CN101330941A - 实心微针及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明披露了可生物降解的实心微针及其制造方法。该微针直径小而且长以及对于穿过角质层是足够硬的。因此，该可生物降解的实心微针可用于无痛经皮药物递送、诸如血液的生物样品的检测以及活组织检查。

Description

实心微针及其制造方法

技术领域

本发明涉及实心微针及其制造方法。此外，本发明涉及利用实心微针进行药物或美容成分的体内递送。

背景技术

通常，微针被用于体内药物递送、生物样本检测和活组织检查。使用微针的药物递送的目的在于通过皮肤而不是通过例如血管或淋巴管之类的生物学循环系统递送药物。因此，当微针穿透皮肤时不应引起疼痛，并应具有足够的长度以使其可将药物递送至目标位置。此外，微针应具有优异的物理硬度以致能穿透厚度为10-20μm的角质层。自从提出面内微针以来(“Silicon-processed Microneedles”，Journal of microelectrochemical system Vol.8，No 1，March 1999)，已经开发了多种类型的微针。例如，有人提出利用蚀刻法制造的实心硅微针阵列可作为面外微针阵列(美国专利公开第2002138049号，标题为“Microneedle devices and methods of manufacture and usethereof”)。然而，因为根据该方法的实心硅微针具有50-100μm的直径和500μm的长度，并因此具有无法实现无痛皮肤穿透以及无法可靠地实现在体内将药物或美容成分递送到靶位点的问题。经皮微针阵列由Nano-devices & system Inc.(日本专利公开第P2005-154321号；和“Sugar Micro Needles as Transdermic DrugDelivery System”，Biomedical Microdevices 7：3，185188，2005)提出。这种经皮微针用于药物递送或美容目的并且在其植入皮肤后不用取出。在该方法中，通过将包含麦芽糖和药物的混合物的组合物加到模具中，并固化模具中的混合物来制造该微针阵列。所述日本专利提出了经皮微针的制造以及使用所制造的微针进行药物的经皮递送，但该微针穿过皮肤时有疼痛感。由于模具制造中的技术限制，所以不可能制造出具有有效药物递送所需的长度，即长度为1mm或更长，以及同时具有不会引起疼痛的合适上端直径的微针。由于这个原因，限制了其能使药物或美容成分渗透到皮肤深处的能力。同时，乔治亚州大学的Prausnitz提出了一种制造可生物降解的聚合物微针的方法，包括用玻璃通过蚀刻或光刻来制造模具、向模具中加入可生物降解的聚合物，并固化模具中的聚合物(Biodegradablepolymer microneedles：Fabrication，mechanics and transdermal drugdelivery，Journal of Controlled Release 104，2005，5166和PolymerMicroneedles for Controlled-Release Drug Delivery，PharmaceuticalResearch，Vol.23，No 25，May 2006 1008)。在这种经皮可生物降解微针的制造中，首先应该制造用于形成微针外形的模具，并且在将微针从模具中分离的过程中会发生变形和丧失外形。

由于可生物降解的实心微针植入体内后不需从体内清除，因此当其穿透皮肤时会引起最小限度的疼痛，将其植入体内后会有较轻的异物感，同时，其具有可通过角质层而被有效递送至靶点的硬度。皮肤由角质层(＜20μm)、上皮(＜100μm)和真皮(100-3000μm)构成。因此，为了将药物或皮肤美容成分递送至所有皮层或特定皮层中，优选制造具有5-40μm上端直径和1000-2000μm有效长度的微针。此外，应该能够利用药物或美容成分作为原材料来制造这种可生物降解的实心微针。在现有的实心微针中，由于其制造方法的限制，其原材料限于诸如硅、聚合物、金属、玻璃等，而且其不易达到期望的效果，因为它们被制成上端部分直径为50-100μm和长度为500μm。

因此，仍然需要这样一种微针及其制造方法，其直径足够小，能实现无痛穿透皮肤，并且足够长，能深入皮肤，同时具有足够的硬度，对其原材料无特殊限制。

发明内容

[技术问题]

因此，本发明的发明人已经付出了很大努力开发制造微针的新方法，结果发现拽拉平版印刷法(drawing lithography)克服了现有技术的限制，从而完成本发明。

因此，本发明的一个目的是提供实心微针。

本发明的另一个目的是提供一种制造实心微针的方法。

[技术方案]

为了达到上述目的，本发明提供了一种利用拽拉平版印刷法制造可生物降解的实心微针的方法。

根据本发明，首先将形成微针的可生物降解的粘性材料涂覆于基板的全部表面。可替代地，仅在基板的要形成微针的部分(就是与以所需模式(pattern)在支承架上形成的小柱相接触的区域)选择性地涂覆上聚合物以形成图案(pattern)。将该涂覆材料保持在合适的温度以使其不被固化。在以所需模式形成在支承架上的小柱与涂覆的粘性材料表面接触后，涂覆的粘性材料在用支承架拽拉时被固化。结果，涂覆的粘性材料形成一种其直径从基板朝向接触该支承架的表面递减的结构。该拽拉过程可通过固定基板并向上或向下移动支承架来实现。可替代地，也可通过固定支承架并向上或向下移动基板来实现。这时，或者通过增大拽拉速度(即，向涂覆材料施加一大于其抗拉强度的力)，或者通过使用激光束切割涂覆材料的特定部分来制造具有细长结构的可生物降解实心微针。在本发明中，根据涂覆材料的性质如粘度以及可生物降解实心微针的所需结构，来相应的控制拽拉温度和拽拉速度。总之，根据本发明的制造可生物降解实心微针的方法包括以下步骤：i)将用于形成可生物降解实心微针的粘性材料涂覆在基板表面；ii)将上面形成有小柱结构的支承架表面与涂覆有粘性材料的表面接触；iii)利用支承架拽拉该涂覆的粘性材料，同时固化该粘性材料；以及iv)在其预定位置切割拽拉的材料，从而获得可生物降解的实心微针。在本发明中，用于形成可生物降解实心微针的粘性材料是非特殊限制的。例如，各种物质，如水凝胶、麦芽糖、用于治疗皮肤病的药物、美容成分、水溶性物质及聚合蛋白质，都可用于形成可生物降解的实心微针。

在本发明中，对支承架的小柱结构(pillar patterns)的数目没有特定限制，可以使用大量的小柱结构来制作大量的微针。在本发明中，可以通过增大拽拉速度或对该材料施加大于所述材料抗拉强度的力量来进行微针的切割，但本发明的范围不限于此。

重要的是微针应具有足够细和长的结构，以不仅使其穿入皮肤的疼痛最小，还使其插入皮肤后的异物感最小。根据本发明，实心微针可以被制成具有所需直径和长度而没有任何特殊限制。优选地，实心微针可被制成具有5-40μm的上端直径并具有500-2000μm的有效长度。

正如本文中所使用的，术语微针的“上端”是指微针的直径最小的一端。

正如本文中使用的，术语“有效长度”是指从微针上端到直径为50μm处的垂直长度。

正如本文中使用的，术语“实心型微针”是指以无孔的实心状态形成的微针。

正如本文中使用的，术语“可生物降解的”是指发生体内降解。

附图说明

图1示出了支承架和在形成在上面的小柱，用于拽拉微针。

图2a至图2f示意性地示出了根据本发明的制造可生物降解实心微针的过程。

图3a至3c示出了根据本发明的可生物降解实心微针的结构。

图4a至4c示出了发明的可生物降解实心微针的阵列结构，其被制成贴片(patch)形式。

图5a至5d示出了将本发明的制成贴片形式的可生物降解实心微针阵列施加于皮肤的过程。

图6a至6d示出了将本发明的制成贴片形式的可生物降解实心微针阵列施加于皮肤的过程。

图7示出了将本发明的制成筒型形式的可生物降解实心微针阵列施加于皮肤的实施例。

具体实施方式

下文中，将参考附图对本发明进行进一步详细描述。图1示出了支承架10和在其上形成的2×2个小柱结构。尽管得到的微针直径取决于支承架上形成的小柱结构的直径，但可生物降解实心微针的直径可制成小于支承架上小柱结构的直径。而且，当支承架上形成大量小柱结构时，能够做出大量的微针。支承架优选地由选自金属和增强塑料中的一种制成，在温度和湿度变化时其不会表现出性质上的较大变化，但本发明的范围不限于此。微针制造中使用的支承架可以在清洗后重复使用。图2a至图2f示出了制造实心微针的过程视图。如图所示，首先将parafilm膜、铝箔或带施加到例如玻璃或金属之类的具有优异导热性的基板20上，然后将用于形成微针的材料涂覆在基板表面上以形成膜21。涂覆的材料、拽拉速度和施加的温度是决定得到的可生物降解微针结构的主要因素，并且这些因素可根据所需的长度和直径进行适当地调节。图3a是根据本发明的方法制造的可生物降解实心微针30的侧视图；图3b是可生物降解实心微针30的俯视图；图3c是其45°倾角的侧视图。图4a至图4c示出了根据本发明使用体内吸收材料制造的可生物降解实心微针。图5a至5d和图6a至6d示出了一个实例，其上附有可生物降解实心微针30的贴片50被施加于皮肤40。具体地，图5a至5d示出了在使用贴片50将可生物降解实心微针30插入皮肤后立即将贴片50移除，图6a至6d示出了在插入皮肤40的可生物降解实心微针30被皮肤40充分吸收后将贴片50移除。同时图7a至7d示出了使用滚筒型贴片50将根据本发明制造的可生物降解实心微针30施加于皮肤40的实施例。

在下文中，本发明将结合实施例进行进一步详细描述。然而，可以理解，这些实施例仅是举例说明，本发明的范围不限于此。而且，可以理解的是当阅读本发明的说明书时对于本领域的技术人员是显而易见的各种更改、变化或改变都在本发明的范围内。在本发明书中引用的全部文献结合于此作为参考。

实施例：

用粘度为14000cSt的SU-82050光刻胶(商购自Microchem)制造实心微针。出于这个目的，将SU-82050涂覆在平的玻璃板上达到一定厚度，并且在120℃下保持5分钟来保持其流动性。然后，将涂覆材料与其上形成有2×2个小柱结构的支承架接触，每一个小柱具有200μm的直径(见图1)。玻璃板的温度在超过约5分钟时间缓慢降低到90-95℃以固化涂覆的SU-8 2050并且提高支承架与SU-8之间的粘附力。然后，在温度从90-95℃缓慢下降的同时，利用与涂覆的SU-8 2050粘连的支承架以1μm/s的速度拽拉涂覆的SU-8 2050达60分钟(见图2)。拽拉60分钟后，制成了每一根长度约为3600μm的实心微针。随后，将实心微针固化30分钟，然后将拽拉速度提高到700μm/s，以将微针从支承架上分开，从而制成每一根长度大于2000μm的微针。可替代地，形成的微针可通过切割从支承架上分开。由此制成每一根上端直径为5-30μm，有效长度为2000μm并且总长度为3000μm的微针。

在另一个实施例中，使用可生物降解塑料PLA(聚-L-丙交酯)(商购自Sigma)来制造可生物降解实心微针。具体地，将PLA溶于作为溶剂的二氯甲烷(商购自Sigma)中，然后将PLA溶液以给定的厚度涂覆在玻璃平板上。将其上形成有2×2个小柱结构，每一结构的直径为200μm的支承架与所涂覆的PLA溶液接触。由于二氯甲烷的高挥发性，涂覆的PLA溶液变硬，而支承架和PLA溶液之间的粘附力增加。3分钟后，利用粘附于PLA溶液的支承架以25μm/s的速度拽拉涂覆的PLA达90秒，从而形成每一根具有2200μm长度的实心微针。随后，通过增大拽拉速度或切割这些微针将形成的实心微针从支承架上分开。然后，将这些分开的可生物降解实心微针在170℃的真空干燥箱中晶体化，从而得到每一根上端直径为5μm，有效长度为2000μm并且强度为1.5N的可生物降解塑料微针。

在另一实施例中，使用羧甲基纤维素(其是纤维素衍生物)(CMC：购自Sigma)来制造可生物降解微针。具体地，将CMC溶于作为溶剂的水中制成4％的CMC溶液。将CMC溶液以给定的厚度涂覆于玻璃平板上并与其上形成有2×2个小柱结构，每一图形的直径为200μm的支承架接触。在接触过程之后，将涂覆的CMC层干燥10秒以增加支承架与CMC层之间的粘附力。利用粘附于CMC的支承架以30μm/s的速度拽拉涂覆的CMC达60秒，从而形成具有1800μm长度的实心微针。随后，将微针干燥并固化5分钟，并且可通过增加拽拉速度或切割微针从支承架上分开这些固化的微针。结果制成了每一根上端直径为5μm以及有效长度为1800μm的可生物降解纤维素微针。

在另一实施例中，使用一水合麦芽糖(其是天然糖)(购自Sigma)制造可生物降解微针。具体地，将一水合麦芽糖在140℃下熔化制成粘性的麦芽糖溶液，然后将其以给定的厚度涂覆在玻璃平板上。然后，将形成有2×2个小柱结构，每一小柱直径为200μm的支承架与涂敷的麦芽糖层接触。在接触过程之后，涂覆的麦芽糖层与支承架之间的粘附力在10秒内增强。然后，利用粘附于涂敷麦芽糖层的支承架以30μm/s的速度拽拉涂覆的麦芽糖60秒，从而形成每一根长度为1800μm的实心微针。然后，使实心微针硬化约20分钟，直到涂覆的麦芽糖达到50℃。随后，可通过增大拽拉速度或切割微针从支承架上分开这些形成的可生物降解实心微针。结果制成了每一根上端直径为5μm，有效长度为1800μm的可生物降解麦芽糖微针。

如上所述，根据本发明，可制造出具有现有技术不能实现的结构的微针。根据本发明制造的直径小于50μm并且长度至少为1mm的实心微针不仅可用于向体内递送药物或美容成分，还可用于体内递送现有技术中难以体内递送的聚合物材料或水溶性物质。

Claims (4)

1.一种制造实心微针的方法，包括以下步骤：

用可生物降解粘性材料涂覆基板表面以形成实心微针；

用其上形成有小柱结构的支承架拽拉所述涂覆的可生物降解粘性材料；以及

在其给定的位置切割所述经拽拉的可生物降解粘性材料。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述粘性材料选自由光刻胶、可生物降解的塑料、纤维素衍生物及麦芽糖组成的组。

3.一种根据权利要求1或2所述的方法制成的实心微针。

4.根据权利要求3所述的实心微针，其具有5-40μm的上端直径和500-2000μm的有效长度。

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