CN112218675B - 用于经皮注射的微针贴片 - Google Patents

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Abstract

本公开内容属于用于向患者经皮注射医疗和美容材料的医疗器件，并且特别地属于可溶性微针贴片和小剂量医疗注射器件。它也属于微电子机械系统技术(MEMS)。材料可以包括：维生素；蛋白质；甘油酯；疫苗；单糖、寡糖或多糖；有机酸及其盐类；以及上述材料及其衍生物的组合。所公开的微针贴片可以在医院、门诊和家庭条件下用于医疗目的。

Description

用于经皮注射的微针贴片
发明领域
本公开内容属于用于向患者经皮注射医疗和美容材料的医疗器件，并且特别地属于可溶性微针贴片和小剂量医疗注射器件。它也属于微电子机械系统技术(MEMS)。材料可以包括：维生素；蛋白质；甘油酯；疫苗；单糖、寡糖或多糖；有机酸及其盐类；以及上述材料及其衍生物的组合。所公开的微针贴片可以在医院、门诊和家庭条件下使用(用于医疗目的)。
发明背景
微针贴片及其制作技术在过去几十年期间得到了积极的发展，以取代普通针和其他类型的小针如具有毫米大小的针的皮下注射器。传统针存在感染风险、剂量大、控制剂量困难、皮肤分散以及针恐惧症和疼痛等缺点。微针器件解决了这些问题，并且具有很大的优势；经皮渗透性比传统针高很多。此外，微针解决了上述与传统针相关联的问题。微针被制为贴片以对足够的皮肤区域进行投药。由于微针的大小在近毫米和亚毫米范围内，因此使用柔性基部代替刚性基部，以便能够根据皮肤的形状弯曲贴合(Hiroyuki Kato和HisamiUeno，US2017/0087346 A1)。
微针器件还用于递送牙科局部麻醉剂(Marc Peuker等人，US 2017/0181822A1，Andreas Syrek等人，US2017/0173316 A1)。
由聚合物制成的微针贴片备受关注，因为这些微针可以是可溶性的(吴飞鹏和苗元华，US2015/0030642A1)。对微针的要求之一是能够穿透角质层，即屏障层。存在用于解决该问题的不同的技术，诸如热烧蚀、微晶磨皮、电穿孔和空化超声。微针方案可以通过下述来增加皮肤渗透性：可逆地破坏角质层结构，为运输药物和其他物质进入皮肤提供额外的推动力，以及避免对较深组织的伤害。我们的公开提供了实现跨角质层的增加的递送同时避免损害较深组织之间的平衡。这是通过精确的针的大小、形状和构成成分以及来自结合的微芯片的微电子控制来实现的。因此，我们的器件可以被认为是片上系统(SoC)器件，以及微电子机械系统(MEMS)器件。近年来，MEMS技术正在积极地使用聚合物。MEMS技术的进展包括对器件的准确控制、自动化和可靠性。
发明内容
本公开内容是一种微针贴片，该微针贴片提供了有效的疫苗接种和将生物医学材料递送到人的皮肤的经皮层中。微针的形状和大小提供针穿透到皮肤的基部膜附近的表皮的下部层中而不影响神经。该器件不会引发疼痛、畸变、或者患者的负面情绪和针恐惧症。它可以使用不同类型的生物材料，范围从医疗药品、疫苗、化妆品不等，感染风险极低。大小较小的微针允许使用极少量的活性成分，从而为大量的患者提供疫苗接种。此外，利用使用过的材料较容易和较便宜。
根据本发明的微针贴片包括：
基底；微针阵列(matrix，阵、行列、矩阵)，该微针阵列包含不止一个微针，其中，每个微针具有基部、填充有载体生物可溶性材料与活性成分的混合物的锥形形状的尖锐端部、以及在尖锐端部和基部之间的于几何上彼此相交并填充有生物可溶性材料的多个较宽的锥形形状分支(branch，分支部、旁分部)；基部膜，该基部膜利用内表面连接微针阵列中的微针的基部，并且利用外表面附接至基底；其中，微针的尖锐端部被放置在微针的分支的顶部上，以及
其中，基底和基部膜由柔性材料制成。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基底被配置为在贴片注射至皮肤后能够与微针阵列和基部膜断开连接，其中，微针阵列和基部膜在所述注射后留在皮肤上。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：微针阵列、基部膜和基底是在相同的制作过程中制作的。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基底与微针阵列是分开地制作的。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基底通过粘结层与微针阵列和基部膜相结合。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基部膜的外表面设置有用于与基底结合的粘结层。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基部膜由非可溶性材料制成。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：微针的高度在300至700微米的范围内。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：载体生物可溶性试剂(agent，剂)与活性成分的混合物和生物可溶性材料的比溶解率(specific dissolution rate)之比在1：200,000至1：950,000的范围内。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基部膜的厚度在20至200微米之间，并且所述膜的内表面与皮肤接触。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征，所述事实即活性成分为选自以下组的医疗药物：非甾体抗炎药、或者抗过敏试剂、或者防腐剂和消毒剂、或者抗菌试剂、或者疫苗和血清、或者维生素和类似物、或者诊断试剂、或者顺势疗法、或者激素制剂或用于纠正代谢过程的试剂、或者在皮肤学与性病学中使用的试剂、或者基于植物原材料的制剂、或者酶和抗发酵制剂、或者这些组物质以不同组合的衍生物。
在一些实施方案中，微针贴片以下述事实为特征，所述事实即载体生物可溶性试剂包括：醇酸例如乳酸和/或乙醇酸的聚合物，例如聚丙交酯、或者聚乙交酯、以及丙交酯和乙交酯的共聚物、或者聚己内酯或聚酸酐；或者共聚物：聚(原酸)酯，例如聚对二季戊四烯(poly-p-dioquavane)、聚氨酯、1,4-二异氰酸酯丁烷、聚丁酸、聚戊酸；丙交酯和己内酯的共聚物；或者环烯烃的共聚物，或者乙烯基生物相容性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然多糖、合成多糖和/或改性多糖，例如壳聚糖、淀粉、醋酸纤维素或透明质酸或硫酸软骨素或蛋白质或共聚物和改性物，例如胶原蛋白、或者胶原蛋白和聚乙烯醇的共聚物、或者明胶或麸质，以及这些物质以不同比例的混合物。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征，所述事实即生物可溶性材料包括：羧甲基纤维素、或者羧甲基纤维素钠、或者羟丙基甲基纤维素、或者交联羧甲基纤维素钠、或者乙醇酸钠、或者海藻酸钠、或者乳酸钠、或者卡拉胶(carrageenan，角叉菜胶)、或者普鲁兰多糖(pullulan，支链淀粉、短梗霉聚糖)、或者聚乙二醇、或者聚乙烯醇、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者果胶、或者瓜尔胶、或者黄原胶、以及这些物质以不同比例的混合物。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：微针的基部大小为200μm或以下。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：活性成分为不可溶性试剂，并且包括聚碳酸酯、或者聚甲基丙烯酸、或者乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、或者固化聚酯树脂、或者聚氯乙烯、或者聚乙烯或聚丙烯。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：微针阵列每1cm2面积包含20个至100个微针。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：活性成分例如药物，以治疗上有效的剂量的量、以与载体生物可溶性试剂的混合物存在于微针阵列的整个容积中。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：活性成分包含治疗药物、或者疫苗、或者化妆品制剂。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：基底设置有在每个微针周围形成图案组的多个平面线。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：该图案组如下，一个图案在微针周围形成圆形形状，第二个图案形成面向微针中心轴线的区域，以及第三个图案被放置在微针一旁用于接地连接，然而，这些图案互连且线彼此不相交。
在一些实施方式中，微针贴片以下述事实为特征：平面线电连接到外部电子器件，该外部电子器件向微针提供DC电压和AC电压并产生电荷流。
根据本发明的制造微针贴片的方法包括：通过用载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物填充模具中的锥形形状的井孔(well，井、孔、穴)来制作微针阵列，然后脱水、冷却、沉积基部膜，并将所得到的微针贴片的一部分从模具分离，然后将其与基底在接触表面处结合，其中，微针贴片中的每个微针分两个阶段制成，第一阶段是通过用载体生物可溶性试剂与活性成分的所述混合物填充井孔的第一部分来形成微针的尖锐端部，以及第二阶段是通过在载体生物可溶性试剂与活性成分的所述混合物的层的顶部上用生物可溶性材料填充模具的井孔的另一部分来制作微针的较宽部分。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：调整载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物的量，使得该混合物填充井孔直至与微针的较宽部分的边界。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：微针的尖锐端部的部分占微针总高度的5％至30％，并且其在与较宽部分的接触表面上的大小小于微针基部的大小的50％。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：将载体生物可溶性试剂与活性成分放入模具的井孔高度的60-95％，使混合物老化，并在+22℃至+90℃的温度进行8至72小时的脱水过程；对于形成第三部分，用生物可溶性材料填充所述井孔的剩余容积，然后进行老化，并接着在+22℃至+90℃的温度进行8至72小时的脱水过程。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：在贴片处于模具中时将基底放置在贴片上方，然后将微针贴片从模具分离。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：在单独的过程中通过将粘结层添加到接触表面来将基底与微针贴片结合。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：基部膜由生物可溶性材料制成，并且载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物和生物可溶性材料的比溶解率之比在从1：200,000至950,000的范围内。
在一些实施方式中，微针贴片的制作方法以下述事实为特征：基部膜由一层或更多层可溶性和/或非可溶性成分制成，以进行进一步加工，以与微电子器件结合。
所公开的微针贴片相较于已知的贴片具有以下优点。它将施加程序时间减少到几分钟，同时保持载体生物可溶性试剂的溶解时间必要值，这减少了刺激性和过敏反应的可能性(随着药物的快速渗透，产生负面的局部皮肤反应的风险增加)，并将皮肤中孔洞的感染风险降到最低。
它保留了治疗试剂的结构和化学完整性，因为不需要使用酶和催化剂来加速载药基部的溶解。
它减少了局部刺激性，因为载体和溶解层是由于物理溶解过程而不是化学反应的结果而断开连接的。在可溶性活性成分的溶解过程完成之前，微针贴片的基底可以与微针阵列断开连接。溶解时间可以根据活性成分的施加和构成成分而变化。
它通过根据载体生物可溶性试剂的溶解能力施加所需的溶解时间，提高了使用的安全性并满足了需要逐步引入的活性药理成分的注射的要求。
它通过根据用于已制定的溶解率的差异的标准适当地选择成分来调节和控制施加时间。
它通过使用不仅可以用于填充微针的第二部分、还可以作为微针之间的基部/连接层的强效、速溶的成分，提高了渗透到皮肤中的强度和效果。
微针贴片是由在食品工业、美容学和医学中允许的聚合物制成。微针贴片可以改变其形状，从而提供与皮肤的紧密接触。它可以包括从几个到多个微针，例如，从1个到1000个针，实际上在每平方厘米50至100个针的范围内。单个微针的大小可以根据功能而变化。微针具有可变的形状，该形状在基部处较宽，向其端部收窄。形状的几何形状之一是锥状形状，该锥状形状具有下述典型大小：在贴片的表面处100至1000微米，在端部处30微米，以及200至2000微米的长度。优选的是，微针的基部的大小在微针长度的1/3至1/2的范围内。所公开的制作微针贴片的方法允许控制微针的形状和大小以及针的密度。每次注射的活性材料的量可以根据贴片中的微针的密度而变化。
器件由两部分构成。第一部分是完整的微针贴片。它包括具有结合的微针的基部。基部由柔性材料制成，因此贴片可以重复皮肤的形状。第二部分是将微针连接至微芯片的微电极的系统。并且第三部分是控制贴片的微芯片，提供有关溶解过程的信息并进行测量。微电极和芯片是在单独的基底上制成的。所以，它们可以与其他微针贴片多次使用。电子控制可以帮助加强微针的溶解，因为皮肤特性针对每个患者是个体化的，并且对于不同类型的皮肤，物理和化学特征可能不同。此外，具有微芯片的微针贴片可以通过器件内部的电学、电光学和机电学测量对经皮注射过程进行分析。这样就不需要使用其他昂贵的设备来检查皮肤的注射后状况。
溶解过程是通过物理扩散过程与生物化学反应来描述的。我们将过程区分为以下几个阶段。第一，将针注射到皮肤中时的初始阶段。该阶段以皮肤的液体成分渗透到针中为特征。针附近的液体的局部增加与人体对外界物体的反应相关联。由于针的材料与皮肤相容，来自皮肤的液体迅速地渗透到针内。这个过程比针的溶解快。在此之后，我们观察到溶解针的主要阶段，其花费大部分时间。公开内容包括帮助快速和有效地溶解微针的三个构思。这些包括微针设计、构成成分、以及微电子机械系统控制。微针的设计是基于我们所公开的多分支微针的结构的构思。溶解过程通过扩散过程来描述。多分支针的材料在皮肤中的扩散具有以下阶段。初始阶段刚好在注射微针之后，其以微针材料和皮肤之间的很大密度梯度为特征。在这个阶段期间，针附近的真皮层在发生变化。由于生物化学过程，形成了一些液体。为清楚起见，图26示出了具有一个分支的针的扩散过程。两个类型的符号表示两个介质；实心黑方块示出了针的材料和皮肤。灰色符号示出了皮肤的液体成分。由于扩散过程，两个物质都在随着时间而变化。峰值位置在变化并且针的材料在不同方向上移动。扩散期间平均密度降低，并且材料覆盖较大的面积。第二扩散阶段以针的材料在皮肤中的稳定渗透为特征。这个变化由图27和图28所示出。最后阶段是以由于材料的平均浓度较低使得扩散过程饱和为特征。这两个材料都覆盖了大部分的容积。这在图29和图30中示出。在图30中，两个物质几乎覆盖了相同的容积。这表明主要扩散过程的完成。这些分布仍然可以缓慢移动，而不会有显著的密度变化。当针具有不止一个分支时，它可以服务较多的面积和容积。四个分支的针可以覆盖几乎一个平方的面积，这比针的初始面积大得多。这个类型的微针使得药物在皮肤中较均匀的渗透。大的接触表面积提供了相同药物量的较快扩散过程，比具有圆形状截面的针快2至3倍。
附图说明
图1是其中微针贴片被注射到皮肤中的皮肤的结构。该图示出了微针穿透在皮肤中的深度。皮肤由顶部表皮、中部表皮和深部脂肪组织构成。表皮由角质层(1)、透明层+颗粒层(2)、棘层(3)和基底层(4)构成。在真皮的下部部分中有血管(5)和神经(末端)(6)。
图2展现了微针贴片的使用和注射过程。微针含有具有被注射至皮肤的活性成分的可溶性载体物质。该图示出了注射程序的第一步骤。
图3示出了注射程序的下一步骤。在将微针贴片施加到图2所示的皮肤后，微针贴片的基底与皮肤断开连接，而微针留在皮肤中。可溶性成分渗透到皮肤的真皮内。由于基部由柔性材料制成，所以分离在技术上是容易的。
图4示出了部分溶解的微针。微针贴片的基底从皮肤移除。由于微针的材料与皮肤是相容的，因此溶解的结果是微针消失并且活性成分分布在真皮内。
图5A是微针贴片的图像。微针具有锥形形状。微针的高度范围从约440微米至500微米，其适合于注射到皮肤的真皮的下部区域中。微针在基部处的直径为约300微米，锥体的角度为约45度。
图5B是包括四个微针的微针贴片的详细视图。
图6是被封装在柔性基底上准备用于注射的微针贴片的图像。
图7例示了用于制作复杂微针贴片的模具的轮廓。
图8例示了使用上图中所示模具制作的微针贴片的示意性结构。
图9是由下述构成的复杂的微针：从中心轴线移位并彼此相交的几个锥形分支以及在顶部上与中心轴线同轴的较窄尖锐端部。
图10是微针在基部上方一定距离处的截面图，展示了微针的四个分支的相交。该图还示出了微针与基底背部侧上的微电极的连接。该微电极和其它控制微电极以及接地电极用于溶解过程的电控制。
图11是注射了微针贴片的皮肤的截面图。
图12示出了注射后微针溶解的主要阶段。
图13示出了封装的微针贴片的图像。
图14示出了微针贴片的一个微针，其中基底设有用于溶解过程的电控制的微电极。
图15是具有结合的微针的微针贴片。
图16是弯曲的微针贴片的侧视图。
图17示出了弯曲的微针贴片。
图18示出了微针贴片的背部侧，在该背部侧上制备有以三个触点互连的微电极，该三个触点包括针电极、控制电极和接地。
图19示出了微针和支撑层的构成成分。
图20是具有结合的微线的微针贴片的全视图。
图21示出了弯曲的微针贴片。
图22展示了用于具有圆形形状锥体的微针的糖的溶解数据。
图23展示了用于具有方形形状锥体的微针的糖的溶解数据。
图24展示了用于具有圆形形状锥体的微针的葡萄糖的溶解数据。
图25展示了用于具有方形形状基部的微针的葡萄糖的溶解数据。
图26例示了溶解过程的动力学。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。该图示出了在其初始阶段的过程。
图27例示了溶解过程的动力学。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。该图示出了5分钟后颗粒的分布。
图28例示了溶解过程的动力学。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。该图示出了10分钟后颗粒的分布。
图29例示了溶解过程的动力学。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。该图示出了20分钟后颗粒的分布。
图30例示了溶解过程的动力学。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。该图示出了30分钟后颗粒的分布。
图31示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了开始时的溶解过程。
图32示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了5分钟后的溶解过程。
图33示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了10分钟后的溶解过程。
图34示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了20分钟后的溶解过程。
图35示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了30分钟后的溶解过程。
发明的详细说明
微针贴片如何工作的原理在图1中示出。皮肤由三个主要层构成：表皮、真皮和脂肪组织。这些层中的每一层都具有子层以及不同的结构和构成成分。表皮包括顶部上的角质层1、透明层+颗粒层2、棘层3和基底层4。表皮是微针在注射期间必须经过以及必须到达真皮层的层。
真皮在真皮下方具有血管5和神经(末端)6。微针25不能穿透真皮的这部分，因为如果它们穿透，则它们可能使血管末梢和神经末端分散并引起疼痛。因此，微针的大小是非常重要的参数。微针贴片20由基部层23、基底20、包括生物可溶性成分21的一组微针25构成。微针的端部没有到达或几乎没有到达5和6。图2至图4展现了溶解过程的主要阶段和工作原理。图2示出了简化的皮肤结构以及注射到皮肤10的微针贴片。微针贴片由基部层22、基底24、连接层22、一组微针25构成。每个微针包括生物可溶性物质21与活性成分。在微针的端部与血管15之间有一定的距离。在图2中所示的注射之后，可以从皮肤移除基底24，留下微针在皮肤中。如果基部层23是不可溶的，其可以和基底24一起被移除，或者其如果也是可溶的，可以留在皮肤上。可以在可溶性物质扩散在皮肤中之前移除基底。下一阶段是可溶性成分扩散在皮肤中，如图4所示。移除基底后，留下的微针溶解在皮肤内部并且分解。存在载体生物可溶性试剂26、活性成分27例如在微针外部渗透在皮肤中的药物；尚未溶解的生物可溶性物质与活性成分的初始混合物的余留物28，以及微针的留在表皮中并且也在溶解的另一可溶性部分29。溶解过程继续直到所有微针溶解和消失为止。在全部溶解完成之前就达到了积极的效果，因为活性成分的扩散比其它可溶性成分扩散得快。微针贴片的图像如图5a中所示。它展现了微针的典型大小及其在基底上的密度。微针的大小从100至1000微米不等，并且微针的基部从微针长度的1/3至1/2不等。图5b是对微针贴片的近距离观察。经封装的微针贴片在图6中示出。
本发明中所公开的微针贴片通过使用模具、用特定物质填充模具以及从模具移除贴片来制作。模具的结构如图7中所示。它包括本体30、第一腔体31和包括尖锐端部的第二腔体33。第二腔体33比第一腔体31窄，并且存在连接两者的阶梯状结构32。微针的最终形状是这些结构的组合。第一腔体31可以具有锥形的或更复杂的几何形状，这取决于具体的设计。图8展现了通过使用图7中所示的模具制备的微针贴片的原理结构。微针贴片包括基底40、一组具有两个部分的微针、尖锐端部41、第二较宽部分44、阶梯结构42、以及在微针的基部处连接微针的连接层45。对于第一尖锐层41、第二层44和连接层45，微针的填充材料可以是不同的。
一种较详细的微针结构在图9A中示出。该图展示了具有连接至基底的多分支结构的复杂微针的设计。微针由彼此相交的四个分支51、52、53和54、在分支结构的顶部上的顶部尖锐端部55、连接层56、基部层57和基底58构成。结构51、52、53和54具有类似锥形的几何形状；它们的轴线从尖锐端部55的轴线移位，并且它们的容积比尖锐端部的容积大。该设计旨在以下目标。尖锐端部55由帮助微针在注射期间较容易穿透到皮肤中的较硬的材料构成。特别地，该材料是根据角质层结构研制的，因为最后一层比皮肤的其他层在机械上较硬。主要生物可溶性材料与活性成分构成微针的其它较宽的部分。图10A示出了图9A中所展现的微针的截面。它展示了微针在与微针附近的基部层平行的平面中的形状71。为了简单起见，我们将称其为水平面。轮廓曲线71是由图9A中所示的微针的四个分支相交所形成的。与圆形形状(锥形)微针相比，曲线形状71提高了溶解过程的效率，因为活性成分的扩散是沿不同方向发生的，而不是径向扩散——对于锥形形状微针径向扩散占主导地位。此外，对于所提出的微针设计而不是锥形微针，内部材料较快地参与到溶解过程中。此外，还可以增加对器件的电控制。图10A展示了三个平面有线结构：围绕微针基部的线66，连接到微针的基部、与线66电隔离的线67，以及接地的线68。这些线可以具有不同的几何形状。可以增加额外的竖向线结构例如在微针内部的竖向触点69以及过孔和/或几个过孔，以使不同的微针互连，并将它们连接到外部电子器件和微芯片以进行外部控制。此外，外部AC和DC电压可以被应用到触点66和67上以增强扩散过程，因为真皮内的周期性电磁波可以加速扩散过程。静电场可以帮助控制皮肤中带电粒子和离子的能量，以及提高药物的渗透效果。电压和电流的值取决于具体的应用、疫苗接种、药物递送等。图11示出了注射到皮肤中的微针的近距离视图。微针包括尖端73、较宽部分74、阶梯结构75、和连接层77。尖端73部分地填充有较硬的可溶性材料76，而可溶性物质与活性成分不仅填充在较宽部分中，而且还填充在硬端部76上方的尖端中。图12示出了溶解过程的主要阶段。图12A展现了注射在表皮和真皮中的微针。通过使用微针的硬尖端83刺入表皮和真皮，微针较容易地穿透到真皮的乳头层水平，而没有到达毛细血管和大的神经末梢。尖端的尖锐端部83是微针在真皮中的最深部分。载体可溶性物质81和活性成分82被包含在微针的另一部分中以及在贴片的连接层84中。可以看出，载体可溶性物质和活性成分的混合物不仅填充了阶梯结构87上面的容积，而且还部分地填充了尖端的容积。这展示了具有特定几何形状的模具可以用于制作其中尖端与含有材料的混合物的其它部分之间的高度比h1/h2可以变化的不同的微针贴片。
图12B示出了基部(连接层)(快速溶解)层和部分(生物降解)溶解的载体层与活性成分的溶解。它们的分子传播到微针几何体外部的皮肤中。这致使微针的部分生物降解。可以从皮肤表面移除石膏和顶部层85和/或基底。
图12C示出了微针的尖端和载体层的进一步生物降解，其中在移除基底后活性成分仍留在皮肤中。在这个阶段，由于基部层溶解，微针彼此分离。微针的几何形状变得模糊和较薄。注射过程的最后阶段是微针的全部溶解，其中活性成分的分子/颗粒均匀地分布在皮肤中。
图13示出了通过本公开内容的方法制作的封装的微针贴片的示例。图14示出了具有沉积在基底的相反侧上的电极的微针的设计。可以增加竖向金属结构，以较有效地连接到微针。可以通过使用包括CMOS(互补金属氧化物半导体)和MEMS(微电子机械系统)工艺技术在内的半导体工业的无尘室工艺来制作线。特别地，这些工艺包括器件设计、ASIC(特定用途集成电路)、图案设计、光刻、薄膜加工、沉积、蚀刻和封装。然后，微针被用作具有可变电特征诸如可变电容、电阻率和电感的器件，因为微针在溶解过程中发生变化。这些可变特征可以通过使用包括片上系统(SOC)器件在内的外部微电子器件来控制溶解过程。
图15是具有MEMS元件的被插入皮肤中的微针贴片的示意图。该器件不仅允许注射药物，还允许准确地控制注射过程，并通过测量电特征诸如电容、电导等来测量注射的质量。它也可以测量微针的生物降解，因为这些特征在材料的扩散期间发生变化。
图16和图17示出了结合(integrate，集成、成一体)在柔性基底上的微针贴片。图18展示了微针使用在基底的背部侧上制备的平面微线的电连接。该触点可以例如通过与外部SoC器件的结合和/或封装，使用引线键合、过孔等与其他电子器件连接。
图19展示了微针贴片的构成成分。贴片由五个层次构成：L1至L5，包括基底L1、粘结层L2、连接层L3、以及构成整个微针的层L4和L5。层L5是微针的尖锐端部的构成成分，层L4是微针的本体的构成成分。层L4包含生物可溶性物质和活性成分。图19a是微针的构成成分的详细结构，图19b示出了微针贴片的分层结构。图20和图21展现了未弯曲的贴片(图20)和弯曲的贴片(图21)。
溶解过程可以被测量和预测。下面有一些展示了溶解过程的特征的数据。图22展示了具有圆形形状锥体的微针的糖的溶解数据。图23展示了具有方形形状锥体的微针的糖的溶解数据。图24展示了具有圆形形状锥体的微针的葡萄糖的溶解数据。
图25展示了具有方形形状基部的微针的葡萄糖的溶解数据。
可以对溶解过程进行建模和模拟。图26至图30例示了溶解过程期间颗粒的分布函数。特别地，该模型展示了30分钟的溶解过程。黑色符号展示了生物可溶性颗粒，灰色符号展示了皮肤的液体成分。图26示出了在其初始阶段的溶解过程。图27例示了溶解过程在5分钟后的动力学，图28为10分钟后，图29为20分钟后，图30为30分钟后。
对应的浓度与距离数据在图31至图35中示出。图31示出了生物可溶性颗粒在皮肤中的平均分布。距离是相对于微针的基部计算的。该图展现了开始时的溶解过程。图32示出了5分钟后的数据，图33为10分钟后，图34为20分钟后，图35为30分钟后。
制作方法
微针由三个基本成分构成，包括载体生物可溶性材料、活性成分和中心尖锐芯部的材料。本发明的微针贴片可以通过这里公开的以下方法制作。制作方法包括：制造具有多个锥体阶梯形状的腔体的矩阵模具，使用含药材料填充模具的锥体形状腔体，冲压成型程序，然后脱水、冷却、施加基部层，以及使微针贴片与模具分离。填充程序是一系列的几个步骤。第一，施加尖锐端部的材料。第二，施加载体材料与活性成分。第三，施加生物可溶性层。然后制备基部层和基底。用于尖锐端部锥体的材料也是可溶性的，但它比载体材料硬。使生物可溶性载体材料与活性成分的混合物老化，然后在+22℃至+90℃的温度范围内进行约8至72小时的脱水过程。基部层也可以由生物可溶性材料制成，或者可替代地由较适合于与附加的微电子器件结合的非可溶性材料制成。载体生物可溶性试剂和生物可溶性成分的比溶解率之比分别从1：200,000至1：950,000不等。载体与活性成分层的高度为微针总高度的60％至95％。
此外，制造微针贴片的方法包括沉积胶粘结层，该胶粘结层被制备在由非可溶性材料制成的基底与微针阵列之间。
此外，在沉积微针、将微针连接成阵列之后制备生物可溶性基部层，该生物可溶性基部层的厚度优选地在20至200μm的范围内，作为整个微针阵列的基部起作用，并在基底随后被移除之后保持与皮肤接触。
此外，医疗活性成分使用：非甾体抗炎药、或者抗过敏试剂、或者防腐剂和消毒剂、或者抗菌试剂、或者疫苗和血清、或者维生素和类似物、或者诊断试剂、或者顺势疗法、或者激素制剂或用于纠正代谢过程的试剂、或者在皮肤学和性病学中使用的试剂、或者基于植物原材料的制剂、或者酶和抗发酵物质、或者所述组物质以不同组合的衍生物。
此外，载体生物可溶性试剂使用：醇酸例如乳酸和/或乙醇酸的聚合物，例如聚丙交酯或者聚乙交酯以及丙交酯和乙交酯的共聚物，或者聚己内酯或聚酸酐；或者共聚物：聚(原酸)酯，例如聚对二季戊四烯、聚氨酯、1,4-二异氰酸酯丁烷、聚丁酸、聚戊酸、丙交酯和己内酯的共聚物；或者环烯烃的共聚物，或者乙烯基生物相容性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、天然多糖、合成多糖和/或改性多糖，例如壳聚糖、淀粉、醋酸纤维素或透明质酸或硫酸软骨素或蛋白质或共聚物和改性物，例如胶原蛋白、或胶原蛋白共聚物和聚乙烯醇、或者明胶或麸质，以及相应物质以不同比例的混合物。
此外，生物可溶性材料包括：羧甲基纤维素、或者羟丙基甲基纤维素、或者交联羧甲基纤维素钠、或者乙醇酸钠、或者海藻酸钠、或者乳酸钠、或者卡拉胶、或者普鲁兰多糖、或者聚乙二醇、或者聚乙烯醇、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者果胶、或者瓜尔胶、或者黄原胶以及所述物质以不同比例的混合物。
微针基部处的直径或平均大小为约200μm或小于200μm，以及微针的高度在300至700μm的范围内。当微针具有不止一个分支并且微针的形状是几个曲线的组合时，使用基部处的平均大小。
此外，在本发明的一些实施方式中，活性成分为不能溶解的试剂，包括以下物质中的一种或几种：聚碳酸酯、或者聚甲基丙烯酸、或者乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、或者固化聚酯树脂、或者聚氯乙烯、或者聚乙烯、或者聚丙烯。
此外，微针阵列可以每1cm2包括几个到几百个微针。
此外，活性成分例如医疗药物以治疗有效剂量的量与载体生物可溶性试剂的混合物呈现在整个容积中。
此外，将治疗药物、或疫苗、或化妆品制剂用作医疗材料。
使用本公开内容的注射的积极效果是通过以下方案获得的。首先，微针阵列指的是布置在阵列中、用于刺穿角质层的一个或若干完整微针。微针阵列可以包括具有例如不同长度、或外部直径、或内部直径、或截面形状、或微针之间的不同距离、或每cm2的可变密度的不同微针的混合物。所有这些情况都可以根据注射程序、药物、患者类型等要求来应用。
由于微针的多个生物可溶性成分具有不同的比溶解率，微针贴片到皮肤上的安装时间可以减少到最佳值。此外，注射后将基底从留在皮肤上的微针阵列移除已经成为可能。在基底断开连接和移除之后，微针阵列然后独立地/自动地溶解。基底对皮肤的不需要的影响被最小化。微针溶解，提供了有效地将活性成分以治疗上必要的量递送到皮肤。微针阵列与皮肤的接触由连接各个微针的基部层提供。考虑到基部层也可以由生物可溶性材料制成，它对皮肤的刺激性被排除。
微针的一部分的载体生物可溶性载体试剂和微针的另一部分的生物可溶性材料的比溶解率的差异可以被准确地控制，从而根据用于药物成分开发的要求提供溶解时间的所需质量。这允许避免过敏反应和刺激。药物的快速渗透可能导致出现不良局部皮肤反应的风险。另一方面，过慢的渗透可能导致当周缘区域没有得到药物时的非均匀药物分布。通常，微针的尖锐端部具有较长的溶解时间和较小的质量，而微针的主体具有较短的溶解时间和较大的总质量。
此外，由于精确控制的可能性，在贴片中使用具有不同分子质量的不同医疗成分成为可能。
微针的载体可溶性成分由以下构成：基于醇酸诸如乳酸和/或乙醇酸的聚合物，例如聚丙交酯、或者聚乙交酯、以及丙交酯和乙交酯的共聚物、或者聚己内酯、或者聚酸酐；或者共聚物：聚(原酸)酯，例如聚对二酮(poly-p-diokvanone)、聚氨酯、1,4-二异氰酸酯-丁烷、聚丁酸、聚戊酸；丙交酯和己内酯的共聚物；或者环烯烃的共聚物，或者乙烯基生物相容性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，天然的、合成的和/或改性的单糖、低聚糖和多糖，例如壳聚糖、淀粉、醋酸纤维素或透明质酸或硫酸软骨素或蛋白质、或者共聚物和改性物，例如胶原蛋白、或者胶原蛋白和聚乙烯醇的共聚物、或者明胶或麸质，以及这些物质/材料以不同比例的混合物。
药物在微针阵列的整个容积中以治疗上有效的剂量的量被包含在与载体/基础生物可溶性试剂的混合物中。
作为快速溶解层中的生物可吸收成分，它可以包含羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸钠、海藻酸钠、乳酸钠、卡拉胶、普鲁兰多糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、果胶、瓜尔胶、黄原胶、以及这些物质以不同比例的混合物。
第三层及其构成成分包括以下选项。第一选项：微针的实心刺穿层，从上面以微针顶点(针尖向上)为界，以及从下面以平行于背部的平面为界，该实心刺穿层切断微针容积的锥形形状部分。上述部分的高度为微针总高度的从5％至15％不等。构成上述层的成分与构成微针载体层的成分类似。微针的刺穿层和支撑层在特性上的差异由用于形成载体和刺穿层的材料的硬度之比来描述。微针的载体和刺穿层的硬度的比率范围在1：2至1：100的范围内。
第二选项包括用于微针的第三层的功能添加剂，新一代的佐剂诸如聚氧鎓(polyoxidonium)、壳聚糖以及其他聚合电解质可以用于刺激免疫细胞并形成较明显的免疫反应。微针的载体可溶性成分由以下构成：基于醇酸诸如乳酸和/或乙醇酸的聚合物，例如聚丙交酯、或者聚乙交酯、以及丙交酯和乙交酯的共聚物、或者聚己内酯、或者聚酸酐；或者共聚物：聚(原酸)酯，例如聚对二酮、聚氨酯、1,4-二异氰酸酯-丁烷、聚丁酸、聚戊酸；丙交酯和己内酯的共聚物；或者环烯烃的共聚物，或者乙烯基生物相容性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，天然的/合成的和/或改性的单糖、低聚糖和多糖，例如壳聚糖、淀粉、醋酸纤维素或透明质酸或硫酸软骨素或蛋白质、或者共聚物和改性物，例如胶原蛋白、或者胶原蛋白和聚乙烯醇的共聚物、或者明胶或麸质，以及这些物质/材料以不同比例的混合物。
第三选项包括：使针载体层的阵列的降解加速的物质，可以用作微针第三层的功能添加剂，以加速活性物质例如酶诸如透明质酸酶、胶原蛋白酶的释放；以及降低水溶液的pH的物质，诸如：柠檬酸、琥珀酸、酒石酸等(在这种情况下，可以尝试在针中实现泡腾片的原理：将碱性金属的碳酸盐或碳酸氢盐或者铵盐放入载体层中，以及例如，将柠檬酸放入尖端。插入皮肤后，尖端将首先溶解，降低介质的pH值，之后其将使载体层中的碳酸盐与酸进行活性反应，使得产生盐和二氧化碳，其的释放将反复增加载体层与皮肤中的水的接触)。
可以通过下述来直接提高微针溶解的速率：释放物质(盐类或单糖)、通过形成高渗溶液来局部改变在针穿透的区域中的渗透压、以及激活细胞质壁分离过程(该过程通常是可逆的，且不会伤害细胞本身)。结果，这样的将水“拉”进针的穿透区域也将增加凝胶的膨胀速率和载体层的降解。
构成微针的尖端的物质的列表以及尖端的尺寸范围与选项1中标明的名称和值类似。
微针贴片设计
具有金字塔形形状的普通微针在注射期间可能弯曲或断裂。我们的设计提供了微针相对于皮肤表面的竖向方向和在注射期间的结构稳定性。稳定性是通过下述实现的：加宽针的主体，并在针的主体的顶部上增加狭窄的尖锐端部。此外，代替针在水平平面(基底的平面)中的圆形几何形状，针设置有其轴线从针的中心轴线移位的两个或更多个柱状结构。移位值被选择为使得结构彼此相交，从而形成多形状的针。这使得结构更加刚性，并且增加了有效表面积。后者是非常重要的，因为它允许增强扩散过程。该类型的微针允许我们用不同材料构成针。针的主体由可溶性材料与所添加的活性成分构成。针的该部分溶解到皮肤中，并将活性成分如药物递送到皮肤中。这就是微针的主要功能。针的尖锐端部是由较硬的材料构成。它的功能是有效地穿透进皮肤中。微针的该尖锐部分也是可溶性的，但溶解时间较长。在增加了微电子机械系统的元件的其他设计中，针的尖锐端部可以用作电极来控制针周围的电磁场。
制作方法
为了获得具有以复杂几何形状为特征的微针的微针阵列，铸造模具由以高疏水性(接触角度不小于120°)、高硬度值(邵氏硬度D不小于30)以及低表面能值(小于35mN/m)为特征的化学惰性聚合材料例如高分子支链和线性聚乙烯、高分子支链和线性聚丙烯、高分子聚异丁烯、聚三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氯三氟乙烯、高分子量聚二甲基硅氧烷、聚氨酯等制成。
为了形成具有带特定尺寸的复杂几何形状的微起伏，用通过掩模的相干辐射(激光辐射)处理铸造模具的工作表面，以改变入射在表面上的光束的形状(的几何参数)。用于制造微针图案的掩模由不透明的材料制成，该不透明的材料是对工作波长及其组合不透明。下面公开所述掩模所用的材料。
用于激光雕刻的掩模的特性
以高抗辐射值(不小于1J/cm2)为特征的材料，例如氧化铝、氧化铪(IV)、氧化钇(III)、氧化硅(包括发泡氧化物)、氧化铌(V)、氧化钪(III)、氧化钽(V)、氧化锆(IV)、氟化铝、钡、钙、锂、硫化锌、硼硅酸盐玻璃、蓝宝石等。
在较宽的波长范围内具有高反射率(R>65％)的金属及其合金，例如铝、金、银、铬、钯、铑、铂等。
通过改变入射在铸造模具的表面上的相干辐射的强度来控制具有复杂几何形状的微针的最大长度(最高达1000μm)。
用于铸模的材料的说明
用于生产生物可溶性微针阵列的填充模具由以高疏水性(接触角度不小于120°)、高硬度值(邵氏硬度D不小于30)和低表面能值(小于35mN/m)为特征的化学惰性聚合材料例如高分子支链和线性聚乙烯、高分子支链和线性聚丙烯、高分子量聚异丁烯、聚三氟乙烯、聚四氟乙烯(特氟龙)、聚氯三氟乙烯等、高分子量聚二甲基硅氧烷、聚氨酯等制成。
用于生产生物可溶性微针阵列的填充模具由以高疏水性(接触角度不小于120°)、高硬度值(邵氏硬度D不小于30)和低表面能值(小于35mN/m)为特征的化学惰性聚合材料例如高分子支链和线性聚乙烯、高分子支链和线性聚丙烯、高分子量聚异丁烯、聚三氟乙烯、聚四氟乙烯(特氟龙)、聚氯三氟乙烯等、高分子量聚二甲基硅氧烷、聚氨酯等制成。
电子控制和MEMS部分
可以使用用于设计、电连接和控制以及数据采集的CMOS和MEMS技术以及ASIC方法来制作微针贴片的电子部分。微针矩阵是具有可变的机械特征和电特征的复杂MEMS系统。在溶解过程期间，微针的质量和大小发生变化，并且微针的特性也发生变化。特别地，单个微针的电容和电导是可变的。当这些器件被连接到外部微芯片时，可以通过电子电路使用软件控制程序来测量机械特性的变化。微芯片可以通过使用ASIC技术被结合在贴片中。优选地，ASIC部分可以制备在由多层结构构成的基底上，该多层结构包括隔离层、将微针连接至微芯片的图案化金属层、以及控制器件的微芯片。
电连接和微芯片的加工可以通过使用CMOS加工方法来完成。这些方法包括沉积隔离层、金属层、图案化结构，光刻以及蚀刻。微线可以在水平平面和竖向平面上具有如平面几何形状的竖向几何形状连接结构。多层结构中的不同导电图案层之间的连接是使用被称为VIA的竖向金属路径进行的。在MEMS技术中，机械微结构是电子电路的一部分。在我们的应用中，微针可以通过单独的连接以及根据电路架构的整合连接作为电子电路的一部分。CMOS方法通常用于在硅晶圆上加工器件。类似的方法也可以应用于加工其他材料。在我们的器件中，硅加工可以用于制备控制微针贴片的集成电路(IC)。该IC器件可以单独制作，然后连接到柔性基底。IC器件可以用于不同的微针贴片，因此不需要为每个贴片制作IC器件。可以在一个贴片中结合具有不同功能的多个电子器件。特别地，可以有电源单元、测量单元、控制单元和数据采集单元。因此，贴片的复杂度和功能可以不同。
绝大多数生物活性物质是复杂的物质，由于构成分子的不同元素原子的电负性值不同，分子中的原子通过极性键以及在某些情况下通过离子键结合在一起。这意味着分子的电子云不是对称的，并且因此，向电负性较强的元素移位使得分子中形成具有部分正电荷和部分负电荷的中心，从而形成电偶极子。
分子中存在以不同的电子密度为特征的原子团使分子容易受到外电场的影响。分子在外电场中的行为取决于以下参数：
1)分子的总电荷，其以该分子原子组的所有单个部分电荷之和为特征；
2)分子量和几何形状；
3)分子的形状；
4)溶剂的性质(特别是系统的pH值)，这影响了分子的总电荷及其几何形状；
5)温度；
6)电场的特性(可变或恒定)、电场强度等。
使用恒定电场进行生物活性物质的经皮递送的示例是药物的电泳。在上述程序期间，通常使用从几十伏至几百伏(通常为300至400伏)的电压。该程序以无痛、通用性、用于选择某些生物活性物质的最佳给药条件的设置灵活性为特征。然而，尽管有上述优点，但由于以下原因，活性物质的电泳引入能够提供仅较浅的物质引入：
皮肤中富含具有明显的吸附特性的物质和结构，这可以使得结合活性成分，并且因此抑制生物活性药物向组织深处移动；
在组织中进行电泳期间，观察到皮肤自身离子在不同方向上的移动。皮肤自身离子与转移的生物活性物质的分子结构的碰撞也防止了药物向组织内渗透；
使用电泳使药物深入渗透到组织中，会受到皮肤中所发生的极化的阻碍，并伴随着产生与原电流方向相反的极化电流。
此外，施加到物质(皮肤)的交变电场会改变分子的动力学。除了自然热运动的热分量外，分子还因为取决于电荷的静电吸引/排斥力而获得额外的运动。因此，扩散过程涉及电动力学。由外部电子器件产生的附加电场所产生的附加电动力学分量的值，取决于电场强度、DC电压、AC电压的频率、以及器件的连续或脉冲工作模式。分子移动的增强加速了系统的物理化学过程，例如，吸附/解吸附、扩散和溶解。
在所提出的解决方案中，对微针贴片的电极施加的交变电场的使用促进了以下两者的加速：微针阵列的溶解过程以及生物活性成分到组织和/或(总血流)中的扩散。

Claims (29)

1.一种微针贴片，包括：
基底；
微针阵列，所述微针阵列包含不止一个微针，其中，每个微针具有：基部、由比所述微针的其它部分硬的材料制成且填充有载体生物可溶性材料与活性成分的混合物的锥形形状的尖锐端部、以及在所述尖锐端部与所述基部之间的于几何上彼此相交并填充有生物可溶性材料的多个较宽的锥形形状分支；
基部膜，所述基部膜利用内表面连接所述微针阵列中的所述微针的基部，并且利用外表面附接至所述基底；
其中，所述微针的所述尖锐端部被放置在所述微针的分支的顶部上，以及
其中，所述基底和所述基部膜由柔性材料制成，
其中，所述基底设置有在每个微针周围形成图案组的多个平面线，并且
其中，所述平面线电连接到外部电子器件，所述外部电子器件向所述微针提供DC电压和AC电压并产生电荷流。
2.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述基部膜由可溶性材料制成。
3.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述基部膜与所述微针的下部较宽基部部分叠置。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针贴片，其中，所述基底被配置为在所述贴片注射至皮肤后能够与所述微针阵列和所述基部膜断开连接，其中，所述微针阵列和所述基部膜在所述注射之后留在所述皮肤上。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的微针贴片，其中，所述微针阵列、所述基部膜和所述基底是在相同的制作过程中制作的。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的微针贴片，其中，所述基底与所述微针阵列是分开地制作的。
7.根据权利要求6所述的微针贴片，其中，所述基底通过粘结层与所述微针阵列和所述基部膜相结合。
8.根据权利要求7所述的微针贴片，其中，所述基部膜的外表面设置有用于与所述基底结合的所述粘结层。
9.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述基部膜由非可溶性材料制成。
10.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述微针的高度在300至700微米的范围内。
11.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，载体生物可溶性材料与所述活性成分的混合物和所述生物可溶性材料的比溶解率之比在1：200,000至1：950,000的范围内。
12.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述基部膜的厚度在20至200微米之间，并且所述膜的所述内表面与皮肤接触。
13.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述活性成分为选自以下组的医疗药物：非甾体抗炎药、或者抗过敏试剂、或者防腐剂和消毒剂、或者抗菌试剂、或者疫苗和血清、或者维生素、或者诊断试剂、或者顺势疗法、或者激素制剂或用于纠正代谢过程的试剂、或者在皮肤学与性病学中使用的试剂、或者基于植物原材料的制剂、或者酶和抗发酵制剂、或者这些组物质以不同组合的衍生物。
14.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，载体生物可溶性材料包括：醇酸的聚合物以及丙交酯和乙交酯的共聚物、或者聚己内酯或聚酸酐；或者共聚物：聚(原酸)酯；丙交酯和己内酯的共聚物；或者环烯烃的共聚物，或者乙烯基生物相容性聚合物，以及这些物质以不同比例的混合物。
15.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述生物可溶性材料包括：羧甲基纤维素、或者羧甲基纤维素钠、或者羟丙基甲基纤维素、或者交联羧甲基纤维素钠、或者乙醇酸钠、或者海藻酸钠、或者乳酸钠、或者卡拉胶、或者普鲁兰多糖、或者聚乙二醇、或者聚乙烯醇、或者聚乙烯吡咯烷酮、或者果胶、或者瓜尔胶、或者黄原胶、以及这些物质以不同比例的混合物。
16.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述微针的所述基部的大小为200μm或以下。
17.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述活性成分为不可溶性试剂，并且包括聚碳酸酯、或者聚甲基丙烯酸、或者乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、或者固化聚酯树脂、或者聚氯乙烯、或者聚乙烯或聚丙烯。
18.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述微针阵列每1cm2面积包含20个至100个微针。
19.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述活性成分，以治疗上有效的剂量的量、以与载体生物可溶性试剂的混合物存在于所述微针阵列的整个容积中。
20.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述活性成分包含治疗药物、或者疫苗、或者化妆品制剂。
21.根据权利要求1所述的微针贴片，其中，所述图案组如下：一个图案在所述微针周围形成圆形形状，第二个图案形成面向所述微针的中心轴线的区域，以及第三个图案被放置在所述微针的一旁用于接地连接，然而，所述图案互连且所述线彼此不相交。
22.一种制造微针贴片的方法，包括：通过用载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物填充模具中的锥形形状的井孔来制作微针阵列，然后脱水、冷却、沉积基部膜，并将所得到的所述微针贴片的一部分从所述模具中分离，然后将其与基底在接触表面处结合，其中，所述微针贴片中的每个微针分两个阶段制作，第一阶段是通过用所述载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物填充所述井孔的第一部分来形成所述微针的尖锐端部，以及第二阶段是通过在所述载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物的层的顶部上用生物可溶性材料填充所述模具的所述井孔的另一部分来制作所述微针的较宽部分，
其中，所述基底设置有在每个微针周围形成图案组的多个平面线，其中，所述平面线电连接到外部电子器件，所述外部电子器件向所述微针提供DC电压和AC电压并产生电荷流。
23.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，调整所述载体生物可溶性试剂与活性成分的混合物的量，使得该混合物填充所述井孔直至与所述微针的所述较宽部分的边界。
24.根据权利要求23所述的制造微针贴片的方法，其中，所述微针的所述尖锐端部的部分占所述微针的总高度的5％至30％，并且其在与所述较宽部分的接触表面上的大小小于所述微针的所述基部的大小的50％。
25.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，将所述载体生物可溶性试剂与所述活性成分放入所述模具的所述井孔的高度的60-95％，使所述混合物老化，并在+22℃至+90℃的温度进行8至72小时的脱水过程；对于形成第三部分，用所述生物可溶性材料填充所述井孔的剩余容积，然后进行老化，并接着在+22℃至+90℃的温度进行8至72小时的脱水过程。
26.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，在所述贴片处于所述模具中时将所述基底放置在所述贴片上方，然后将所述微针贴片从所述模具分离。
27.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，在单独的过程中通过将粘结层添加到所述接触表面来将所述基底与所述微针贴片结合。
28.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，所述基部膜由所述生物可溶性材料制成，并且所述载体生物可溶性试剂与所述活性成分的混合物和所述生物可溶性材料的比溶解率之比在从1：200,000至950,000的范围内。
29.根据权利要求22所述的制造微针贴片的方法，其中，所述基部膜由一层或更多层可溶性和/或非可溶性成分制成，以进行进一步加工，以与微电子器件结合。
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