JP2013521928A - アプリケータに統合可能な内蔵非言語的指示デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有し、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも1つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも1つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも1つの要素を含む、
少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも1つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも1つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも1つの要素を含む、
少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の内の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、少なくとも1つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、
少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
皮膚は、その外側層にて角質層と呼ばれる生物学的バリアを有する。約20ミクロン厚のこの層があるため、ほとんどの分子が皮膚を通らない。角質層の下の層は、生表皮と呼ばれる。表皮は50〜100ミクロン厚である。生表皮層は血管をもたず、この層中の分子は、生表皮の下の層で有り、1〜3mm厚である真皮へ、又は真皮から運搬されうる。真皮層には、血管、リンパ管及び神経が存在する。好ましい実施形態において、微少デバイスは、角質層に穴を開け、表皮層で終了し、したがって真皮層には届かない長さを有する微小ニードル、微小刃及び/又は微小ナイフを有する。今日まで、皮膚パッチのみが、500Da未満の薬物分子を送達可能である。さらに、これらの低分子は典型的に、疎水性薬物に制限される。
治療的薬剤、ワクチン及び化粧成分の良好な経皮送達には、皮膚バリア、すなわち角質層を通した、分子、とりわけ大きな分子を運搬する方法が必要である。成分は、薬理学的必要条件に対して許容可能な任意の形態で皮膚内に送達可能であるが、ゲル処方が、活性成分の制御放出を達成するために好ましい。ローション、クリーム、軟膏、溶液、泡などのような他の局所送達処方も同様に使用可能である。
本明細書で記述する微小ニードルデバイスは、一以上の微小ニードルを含みうる。いくつかの実施形態において、微小ニードルの長さは、典型的には、20〜500ミクロンの範囲内であり、外側皮膚バリア層を通して穴をあけ、生表皮又はより深く分子を送達するのに十分である。好ましい実施形態において、微小ニードルは、血管及び神経を乱しうる真皮内には到達しない長さを有する。単一の微小ニードル直径は典型的には30〜300ミクロンの範囲内であって10ミクロン未満の鋭利な先端を有し、機械的な完全性を維持する一方で患者にはほとんど不快感を与えない。本発明の1つの実施形態において、ニードル先端は、2ミクロン未満であり、ニードルシャフトの高さは約100ミクロンである。アスペクト比は50:1である。本発明の1つの実施形態において、先端の角度は、30〜75度、典型的には38〜72度である。図6は、約80ミクロンの基底直径を有する単一微小ニードルの図を拡大した、本方法によって加工された微小ニードルアレイの顕微鏡写真である。本発明の1つの実施形態において、体液の十分な抽出を許容するために、ニードル先端の内部直径は約10ミクロンであり、ニードルの高さは約1200ミクロンである。アスペクト比は好ましくは120:1である。
本明細書で開示される微小刃及び微小ナイフは、一以上の刃又はナイフを含んでよい。これらのデバイスの鋭利なエッジは、10ミクロン幅以下であり、本体の高さは100ミクロン以上である。本発明の好ましい実施形態において、エッジは、3ミクロン以下であり、本体高さは約150ミクロンである。皮膚接触面積は、各微小刃又は微小ナイフに対して、約(0.003mm×1mm)である。刃エッジのリーディング角は、30〜75度、好ましくは38〜72度である。
デバイスは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの異なる物質又はそれらの組み合わせからなってよい。物質の例には、チタン、ステンレススチール、ニッケル、ニッケル−鉄の合金、ケイ素、酸化ケイ素、ガラス、ポリメチルメタクリル樹脂(PMMA)、ポリアリールエーテルケトン、ナイロン、PET、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸・グリコール酸共重合体)(PLGA)、ポリカルボン酸及びポリスチレンが挙げられる。薬物の送達、又は生物学的液体の回収を確かにする一方で、破損及びよじれなしに皮膚に浸透するのに十分な物理的強度を有するべきである。これらは、確立されたプロトコールを用いて滅菌可能である(例えば、ANSI/AAMI/ISO 11134;1993、ANSI/AAMI/ISO 11135:1994、ANSI/AAMI/ISO 11137:1994によって記載された、温式加熱、酸化エチレン又は放射滅菌を参照のこと)。
高アスペクト比微小チャネルを、ミクロフルイディクスの弾力性ある操作を可能にし、薬物リザーバのような他の機能的ブロックに、微小ニードルを連結するために、微小デバイス中に埋め込んでよい。微小チャネルは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの様々な物質又はそれらの組み合わせからなってよい。
本明細書で記述したデバイスを、処置を必要とする体状態を処置、予防又は緩和するために、薬剤の経皮送達のために使用可能である。方法には一般的に、本明細書で記述した微小デバイスで、送達皮膚部分を処置すること、及び哺乳動物(例えば使用者又は患者)の体に薬剤を送達することが含まれる。
アプリケータを用いて送達可能な活性薬剤又は活性成分は、治療的薬剤及び/又は化粧薬剤である。語句「治療的薬剤」は、処置を必要とする体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、及び/又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。語句「化粧薬剤」は、処置を必要とする美容的な身体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、隠す、及び/又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。例のリストには、薬物、ワクチン、ペプチド、タンパク質、遺伝子、DNA、栄養素及び化粧品が含まれるが、これらに限定はされない。薬物は、局所及び全身に投与可能である。活性薬剤としての薬物の例には、ベンゾイルペルオキシド、アゼライン酸及びその誘導体、L−カルニチン、ボツリヌス毒素、コウジ酸、アルブチン、ナイアシンアミド、組換え体エリスロポエチン(rhEPO)、タキソール(R)、インターフェロン−アルファ−1b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、Emla(R)、フルオロウラシル、リドカイン、サリチル酸、プレリラン、水酸化エフロルニチン、スピロノラクトン、フルタミド、インスリン、ナノ粒子薬物、硬膜外麻酔、組換え体ヒト副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、甲状腺、コルチゾール、エストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンのような、天然又は合成にかぎらず、抗体、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬物、タンパク質薬物、DNA薬物が含まれるが、これらの限定はされない。ワクチン活性薬剤の例には、インフルエンザ(フル)、ジフテリア、破傷風、百日咳(DTaP)、はしか、おたふく風邪、風疹(MMR)、B型肝炎、ポリオ、b型インフルエンザ菌、水痘、結核、炭疽菌、黄色熱、狂犬病、AIDS、がん、髄膜炎菌、SARS及びコレラに対するワクチンが含まれるが、これらに限定はされない。活性薬剤としての化粧成分の多くの例には、A型ボツリヌス毒素、ヒアルロン酸とその誘導体、アセチルヘキサペプチド−3、ビタミンA、ビタミンC及びその誘導体、ビタミンE、アルファ−ヒドロキシ酸、コラーゲン及びホルモンが含まれるが、これらの限定はされない。診断試薬もまた含まれる。例としては、診断目的のための、量子ドット、機能性ナノ粒子及び磁気粒子が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、皮膚の傷を隠しうる化粧コンシーラーと組み合わせられる。
1つの様態において、本発明は、皮膚バリア、又は角質層を経て、以上で定義したような治療的に活性な薬剤の送達のためにアプリケータを提供する。いったん成分が角質層を通過したならば、その下の皮膚層、表皮及び真皮内に成分が拡散することへの抵抗はほとんどない。成分は真皮層内の微小血管及びリンパ管によって吸収され、人体全身に送達されうる。本明細書にて開示されたアプリケータは、500ダルトンより小さな分子量の分子の皮膚浸透を増強可能である。アプリケータはまた、66,000ダルトンでのウシ血清アルブミン、150,000ダルトンのA型ボツリヌス毒素、17,000ダルトンのインターフェロン−アルファ−1bの例のように、500ダルトン以上の分子量の大分子の皮膚を通す輸送を可能にしうる。
特定の成分が化粧品として特定の機能を有することが、当業者に公知である。例えば、A型ボツリヌス毒素は、顔のしわを処置及び減少させるために、少量(例えば10ユニット/0.1ml注射容量)を特定の筋肉内に注射した場合に、神経筋送達を妨害する毒素である。任意のスポットで、任意の1つの筋肉に対する単一注射として推奨された最大用量は25ユニットである。過剰投与又は注射が正しく実施されなかった場合、患者には、注射の効果がなくなるまで、動かない表情又は垂れ下がったまぶたが残りうる。可能性のある副作用には、無感覚、腫れ及び頭痛が含まれる。本明細書で開示したアプリケータを介しての投与により、A型ボツリヌス毒素の制御放出が提供され、副作用を最小限に抑える一方で、最良の結果を達成するための最適な局所濃度が維持される可能性がある。本発明の1つの実施形態において、A型ボツリヌス毒素は、本明細書で記述したアプリケータで前処理した皮膚に適用する。皮膚を通してのA型ボツリヌス毒素の浸透における有意な増加が観察された。アプリケータの適用なしには、皮膚を通した輸送は観察されなかった。さらなる例は、上記「活性薬剤」項にて提供されている。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されたアプリケータを、角質層下へのワクチンの局所送達のために使用可能である。ワクチンの型には、従来のワクチン、及びすでに記述したようなタンパク質、ペプチド、DNAワクチンなどが含まれる。ワクチン接種は、アプリケータで皮膚の側面を処置し、ついでユーザーにワクチン組成物を送達することによって達成可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントで使用可能である。アプリケータを、疼痛を処置、減少又は予防するために、鎮痛薬又はそれらの組み合わせの経皮送達を促進するために使用可能である。いくつかの実施形態において、皮膚の側面をアプリケータで処置し、ついで鎮痛薬又は薬物組成物をユーザーに経皮的に送達することが可能である。
アプリケータは、血漿中の治療的に有用な濃度を維持するのに十分である速度で、皮膚を通して薬物分子を送達するために必要である。微小デバイス上の微小ニードル、微小刃及び/又は微小ナイフのサイズ及び密度を、送達必要条件を満たすように調節可能である。好ましい実施形態において、活性薬剤は、活性薬剤チャンバー中に存在し、微小デバイスが皮膚に適用され、すぐに除去された後に穴を開けられている皮膚の領域に適用される。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、一以上の生理的に許容可能な担体とともに処方される。1つの実施形態において、活性薬剤処方には、一以上のレオロジー調節剤、表面活性薬剤、安定化剤、再水和薬剤及びこれらの組み合わせが含まれてよい。他の実施形態において、活性薬剤のヒドロゲルを、例えばCP940、CP974、CP980及びCP1342を含むカルボマーポリマーを用いて調製可能である。特別な活性薬剤処方が、活性薬物分子の拡散速度を制御し、薬物放出速度を調節可能である。
アプリケータは任意に、一以上の統合指示器シグナルデバイス(類)、又は内蔵非言語的指示デバイス(類)を含んでよい。この点において、本明細書で使用されるところの内蔵非言語的指示デバイスは、適用特性にしたがって、スイッチをオン及びオフに切り替えることが可能な、少なくとも1つのシグナルの放射又は生成要素を有する、バッテリーを動力源とするデバイスを意味することが可能である。そのようなデバイスは、皮膚の外側層に穴を開けるために、推奨された大きさの力で、微小デバイスが皮膚に適用されたことを示唆するために、例えば、光、音、振動、RF伝達シグナル、記録計数シグナル及び/又は電気的伝達シグナル、又は本明細書で記述した他の指示器特性又はシグナルのような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するために、種々のシグナルを生成又は提供可能である。1つの実施形態において、微小デバイスは、アプリケータ中の作動装置アーム上に配置され、穴を開けられる皮膚の領域に適用される。皮膚において、微小デバイスの表面に力が適用される時、微小デバイスと作動装置アームが、統合シグナルデバイスの方向に押される。作動装置アームが十分な力をシグナルデバイスに適用した時に、スイッチデバイス中の力感受性のスイッチが作動され、ついでシグナルが作動する。シグナルは、ユーザーによって、又は他の観察者によって検出可能な任意のシグナルであってよい。例えば、シグナルは、第二シグナルデバイス、データレコーダー、ユーザー又は観察者への光、音、振動又は電気的シグナルの放射であってよい。統合シグナルデバイスは、デバイスの予想される期限切れをモニタするため、適用されている力、適用の期間、及び/又は累積適用数を記録するために、内蔵回路を有してよい。光、音及び/又は振動のシグナルは、波長、周波数、振動パターン、及びこれらの組み合わせなどに基づいて異なってよい。
微小デバイスは、MEMS微細加工技術を用いて加工してよい。典型的な加工工程には、リトグラフ、ウェットエッチング及びドライエッチング、薄膜蒸着及び成長、電気穿孔法、並びに射出成形及び熱エンボス加工が含まれる。加工法の1つの例は、深Siエッチングを可能にするボッシュ工程を使用することであった(www.oxfordplasma.de/process/sibo−1.htm)。それは、さらなる処理のためのデバイス本体又は鋳型としてのいずれかで好適な微小デバイスを形成し、例えばすでに発行された特許明細書にて記述されている。また他の加工方法は、多孔性Si構造を電気化学的に形成するために、HF溶液を使用可能である(www.techfak.uni−kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金属を、切断、放電加工、フライス加工、粉砕、研磨及び掘削のような、伝統的な機械加工方法によって加工した構造から開始する電解研磨と呼ばれるマスクを必要としない工程を介しての微小デバイスの加工のために使用可能である(www.najet.com及びwww.fischion.com/product support/model 110 application notes.asp)。本明細書の任意の単一方法、又は以下の実施例でさらに開示したようなこれらの方法の組み合わせの使用が、本明細書に開示した望ましい微小デバイスの形態を導く。
本発明のさらなる実施形態において、本明細書で記述したアプリケータは、パッケージからのアプリケータの簡単な一押しでの取り出しを許容するように、好適にパッケージ可能である。この点において、本発明は、外部容器及び内部パッケージング材料を含むアプリケータのためのパッケージに関してよく、ここで、内部パッケージング材料には、本明細書で記述したように、アプリケータを含むように成形されたインデントが含まれ、さらにアプリケータを含めるために成形されたインデントの下部にくぼみが含まれる。
構成要素 名称及び機能
001 外側カップ、FMA微小デバイス端
002 FMA保護スリーブ
003 FMA微小デバイス及び作動装置アーム
004 統合シグナルデバイス
005 活性薬剤リザーバ及び本体
006 アプリケータ端ノズル
007 外側カップ、ゲル薬剤端
構成要素 名称及び機能
001 外部キャップ、ゲル薬剤端
002 アプリケータスリーブキャップ
003 アプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー
004 外部本体
005 アプリケータ端ノズル
006 コネクタ
007 固定ギア
008 ダイアルリング
009 スプリングを保持するダイアルチューブ
010 タイマー、力スイッチ及び計数器付属統合シグナルデバイス
011 作動装置アーム
012 FMA微小デバイス
013 FMA保護スリーブ
014 外部キャップ、FMA微小デバイス端
015 活性薬剤リザーバ
ゲル/クリーム/ローションが、アプリケータ端ノズル002より出される。
アプリケータスリーブキャップ002及びアプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー003が、活性薬剤(類)を保持するための空洞を形成する。002及び003が、機械的ロックイン構造と連結し、活性薬剤(類)の充填を促進する。
アプリケータ端ノズル005及びコネクタ006が、コネクタ006上の機械的構造を用いて連結される。ダイアルチューブ009が回転したときに、コネクタ006まで回転が伝わる。コネクタ006上のらせん構造がアプリケータ端ノズル005を押し、ゲルノズルを通して、活性薬剤(類)が押される方向に動く。これは、アプリケータスリーブキャップ002とアプリケータスリーブ003によって形成される空洞中で、ピストンのように働き、アプリケータ端ノズル005を動かす。ダイアルリング008とダイアルチューブ009が、スプリングと連結する。ダイアルリング008の各ダイアルが、固定ギア007とダイアルリング008間で音を作り出す。
本発明のアプリケータの使用は、単純な二段階手順である。第一段階は、アプリケータの一端に接続された微小デバイスを用いて皮膚に穴を開けることである。ここで、アプリケータの微小デバイス端により、微小デバイスが皮膚に穴を開けるようになるように、アプリケータを手でつかみ、物理的力を適用する。皮膚に穴を開けるために適用された力の量はまた、統合シグナルデバイス上のスイッチに接触し、作動するために、作動装置アームを動かすのに十分なものである。シグナルデバイスの作動が、結果として照射される光を発した。ユーザーは、光を検出し、皮膚に穴が開けられたことを示唆するものとして光を認識した。ユーザーはついですぐに、アプリケータと微小デバイスを皮膚から取り除いた。第二段階は、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に活性薬剤を適用することであった。微小デバイスを取り除いた後、ユーザーはついで、アプリケータを回転させて、アプリケータの当該一端に接続されたノズルから、活性薬剤処方を適用した。活性薬剤は、アプリケータの本体中に含まれる活性薬剤チャンバー内に含まれる。したがって、活性薬剤が、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に適用された。任意に、微小デバイス端が、綿球とされるか又は消毒剤溶液又はクリームに浸された。その後エンドキャップを、アプリケータを保存するべく微小デバイス領域及びアプリケータノズル領域両方の上に配置した。
本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントにて使用してよい。麻酔薬であるリドカインを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、10倍速く皮膚に穴を開けることが可能である。本明細書で記述されるアプリケータを用いた疼痛マネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも以下の2つの利点を持つ。(1)迅速な発現及び(2)経皮薬物送達における約10倍の改善である。
本明細書で記述したアプリケータを、美容処置にて使用してよい。L−カルニチンを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、10倍速く皮膚に浸透可能である。本明細書で提供されるアプリケータを用いる、美容セルライトマネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも2つの利点を持つ。(1)迅速な発現及び(2)経皮薬物送達における約10倍の改善である。
化学物質及び試薬
LC((3R)−3−ヒドロキシ−4−トリメチルアザニウミルブタノエート、MW161.2Da)、カルボマー 940F(CP940)、カルボマー 974P(CP974)、カルボマー 980P(CP980)、及びカルボマー 1342P(CP1342)はすべて、GuoRen YiKang Technology(北京、中国)より購入した。HPLCグレードメタノールを、Dikma Technology(北京、中国)より入手した。すべての溶液を、超高純度水(抵抗率>18MΩ/cm)を用いて調製した。使用したすべての化学物質は、解析又は医薬品グレードであった。
機能性微小アレイシステムは、改変なしにすでに記述されてきている(22、23)。各FMAは、10×10mm2の領域上、ウェハーに垂直に、484の微小ニードルを有する。各微小ニードルは、八角形ピラミッド型形態を有する。約100μmの基底長、38°の円錐角及び100mm未満のニードル先端を有し、高さにして150μmである。FMAを、アプリケータの支持機構上に固定し、皮膚内薬物送達システムを形成し、およそ2Nの挿入力が提供される。
LCのハイドロゲルを、CP940、CP974、CP980及びCP1342を含む、カルボマーポリマーを用いて調製した。簡単に記すと、濃度0.5%(w/w)のカルボマーを、激しく攪拌しながら高純度水中に加え、約2時間分散液を水和、膨張させた。ついでゲルを、中和させるために、トリエタノールアミン(0.8% w/w)滴下添加によって形成させた。最後に、適切な量のLC粉末を、上記ゲル中に、室温にて攪拌しながら、溶解させた。
オスSprague−Dawleyラット(220〜250g)が、Beijing Weitong Lihua Experimental Animals Ltd.Co.(北京、中国)によって提供された。試験の48時間前に、ラットをエーテルで麻酔し、ついでそれぞれのラットの腹部の毛を、電気バリカンで刈った。in vitro試験の開始時点で、動物を、二酸化炭素を用いて安楽死させ、全層皮膚を除去した。すべての研究プロトコールは、the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(1996)に忠実であった。
経皮吸収試験の方法は、the Test Guideline 428 of Organization for Economic Cooperation and Development(2004)に忠実であった。実験を、Franz型ガラス拡散セルを用いるシステムで行った。レセプターチャンバー中の温度を、外部、一定温度循環水浴によって、37.0±0.1℃の生理学的温度にて維持した。
オスSprague−Dawleyラット(250g±10g)を、4つの群、A群、B群、C群及びD群に等分した(それぞれ3匹)。投与の前に、すべてのラットを一週間順応させた。投与の1日前に、ラットを一晩断食させ、ただし水は供給した。腹部皮膚の毛を、A群及びB群に関して、電気バリカンで注意深く刈った。A群中のラットに、2cm2の面積をFMAによって前処理し、B群は対照として処理しなかった。ついでLC750mgを含むハイドロゲルパッチを、6時間粘着して飼育することで、各ラットに適用した。C群及びD群は、1mlのLC溶液(200mg/ml)の経口及び静脈内注射投与の対照群である。0.5mlの容量の血液試料を投与前、及びLC投与後所定時間間隔にて、取得した。血漿試料をすぐに、4000×gにて7分間の遠心によって分離し、アッセイまで、−80℃にて保存した。
in vivo試験のゲルパッチより送達されたLCの見かけの用量を決定するために、パッチを6時間適用後に回収し、アッセイまで4℃にて保存した。各パッチを、好適なフラスコ内に移し、高純度水を加えた。混合液を20分間振り、ついで10000×gにて8分間遠心した。上清溶液をHPLC/UVにて解析した。送達されたLCの見かけ用量を、パッチ内の初期及び残余薬物含量間の差として計算した。
in vitro
LCの定量的測定を、移動相としてメタノール−190mM KH2PO4水(87:13)を用いて、LC−2010A(島津、日本)によって、0.6ml/分の流速で、HPLCによって行った。注入容量は20μlであった。寸法250mm×内径4.6mm、5μm粒子サイズを有するYMC−Pack ODS−A C18カラム(YMC Inc.USA)において解析を行った。カラム溶出液を、225nmにてモニタした。検出限界は、20μgml−1であった。日内及び日間変動は5%未満であった。
試料の前処理方法:120μlの血漿を、0.6M過塩素酸600μlでタンパク質除去した。混合液を30秒間振り、約15分間、氷浴中においた。4000×gにて7分間の遠心の後、500μlの上清を、300μlの0.5M K2CO3を加えた新しいチューブに移し、混合液を30秒間振り、15分間氷浴中でインキュベートした。KClO4の沈殿を、4000×gにて7分間の遠心によって除去し、遊離LCを含む200μlの上清をアッセイのために分離した。血漿中のLCの回収比は、85±2%であった。
in vitro
ユニット面積あたり浸透した薬物の蓄積量対時間をプロットした。LCの浸透率を、プロットの直線部分の傾きから計算した。データ解析を、マイクロソフト(登録商標)エクセル、バージョン2000にて行った。結果を、平均値±SD(n=3〜4独立試料)として表現した。統計学的有意差を、有意差の最小レベルとしてP<0.05で、分散解析(ANOVA)を用いて測定した。
最大血漿濃度(Cmax)及び本ピークに到達する時間(Tmax)を、薬物動態曲線(LC血漿濃度対時間)より直接同定した。血漿濃度−時間曲線下面積(AUC0→∞)を、台形ルールを用いることによって計算した。静脈内投与と比較した、経口及びFMA投与後のLCの絶対的生体利用効率(A.B.)を、以下の式を使用して計算した。
異なる種の皮膚を通したLCのin vitro経皮送達
最初に、異なる種からの皮膚の、LC浸透における効果を調査した。図8で示唆されるように、受動拡散による8時間にわたるLCのもっとも大きな蓄積量が、ラット皮膚でみられた。FMAでの前処理の後に、LCの蓄積量が、すべての皮膚に関して大きく増強され、ヒト及びブタ耳皮膚間で同様であった。
ブタ耳皮膚を通したLCの浸透が、ヒト皮膚と近いので、FMAによって前処理したブタ耳皮膚を用いてさらなる実験を実施した。LCのFMA皮内輸送における薬物濃度の影響を、図9にて示した。LCの浸透は、ドナー濃度を640mg/mlまで増加させると、増加した。要約すると、LCの蓄積量と浸透率は、650mg/ml(93.23±17.76mg/cm2及び11.08±2.05mg/cm2/h)と、800mg/ml(97.20±12.60mg/cm2及び11.80±1.50mg/cm2/h)間で有意な差はなかった(P>0.05)。結果は、ドナー濃度の増加が、もはや薬物輸送の増加とならないことから、FMA輸送のある閾値が存在しうることを示す。この型のカットオフ現象は、ヒトIgGの微小ニードル仲介経皮送達にて報告されてきた[28]。これは、皮膚を介した薬物の輸送経路が、より高い濃度で飽和するという理由によるものと思われる。
低濃度でのそれらの刺激の低さ、及び粘度の高さにより、現時点で、複数のグレードのカルボマーポリマーが、経皮ハイドロゲル処方のために市販されている。架橋密度及び分子量が異なる、種々の異なる型のカルボマーが、分散経路及び薬物放出に影響を与えうる[29]。異なるカルボマーポリマー(例えばCP940、CP974、CP980、CP1342)の、LCの浸透における影響を、ブタ耳皮膚を通して研究した。皮膚は、FMAによって前処理し、LCハイドロゲル(640mg/g)を各ドナーに適用した。
パッチ内の薬物の残余含量を、FMA前処理あり、又はなしで、ラットへの局所ゲル処方CP980(750mg/ラット)の適用によって送達された見かけLC用量を評価するために調査した。
図11は、静脈内(200mg/ラット)、経口(200mg/ラット)及びFMA経皮投与(750mg/ラット)後の、LCの血漿濃度−時間プロファイルを示す。相当する薬物動態パラメータを表3にて要約する。
本研究は、FMA痛みのない表皮内送達システムが、LCの経皮投与のために使用可能であることを図解している。in vitro研究によって、異なる皮膚を通したFMA補助輸送でのLC浸透が、受動拡散と比較して有意に増加し、ヒト皮膚を通した浸透は、受動拡散よりも約59倍高かったことを示唆した。薬物動態試験により、LCゲルパッチのFMA皮内送達が、従来の投与形態と比較して、比較的穏やかで、継続した血漿レベルを与えることが示された。経口投与と比較して、絶対的生体利用効率の2.8倍増強が得られた。要約すると、FMA皮内送達システムは、LC投与に対する前途有望で、有益な方法を提示しており、他の高い親水性の薬物に場合により拡大可能である。FMA皮内送達による、ラット組織(例えば筋肉、心臓、腎臓及び肝臓)内のLCの組織濃度を探索するために、さらなる研究が実施されるべきである。
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Claims (22)
- 少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有し、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも1つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも1つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも1つの要素を含む、アプリケータ。 - 前記第一端はさらに、活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスを含み、
前記第二端は、少なくとも1つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、請求項1に記載のアプリケータ。 - 前記微小デバイスは、複数の高アスペクト比微小ニードル、微小刃、微小ナイフ又はこれらの組み合わせを含む、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、4〜500ミクロンの範囲の長さを有する、請求項3に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、10〜200ミクロンの範囲の長さを有する、請求項3に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、20〜100ミクロンの範囲の長さを有する、請求項3に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、20/cm2〜20,000/cm2の範囲の密度で、微小デバイスの表面上に分配される、請求項3に記載のアプリケータ。
- 前記微小デバイスは、1mm2〜2500mm2の範囲の面積を有する、請求項3に記載のアプリケータ。
- 光シグナル、音シグナル、振動シグナル、記録計数器シグナル、RF送信シグナル、電気送信シグナル、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるシグナルを提供可能な、少なくとも1つのインディケーターシグナルデバイスをさらに含む、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記微小デバイスが皮膚に穴を開けるための推奨された量の力で皮膚に適用されるときに、前記シグナルデバイスが作動してシグナルが生成される、請求項9に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも1つの活性薬剤は、治療薬剤、化粧薬剤、ワクチン及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも1つの活性薬剤は、ヒドロゲル形態中で処方される、請求項2に記載のアプリケータ。
- ヒドロゲル形態中で処方される前記少なくとも1つの活性薬剤は、少なくとも1つのカルボマーポリマーを含む、請求項12に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも1つの活性薬剤は、活性薬剤リザーバに直接的又は間接的に連結するアプリケータノズルを介して皮膚に適用される、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも1つの活性薬剤は、前記活性薬剤リザーバに直接的又は間接的に接続する吸収剤アプリケータ綿球を介して、皮膚に適用される、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも1つの活性薬剤が、皮膚へ適用される前に、前記活性薬剤リザーバから一定量機械的に分配される、請求項2に記載のアプリケータ。
- 前記活性薬剤の放出が、制御されるか、又は測定される、請求項2に記載のアプリケータ。
- 少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも1つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも1つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも1つの要素を含む、アプリケータ。 - 前記第二端は、少なくとも1つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの前記活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、請求項18に記載のアプリケータ。
- 少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の内の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも1つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、少なくとも1つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、アプリケータ。 - アプリケータのためのパッケージであって、
外部容器及び内部パッケージング材料を含み、
前記内部パッケージング材料は、請求項1のアプリケータを含む形状のインデントと、前記アプリケータを含む形状の前記インデントの下のさらなるくぼみとを含む、パッケージ。 - 前記インデントは、2mm〜50mmの深さを有する、請求項21に記載のパッケージ。
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