CN101553275A - 用于活性物质透皮递送和取样的高纵横比微器件和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用高纵横比微器件来治疗、预防或改善医学疾病状态的系统和方法。

Description

用于活性物质透皮递送和取样的高纵横比微器件和方法
发明领域
本发明涉及高纵横比微器件及其制造和使用方法。本文所述的微器件包括微针、微针阵列、显微手术刀片、显微手术刀片阵列、显微刀和显微刀阵列。
发明背景
药物通常通过能够口服的丸剂或胶囊剂以固体形式给药。然而，由于在胃肠道中的降解和肝脏的快速消除，许多生物药物不能以这种方式给药。另一种以液体形式给药的常见技术是通过使用能够引起患者的明显疼痛和不适的金属皮下注射针注射。已经研究了包括电穿孔、激光消融、超声、热、离子电渗疗法和化学促进剂在内的许多物理和化学技术以开发无痛的透皮给药技术。人们发现，分子量高于500或直径大于1nm的分子非常难以穿透正常的人类皮肤。进一步的研究表明，物质透皮递送的关键屏障是约4至30微米厚的皮肤外层角质层。克服该皮肤屏障的侵入性方法已经在实践中使用，如使用标准皮下注射针或注射器进行的皮内(ID)、肌肉(IM)或皮下(SC)注射。这些方法引起疼痛并且需要专业人员。另外，它们可能引起针的伤害。同样，从患者抽取诸如血液的生物流体的目前方法具有同样的缺点。
为了改善治疗剂和其他活性成分的皮肤渗透性，最近已经开发出微针以瓦解角质层并促进活性药剂和活性成分向表皮的递送。然后这些活性物质能够扩散通过表皮的其余部分到真皮并在那里被血管和淋巴吸收。所吸收的物质能够进入循环系统。因此局部和全身水平的药物递送都可以进行。由于角质层和表皮中没有神经和血管，因此这是侵入性最小、无痛和无血的药物递送方法。当用于局部递送疫苗时，这种方法的另外优势能够使接种效果增强，因为表皮富含传递抗原的细胞并且是疫苗递送的期望靶。
现有技术报导了许多克服皮肤屏障的装置和方法。例如，被授予加州大学董事会的第5,855,801号美国专利和第5,928,207号美国专利教导了类似于IC兼容神经记录阵列的微针制造方法。所公开的微针阵列是典型的线性阵列，因为它们在硅衬底表面的平面内。还已经通过加热玻璃管并延长被加热部分直至末端的直径减小至期望范围来制造微针。尽管生物学家仍在使用该方法来制作能够注射或从单个细胞中抽取物质的微针，这种方式通常很难控制针轴和末端的尺寸。
Prausnitz等人的第6,503,231号美国专利公开了制造平面外的多孔或空心微针的方法。它或者涉及通过硅的阳极化而形成的多孔硅，或者涉及牺牲模或选择性除去衬底材料以形成流体通道。JDSUniphase公司的第6,511,463号美国专利也教导了制造相同产品的方法。被授予Nanopass有限公司的第6,558,361号美国专利教导了通过除去衬底材料的选择区域来制造空心微针阵列的方法。被授予拜耳公司的第6,603,987号美国专利也公开了制造空心微针贴片的方法。所有这些方法都试图执行目前的皮下注射针的某些功能并产生微型化类似物以进行药物递送或抽取体液而不引起疼痛和不适。
最近，第2004/0241965号美国申请公开公开了由固体金属构成的高纵横比电极阵列的制造方法。它涉及多孔微通道玻璃模板的制备，金属在微通道中的电沉积以及电沉积之后最终的电极阵列制备。微电极体通过与用来形成纳米线的方法相似的电沉积法形成。某些其它微针阵列描述于第6743211号、第6454755号、第6611707号和第6471903号美国专利中。
无论是从衬底材料的平面内还是平面外，制造微针的现有方法麻烦而且昂贵。空心微针阵列，虽然它们的尺寸自常规针按比例缩小，但是由于制作方法的复杂性，其制造尤其昂贵。由于它们的尺寸变小，其机械完整性也受到损害。它们的末端通常不在纳米尺度范围内，使其难以在角质层打孔。
因此，一直需要改进的低成本、一次性透皮递送装置用于以受控的方式有效递送物质。
发明概述
本发明提供了高纵横比显微结构(HARMS)及其使用方法。本发明还提供了将该装置用于药物、疫苗、诊断剂和化妆品物质的透皮递送的使用方法和用于体液取样以治疗、预防或改善诸如人类的哺乳动物的医学疾病状态的方法。在某些实施方案中，该方法包括用装置处理哺乳动物的局部位点，并向该局部位点施用有效量的药剂以允许该药剂渗透进入哺乳动物体内。该装置能够包括显微结构阵列。该显微结构的纵横比能够是约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更高。
在某些实施方案中，本发明提供了局部递送用于哺乳动物(例如患者)中的医学疾病状态的药剂的系统。该系统包括：(1)微器件，包括显微结构阵列，(2)施用机构，用于向患者的皮肤区域施用所述微器件以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域的角质层中包含多个纳米孔或纳米通道，以及(3)递送机构，用于引起待递送至哺乳动物的药剂通过所述准备好的皮肤区域的角质层中的纳米孔或纳米通道。该微器件能够包括纵横比能够为约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更高的纳米尺度末端和微米尺度体。
在某些实施方案中，本发明提供了将用于医学疾病状态的药剂递送至哺乳动物的方法。该方法包括：(1)将施用机构施用至微器件，使该微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过其角质层的纳米孔或纳米通道，(2)向所述准备好的皮肤区域施用包含所述药剂的组合物，以及(3)将有效量的所述药剂通过角质层中的纳米孔或纳米通道递送至患者。
在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)向皮肤区域施用包含药剂的组合物，(2)将施用机构施用至微器件，使该微器件与所述皮肤区域接触以产生多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，以及(3)将有效量的药剂通过角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者。
在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)将施用机构施用至微器件，使该微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过其角质层的纳米孔或纳米通道，以及(2)将有效量的药剂通过角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者。显微结构被包含所述药剂的组合物包被。
附图简述
图1是用图6A至6H所示的公开的工艺流程形成的微针阵列的实施方案的示意图。
图2是用实施例1所公开的和图6A至6H所示的方法制造的微针阵列的扫描电子显微镜图。
图3是用实施例2所公开的方法制造的微针阵列的扫描电子显微镜图。
图4A和4B是显微刀的透视图和侧横断面视图。
图5A和5B是显微手术刀片的透视图和侧横断面视图。
图6A至6H是形成微器件的优选方法的制造工艺流程的横断面视图。
图7显示了体外测试中有或无微针处理时用本发明公开的方法透过皮肤的pureriran的累积量水平。
图8显示了对于每一具有400微针的微针阵列，卡波普934P中BSA加载量为0.15％、0.20％、0.25％、0.30％(重量/体积)时，体内测试的兔中荧光标记的牛血清白蛋白的血浆浓度。微针阵列上的组合物总量是1mg。
图9显示了体外测定中使用本发明公开的方法用微针处理时A型肉毒杆菌毒素和牛血清白蛋白透过皮肤的累积量水平。
图10显示了与相同量的干扰素-α-lb的皮下注射相比较，在用本发明公开的方法给予4.8×107IU干扰素-α-Ib的兔中体内测得的干扰素-α-lb活性。
图11显示了麻醉剂利多卡因在微针预处理的皮肤上穿透皮肤能够加快10倍。
图12显示了对30名人类个体的测试结果，表明与仅有利多卡因贴片的安慰剂组相比，用微针辅助的利多卡因贴片使疼痛分数改善7倍。
图13显示通过荧光强度指示的BSA的血液浓度，所述BSA通过使用本发明的微针阵列被递送至兔的皮肤。
发明详述
本发明提供了高纵横比显微结构(HARMS)及其使用方法。本发明还提供了将该装置用于药物、疫苗、诊断剂和化妆品物质的透皮递送的使用方法和用于体液取样以治疗、预防或改善诸如人类的哺乳动物的医学疾病状态的方法。在某些实施方案中，该方法包括用装置处理哺乳动物的局部位点，并向该局部位点施用有效量的药剂以允许该药剂渗透进入哺乳动物体内。该装置能够包括显微结构阵列。该显微结构的纵横比能够为约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更高。
在某些实施方案中，本发明提供了局部递送用于哺乳动物(例如患者)中的医学疾病状态的药剂的系统。该系统包括：(1)微器件，包括显微结构阵列，(2)施用机构，用于向患者的皮肤区域施用所述微器件以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域的角质层中包含多个纳米孔或纳米通道，以及(3)递送机构，用于引起待递送至哺乳动物的药剂通过所述准备好的皮肤区域的角质层中的纳米孔或纳米通道。该微器件能够包括纵横比能够为约5∶1、10∶1、15∶1、20∶1或更高的纳米尺度末端和微米尺度体。
在某些实施方案中，本发明提供了将用于医学疾病状态的药剂递送至哺乳动物的方法。该方法包括：(1)将施用机构施用至微器件，使该微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过其角质层的纳米孔或纳米通道，(2)向所述准备好的皮肤区域施用包含所述药剂的组合物，以及(3)将有效量的所述药剂通过角质层中的纳米孔或纳米通道递送至患者。
在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)向皮肤区域施用包含药剂的组合物，(2)将施用机构施用至微器件，使该微器件与所述皮肤区域接触以产生多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，以及(3)将有效量的药剂通过角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者。
在某些实施方案中，本文描述的递送药剂的方法包括：(1)将施用机构施用至微器件，使该微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过其角质层的纳米孔或纳米通道，以及(2)将有效量的药剂通过角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者。显微结构被包含所述药剂的组合物包被。
皮肤结构
皮肤在其外层中具有被称为角质层的生物屏障。约20微米厚的该层阻止大部分分子透过皮肤。角质层之下的层被称为有活力的表皮。表皮为50至100微米厚。有活力的表皮层没有血管并且这层中的分子能够被输送至真皮或从真皮运走，真皮在有活力的表皮之下，1至3mm厚。真皮层中有血管、淋巴和神经。迄今为止，例如，皮肤贴片只能递送小于500Da的药物分子。另外，这些小分子通常限于疏水分子。
药物、疫苗和化妆品物质的递送要求
治疗药物、疫苗和化妆品物质的成功透皮递送需要通道来输送分子，尤其是大分子，透过皮肤屏障角质层。该物质能够以药物要求可接受的任何形式被递送至皮肤中，但是优选凝胶组合物以实现活性成分的控制释放。
本文所述的微器件能够用于药剂或药剂组合的有效透皮递送。所述微器件能够是微器件阵列，其包括多个由金属、半导体、玻璃、陶瓷或聚合材料形成的显微结构。在某些实施方案中，微器件能够是微针、显微刀或显微手术刀片。在某些实施方案中，微器件包含具有纳米尺度末端或边缘和微米尺度体的显微结构。
参照图1，优选的实施方案是微器件9，其在微针的情况下具有体7和尖端6，或者在显微手术刀片和显微刀的情况下具有尖锐边缘6。在衬底1上的平面外的体7和尖端6如图6H所示被生物相容的涂层8覆盖。它们可以具有包埋的与储存活性物质的微储库相连的纳米通道。
纵横比被定义为结构的深度或高度与其侧面尺寸的比。高纵横比显微结构(HARMS)的纵横比通常高于约5∶1并且它们可以用于多种目的。在本发明中，微针的末端6或显微手术刀片和显微刀的边缘6需要是尖的以降低插入力，而微器件的体7应当足够高以允许其完全穿透角质层。针末端的通常尺寸或显微手术刀片和显微刀上的边缘宽度小于10微米，优选小于5微米，而且微器件的高度高于20微米，优选高于50微米。在本发明的优选实施方案中，这些微器件的纵横比高于10∶1，尖端和边缘的尺寸小于5微米，并且微器件的高度高于50微米。因此，HARMS能够用于制造包括微针、显微手术刀片和显微刀在内的微器件用于透过皮肤递送药物或将体液抽出皮肤。HARMS的另一实例是用于微流体操控和输送的纳米通道。HARMS通常通过微电子机械系统(MEMS)和纳米制造工艺制造，其涉及大量的薄膜沉积、光刻、刻蚀和电镀、注射成型、热压印、自组装以及LIGA技术。
微针
本文公开的微针装置能够含有一个或多个微针。微针的长度通常为20至500微米，足以穿透外面的皮肤屏障层并将分子递送至有活力的表皮或更深。单个微针的直径通常为30至300微米，具有小于10微米的尖端以便对患者产生很小的不适感同时维持机械完整性。在本发明的一实施方案中，针末端6小于2微米并且针轴7的高度约为100微米。纵横比为50∶1。参照图6H，末端10的角度为30至75度，通常为45至72度。图2显示了通过该方法制造的微针阵列的显微图，基于底部直径约80微米的单个微针进行缩放。在另一实施方案中，图3提供了底部尺寸约80微米的“金字塔样”微针的显微图。微针的尺寸较大，用于收集体液，并且它们需要到达皮肤的真皮层。在本发明的一实施方案中，针末端的内径为约10微米并且针的高度为约1200微米，足以允许抽取体液。纵横比为120∶1。
显微手术刀片和显微刀
如图4和5所示，本文公开的显微手术刀片和显微刀能够含有一个或多个刀片或刀。这些装置的尖锐边缘6小于10微米宽并且体的高度大于100微米。在本发明的优选实施方案中，边缘6小于3微米并且体高7为约150微米。每一显微手术刀片或显微刀的皮肤接触面积为约0.003mm×1mm。刀片边缘的超前角10为10至75度，优选20至72度。从如下实例的详细描述中会变得明显，制造显微手术刀片和显微刀与制造微针的差异仅在于使用图6A至6H中公开的制造工艺的横断面视图的掩膜的形状。
材料和装置灭菌
装置能够由许多不同的材料或它们的组合制成，包括金属、陶瓷、聚合物和玻璃。材料的实例是钛、不锈钢、镍、镍铁合金、硅、二氧化硅、玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚芳醚酮、尼龙、PET、聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚碳酸酯和聚苯乙烯。它应当具有足够的机械强度以穿透皮肤而不断裂和弯曲同时保证药物的递送或生物液体的采集。它们能够是可使用已制定的方法(见例如ANSI/AAMI/ISO  11134：1993、ANSI/AAMI/ISO11135：1994和ANSI/AAMI/ISO 11137：1994规定的湿热灭菌法、环氧乙烷灭菌法或辐射灭菌法)灭菌的。
微通道
能够将高纵横比微通道包埋在微器件中以允许灵活操作微流体并将微针连接至诸如药物储库的其它功能块。微通道能够由许多不同的材料或它们的组合制成，包括金属、陶瓷、聚合物和玻璃。
微储库
能够将微器件连接至具有药物分子和它们的液体或固体形式的适当组合物的储库。微储库能够由许多不同的材料或它们的组合制成，包括金属、陶瓷、聚合物和玻璃。在优选实施方案中，微针是固体的并且微储库通过微通道连接至皮肤表面。含有活性组分的凝胶能够被从皮肤蒸发的水分溶解并且活性物质能够通过沿皮肤和微针的界面打开的导管扩散进入皮肤。在另一实施方案中，微针是空心的并且能够通过各种微通道连接至药物储库。该储库能够由上文所列出的天然高分子材料、可变形的弹性高分子材料、金属和陶瓷制成。
使用方法
本文所述的装置能够用于透皮递送药剂或药剂组合以治疗、预防或改善需要治疗的身体疾病状态。该方法通常包括用本文所述的微器件处理皮肤位点，并将药剂递送至哺乳动物(例如使用者或患者)的身体。
在某些实施方案中，药剂能够作为有或没有载体的涂层被包括在微器件中。在这些实施方案中，能够用粘附至递送位点的微器件递送药剂直至达到期望的递送量或持续时间。
在某些实施方案中，药剂能够与微器件分开。在这些实施方案中，能够用微器件预处理被选择用于递送药剂的皮肤位点。然后能够将药剂施用至递送的皮肤位点以允许药剂透入使用者或患者体内。
身体疾病状态能够是医学疾病状态或化妆品疾病状态(cosmeticcondition)。代表性的医学疾病状态包括但不限于AIDS、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂体肿瘤、其它癌症，流感，感染，血液病，心脏病，背痛，颈痛，身体疼痛，全身痛，关节炎，骨质疏松症，头痛，抑郁症，抽烟，酗酒，超重和肥胖，更年期，面部毛发生长，变秃，多囊卵巢综合征，需要接种，需要麻醉剂以及尤其是皮肤病。代表性的化妆品疾病状态包括但不限于皮肤老化、皮肤皱纹、暗斑、皮肤变色、保湿、皮肤亮白、皮肤美白、皮肤紧致、皮肤提紧、痤疮、疣、感染、刺激、干性皮肤和油性皮肤。
本发明的微器件被设计成一次性的或可重复使用的装置。在一实施方案中，微器件是一次性的。根据微器件上是否有活性物质涂层，在优选实施方案中有递送药物、化妆品物质和疫苗的三类应用。
对于药物、疫苗或化妆品物质的递送，在一实施方案中，能够将微器件用来打孔或刮角质层。然后立即将它们除去并马上将活性物质的制剂如具有活性物质的皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂施用到微器件处理过的区域。制剂会保持在皮肤上一段预定的时间，提供诸如药物的药剂或药剂的组合的持续控制释放。
另一实施方案是在衬底中储存如下文定义的活性药剂，并在微器件与皮肤接触时依赖被动扩散。
在另一实施方案中，能够用包含活性物质的组合物预包被微针轴。将包被的微针施用至皮肤并在治疗的整个期间都保留在皮肤上。通过皮肤输送的速率能够用本领域已知的体外或体内方法测量。
参照图7至图10，本文所公开的微器件有效地增加分子，尤其是分子量高于500道尔顿的治疗分子和亲水分子，通过皮肤扩散以输送通过皮肤屏障。如在实施例中会进一步解释的那样，还观察到了如图7所示的分子量低于500道尔顿的小分子与分子量高于500的大分子的透皮输送的改善。由于微针和显微手术刀片的高度有限，它不会到达富含神经的真皮层并引起个体的任何不适。
活性药剂
能够用微器件递送的活性药剂或活性物质是治疗剂。本文所用的术语“治疗剂”是指能够治疗、预防和改善需要治疗的身体疾病状态或皮肤疾病状态的活性剂。实例包括：药物，疫苗，肽，蛋白，基因，DNA，营养药品和化妆品。药物能够局部给药或全身水平给药。作为活性药剂的药物的实例包括但不限于抗生素，激素，类固醇，抗炎药物，蛋白药物，天然或合成的DNA药物，如重组促红细胞生成素(rhEPO)、
Figure A20068005573800171
干扰素-α-lb、干扰素β、干扰素γ、
Figure A20068005573800172
氟尿嘧啶、利多卡因、水杨酸、Pureriran、盐酸依氟鸟氨酸、安体舒通、氟他胺、胰岛素、纳米颗粒药物、Epidural、重组人甲状旁腺素、生长激素、甲状腺(thyroid)、氢化可的松、雌激素、孕酮和睾酮。疫苗活性药剂的实例包括但不限于：抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和抗霍乱疫苗。作为活性药剂的化妆品物质的更多实例包括但不限于：A型肉毒杆菌毒素、透明质酸及其衍生物、乙酰基六肽-3、维生素A、维生素C、维生素E、α-羟基酸、胶原质和激素。诊断试剂也包括在内。实例包括但不限于用于诊断目的的量子点、功能化纳米颗粒、磁性颗粒。
药剂的剂量能够根据医学疾病状态而变化。药剂的有效量已经是本领域已经建立的并且是公众能够获得的。这样的信息能够自美国食品药品监督管理局(FDA)获得，例如FDA网站。例如，
Figure A20068005573800181
的信息能够在以下链接中找到：
http://www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr_PIs/Lidoderm_PI.pd f#search＝％22lidoderm％20dosage％22。
在某些实施方案中，药剂是用于治疗神经性或伤害性疼痛的疼痛缓解药物。这样的疼痛缓解药物包括但不限于利多卡因；丙胺卡因，丁卡因，布洛芬；对乙酰氨基酚；辣椒素；
Figure A20068005573800182
曲马朵(Ultram)；加巴喷丁，盐酸曲马朵，皮质甾类，舒芬太尼，可乐宁，布比卡因，三环抗抑郁药，类鸦片止痛剂如吗啡、氢吗啡酮、纳洛酮(Narcan)、镇痛新、纳布啡(Nubain)、布托菲诺(Stadol)、芬太尼、哌替啶、氢可酮、可待因、羟考酮；非选择性NSAID如塞来考昔(Celebrex)，罗非考昔(Vioxx)，伐地考昔(Bextra)；或它们的组合。在某些实施方案中，本文所述的疼痛缓解药物能够明确地排除本文列出的任何药物/药剂。
在某些实施方案中，活性药剂能够是肌松药，其包括但不限于苯并二氮杂卓类；美索巴莫；卡立普多；氯唑沙宗；美他沙酮；环苯扎林或它们的组合。在某些实施方案中，本文所述的肌松药能够明确地排除本文列出的任何药物/药剂。
药物递送
一方面本发明提供了递送如上定义的治疗活性药剂通过皮肤屏障角质层的装置10。一旦物质通过角质层，该物质扩散进入随后的皮肤层即表皮和真皮就具有较小的阻力。该物质会被真皮层中的微血管和淋巴吸收并递送至整个人体。本发明公开的微器件如图7所示能够增强分子量低于500道尔顿的分子通过皮肤的渗透。如图8、9和10所示，微器件还能够允许分子量高于500道尔顿的大分子输送通过皮肤。牛血清白蛋白的分子量是66,000道尔顿。A型肉毒杆菌毒素的分子量是150,000道尔顿并且干扰素-α-Ib的分子量是17,000道尔顿。
在某些实施方案中，本发明的药物递送的实现能够是通过准备皮肤区域以产生准备好的皮肤区域然后将药剂或药物施用至所述准备好的皮肤区域以允许预定量的药物或药剂通过所述准备好的皮肤区域的角质层。
在某些实施方案中，能够用诸如弹簧驱动的机械涂药器的装置将微针施用至皮肤区域来准备所述准备好的皮肤区域。机械涂药器能够是任何结构或设计并且能够产生待施加给微针的对皮肤区域的机械力以便在皮肤区域的角质层中产生预定尺寸和深度的孔或通道。孔或通道的尺寸和深度能够对药剂或药物的递送量提供控制。
在某些实施方案中，还能够使用超声装置或机械振荡器处理所述准备好的皮肤区域以将微针施用给皮肤区域。超声装置或机械振荡器能够产生待施加给微针的对皮肤区域的预定机械力以便在皮肤区域的角质层中产生预定尺寸和深度的孔或通道。孔或通道的尺寸和深度能够对药剂或药物的递送量提供控制。值得注意的是，超声装置或机械振荡器能够是刺穿弹性皮肤组织以产生预定尺寸和/或深度的孔或通道的有效方式。
在某些实施方案中，能够使用显微刀或显微手术刀片的阵列通过切开或割裂皮肤区域中的角质层以预定的尺寸或尺度(例如1cm×1cm的尺度)来准备所述准备好的皮肤区域以产生预定深度和/或尺度的纳米通道。破口的尺度和/或深度以及准备好的皮肤区域的尺寸能够对药剂或药物的量提供控制。
允许药剂或药物通过准备好的皮肤区域的角质层能够通过多种机制来实现。例如，该允许能够通过将药剂或药物从局部组合物(例如诸如皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂的制剂)经由所述准备好的皮肤区域扩散进入患者或使用者体内来实现。在某些实施方案中，该允许能够通过驱动机制来实现，例如离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或加热或这些的组合以主动驱动药剂通过皮肤。
离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或加热是促进或增强药物递送的良好发展的机制。药物递送中的离子电渗疗法系统的某些实例描述于http://www.vyteris.com和http://www.iomed.com中。药物递送中的超声促渗系统的某些实例描述于www.sontra.com中(Becker B，Heltrich S，Baker E，et al.U ltrasound with topical anesthetic rapidlydecreases pain of intravenous cannulation(具有局部麻醉的超声迅速降低静脉插管的疼痛).Academic Emergency Medicine 2005；12：289-295；Katz N，Shapiro D，Herrmann T，et al.，Rapid onset of cutaneousanesthesia with EMLA cream after pretreaatment with a newultrasound-emitting device(用新超声发射装置预处理后用EMLA乳膏进行皮肤麻醉的迅速起效).Pain Trials Center，Brigham and Women’sHospital，Boston，Massachusetts；Mitragotri S，Kost J，Low frequencysonophoresis：A Review(低频超声促渗：综述).Advanced Drug DeliveryReviews 2004；56：589-601)。药物递送中RF系统的某些实例描述于http://www.transpharma-medical.com/references.html中。使用加热的药物递送系统的某些实例描述于http://www.zars.com中。
化妆品物质的局部递送
本领域技术人员已知某些物质具有作为化妆品的特定功能。例如，A型肉毒杆菌毒素在被小量注射(例如每0.1ml注射体积10单位)进入特定肌肉以治疗并减少脸上的皱纹时是阻断神经肌肉传导的毒素。作为任何一块肌肉任何位点的单次注射的最大推荐剂量是25单位。如果过量或不正确地进行注射，患者可能留下不能活动的脸部或下垂的眼睑，直到注射的影响消失。副作用包括麻痹、肿胀和头痛。通过本发明公开的微器件给药，可以提供A型肉毒杆菌毒素的控制释放并保持最佳的局部浓度以实现最佳结果，同时使副作用最小化。在本发明的优选实施方案中，将具有A型肉毒杆菌毒素的凝胶贴片施用至用微针阵列预处理的皮肤。观察到了A型肉毒杆菌毒素通过皮肤渗透的显著增加，详见图9。不应用微器件时没有观察到通过皮肤的输送。上述“活性药剂”部分中提供了更多的实例。
还明显地看到，在微器件处理的皮肤上的通过皮肤的输送更少地取决于分子量，如从图9观察到的那样。使用本文所述的方法，实际上，任何化妆品物质都能够使用本文的微器件递送。通过加载和用于控制释放的组合物能够调节局部浓度。在本发明的一实施方案中，能够通过由微器件增强的扩散来递送透明质酸凝胶。透明质酸是体内天然存在的物质。透明质酸主要的重要功能是携带并结合水分子。稳定化的非动物透明质酸不含动物蛋白并且在治疗前不需要皮肤测试。因此，使用微器件来局部递送稳定化的非动物透明质酸来治疗皱纹和面线(facial line)是本发明的优选实施方案。
在本发明的另一实施方案中，能够通过微针局部递送胶原质，用于例如过敏皮肤测试和胶原质控制释放进入皮肤。
本发明的另一实施方案提供了乙酰基六肽-3的局部递送。该分子是调节面部肌肉的过分刺激、减少面部张力的无毒、无刺激化合物，而且它能够减少并预防由于面部肌肉的过度刺激而引起的新皱纹的形成。更多实例包括但不限于：维生素A、维生素C、维生素E、α-羟基酸、激素或它们的组合。
疫苗的递送
在某些实施方案中，本文提供的微器件能够用于在角质层之下局部递送疫苗。疫苗的类型包括常规疫苗以及如前述的蛋白、肽、DNA疫苗等。能够通过用微器件处理皮肤位点然后向使用者递送疫苗组合物来进行疫苗接种。
疼痛治疗
在某些实施方案中，本文所述的微器件能够用于治疗疼痛。微器件能够促进疼痛缓解剂或其组合的透皮递送以便治疗、减轻或预防疼痛。在某些实施方案中，能够用微器件处理皮肤位点然后能够将疼痛缓解剂或药物组合物施用至处理过的位点，允许这些药剂透皮递送至使用者。
疼痛缓解剂能够是FDA批准的或在世界上其它地方的医疗实践中使用的任何疼痛缓解剂。在某些实施方案中，疼痛缓解药物能够是但不限于NSAID，COX-2抑制剂、类固醇、肌松药。具体地，如利多卡因；丙胺卡因，丁卡因，布洛芬；对乙酰氨基酚；辣椒素；
Figure A20068005573800221
曲马朵(Ultram)；加巴喷丁，盐酸曲马朵，皮质甾类，舒芬太尼，可乐宁，布比卡因，三环抗抑郁药，类鸦片止痛剂如吗啡、氢吗啡酮、纳洛酮(Narcan)、镇痛新、纳布啡(Nubain)、布托菲诺(Stadol)、芬太尼、哌替啶、氢可酮、可待因、羟考酮；非选择性NSAID如塞来考昔(Celebrex)，罗非考昔(Vioxx)，伐地考昔(Bextra)；或它们的组合。在某些实施方案中，本文所述的疼痛缓解药物能够明确地排除本文列出的任何药物/药剂。
疼痛治疗能够根据主治医生规定的治疗方案进行。例如，在某些实施方案中，疼痛治疗是慢性或急性疼痛治疗。疼痛治疗方案能够是但不限于下背痛、带状疱疹后遗神经痛、癌症疼痛、糖尿病性神经病、幻肢痛、椎管狭窄症/坐骨神经痛、spinal mets、HIV疼痛，诸如针注射、插管的侵入性医疗手段引起的疼痛。
控制释放
微器件需要以足够在血浆中维持治疗有效浓度的速率通过皮肤递送药物分子。能够调节微器件的尺寸、密度以满足递送要求。微器件还能够用组合物包被，所述组合物含有活性治疗分子或疫苗或化妆品物质以及诸如壳聚糖、卡波普934P、纤维素和淀粉的聚合物粘合剂以形成干膜。可以使用流变学改性剂、表面活性剂、稳定剂、再水合剂的其它添加剂。特定的组合物能够控制活性药物分子的溶液速率并调节药物释放速率。牛血清白蛋白的控制释放的一实例如图8所示。可以将微器件与连接至微储库的包埋的微流体通道整合。
整合的传感器
本发明的另一方面提供了装置，其中将临床生物传感器和/或传感器阵列紧邻这些HARMS结构制造。例如，微针能够自患者采集极低样品体积的体液并允许体液的快速即时分析。在一实施方案中，所抽取的样品体积小于0.1微升，通常为约0.01微升。
HARMS制造方法
用MEMS微细加工技术制造HARMS。典型的制造工艺包括光刻、湿法刻蚀和干法刻蚀、薄膜沉积和生长、电镀以及注射成型和热压印。制作方法的一实例是使用允许深硅刻蚀的Bosch法(www.oxfordplasma.de/process/sibo_1.htm)。它形成了适合作为装置体或铸型进一步加工的HARMS。纵横比高于5∶1，与特征尺寸和图案形状无关，只要特征能够通过光刻法限定。另一制造方法是<100>取向或<110>取向的单晶Si衬底的KOH或TMAH湿法刻蚀。另一制造方法是使用HF溶液以电化学地形成多孔Si结构(www.techfak.uni-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金属通过被称为电抛光的无掩膜工艺用于HARMS的制作，所述电抛光从通过诸如切割、电火花加工、铣削(milling)、磨削(grinding)、抛光和钻孔的传统加工方法制作的结构开始(www.najet.com和www.fischion.com/product_support/ model_110_application_notes.asp)。如以下的实施例中进一步公开的那样，使用本文的任何单一方法或这些方法的组合导致本发明公开的期望HARMS的形成。
实施例
实施例1.Si微针的制造
Bosch刻蚀法是本领域已知的刻蚀深孔和沟槽的广泛使用的MEMS法。本发明公开的方法包括先进行各向同性刻蚀以形成微针末端6，随后进行第二各向异性Bosch刻蚀以形成微针轴7，如图6G所示。
参照图6A，将两侧均涂有约1微米热氧化物2的任何取向的硅片1用作衬底。发现硅衬底中的掺杂水平并不重要。将厚度为0.2至20nm的铬层溅射至衬底上。将光刻胶层3涂至硅片的前侧，如图6B所示。如图6C所示，将其加工成大量直径与微针的底部相等的环形岛。将图案的形状改成矩形以形成显微刀和显微手术刀片。用本领域已知的常用方法进行Cr刻蚀。将Cr膜用作硬掩膜来刻蚀部分氧化物和硅衬底4。如图6D所示，通过溶液中的缓冲氧化物刻蚀或将CHF3或CF4用作刻蚀气体的干法刻蚀使氧化物2形成图案。在本发明的优选实施方案中，如图6E所示，仅用SF6进行Si的各向同性刻蚀，同时Cr和氧化物掩膜材料仍然存在。Si衬底1的切口形成微针末端5，如图6E所示。一旦Si切口到达剩下约20微米的阶段，用Bosch法进行交替的沉积和刻蚀循环直至刻蚀深度达到微针的预定长度，如图6F所示。通过使用本领域技术人员称为HNA的乙酸、硝酸和氟酸的混合物进行短的湿法刻蚀形成微针的最终形状。HNA浸泡帮助释放硬掩膜和使微针的末端6尖锐，如图6G所示。用约200至500 A Ti涂层包被所形成的微针以改善生物相容性，如图6H所示。以这种方式制造的微针的显微图如图2所示。
实施例2.Si微针的制造
本发明还公开了方法，其首先进行各向同性刻蚀以形成微针体，然后转换成定向刻蚀(ODE)以形成微针轴和末端。
如图6A所示，将两侧均涂有0.5至3微米热氧化物的<100>取向硅片1用作衬底。将氧化物加工成大量直径与微针的底部大致相等的环形或正方形岛的图案。在一实例中，环形图案的直径为约100微米。通过溶液中的缓冲氧化物刻蚀或将CHF3或CF4用作刻蚀气体的干法刻蚀进行氧化物刻蚀。一旦硅氧化物刻蚀完成，用Bosch法进行交替的沉积和刻蚀循环直至刻蚀深度达到30至500μm的预定值，在硅衬底上产生大量环形或正方形柱。图6G所示，通过在20至90度的温度下的热浴中的KOH刻蚀形成微针的最终形状。KOH浓度为10％至80％。通常，刻蚀温度为50至80度并且氢氧化钾(KOH)浓度为20％至50％。四甲基氢氧化铵(TMAH)或氢氧化钠被用来代替KOH以得到相似的结果。典型的刻蚀条件是20％至40％TMAH，在约80度下。将约500 A Ti涂层涂至形成的微针以改善生物相容性，如图6H所示。图3显示了以这种方式制造的微针阵列。
实施例3.显微手术刀片和显微刀的制造
如图6C所示，如果图案是矩形，则按照实施例1和2公开的工艺流程形成的微器件成为显微刀和显微手术刀片。
实施例4.聚合物微针的制造
将不锈钢片用作阴极。将其上有圆柱的形成了图案的导电片用作阳极。柱的高度与微针高度相当。将两种电极都浸入电解液中并向它们施加0.5至5V的电压，阴极的选择性区域被溶解掉，留下空穴的阵列。一旦刻蚀完成，即获得具有空穴状微针体的不锈钢片。其被用作使用上文列出的材料进行微注射成型以获得聚合物微针的镶件。
实施例5.金属微针的制造
将诸如不锈钢或Ti或Ni的金属片用作阴极。将其上有网格图案的导电片用作阳极。每一正方形的尺寸与微针的底部相当。当将两种电极都浸入电解液中并向它们施加0.5至5V的电压时，阴极的选择性区域被溶解掉，留下空穴的阵列。通过电抛光使微针的末端6尖锐，得到很尖锐的金属微针阵列。
实施例6.微器件的应用
在一实施方案中，在使用前如下纯化壳聚糖：将20g壳聚糖溶于1 L 1％的乙酸溶液。在将其减压过滤之后，将1M NaOH加入滤液中以产生沉淀。用去离子水反复洗涤沉淀直至淋洗水的pH值约为7。在真空干燥箱中将沉淀减压干燥。将纯化的壳聚糖磨成粉末并用于制备储备液，所述储备液还可以含有流变学改性剂、表面活性剂、稳定剂、再水合剂及其组合的添加剂以形成组合物。通过将活性药剂溶于壳聚糖储备液中来制备含有已知量活性药剂的已知体积的壳聚糖储备液。在洁净室环境中用铸造法制备含有活性药剂的皮肤贴片。在室温下干燥用这种方法制备的制剂。
微器件激活的皮肤贴片的施用是简单的两步法。第一步是用在其背部连接有塑胶拉手的不具有高纵横比显微结构的微针或显微刀和显微手术刀片穿破或刮擦皮肤。这些微器件被生物相容的膜包被并且其上没有活性药剂。该步骤还能够被使用装有微针或显微刀或显微手术刀片的弹簧驱动的机械装置代替。例如，移动末端连接有一次性微针的切割装置。第二步是将使用本文公开的方法制备的皮肤贴片施用至微器件处理过的皮肤区域。弹簧驱动的装置提供更一致的结果。
在另一实施方案中，用壳聚糖组合物包被微器件阵列并使之于室温下在无尘的环境中干燥。手动或使用弹簧驱动的装置将含有活性药剂的微器件施用至皮肤。在整个治疗周期期间用胶带将微器件保持在皮肤上。
实施例7.微器件在疼痛治疗中的应用
测试本文所述的微器件在疼痛治疗中的应用。图11显示了某些体内测试结果，其表明麻醉剂利多卡因在微针预处理的皮肤上能够加快10倍地透过皮肤。从图11中可以看到，与现有技术相比，使用本文提供的装置治疗疼痛具有至少两种优势：(1)快速起效，和(2)药物透皮给药改善约10倍。
实施例8.微器件在疼痛治疗中的应用
测试本文所述的微器件在疼痛治疗中的应用。图12显示了对30名人类个体的测试结果，其表明与仅有利多卡因贴片的安慰剂组相比，用微针辅助的利多卡因贴片使疼痛分数改善约7倍。
实施例9.微器件阵列的透皮施用方法
通过微器件阵列施用治疗剂的常规方法是用药物包被诸如微针阵列的微器件阵列然后将被药物包被的装置施用至皮肤以透皮递送药物。将本发明的微器件以三种不同组合用于药物的透皮递送，其中微器件和药物能够分开-其中药物虽然能够，但不一定，被包被在装置上或以别的方式被放置在微器件上或其内部：(1)能够施用被药物包被的装置；(2)能够先施用微针来准备皮肤，然后将载有药物的洗剂、乳膏或油膏或贴片施用至准备好的皮肤；以及(3)还能够先将药物施用至皮肤区域，然后用制造的装置刺穿角质层。所有三种方法都能够促进药物透皮输送通过皮肤。
图13显示了由荧光强度指示的BSA的血液浓度，所述BSA通过使用本发明的微针阵列被递送至兔皮肤。通过施用微针阵列然后将荧光标记的BSA施用至兔皮肤来递送BSA并用荧光强度监测BSA的血液浓度。图13显示了通过荧光监测的作为时间的函数的BSA的血液浓度。在用我们的微针阵列处理然后将BSA皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂施用至兔皮肤之后采集BSA。图13表明，在微针阵列预处理的皮肤区域上透皮递送FITC标记的(荧光标记)BSA(Mw＝66,000)长达60小时能够轻易地实现。
虽然已经显示并描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员而言，明显能够作出改变和修饰而不在较广义的方面偏离本发明。因此，所附的权利要求书在它们的范围中包括所有这样的改变和修饰，将其视为落入本发明的真实精神和范围。

Claims (38)

1.递送用于哺乳动物中的医学疾病状态的药剂或药剂组合的系统，其包括：
微器件，包括显微结构阵列，
施用机构，用于向患者的皮肤区域施用所述微器件以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域的角质层中包含多个纳米孔或纳米通道，以及
递送机构，用于引起待递送至所述哺乳动物的所述药剂通过所述准备好的皮肤区域的角质层中的所述纳米孔或纳米通道，
其中所述微器件的纵横比为约10∶1或更高。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述施用机构包括机械涂药器、超声涂药器、或机械振荡器，离子电渗疗法装置、超声促渗装置、射频(RF)装置或产热装置。
3.如权利要求1所述的系统，其中所述递送机构包括离子电渗疗法装置、超声促渗装置、射频(RF)装置或产热装置。
4.如权利要求1所述的系统，其中所述显微结构选自微针、显微手术刀片、显微刀或它们的组合。
5.如权利要求1所述的系统，其中所述微器件包括至少一种通过微通道连接至含有所述药剂的储库的皮肤接触区域。
6.如权利要求1所述的系统，其中所述显微结构包括被包含所述药剂的组合物的薄层包被的微针、显微刀或显微手术刀片。
7.如权利要求1所述的系统，其中所述活性药剂是选自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的天然或合成疫苗，并且
其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和抗霍乱疫苗。
8.如权利要求1所述的系统，其中所述药剂是疼痛缓解剂。
9.如权利要求1所述的系统，其中所述医学疾病状态是慢性背痛。
10.如权利要求9所述的系统，其中所述医学疾病状态是癌症。
11.如权利要求8所述的系统，其中所述疼痛缓解剂是利多卡因，并且其中所述递送机构包括皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
12.将用于医学疾病状态的药剂递送至哺乳动物的方法，其包括：
将施用机构施用至微器件，使所述微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，
向所述准备好的皮肤区域施用包含所述药剂的组合物，以及
将有效量的药剂通过所述角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至所述患者，
其中所述微器件包括纵横比为约10∶1或更高的显微结构阵列，并且
其中所述施用机构包括机械涂药器、超声涂药器或机械振荡器。
13.如权利要求12所述的方法，其中将有效量的所述药剂递送至所述患者包括：
使所述药剂由所述组合物扩散进入所述患者，或者
通过向所述组合物施加驱动力驱动所述药剂进入所述患者。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述驱动力选自离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或这些的组合。
15.如权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述活性药剂是选自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的天然或合成疫苗，并且
其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和抗霍乱疫苗。
16.如权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂是疼痛缓解剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述医学疾病状态是慢性背痛。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述医学疾病状态是癌症。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述疼痛缓解剂是利多卡因，并且其中所述组合物是包含利多卡因的皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
20.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物是皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
21.将用于医学疾病状态的药剂递送至哺乳动物的方法，其包括
向皮肤区域施用包含所述药剂的组合物，
将施用机构施用至微器件，使所述微器件与所述皮肤区域接触以产生多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，
将有效量的所述药剂通过所述角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者，
其中所述微器件包括纵横比为约10∶1或更高的显微结构阵列，并且
其中所述施用机构包括机械涂药器、超声涂药器或机械振荡器。
22.如权利要求21所述的方法，其中将有效量的所述药剂递送至所述患者包括：
使所述药剂由所述组合物扩散进入所述患者，或者
通过向所述组合物施加驱动力驱动所述药剂进入所述患者。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述驱动力选自离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或这些的组合。
24.如权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中所述活性药剂是选自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的天然或合成疫苗，并且
其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和抗霍乱疫苗。
25.如权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂是疼痛缓解剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述医学疾病状态是慢性背痛。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述医学疾病状态是癌症。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述疼痛缓解剂是利多卡因，并且其中所述组合物是包含利多卡因的皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
29.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物是皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
30.将用于医学疾病状态的药剂递送至哺乳动物的方法，其包括
将施用机构施用至微器件，使所述微器件与皮肤区域接触以产生准备好的皮肤区域，所述准备好的皮肤区域包括多个通过所述皮肤区域的角质层的纳米孔或纳米通道，
将有效量的药剂通过所述角质层中的所述纳米孔或纳米通道递送至患者，
其中所述微器件包括纵横比为约10∶1或更高的显微结构阵列，
其中所述显微结构被包含所述药剂的组合物包被，以及
其中所述施用机构包括机械涂药器、超声涂药器或机械振荡器。
31.如权利要求30所述的方法，其中将有效量的所述药剂递送至所述患者包括：
使所述药剂由所述组合物扩散进入所述患者，或者
通过向所述组合物施加驱动力驱动所述药剂进入所述患者。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述驱动力选自离子电渗疗法、超声促渗、射频(RF)或这些的组合。
33.如权利要求30至32中任一权利要求所述的方法，其中所述活性药剂是选自疫苗、蛋白疫苗、肽疫苗、基因疫苗和DNA疫苗的天然或合成疫苗，并且
其中所述疫苗是抗流行性感冒(流感)疫苗、抗白喉疫苗、抗破伤风疫苗、抗百日咳(DTaP)疫苗、抗麻疹疫苗、抗腮腺炎疫苗、抗风疹(MMR)疫苗、抗乙肝疫苗、抗脊髓灰质炎疫苗、抗乙型流感嗜血杆菌疫苗、抗水痘疫苗、抗结核疫苗、抗炭疽疫苗、抗黄热病疫苗、抗狂犬病疫苗、抗AIDS疫苗、抗癌疫苗、抗脑膜炎球菌疫苗、抗SARS疫苗和抗霍乱疫苗。
34.如权利要求30至32中任一权利要求所述的方法，其中所述药剂是疼痛缓解剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述医学疾病状态是慢性背痛。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述医学疾病状态是癌症。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述疼痛缓解剂是利多卡因，并且其中所述组合物是包含利多卡因的皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
38.如权利要求30所述的方法，其中所述组合物是皮肤贴片、乳膏、油膏或洗剂。
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