳型にマルトース（ｍａｌｔｏｓｅ）と薬物を混合した組成物を加え、それを凝固させてマイクロニードルを製作した。前記特開２００５−１５４３２１号はマイクロニードルを吸収型に製作して薬物を皮膚内に伝達することを提示しているが、皮膚貫通時に痛みを伴うものであった。また、鋳型製作の技術的な限界があって、痛みを伴わない適切な上端部直径を有しつつ効果的な薬物伝達のために要求される長さ、すなわち１ｍｍ以上の長さを有するマイクロニードルを製作することは不可能であったため、皮膚の深くにまで薬物および美容成分を注入することには制限があった。一方、米国ジョージア大学のプラウスニツ（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ）はガラスをエッチングするか、フォトリソグラフィー）方法を用いて鋳型を作り、鋳型に生分解性ポリマーを加え、それを凝固させて生分解性ポリマーマイクロニードルの製作方法（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０４，２００５，５１６６およびＰｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．５，Ｍａｙ ２００６ １００８）を提案したことがある。

前記吸収型、生分解性マイクロニードルの製作ではマイクロニードルの外形をとる鋳型製作が優先視されるべきであって、鋳型とマイクロニードルの分離時における外形の変形および損失をもたらした。

生分解性ソリッドマイクロニードルは、生体内に挿入された後取り除かれるものではないため、皮膚貫通時における痛みを最小化しなければならず、挿入後にも異物感を感じるといけない一方で、皮膚角質層を通過して目的とする部位に効果的に伝達されるための硬度を有しなければならない。皮膚は表皮から角質層（＜２０μｍ）、外皮（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）（＜１００μｍ）、および真皮（１００〜３，０００μｍ）で構成されるため、皮膚のすべてにまたは特定皮膚層に直接薬物と皮膚美容成分を伝達するために、マイクロニードルは上端部直径５〜４０μｍ、有効長さ１，０００〜２，０００μｍに製作されることが好ましい。また、生分解性ソリッドマイクロニードルは薬物または美容成分などを素材として製作できなければならない。従来のソリッドマイクロニードルは、製造方法上の限界で、シリコン、ポリマー、金属、ガラスなどの素材に限定され、上端部直径５０〜１００μｍ、長さ５００μｍ程度で製作され、目的とする効果を達成することが容易ではなかった。

したがって、皮膚貫通時における無痛を実現できるほどの細い直径と、皮膚の深くにまで入るほどの十分な長さを有しつつ、素材に特に制限されず十分な硬度を実現できるマイクロニードルの製造方法およびそのようなマイクロニードルに対して求め続けられている。

本発明者らは新しいソリッドマイクロニードル製造方法を開発しようと努め、ドローイングリソグラフィーを用いて従来技術の限界を克服して本発明を完成するに至った。

本発明はソリッドマイクロニードルを提供することをその目的とする。

また、本発明はソリッドマイクロニードルの製造方法を提供することをその目的とする。

上記目的を達成するために本発明は、ドローイングリソグラフィー（ｄｒａｗｉｎｇ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）を用いて生分解性ソリッドマイクロニードルを製作した。

本発明によれば、先ずソリッドマイクロニードル形態に製作しようとする生分解性粘性物質で基板の表面全体をコーティングするか、マイクロニードルが製作される部位、すなわち目的とする形態に製作されたフレームのピラーと接触する領域だけを選択的にパターンコーティングを施し、コーティングされた物質が凝固しないように適正温度を維持する。次に、目的とする形態に製作されたフレームのピラーをコーティングされた粘性物質の表面に接触させた後、コーティングされた粘性物質をフレームでドローイングしながら凝固させれば、コーティングされた粘性物質は基板からフレームの接触面に向かって直径が減少する構造を形成する。ドローイングは基板を固定してフレームを上方または下方へ移動させて行うか、フレームを固定して基板を上方または下方へ移動させて行うことができる。この時、ドローイング速度を加速してコーティングされた物質に引張強度以上の力を加えるか、レーザーを用いて特定部位を切断処理して細長い構造の生分解性ソリッドマイクロニードルを製作する。本発明では、コーティングされる物質の特性、例えば粘性および目的とするソリッドマイクロニードルの構造に応じてドローイング時に加える温度およびドローイング速度を適切に調節する。このように、本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルの製造方法は、ｉ）基板表面にソリッドマイクロニードルを形成しようとする粘性物質をコーティングするステップ；ｉｉ）ピラーにパターニングされたフレームの表面をコーティングされた粘性物質の表面と接触させるステップ；ｉｉｉ）コーティングされた粘性物質をフレームでドローイングしながら粘性物質を凝固させるステップ；およびｉｖ）任意の部位を切断してソリッドマイクロニードルを得るステップを含む。

本発明において、ソリッドマイクロニードルに製作される素材に特に制限はなく、粘性を有する生分解性物質として、例えば、ヒドロゲル、マルトース、皮膚疾患治療薬物、化粧品美容成分、水溶性物質、高分子タンパク質などの様々な物質を用いることができる。

本発明におけるフレームのピラーパターンは特に制限されるものではなく、多数のピラーパターンでマイクロニードルの大量生産が可能である。

本発明におけるマイクロニードルの切断はドローイング速度を加速するか、物質に応力以上の力を加えるか、レーザーを利用して行うことができるが、それに制限されるものではない。

マイクロニードルは皮膚貫通時における痛みと挿入後の異物感を最小化するのに十分な細長い構造を有することが重要である。本発明によって製作されるソリッドマイクロニードルは、直径および長さを目的とする形態に特に制限なく製作することができ、好ましくは、上端部直径：５μｍ〜４０μｍおよび有効長さ５００〜２，０００μｍに製作することができる。

本発明で用いられた用語であるマイクロニードルの“上端部”は最小直径を有するマイクロニードルの一末端部を意味する。

本発明で用いられた用語である“有効長さ”はマイクロニードルの上端部から内径５０μｍである断面までの垂直長さを意味する。

本発明で用いられた用語である“ソリッドマイクロニードル”は中空のない一体型に製作されたマイクロニードルを意味する。

本発明における“生分解性”は生体内で分解されることを意味する。

以下、図面を参照して本発明についてより具体的に説明する。図１は２Ｘ２パターンに製作されたフレームｌ０とピラー２０を示す。製作されたマイクロニードルの直径はフレームに形成されたピラーパターンの直径によるが、フレームのピラーの直径よりさらに小さくソリッドマイクロニードルの直径を形成することができる。また、フレームに多数のピラーパターンを形成させるとマイクロニードルを大量生産することができる。フレームの素材は、温度と湿度による変化の少ない金属類および強化プラスチックが適切であるが、特にそれに制限されるものではない。各フレームはマイクロニードルを製作した後に洗浄して再使用することができる。図２ａ〜図２ｆはソリッドマイクロニードルの製作過程を示す図である。先ず、ガラスまたは金属のような熱伝導性に優れた基板２０の上にパラフィルム、ホイールまたはバンドなどを敷いて、マイクロニードルに製作しようとする物質をコーティングしてフィルム２ｌを形成させる。コーティングされた物質、ドローイング速度、適用温度は生成される生分解性ソリッドマイクロニードルの構造を決定する主な要素であり、目的とする長さ、直径に応じて適切に調節することができる。図３ａは本発明の方法によって製作される生分解性ソリッドマイクロニードル３０の側面図であり、図３ｂは生分解性ソリッドマイクロニードル３０の平面図であり、図３ｃは４５°傾斜側面図である。図４ａ〜４ｃは本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルを体内吸収型素材を用いて製作したものを示す。図５ａ〜５ｄおよび図６ａ〜６ｄは生分解性ソリッドマイクロニードル３０が付着されたパッチ５０を皮膚４０に適用する例を示す図である。図５ａ〜５ｄはパッチ５０用いて生分解性ソリッドマイクロニードルを皮膚に挿入した後、すぐに除去することを示す図であり、図６ａ〜６ｄは一定時間の後に挿入された生分解性ソリッドマイクロニードル３０が体内４０に十分に吸収された後にパッチ５０を除去することを示す図である。図７ａ〜７ｄは本発明の製作された生分解性ソリッドマイクロニードル３０をローラ型に製作されたパッチ５０とともに皮膚４０に適用する例を示す図である。

以下、実施例に基づいて本発明についてより具体的に説明する。下記実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の権利範囲が下記実施例によって制限されるものではない。本発明の明細書において、本発明が属する技術分野の専門家に明らかな内容は全て本発明の権利範囲に属することはいうまでもない。本発明の明細書に引用されたすべての文献は本発明に参照として統合される。

１４，０００ｃＳｔの粘度を有するＳＵ−８ ２０５０フォトレジスト（Ｍｉｃｒｏｃｈｅｍ社から購入）を用いてソリッドマイクロニードルを製作した。ガラス平板にＳＵ−８ ２０５０を一定の厚さにコーティングした後、５分間１２０℃を維持してＳＵ−８が流動性を維持するようにした後、予め直径２００μｍを有する２Ｘ２ピラーにパターニングしたフレームに接触させた（図１参照）。平板の温度を９５℃〜９０℃まで約５分間ゆっくり下げる間、コーティングされたＳＵ−８ ２０５０を硬化させながらフレームとＳＵ−８間の接触性を増加させた。再び温度を９５℃〜９０℃からゆっくり下げながらＳＵ−８ ２０５０と接触したフレームを用いて、コーティングされたＳＵ−８ ２０５０をｌμｍ／ｓの速度で６０分間ドローイングした（図２参照）。６０分間ドローイングして３，６００μｍのソリッドマイクロニードルを製作した（図３参照）。次に、３０分間の硬化後、フレームから分離させるためにドローイング速度を７００μｍ／ｓに加速して２，０００μｍ以上の長さのマイクロニードルを製作した。また、形成されたソリッドマイクロニードルは切断してフレームから分離することができる。その結果、上端部の内径５μｍ〜３０μｍ、有効長さ２，０００μｍ、全長３，０００μｍのソリッドマイクロニードルを製作した。

一実施例として、生分解性プラスチックであるＰＬＡ（Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ：Ｓｉｇｍａ社から購入）を用いて生分解性ソリッドマイクロニードル を製作した。ＰＬＡをジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ（Ｓｉｇｍａ社から購入））溶媒に溶かした後、ガラス平板にＰＬＡ溶液を一定の厚さにコーティングした。直径２００μｍを有する２Ｘ２パターニングしたフレームをコーティングされたＰＬＡ溶液に接触させた。ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）の強い揮発性によってコーティングされたＰＬＡ溶液が硬化し、フレームとＰＬＡ溶液との接触性が増加した。３分後ＰＬＡと接触したフレームを用い、コーティングされたＰＬＡを２５μｍ／ｓの速度で９０秒間ドローイングして、２，２００μｍのソリッドマイクロニードルを製作した。次に、形成されたソリッドマイクロニードルはドローイング速度を高めるか切断してフレームから分離することができる。製作された生分解性ソリッドマイクロニードルを１７０℃温度の真空オーブンで結晶化させた結果、上端部直径５μｍ、有効長さ２，０００μｍ、強度１．５Ｎの生分解性プラスチックマイクロニードルを製作した。

一実施例として、セルロース誘導体であるカルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＣＭＣ：Ｓｉｇｍａ社から購入））を用いて生分解性マイクロニードルを製作した。ＣＭＣを水を溶媒にして４％のＣＭＣ溶液を作り、ガラス平板にＣＭＣ溶液を一定厚さにコーティングした後、予め直径２００μｍを有する２Ｘ２パターニングしたフレームに接触させた。接触後１０秒間コーティングされたＣＭＣ面を乾燥させながらフレームとＣＭＣ間の接触性を増加させた。ＣＭＣと接触したフレームを用い、コーティングされたＣＭＣを３０μｍ／ｓの速度で６０秒間ドローイングして１，８００μｍのソリッドマイクロニードルを製作した。次に、５分間の強力な乾燥で凝縮すると同時に固形化して形成されたソリッドマイクロニードルはドローイング速度を高めるか切断してフレームから分離することができる。その結果、上端部直径５μｍ、有効長さ１，８００μｍの生分解性セルロースマイクロニードルを製作した。

また他の実施例として、天然糖である粉末形態のマルトース（Ｍａｌｔｏｓｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ：Ｓｉｇｍａ社から購入）を用いて生分解性マイクロニードルを製作した。マルトースを１４０℃で溶かして粘性のマルトース溶液を作った後、それをガラス平板に一定の厚さにコーティングした。予め直径２００μｍを有する２Ｘ２パターニングしたフレームをマルトースのコーティング面に接触させた。接触後１０秒間コーティングされたマルトースとフレーム間の接触性を増加させた。マルトースと接触したフレームを用い、コーティングされたマルトースを３０μｍ／ｓの速度で６０秒間ドローイングして１，８００μｍの生分解性ソリッドマイクロニードルを製作した。２０分後、マルトースのコーティング面が５０℃になるまでソリッドマイクロニードルを硬化させる。次に、形成された生分解性ソリッドマイクロニードルはドローイング速度を高めるか切断してフレームから分離することができる。その結果、上端部直径５μｍ、有効長さ１，８００μｍの生分解性マルトースマイクロニードルを製作した。

このように、本発明によれば従来技術では製作できなかった構造のマイクロニードルを製作することができる。本発明によって製作される５０μｍ以下の直径と１ｍｍ以上の長さを有するソリッドマイクロニードルは、薬物または美容成分、および既存の体内伝達が難しかった高分子物質または水溶性物質の伝達にも有用に用いることができる。

マイクロニードルのドローイングに用いられるフレームとパターニングンされたピラーを示す。 本発明に係る生分解性ソリッドマイクロニードルの製作過程を概略的に示す図である。 本発明に係る生分解性ソリッドマイクロニードルの構造を示す図である。 パッチ型に製作した本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルの構造を示す図である。 パッチ型に製作した本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルを皮膚に適用する過程を示す図である。 パッチ型に製作した本発明の生分解性ソリッドマイクロニードルを皮膚に適用する過程を示す図である。 本発明に他の生分解性ソリッドマイクロニードルをローラ型に製作されたパッチに適用した例を示す図である。

Claims (4)

1. ソリッドマイクロニードルを製造する方法であって、基板の表面にソリッドマイクロニードルを形成するための生分解性粘性物質をコーティングするステップ；ピラーにパターニングされたフレームで、コーティングされた生分解性粘性物質をドローイングしながら凝固させるステップ；およびドローイングされた生分解性粘性物質を任意の部位で切断するステップを含む、ソリッドマイクロニードルを製造する方法。
2. 前記粘性物質は、フォトレジスト、生分解性プラスチック、セルロース誘導体、またはマルトースから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のソリッドマイクロニードルを製造する方法。
3. 請求項１または２の方法によって製造したソリッドマイクロニードル。
4. ソリッドマイクロニードルは、上端部直径５〜４０μｍ、有効長さ５００〜２，０００μｍであることを特徴とする、請求項２に記載のソリッドマイクロニードル。

Images