JP2015171546A - アプリケータに統合可能な内蔵非言語的指示デバイス - Google Patents
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Abstract
【課題】痛みを伴わずに皮膚に穴を開けるための微小デバイス、及び任意に、アプリケータの第一チャンバー中に保存された、穴を開ける皮膚の領域への適用のための活性薬剤を有するアプリケータに統合可能な、内蔵非言語的小型指示デバイスを提供する。
【解決手段】アプリケータの微小デバイスには、微小ニードル、微小ニードルアレイ、微小刃、微小刃アレイ、微小ナイフ、微小ナイフアレイ及び機能性微小アレイ（ＦＭＡ）が含まれてよい。内蔵非言語的小型指示デバイスは、例えば、微小デバイスが、皮膚に穴を開けるために推奨された量の力で、皮膚に適用されることを示唆するための光のような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証する。アプリケータは、例えば、Ｌ−カルニチン、インスリン、ボツリヌス毒素などのような、治療的及び美容処置のための活性薬剤の送達を増強、及びそれらの全身及び局所送達の改善を提供するために有用である。
【選択図】図２Ａ
【解決手段】アプリケータの微小デバイスには、微小ニードル、微小ニードルアレイ、微小刃、微小刃アレイ、微小ナイフ、微小ナイフアレイ及び機能性微小アレイ（ＦＭＡ）が含まれてよい。内蔵非言語的小型指示デバイスは、例えば、微小デバイスが、皮膚に穴を開けるために推奨された量の力で、皮膚に適用されることを示唆するための光のような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証する。アプリケータは、例えば、Ｌ−カルニチン、インスリン、ボツリヌス毒素などのような、治療的及び美容処置のための活性薬剤の送達を増強、及びそれらの全身及び局所送達の改善を提供するために有用である。
【選択図】図２Ａ
Description
本発明は、痛みを伴わずに皮膚に穴を開けるための微小デバイスを有し、及び穴を開ける皮膚の領域への適用のための活性薬剤を任意に有する、アプリケータに統合可能な内蔵非言語的小型指示デバイスに関する。本明細書で言及するアプリケータの微小デバイスには、微小ニードル、微小ニードルアレイ、微小刃、微小刃アレイ、微小ナイフ、微小ナイフアレイ及び機能性微小アレイ（ＦＭＡ）が含まれてよい。
薬剤は一般的に、経口服用可能な錠剤又はカプセルを介して、固体形態で投与される。しかしながら、多くの生物学的薬物は、消化管内で分解され、肝臓で迅速に排出されるために、この方法では投与することができない。液体形態での薬物の投与のための他の一般的な技術は、患者にかなりの痛みと不快感を与えうる、金属皮下注射ニードルを用いた注射を介してである。電気穿孔法、レーザーアブレーション、超音波、熱、イオントフォレーゼ及び化学的促進剤を含む複数の物理的及び化学的技術を使用して、痛みのない経皮薬物送達技術を開発する探索がされてきた。分子量が５００以上、又は直径が１ｎｍ以上の分子を正常のヒト皮膚に浸透することが非常に難しいことがわかっている。
さらなる研究によって、成分の経皮送達のための鍵となるバリアは、皮膚の一番外側の層である角質層であることが示され、この層は約４〜３０ミクロンの厚さである。この皮膚バリアを克服するために、標準の皮下注射ニードル及びシリンジを用いる、皮内（ＩＤ）、筋肉内（ＩＭ）又は皮下（ＳＣ）注射のような、侵襲性の方法が実際に使用されてきた。これらの方法は、痛みを引き起こし、熟練した技術者を必要とする。さらに、これらはニードルによる負傷を引き起こしうる。同様に、患者からの血液のような、生物学的流体を抽出する現在の方法は、同様の不利益に悩まされる。
そのような治療剤及び他の活性成分の皮膚浸透性を改善するために、最近、角質層を破壊し、活性薬剤及び成分の表皮への送達を促進するために微小ニードルが開発されてきた。これらの活性成分をついで、残りの表皮を通して、血管及びリンパ管によって吸収されるべき真皮まで拡散可能である。吸収された成分はついで、循環系に入る。したがって、薬物の局所及び全身送達両方が可能である。角質層及び表皮中に神経及び血管は存在しないことから、薬物送達の侵襲性が最小で、痛みのない、血がでない方法である。本方法のさらなる利点は、ワクチンの局所送達を画策する場合に、表皮が抗原提示細胞が豊富で有り、ワクチン送達のための望む標的であるため、接種効果の増強を導きうる。
従来技術により、皮膚バリアを克服するための多くのデバイス及び方法が報告されている。例えば、Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａに付与された、特許文献１及び２は、ＩＣ互換神経記録アレイと同様の、微小ニードル加工法を教示した。開示された微小ニードルアレイは、ケイ素基質表面の平面中に存在するので、典型的には直線アレイである。微小ニードルはまた、ガラスチューブを熱し、熱した部分を、先端の直径が望む範囲に減少するまで引き延ばすことによって加工されてきた。しかしながら、生物学者はいまだ、単一の細胞へ成分を注入、又は引き出すことが可能な微小ニードルを生成するために、本方法を用いているが、一般的にこの手段でニードルシャフト及び先端のサイズを制御することは非常に難しい。
Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ｅｔ ａｌによる特許文献３は、平面外多孔質又は空洞微小ニードルを作製するための方法を開示している。これは、ケイ素の陽極酸化よって形成される多孔性ケイ素を含むか、又は流体導管を形成するべく犠牲鋳型又は基質物質の選択的除去を扱うかのいずれかである。ＪＤＳ Ｕｎｉｐｈａｓｅ Ｃｏｒｐ．による特許文献４がまた、同様のものを加工するための方法を教示している。Ｎａｎｏｐａｓｓ Ｌｔｄ．に付与された特許文献５は、基質物質の選択的領域を除去することによる、空洞微小ニードルアレイの製造についての方法を教示している。Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐ．に付与された特許文献６はまた、空洞微小ニードルパッチを作製する方法を開示している。すべてのこれらの方法は、現行皮下注射ニードルの所定機能を実施し、痛みや不快感を与えることなく、薬物送達を達成する、又は体液を抽出するために小型化類似物を作り出すことを試みている。
より最近、特許文献７は、「固溶体穿孔機」（「ＳＳＰ」）を用いた活性薬剤の送達の単一ステップ方法を開示している。ＳＳＰは、マトリックス物質それ自身の中に活性薬剤を組み込む。ＳＳＰは皮膚に穴を開け、ついでＳＳＰは生体分解し、溶解して、皮膚を通して活性薬剤を放出する。本発行物は、活性薬剤の送達が、ＳＳＰが十分に分解した後にのみ開始され、いったんＳＳＰが皮膚より除去されたならば、送達が停止されることを記述している。
特許文献８は、固体金属からなる高アスペクト比電極アレイを作製する方法を開示している。これには、多孔性微小チャネルガラス鋳型の調製、微小チャネル中の金属の電着、及び電着後の電極アレイの最終調製が含まれる。微小電極の本体は、ナノワイヤを形成するときに使用されるものと同様の電着法によって形成される。空洞体を有する微小ニードルはまた、活性薬剤の続く注入送達を提供するための、簡単に入手可能な活性薬剤リザーバ又は導管を必要とする。
基質物質からの平面内又は平面外いずれかでの、微小ニードルを作製する従来の方法は、扱いにくく、及び／又は高価である。それらのサイズは、従来のニードルからスケールダウンしている一方で、空洞微小ニードルアレイはとりわけ、加工工程の複雑さ、及び活性薬剤を注入するために、容易に入手可能な活性薬剤リザーバ又は導管を作製することの困難さから、作製及び使用することは高価である。従来の微小ニードルの機械的完全性は、それらのサイズがより小さくなるので、及び／又は固体溶液穿孔機としての使用のために好適であるもののような、簡単に生物分解する物質でできているので、弱まる。さらに、従来技術の微小ニードルとアレイを、個々により複数回簡単使用可能な、かつ複数回使用のために活性薬剤を簡単に提供可能な、アプリケータデバイス上へ組み込むことは、非常に扱いにくく、高価であり得る。
さらに本明細書で記述するＦＭＡ微小デバイスの特徴は、例えば特許文献９及び１０で記述されたように、種々の活性薬剤の送達を促進することに効果的であると示された。また例えば、特許文献１１にて指摘されたように、そして非特許文献１にて大規模臨床試験について報告されたように、リドカインのＦＭＡ改良送達が、痛みを効果的に管理するということが確立された。
したがって、制御された様式で、皮膚を介する活性薬剤の効果的な送達のための、活性薬剤を含む改良された低コスト、使用が簡単、複数回使用、使い捨て経皮送達デバイスアプリケータに対する継続した必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，"Ｍｉｃｏｎｅｅｄｌｅ Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ"，Ａｍ．Ｊ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄ．，２８：１３０−１３４（２０１０）
１つの実施形態において、本発明は、皮膚に穴を開けるための微小デバイスを含む第一領域と、穴を開けられる皮膚領域に適用されるべき活性薬剤を含む第二領域とを有するアプリケータを提供する。開示される本発明のアプリケータは、第一領域において皮膚に穴を開けるための微小デバイスと、第二領域での第一チャンバー中に保存された、皮膚への適用のための活性薬剤とを有する。微小デバイス構成要素には、複数の高アスペクト比微小ニードル、微小ニードルアレイ、微小刃、微小刃アレイ、微小ナイフ、微小ナイフアレイ、又はそれらの混合が含まれうる。いくつかの実施形態において、微小デバイスはまた、機能性微小アレイ（ＦＭＡ）とも呼ばれる。
アプリケータの微小デバイス部分は、患者に著しい痛み又は不快感を与えることなしに、皮膚の一番外側の層である角質層に穴を開けるために有用である。微小デバイスは、約４〜３０ミクロン厚である、皮膚の一番外側の層である角質層を横断しての成分の経皮送達を可能にするようにデザインされる。微小デバイスは、一般的に、皮膚中で痛み又は不快感を検出する知覚神経の深さまで通らないようにデザインされる。いくつかの実施形態において、微小デバイスの長さは、１５０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、微小デバイスの表面積は、１ｍｍ２〜２５００ｍｍ２の範囲である。いくつかの実施形態において、微小デバイス上の微小ニードル、微小刃又は微小ナイフの密度は、２０／ｃｍ２〜２０，０００／ｃｍ２の範囲である。
アプリケータ中に保存された活性薬剤は、微小デバイスによって穴が開けられた皮膚領域に適用される。多くの実施形態において、活性薬剤は、微小デバイスによって皮膚に穴が開けられた後に適用される。他の実施形態において、活性薬剤は、皮膚が微小デバイスによって穴が開けられる前に、穴が開けられる皮膚の領域に適用される。
したがって、本発明の第一の目的は、皮膚を通して薬物化合物、ワクチン及び活性化粧成分の十分かつ効果的な送達のための、２段階方法を実施するための機能を、単一ユニットにて提供するアプリケータを提供することである。第一段階は、角質層中に複数の微小チャネルを生成するために、皮膚にアプリケータ上の微小デバイスを適用することである。微小デバイスの微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフの長さは、任意の痛み又は不快感を引き起こす真皮層まで達しない深さに浸透するようにする。この送達は、従来の経皮薬物送達及びニードル注入とは異なる表皮内送達と呼ばれる。第二段階は、すぐに微小デバイスを除去し、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚領域に、一以上の活性成分を適用することである。活性成分（類）は、アプリケータのリザーバ中に保存され、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚領域に、アプリケータから直接適用される。他の実施形態において、閉塞層を、皮膚の穴を開けられた領域に適用された活性薬剤上に適用する。この点で、薬物、ワクチン及び化粧化合物のような成分の経皮送達のための安全で、痛みがなく、簡便な方法を提供するアプリケータが、本明細書で開示される。
アプリケータは任意に、微小デバイスが、皮膚の外層に穴を開けるための推奨された量の力で皮膚に適用されたことを示す、例えば、光、音、及び／又は振動のような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するための、一以上の指示器機能、又はシグナルを含んでよい。この点について有用である、指示器機能又はシグナルの非限定例には、光シグナル、音シグナル、振動シグナル、記録計数シグナル、電気伝達シグナル、ＲＦ伝達シグナル及びそれらの組み合わせが含まれる。他の実施形態において、本アプリケータはまた、微小デバイスが、皮膚に適用され、所定時間皮膚上にとどまることを示唆するために、一以上の指示器機能又はシグナルを使用してよい。さらなる実施形態において、本アプリケータは、どれくらいの回数、アプリケータが皮膚に適用されたかを計数するための回路を持ち得、そこで、一以上の測定器機能又はシグナルは任意に、所定数の適用に達した時に変更可能である。
アプリケータは、例えばニキビ、又は他の皮膚疾患、ニキビマーク、低色素沈着、しわ、傷などの局所処置のような、治療的又は化粧処置のために、不快感が最小の、活性薬剤の改良された経皮送達を提供するために有用であり得る。アプリケータはまた、例えば、リドカイン、サリチル酸、ベンゾイルペルオキシド、アゼライン酸及びその誘導体、Ｌ−カルニチン、インスリン、ボツリヌス毒素、ビタミンＣ及びその誘導体、アルブチン、ナイアシンアミドなどのような、活性薬剤の改善された全身性又は局所送達を提供するために有用であり得る。
したがって、他の実施形態において、本発明は、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有し、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有し、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
さらなる実施形態において、本発明は、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
またさらなる実施形態において、本発明は、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の内の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、少なくとも１つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の内の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、少なくとも１つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、
少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータに関する。
本明細書で記述する主題は有利に、使い捨て複数回使用アプリケータを提供する。これは、皮膚の外側層に痛みなしに穴を開けるための微小デバイスと、単一の簡便な、高価ではなく、かつポケットポータブルなユニット中に組み込まれた治療的又は化粧的活性薬剤の改良された送達をする２段階の方法を提供する活性薬剤リザーバとの双方を有する。治療的又は化粧的活性薬剤の改良された送達をする２段階の方法を行う単一アプリケータを使用する簡便さによって、本明細書で記述するアプリケータを使用するためのさらなる利点が提供され、数日又は数週間にわたる多重繰り返し投与を要求する処置レジメンでの患者の順守を確かにするのに役立つ。
本発明は、皮膚に穴を開けるための微小デバイスを含む第一領域と、穴を開けられる皮膚の領域に適用されるべき活性薬剤を含む第二領域とを有するアプリケータを提供する。微小デバイス構成要素には、複数の高アスペクト比微小ニードル、微小ニードルアレイ、微小刃、微小刃アレイ、微小ナイフ、微小ナイフアレイ、又はこれらの組み合わせが含まれてよい。いくつかの実施形態において、微小デバイスはまた、機能性微小アレイ（ＦＭＡ）とも呼ばれる。本発明はまた、人間のような哺乳動物の医学的又は美容状態を処置するため、防止するため、又は改善するために、薬物、ワクチン、診断薬剤及び化粧成分の経皮送達のためのアプリケータを用いる方法を提供する。
本明細書で記述するアプリケータは、皮膚を通して、薬物化合物、ワクチン及び活性化粧成分の効率的で、効果のある送達のための、２段階方法を行うための特徴を単一ユニットで提供する。第一の段階は、角質層中に複数の微小チャネルを生成するための、アプリケータ上の微小デバイスの皮膚への適用である。微小デバイスの微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフの長さは、浸透の深さが、任意の痛み又は不快感を引き起こす真皮層には到達しないようにされる。この送達は、伝統的な経皮薬物送達及びニードル注射とは異なる、表皮内送達と呼ばれる。したがって、本明細書で記述されるような表皮内薬物送達（ＩＥＤ）のために、皮膚内で痛み又は不快感を検出する知覚神経の深さにまで浸透しないような、１５０μｍ未満の長さを有する微小デバイス又はＦＭＡを使用することが重要である。
第二の段階は、微小デバイスをすぐに取り除き、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に、一以上の活性成分を適用することである。活性成分（類）は、アプリケータのリザーバ中に保存され、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に、アプリケータから直接適用される。他の実施形態において、閉塞層を、皮膚の穴を開けられた領域に適用された活性薬剤上に適用する。この点において、薬物、ワクチン及び化粧化合物のような成分の経皮送達のための、安全で、痛みがない、便利な方法を提供するためのアプリケータが本明細書で開示されている。
皮膚構造
皮膚は、その外側層にて角質層と呼ばれる生物学的バリアを有する。約２０ミクロン厚のこの層があるため、ほとんどの分子が皮膚を通らない。角質層の下の層は、生表皮と呼ばれる。表皮は５０〜１００ミクロン厚である。生表皮層は血管をもたず、この層中の分子は、生表皮の下の層で有り、１〜３ｍｍ厚である真皮へ、又は真皮から運搬されうる。真皮層には、血管、リンパ管及び神経が存在する。好ましい実施形態において、微少デバイスは、角質層に穴を開け、表皮層で終了し、したがって真皮層には届かない長さを有する微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフを有する。今日まで、皮膚パッチのみが、５００Ｄａ未満の薬物分子を送達可能である。さらに、これらの低分子は典型的に、疎水性薬物に制限される。
皮膚は、その外側層にて角質層と呼ばれる生物学的バリアを有する。約２０ミクロン厚のこの層があるため、ほとんどの分子が皮膚を通らない。角質層の下の層は、生表皮と呼ばれる。表皮は５０〜１００ミクロン厚である。生表皮層は血管をもたず、この層中の分子は、生表皮の下の層で有り、１〜３ｍｍ厚である真皮へ、又は真皮から運搬されうる。真皮層には、血管、リンパ管及び神経が存在する。好ましい実施形態において、微少デバイスは、角質層に穴を開け、表皮層で終了し、したがって真皮層には届かない長さを有する微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフを有する。今日まで、皮膚パッチのみが、５００Ｄａ未満の薬物分子を送達可能である。さらに、これらの低分子は典型的に、疎水性薬物に制限される。
薬物、ワクチン及び化粧成分の送達の必要条件
治療的薬剤、ワクチン及び化粧成分の良好な経皮送達には、皮膚バリア、すなわち角質層を通した、分子、とりわけ大きな分子を運搬する方法が必要である。成分は、薬理学的必要条件に対して許容可能な任意の形態で皮膚内に送達可能であるが、ゲル処方が、活性成分の制御放出を達成するために好ましい。ローション、クリーム、軟膏、溶液、泡などのような他の局所送達処方も同様に使用可能である。
治療的薬剤、ワクチン及び化粧成分の良好な経皮送達には、皮膚バリア、すなわち角質層を通した、分子、とりわけ大きな分子を運搬する方法が必要である。成分は、薬理学的必要条件に対して許容可能な任意の形態で皮膚内に送達可能であるが、ゲル処方が、活性成分の制御放出を達成するために好ましい。ローション、クリーム、軟膏、溶液、泡などのような他の局所送達処方も同様に使用可能である。
本明細書で記述する微小デバイスは、薬剤の効果的な経皮送達のために使用可能である。微小デバイスは、金属、半導体、ガラス、セラミック又は重合体物質から形成される複数の微小構造からなる微小デバイスアレイであり得る。いくつかの実施形態において、微小デバイスは、一以上の微小ニードル、微小ナイフ、又は微小刃である。いくつかの実施形態において、微小デバイスには、ナノスケールの先端又はエッジと、マイクロスケールの本体とを有する微小構造が含まれる。
「アスペクト比」は、その横寸法に対する構造の深さ、又は高さの比として本明細書で定義される。高アスペクト比微小構造は典型的に、約５：１よりも大きなアスペクト比を有し、種々の目的のために有用であり得る。本発明において、微小ニードルの先端、又は微小刃及び微小ナイフのエッジは、進入力をより小さくするために鋭利である必要があり、一方微小デバイスの本体は、角質層に完全に浸透することを可能にするのに十分な長さであるべきである。ニードル先端又は微小刃及び微小ナイフ上のエッジの幅の典型的なサイズは、１０ミクロンより小さく、好ましくは５ミクロンより小さく、微小デバイスの高さは２０ミクロンより高く、好ましくは５０ミクロンより高い。本発明の好ましい実施形態において、これらの微小デバイスのアスペクト比は１０：１より大きく、先端及びエッジのサイズは５ミクロンより小さく、微小デバイスの高さは５０ミクロンより高い。本発明の微小デバイスは一般的に、皮膚に穴を開けるための高アスペクト比の微小ニードル、微小刃又は微小ナイフを含み、皮膚中の結果としての穴を介した活性薬剤の送達を促進する。
いくつかの実施形態において、アプリケータ中の微小デバイスには、４〜５００ミクロンの範囲の長さを有する、微小ニードル、微小刃、又は微小ナイフが含まれる。１つの実施形態において、アプリケータ中の微小デバイスには、１０〜２００ミクロンの範囲の長さを有する、微小ニードル、微小刃、又は微小ナイフが含まれる。他の実施形態において、アプリケータ中の微小デバイスには、２０〜１００ミクロンの範囲の長さを有する、微小ニードル、微小刃又は微小ナイフが含まれる。
他の実施形態において、本明細書で記述するアプリケータは、少なくとも０．１ｃｍ３の容量を有しうる。この最小容量は、任意の内蔵非言語的指示デバイス、又はそこに含まれる活性薬剤を含めたものでありうる。好ましい実施形態において、アプリケータは、０．１〜１０ｃｍ３の容量を有する。
微小ニードル
本明細書で記述する微小ニードルデバイスは、一以上の微小ニードルを含みうる。いくつかの実施形態において、微小ニードルの長さは、典型的には、２０〜５００ミクロンの範囲内であり、外側皮膚バリア層を通して穴をあけ、生表皮又はより深く分子を送達するのに十分である。好ましい実施形態において、微小ニードルは、血管及び神経を乱しうる真皮内には到達しない長さを有する。単一の微小ニードル直径は典型的には３０〜３００ミクロンの範囲内であって１０ミクロン未満の鋭利な先端を有し、機械的な完全性を維持する一方で患者にはほとんど不快感を与えない。本発明の１つの実施形態において、ニードル先端は、２ミクロン未満であり、ニードルシャフトの高さは約１００ミクロンである。アスペクト比は５０：１である。本発明の１つの実施形態において、先端の角度は、３０〜７５度、典型的には３８〜７２度である。図６は、約８０ミクロンの基底直径を有する単一微小ニードルの図を拡大した、本方法によって加工された微小ニードルアレイの顕微鏡写真である。本発明の１つの実施形態において、体液の十分な抽出を許容するために、ニードル先端の内部直径は約１０ミクロンであり、ニードルの高さは約１２００ミクロンである。アスペクト比は好ましくは１２０：１である。
本明細書で記述する微小ニードルデバイスは、一以上の微小ニードルを含みうる。いくつかの実施形態において、微小ニードルの長さは、典型的には、２０〜５００ミクロンの範囲内であり、外側皮膚バリア層を通して穴をあけ、生表皮又はより深く分子を送達するのに十分である。好ましい実施形態において、微小ニードルは、血管及び神経を乱しうる真皮内には到達しない長さを有する。単一の微小ニードル直径は典型的には３０〜３００ミクロンの範囲内であって１０ミクロン未満の鋭利な先端を有し、機械的な完全性を維持する一方で患者にはほとんど不快感を与えない。本発明の１つの実施形態において、ニードル先端は、２ミクロン未満であり、ニードルシャフトの高さは約１００ミクロンである。アスペクト比は５０：１である。本発明の１つの実施形態において、先端の角度は、３０〜７５度、典型的には３８〜７２度である。図６は、約８０ミクロンの基底直径を有する単一微小ニードルの図を拡大した、本方法によって加工された微小ニードルアレイの顕微鏡写真である。本発明の１つの実施形態において、体液の十分な抽出を許容するために、ニードル先端の内部直径は約１０ミクロンであり、ニードルの高さは約１２００ミクロンである。アスペクト比は好ましくは１２０：１である。
微小刃及び微小ナイフ
本明細書で開示される微小刃及び微小ナイフは、一以上の刃又はナイフを含んでよい。これらのデバイスの鋭利なエッジは、１０ミクロン幅以下であり、本体の高さは１００ミクロン以上である。本発明の好ましい実施形態において、エッジは、３ミクロン以下であり、本体高さは約１５０ミクロンである。皮膚接触面積は、各微小刃又は微小ナイフに対して、約（０．００３ｍｍ×１ｍｍ）である。刃エッジのリーディング角は、３０〜７５度、好ましくは３８〜７２度である。
本明細書で開示される微小刃及び微小ナイフは、一以上の刃又はナイフを含んでよい。これらのデバイスの鋭利なエッジは、１０ミクロン幅以下であり、本体の高さは１００ミクロン以上である。本発明の好ましい実施形態において、エッジは、３ミクロン以下であり、本体高さは約１５０ミクロンである。皮膚接触面積は、各微小刃又は微小ナイフに対して、約（０．００３ｍｍ×１ｍｍ）である。刃エッジのリーディング角は、３０〜７５度、好ましくは３８〜７２度である。
材料及びデバイス滅菌
デバイスは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの異なる物質又はそれらの組み合わせからなってよい。物質の例には、チタン、ステンレススチール、ニッケル、ニッケル−鉄の合金、ケイ素、酸化ケイ素、ガラス、ポリメチルメタクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ポリアリールエーテルケトン、ナイロン、ＰＥＴ、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリカルボン酸及びポリスチレンが挙げられる。薬物の送達、又は生物学的液体の回収を確かにする一方で、破損及びよじれなしに皮膚に浸透するのに十分な物理的強度を有するべきである。これらは、確立されたプロトコールを用いて滅菌可能である（例えば、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３４；１９９３、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３５：１９９４、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３７：１９９４によって記載された、温式加熱、酸化エチレン又は放射滅菌を参照のこと）。
デバイスは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの異なる物質又はそれらの組み合わせからなってよい。物質の例には、チタン、ステンレススチール、ニッケル、ニッケル−鉄の合金、ケイ素、酸化ケイ素、ガラス、ポリメチルメタクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ポリアリールエーテルケトン、ナイロン、ＰＥＴ、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリカルボン酸及びポリスチレンが挙げられる。薬物の送達、又は生物学的液体の回収を確かにする一方で、破損及びよじれなしに皮膚に浸透するのに十分な物理的強度を有するべきである。これらは、確立されたプロトコールを用いて滅菌可能である（例えば、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３４；１９９３、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３５：１９９４、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ １１１３７：１９９４によって記載された、温式加熱、酸化エチレン又は放射滅菌を参照のこと）。
微小チャネル
高アスペクト比微小チャネルを、ミクロフルイディクスの弾力性ある操作を可能にし、薬物リザーバのような他の機能的ブロックに、微小ニードルを連結するために、微小デバイス中に埋め込んでよい。微小チャネルは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの様々な物質又はそれらの組み合わせからなってよい。
高アスペクト比微小チャネルを、ミクロフルイディクスの弾力性ある操作を可能にし、薬物リザーバのような他の機能的ブロックに、微小ニードルを連結するために、微小デバイス中に埋め込んでよい。微小チャネルは、金属、セラミック、ポリマー及びガラスを含む、多くの様々な物質又はそれらの組み合わせからなってよい。
使用方法
本明細書で記述したデバイスを、処置を必要とする体状態を処置、予防又は緩和するために、薬剤の経皮送達のために使用可能である。方法には一般的に、本明細書で記述した微小デバイスで、送達皮膚部分を処置すること、及び哺乳動物（例えば使用者又は患者）の体に薬剤を送達することが含まれる。
本明細書で記述したデバイスを、処置を必要とする体状態を処置、予防又は緩和するために、薬剤の経皮送達のために使用可能である。方法には一般的に、本明細書で記述した微小デバイスで、送達皮膚部分を処置すること、及び哺乳動物（例えば使用者又は患者）の体に薬剤を送達することが含まれる。
一般的に、アプリケータを、皮膚の領域を微小デバイスによって穴を開ける直前、又は皮膚の領域を微小デバイスによって穴を開ける直後いずれかに、穴を開ける皮膚の領域に、一以上の活性薬剤を適用するように使用する。一般的に、アプリケータは、微小デバイスで皮膚に穴を開けた後、当該微小デバイスを皮膚からすぐに取り除くように使用する。いくつかの実施形態において、アプリケータは、単一の処置の間、複数回皮膚に微小デバイスを適用するために使用可能である。アプリケータを単一の処置の間１回以上適用することによって、アプリケータを、患者におけるより広い表面積にわたり、又は複数の異なる場所で、皮膚に穴を開けるために使用してよい。
いくつかの実施形態において、第二活性薬剤を、アプリケータによって処理される皮膚の領域に適用可能である。本第二薬剤は、アプリケータ内の第二活性薬剤チャンバー内に含まれてよい。他の実施形態において、第二活性薬剤は、アプリケータから分離しており、分離チューブ、バイアル、パッド、パッチなどのような、アプリケータでない別の形態の中に含まれる。
身体状態は、医学状態又は美容状態でありうる。代表的な医学状態には、ＡＩＤＳ、乳がん、メラノーマ、肝がん、肺がん、血液がん、下垂体腫瘍、他のがん、インフルエンザ感染、血液疾患、心臓疾患、腰痛、首痛、体痛、一般的な疼痛、関節炎、骨粗鬆症、頭痛、鬱、喫煙、アルコール、体重過多及び肥満、更年期障害、顔ひげの生長、はげ、多嚢胞性卵巣症候群、接種の必要性、麻酔の必要性、及びとりわけ皮膚病が含まれるが、これらに限定はされない。代表的な美容状態には、皮膚老化、皮膚しわ、しみ、皮膚変色、保湿、皮膚美白、皮膚ホワイトニング、皮膚引き締め、皮膚リフティング、ニキビ、ニキビマーク、ニキビ跡、セルライト、いぼ、感染、炎症、乾燥肌及び油性肌が含まれるが、これらに限定はされない。
本発明のアプリケータは、使い捨てデバイス、再使用デバイス、及び／又は再生使用可能デバイスとして設計される。１つの実施形態において、アプリケータは、１回又はそれ以上の使用の後破棄可能である。他の実施形態において、アプリケータは、新しい活性薬剤及び／又は新しい微小デバイスを提供することによって再使用可能である。アプリケータは、本技術分野で公知の滅菌方法を用いることによって、各使用の前及び／又は後に滅菌してよい。
本明細書で開示されるアプリケータは、分子、とりわけ、皮膚バリアを介して運搬される、５００ダルトンより大きな分子量を有し、親水性の治療分子の皮膚拡散を増加させることにおいて効果的である。経皮輸送の増強がまた、５００ダルトン以下の分子量の低分子、並びに５００より大きな分子量の大分子に関しても観察されたことがわかった。微小ニードル及び微小刃の高さが制限されることから、神経が豊富な真皮には達することがなく、対象に対する不快感が発生しない。
活性薬剤
アプリケータを用いて送達可能な活性薬剤又は活性成分は、治療的薬剤及び／又は化粧薬剤である。語句「治療的薬剤」は、処置を必要とする体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、及び／又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。語句「化粧薬剤」は、処置を必要とする美容的な身体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、隠す、及び／又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。例のリストには、薬物、ワクチン、ペプチド、タンパク質、遺伝子、ＤＮＡ、栄養素及び化粧品が含まれるが、これらに限定はされない。薬物は、局所及び全身に投与可能である。活性薬剤としての薬物の例には、ベンゾイルペルオキシド、アゼライン酸及びその誘導体、Ｌ−カルニチン、ボツリヌス毒素、コウジ酸、アルブチン、ナイアシンアミド、組換え体エリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）、タキソール（Ｒ）、インターフェロン−アルファ−１ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、Ｅｍｌａ（Ｒ）、フルオロウラシル、リドカイン、サリチル酸、プレリラン、水酸化エフロルニチン、スピロノラクトン、フルタミド、インスリン、ナノ粒子薬物、硬膜外麻酔、組換え体ヒト副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、甲状腺、コルチゾール、エストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンのような、天然又は合成にかぎらず、抗体、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬物、タンパク質薬物、ＤＮＡ薬物が含まれるが、これらの限定はされない。ワクチン活性薬剤の例には、インフルエンザ（フル）、ジフテリア、破傷風、百日咳（ＤＴａＰ）、はしか、おたふく風邪、風疹（ＭＭＲ）、Ｂ型肝炎、ポリオ、ｂ型インフルエンザ菌、水痘、結核、炭疽菌、黄色熱、狂犬病、ＡＩＤＳ、がん、髄膜炎菌、ＳＡＲＳ及びコレラに対するワクチンが含まれるが、これらに限定はされない。活性薬剤としての化粧成分の多くの例には、Ａ型ボツリヌス毒素、ヒアルロン酸とその誘導体、アセチルヘキサペプチド−３、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＥ、アルファ−ヒドロキシ酸、コラーゲン及びホルモンが含まれるが、これらの限定はされない。診断試薬もまた含まれる。例としては、診断目的のための、量子ドット、機能性ナノ粒子及び磁気粒子が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、皮膚の傷を隠しうる化粧コンシーラーと組み合わせられる。
アプリケータを用いて送達可能な活性薬剤又は活性成分は、治療的薬剤及び／又は化粧薬剤である。語句「治療的薬剤」は、処置を必要とする体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、及び／又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。語句「化粧薬剤」は、処置を必要とする美容的な身体状態又は皮膚状態を処置する、予防する、隠す、及び／又は緩和することが可能な活性薬剤を指すべく本明細書で使用される。例のリストには、薬物、ワクチン、ペプチド、タンパク質、遺伝子、ＤＮＡ、栄養素及び化粧品が含まれるが、これらに限定はされない。薬物は、局所及び全身に投与可能である。活性薬剤としての薬物の例には、ベンゾイルペルオキシド、アゼライン酸及びその誘導体、Ｌ−カルニチン、ボツリヌス毒素、コウジ酸、アルブチン、ナイアシンアミド、組換え体エリスロポエチン（ｒｈＥＰＯ）、タキソール（Ｒ）、インターフェロン−アルファ−１ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、Ｅｍｌａ（Ｒ）、フルオロウラシル、リドカイン、サリチル酸、プレリラン、水酸化エフロルニチン、スピロノラクトン、フルタミド、インスリン、ナノ粒子薬物、硬膜外麻酔、組換え体ヒト副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、甲状腺、コルチゾール、エストロゲン、プロゲステロン及びテストステロンのような、天然又は合成にかぎらず、抗体、ホルモン、ステロイド、抗炎症薬物、タンパク質薬物、ＤＮＡ薬物が含まれるが、これらの限定はされない。ワクチン活性薬剤の例には、インフルエンザ（フル）、ジフテリア、破傷風、百日咳（ＤＴａＰ）、はしか、おたふく風邪、風疹（ＭＭＲ）、Ｂ型肝炎、ポリオ、ｂ型インフルエンザ菌、水痘、結核、炭疽菌、黄色熱、狂犬病、ＡＩＤＳ、がん、髄膜炎菌、ＳＡＲＳ及びコレラに対するワクチンが含まれるが、これらに限定はされない。活性薬剤としての化粧成分の多くの例には、Ａ型ボツリヌス毒素、ヒアルロン酸とその誘導体、アセチルヘキサペプチド−３、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＥ、アルファ−ヒドロキシ酸、コラーゲン及びホルモンが含まれるが、これらの限定はされない。診断試薬もまた含まれる。例としては、診断目的のための、量子ドット、機能性ナノ粒子及び磁気粒子が挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、皮膚の傷を隠しうる化粧コンシーラーと組み合わせられる。
薬剤の用量は、処置されている医学的状態にしたがって変更可能である。本技術分野で薬剤のよく確立された効果的な量が、公的に入手可能である。そのような情報は、米国食品医薬品局（ＵＳ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ））、例えばＦＤＡウェブサイトより入手可能である。例えば、ＬｉｄｏＤｅｒｍ（Ｒ）情報が、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｗａＴＣＨ／ＳＡＦＥＴＹ／２００６／Ａｐｒ＿ＰＩｓ／Ｌｉｄｏｄｅｒｍ＿ＰＩ．ｐｄｆ＃ｓｅａｒｃｈ＝％ ２２ｌｉｄｏｄｅｒｍ ％ ２０ｄｏｓａｇｅ ％ ２２．にて見ることが可能である。
いくつかの実施形態において、薬剤は、神経因性疼痛又は侵害受容性疼痛マネージメントのための鎮痛薬である。そのような鎮痛薬には、リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カプサイシン、ＥＭＬＡ（Ｒ）、トラマドール（ウルトラム）、ガバペンチン、塩酸トラマドール、コルチコステロイド、スフェンタニル、クロニジン、ブピバカイン、三環性抗うつ薬、モルヒネ、ヒドロモルホン、ナロキソン（ナルカン）、タルウィン、ヌバイン、スタドール、フェンタニル、メペリジン、ヒドロコドン、コデイン、オキシコドンのようなオピオイド鎮痛薬、セレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、バルデコキシブ（ベキサトラ）のような非選択性ＮＳＡＩＤ、又はこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、本明細書で記述する鎮痛薬は、本明細書で列記した任意の薬物／薬剤を明確に除外可能である。
いくつかの実施形態において、活性薬剤は、ベンゾジアゼピン、メトカルバモール、カリソプロドール、クロロゾキサゾン、メタキサロン、シクロベンザプリン又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定はされない筋弛緩剤でありうる。いくつかの実施形態において、本明細書で記述した筋弛緩剤は、本明細書で列記した任意の薬物／薬剤を明確に除外可能である。
薬物送達
１つの様態において、本発明は、皮膚バリア、又は角質層を経て、以上で定義したような治療的に活性な薬剤の送達のためにアプリケータを提供する。いったん成分が角質層を通過したならば、その下の皮膚層、表皮及び真皮内に成分が拡散することへの抵抗はほとんどない。成分は真皮層内の微小血管及びリンパ管によって吸収され、人体全身に送達されうる。本明細書にて開示されたアプリケータは、５００ダルトンより小さな分子量の分子の皮膚浸透を増強可能である。アプリケータはまた、６６，０００ダルトンでのウシ血清アルブミン、１５０，０００ダルトンのＡ型ボツリヌス毒素、１７，０００ダルトンのインターフェロン−アルファ−１ｂの例のように、５００ダルトン以上の分子量の大分子の皮膚を通す輸送を可能にしうる。
１つの様態において、本発明は、皮膚バリア、又は角質層を経て、以上で定義したような治療的に活性な薬剤の送達のためにアプリケータを提供する。いったん成分が角質層を通過したならば、その下の皮膚層、表皮及び真皮内に成分が拡散することへの抵抗はほとんどない。成分は真皮層内の微小血管及びリンパ管によって吸収され、人体全身に送達されうる。本明細書にて開示されたアプリケータは、５００ダルトンより小さな分子量の分子の皮膚浸透を増強可能である。アプリケータはまた、６６，０００ダルトンでのウシ血清アルブミン、１５０，０００ダルトンのＡ型ボツリヌス毒素、１７，０００ダルトンのインターフェロン−アルファ−１ｂの例のように、５００ダルトン以上の分子量の大分子の皮膚を通す輸送を可能にしうる。
アプリケータ上で保存した活性薬剤を、微小デバイスによって穴を開けた皮膚の領域に適用する。多くの実施形態において、活性薬剤は、微小デバイスによって皮膚に穴を開けた後に適用する。他の実施形態において、活性薬剤を、微小デバイスによって皮膚に穴を開ける前に、穴を開ける皮膚の領域に適用する。
化粧成分の局所送達
特定の成分が化粧品として特定の機能を有することが、当業者に公知である。例えば、Ａ型ボツリヌス毒素は、顔のしわを処置及び減少させるために、少量（例えば１０ユニット／０．１ｍｌ注射容量）を特定の筋肉内に注射した場合に、神経筋送達を妨害する毒素である。任意のスポットで、任意の１つの筋肉に対する単一注射として推奨された最大用量は２５ユニットである。過剰投与又は注射が正しく実施されなかった場合、患者には、注射の効果がなくなるまで、動かない表情又は垂れ下がったまぶたが残りうる。可能性のある副作用には、無感覚、腫れ及び頭痛が含まれる。本明細書で開示したアプリケータを介しての投与により、Ａ型ボツリヌス毒素の制御放出が提供され、副作用を最小限に抑える一方で、最良の結果を達成するための最適な局所濃度が維持される可能性がある。本発明の１つの実施形態において、Ａ型ボツリヌス毒素は、本明細書で記述したアプリケータで前処理した皮膚に適用する。皮膚を通してのＡ型ボツリヌス毒素の浸透における有意な増加が観察された。アプリケータの適用なしには、皮膚を通した輸送は観察されなかった。さらなる例は、上記「活性薬剤」項にて提供されている。
特定の成分が化粧品として特定の機能を有することが、当業者に公知である。例えば、Ａ型ボツリヌス毒素は、顔のしわを処置及び減少させるために、少量（例えば１０ユニット／０．１ｍｌ注射容量）を特定の筋肉内に注射した場合に、神経筋送達を妨害する毒素である。任意のスポットで、任意の１つの筋肉に対する単一注射として推奨された最大用量は２５ユニットである。過剰投与又は注射が正しく実施されなかった場合、患者には、注射の効果がなくなるまで、動かない表情又は垂れ下がったまぶたが残りうる。可能性のある副作用には、無感覚、腫れ及び頭痛が含まれる。本明細書で開示したアプリケータを介しての投与により、Ａ型ボツリヌス毒素の制御放出が提供され、副作用を最小限に抑える一方で、最良の結果を達成するための最適な局所濃度が維持される可能性がある。本発明の１つの実施形態において、Ａ型ボツリヌス毒素は、本明細書で記述したアプリケータで前処理した皮膚に適用する。皮膚を通してのＡ型ボツリヌス毒素の浸透における有意な増加が観察された。アプリケータの適用なしには、皮膚を通した輸送は観察されなかった。さらなる例は、上記「活性薬剤」項にて提供されている。
アプリケータ処理皮膚上の、皮膚を介した輸送は、分子量にほとんど依存しないことも明白である。本明細書にて記述したアプリケータを用いて、事実上任意の化粧成分を送達可能である。局所濃度は、制御放出のために、ローディング及び処方を介して適合可能である。本発明の１つの実施形態において、アプリケータによって増強された拡散を介して、ヒアルロン酸ゲルを送達可能である。ヒアルロン酸は、体内に天然に存在する成分である。ヒアルロン酸の主な重要な機能は、水分子を運び、結合することである。安定化非動物性ヒアルロン酸は、動物性タンパク質を含まず、処置の前に皮膚試験を必要としない。したがって、本発明の好ましい実施形態は、しわ及び顔のしわの線を処置するために、安定化非動物性ヒアルロン酸を局所に送達するためにアプリケータを使用することである。
本発明のさらなる実施形態において、例えば、アレルギー性皮膚試験、及び皮膚内へのコラーゲンの制御放出のために、微小ニードルによって、コラーゲンを局所に送達可能である。
本発明の他の実施形態は、アセチルヘキサペプチド−３の局所送達を提供することである。本分子は、顔の筋肉の過剰な刺激を調節する非毒性、非刺激性化合物であり、顔の張りを緩和し、顔の筋肉の過剰刺激による新規のしわの形成を減少及び予防可能である。さらなる例には、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＥ、アルファ−ヒドロキシ酸、ホルモン類及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定はされない。
ワクチンの送達
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されたアプリケータを、角質層下へのワクチンの局所送達のために使用可能である。ワクチンの型には、従来のワクチン、及びすでに記述したようなタンパク質、ペプチド、ＤＮＡワクチンなどが含まれる。ワクチン接種は、アプリケータで皮膚の側面を処置し、ついでユーザーにワクチン組成物を送達することによって達成可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されたアプリケータを、角質層下へのワクチンの局所送達のために使用可能である。ワクチンの型には、従来のワクチン、及びすでに記述したようなタンパク質、ペプチド、ＤＮＡワクチンなどが含まれる。ワクチン接種は、アプリケータで皮膚の側面を処置し、ついでユーザーにワクチン組成物を送達することによって達成可能である。
疼痛マネージメント
いくつかの実施形態において、本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントで使用可能である。アプリケータを、疼痛を処置、減少又は予防するために、鎮痛薬又はそれらの組み合わせの経皮送達を促進するために使用可能である。いくつかの実施形態において、皮膚の側面をアプリケータで処置し、ついで鎮痛薬又は薬物組成物をユーザーに経皮的に送達することが可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントで使用可能である。アプリケータを、疼痛を処置、減少又は予防するために、鎮痛薬又はそれらの組み合わせの経皮送達を促進するために使用可能である。いくつかの実施形態において、皮膚の側面をアプリケータで処置し、ついで鎮痛薬又は薬物組成物をユーザーに経皮的に送達することが可能である。
鎮痛薬は、ＦＤＡによって許可された、又は世界中の他の場所での医学的実施にて使用される、任意の鎮痛薬であってよい。いくつかの実施形態において、鎮痛薬は、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ステロイド類、筋弛緩剤類でありうるが、これらに限定はされない。具体的には、リドカイン、プリロカイン、テトラカイン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、カプサイシン、ＥＭＬＡ（Ｒ）、トラマドール（ウルトラム）、ガバペンチン、塩酸トラマドール、コルチコステロイド、スフェンタニル、クロニジン、ブピバカイン、三環性抗うつ薬、モルヒネ、ヒドロモルホン、ナロキソン（ナルカン）、タルウィン、ヌバイン、スタドール、フェンタニル、メペリジン、ヒドロコドン、コデイン、オキシコドンのようなオピオイド鎮痛薬、セレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、バルデコキシブ（ベキサトラ）のような非選択性ＮＳＡＩＤ、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、本明細書で記述した鎮痛薬は、本明細書で列記した任意の薬物／薬剤を明確に除外可能である。
疼痛マネージメントは、処置している医師によって処方されたマネージメントレジメンにしたがって実施可能である。例えば、いくつかの実施形態において、疼痛マネージメントは、慢性又は急性疼痛マネージメントである。疼痛マネージメントレジメンは、腰痛、ヘルペス後神経痛、がん疼痛、糖尿病性ニューロパシー、幻肢痛、脊髄狭窄／座骨神経痛、脊椎転移、ＨＩＶ疼痛、ニードル注射及びカニューレ挿入のような侵襲性医学的手順によって引き起こされる疼痛でありうるが、これらの限定はされない。
制御放出
アプリケータは、血漿中の治療的に有用な濃度を維持するのに十分である速度で、皮膚を通して薬物分子を送達するために必要である。微小デバイス上の微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフのサイズ及び密度を、送達必要条件を満たすように調節可能である。好ましい実施形態において、活性薬剤は、活性薬剤チャンバー中に存在し、微小デバイスが皮膚に適用され、すぐに除去された後に穴を開けられている皮膚の領域に適用される。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、一以上の生理的に許容可能な担体とともに処方される。１つの実施形態において、活性薬剤処方には、一以上のレオロジー調節剤、表面活性薬剤、安定化剤、再水和薬剤及びこれらの組み合わせが含まれてよい。他の実施形態において、活性薬剤のヒドロゲルを、例えばＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０及びＣＰ１３４２を含むカルボマーポリマーを用いて調製可能である。特別な活性薬剤処方が、活性薬物分子の拡散速度を制御し、薬物放出速度を調節可能である。
アプリケータは、血漿中の治療的に有用な濃度を維持するのに十分である速度で、皮膚を通して薬物分子を送達するために必要である。微小デバイス上の微小ニードル、微小刃及び／又は微小ナイフのサイズ及び密度を、送達必要条件を満たすように調節可能である。好ましい実施形態において、活性薬剤は、活性薬剤チャンバー中に存在し、微小デバイスが皮膚に適用され、すぐに除去された後に穴を開けられている皮膚の領域に適用される。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、一以上の生理的に許容可能な担体とともに処方される。１つの実施形態において、活性薬剤処方には、一以上のレオロジー調節剤、表面活性薬剤、安定化剤、再水和薬剤及びこれらの組み合わせが含まれてよい。他の実施形態において、活性薬剤のヒドロゲルを、例えばＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０及びＣＰ１３４２を含むカルボマーポリマーを用いて調製可能である。特別な活性薬剤処方が、活性薬物分子の拡散速度を制御し、薬物放出速度を調節可能である。
統合指示器シグナルデバイス
アプリケータは任意に、一以上の統合指示器シグナルデバイス（類）、又は内蔵非言語的指示デバイス（類）を含んでよい。この点において、本明細書で使用されるところの内蔵非言語的指示デバイスは、適用特性にしたがって、スイッチをオン及びオフに切り替えることが可能な、少なくとも１つのシグナルの放射又は生成要素を有する、バッテリーを動力源とするデバイスを意味することが可能である。そのようなデバイスは、皮膚の外側層に穴を開けるために、推奨された大きさの力で、微小デバイスが皮膚に適用されたことを示唆するために、例えば、光、音、振動、ＲＦ伝達シグナル、記録計数シグナル及び／又は電気的伝達シグナル、又は本明細書で記述した他の指示器特性又はシグナルのような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するために、種々のシグナルを生成又は提供可能である。１つの実施形態において、微小デバイスは、アプリケータ中の作動装置アーム上に配置され、穴を開けられる皮膚の領域に適用される。皮膚において、微小デバイスの表面に力が適用される時、微小デバイスと作動装置アームが、統合シグナルデバイスの方向に押される。作動装置アームが十分な力をシグナルデバイスに適用した時に、スイッチデバイス中の力感受性のスイッチが作動され、ついでシグナルが作動する。シグナルは、ユーザーによって、又は他の観察者によって検出可能な任意のシグナルであってよい。例えば、シグナルは、第二シグナルデバイス、データレコーダー、ユーザー又は観察者への光、音、振動又は電気的シグナルの放射であってよい。統合シグナルデバイスは、デバイスの予想される期限切れをモニタするため、適用されている力、適用の期間、及び／又は累積適用数を記録するために、内蔵回路を有してよい。光、音及び／又は振動のシグナルは、波長、周波数、振動パターン、及びこれらの組み合わせなどに基づいて異なってよい。
アプリケータは任意に、一以上の統合指示器シグナルデバイス（類）、又は内蔵非言語的指示デバイス（類）を含んでよい。この点において、本明細書で使用されるところの内蔵非言語的指示デバイスは、適用特性にしたがって、スイッチをオン及びオフに切り替えることが可能な、少なくとも１つのシグナルの放射又は生成要素を有する、バッテリーを動力源とするデバイスを意味することが可能である。そのようなデバイスは、皮膚の外側層に穴を開けるために、推奨された大きさの力で、微小デバイスが皮膚に適用されたことを示唆するために、例えば、光、音、振動、ＲＦ伝達シグナル、記録計数シグナル及び／又は電気的伝達シグナル、又は本明細書で記述した他の指示器特性又はシグナルのような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するために、種々のシグナルを生成又は提供可能である。１つの実施形態において、微小デバイスは、アプリケータ中の作動装置アーム上に配置され、穴を開けられる皮膚の領域に適用される。皮膚において、微小デバイスの表面に力が適用される時、微小デバイスと作動装置アームが、統合シグナルデバイスの方向に押される。作動装置アームが十分な力をシグナルデバイスに適用した時に、スイッチデバイス中の力感受性のスイッチが作動され、ついでシグナルが作動する。シグナルは、ユーザーによって、又は他の観察者によって検出可能な任意のシグナルであってよい。例えば、シグナルは、第二シグナルデバイス、データレコーダー、ユーザー又は観察者への光、音、振動又は電気的シグナルの放射であってよい。統合シグナルデバイスは、デバイスの予想される期限切れをモニタするため、適用されている力、適用の期間、及び／又は累積適用数を記録するために、内蔵回路を有してよい。光、音及び／又は振動のシグナルは、波長、周波数、振動パターン、及びこれらの組み合わせなどに基づいて異なってよい。
好ましい実施形態において、シグナルデバイスを作動するために必要な力の量は、角質層に穴を開けるために、微小デバイスにとって十分な力の量である。いくつかの実施形態において、シグナルデバイスを作動するために必要な力の量は、シグナルデバイススイッチ機構、及び／又は作動装置アームの動作を調節することによって調節可能である。必要な力の量は、（例えば目の周りのような）より柔らかい皮膚領域、又は（例えば子供又は過敏肌の人のような）より感受性の皮膚を持つ患者への、より注意深く、細心の注意を要する適用を実施するために、調節してよい。好ましい実施形態において、シグナルデバイスは、必要な力が取り除かれるので、皮膚からアプリケータが取り除かれる時にスイッチがオフとなる。いくつかの実施形態において、シグナルは、光シグナル、音シグナル、振動シグナル又はこれらの組み合わせである。
他の実施形態において、シグナルデバイスは、アプリケータが適用された期間、回数を記録するために、タイマー及びイベント計数器と連結する。他の実施形態において、計数器は任意に、所定のアプリケータ使用回数に達した場合に作動する、第二のシグナルデバイスを有してよい。例えば、所定の使用回数後、計数器シグナルが、アプリケータが清掃、取り替え又は廃棄されるべきであるということを示唆しうる。そのような計数器はついで、当該デバイスが、示唆された処置を提供するために最適な状態であることを確かにするのに役立ちうる。
微小デバイス加工の方法
微小デバイスは、ＭＥＭＳ微細加工技術を用いて加工してよい。典型的な加工工程には、リトグラフ、ウェットエッチング及びドライエッチング、薄膜蒸着及び成長、電気穿孔法、並びに射出成形及び熱エンボス加工が含まれる。加工法の１つの例は、深Ｓｉエッチングを可能にするボッシュ工程を使用することであった（ｗｗｗ．ｏｘｆｏｒｄｐｌａｓｍａ．ｄｅ／ｐｒｏｃｅｓｓ／ｓｉｂｏ−１．ｈｔｍ）。それは、さらなる処理のためのデバイス本体又は鋳型としてのいずれかで好適な微小デバイスを形成し、例えばすでに発行された特許明細書にて記述されている。また他の加工方法は、多孔性Ｓｉ構造を電気化学的に形成するために、ＨＦ溶液を使用可能である（ｗｗｗ．ｔｅｃｈｆａｋ．ｕｎｉ−ｋｉｅｌ．ｄｅ／ｍａｔｗｉｓ／ａｍａｔ／ｐｏｒｅｎ／ｐｓ．ｈｔｍｌ）。金属を、切断、放電加工、フライス加工、粉砕、研磨及び掘削のような、伝統的な機械加工方法によって加工した構造から開始する電解研磨と呼ばれるマスクを必要としない工程を介しての微小デバイスの加工のために使用可能である（ｗｗｗ．ｎａｊｅｔ．ｃｏｍ及びｗｗｗ．ｆｉｓｃｈｉｏｎ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ ｓｕｐｐｏｒｔ／ｍｏｄｅｌ １１０ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏｔｅｓ．ａｓｐ）。本明細書の任意の単一方法、又は以下の実施例でさらに開示したようなこれらの方法の組み合わせの使用が、本明細書に開示した望ましい微小デバイスの形態を導く。
微小デバイスは、ＭＥＭＳ微細加工技術を用いて加工してよい。典型的な加工工程には、リトグラフ、ウェットエッチング及びドライエッチング、薄膜蒸着及び成長、電気穿孔法、並びに射出成形及び熱エンボス加工が含まれる。加工法の１つの例は、深Ｓｉエッチングを可能にするボッシュ工程を使用することであった（ｗｗｗ．ｏｘｆｏｒｄｐｌａｓｍａ．ｄｅ／ｐｒｏｃｅｓｓ／ｓｉｂｏ−１．ｈｔｍ）。それは、さらなる処理のためのデバイス本体又は鋳型としてのいずれかで好適な微小デバイスを形成し、例えばすでに発行された特許明細書にて記述されている。また他の加工方法は、多孔性Ｓｉ構造を電気化学的に形成するために、ＨＦ溶液を使用可能である（ｗｗｗ．ｔｅｃｈｆａｋ．ｕｎｉ−ｋｉｅｌ．ｄｅ／ｍａｔｗｉｓ／ａｍａｔ／ｐｏｒｅｎ／ｐｓ．ｈｔｍｌ）。金属を、切断、放電加工、フライス加工、粉砕、研磨及び掘削のような、伝統的な機械加工方法によって加工した構造から開始する電解研磨と呼ばれるマスクを必要としない工程を介しての微小デバイスの加工のために使用可能である（ｗｗｗ．ｎａｊｅｔ．ｃｏｍ及びｗｗｗ．ｆｉｓｃｈｉｏｎ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ ｓｕｐｐｏｒｔ／ｍｏｄｅｌ １１０ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏｔｅｓ．ａｓｐ）。本明細書の任意の単一方法、又は以下の実施例でさらに開示したようなこれらの方法の組み合わせの使用が、本明細書に開示した望ましい微小デバイスの形態を導く。
パッケージング
本発明のさらなる実施形態において、本明細書で記述したアプリケータは、パッケージからのアプリケータの簡単な一押しでの取り出しを許容するように、好適にパッケージ可能である。この点において、本発明は、外部容器及び内部パッケージング材料を含むアプリケータのためのパッケージに関してよく、ここで、内部パッケージング材料には、本明細書で記述したように、アプリケータを含むように成形されたインデントが含まれ、さらにアプリケータを含めるために成形されたインデントの下部にくぼみが含まれる。
本発明のさらなる実施形態において、本明細書で記述したアプリケータは、パッケージからのアプリケータの簡単な一押しでの取り出しを許容するように、好適にパッケージ可能である。この点において、本発明は、外部容器及び内部パッケージング材料を含むアプリケータのためのパッケージに関してよく、ここで、内部パッケージング材料には、本明細書で記述したように、アプリケータを含むように成形されたインデントが含まれ、さらにアプリケータを含めるために成形されたインデントの下部にくぼみが含まれる。
本実施形態によれば、アプリケータは、一端がくぼみの上を覆うパッケージ中の、内部パッケージング材料に配置することができる。好ましくは、アプリケータは、アプリケータを維持するために成形された内部パッケージング材料内のインデント中に配置される。くぼみの深さは、２ｍｍ〜５０ｍｍで変化しうる。他の実施形態において、くぼみには任意に、その中に１ｍｍ〜３０ｍｍの隆起部が含まれてよい。くぼみ上のアプリケータの当該一端が、くぼみ内に押された時に、アプリケータの他端が上昇し、アプリケータがパッケージの外に簡単に取り出せるようになる。本発明のパッケージは好ましくは、外側容器を含む。外側容器は、内部パッケージング材料及びその中のアプリケータを維持するために好適な任意の容器であってよい。好適な外部容器の１つの非限定例はカートンである。カートンは、第一産物容器と第二産物容器を維持するための構造支持体を提供する任意の好適な物質からなってよい。カートンとして有用な物質には、カードボード、紙、金属及びプラスチックが含まれるが、これに限定はされない。他の実施形態において、外部容器には、収縮包装が含まれる。
本パッケージングの外部容器にはまた、単一バーコード、単一新規薬物コード、及び単一統一商品コードからなる群より選択されるアイテムが含まれてよい。
さらなる実施形態において、内部パッケージング材料は、アプリケータを適切な位置に維持するのに十分硬いが、アプリケータの安全性及び安定性を確かにするべく（すなわち使用の準備が出来る前にアプリケータが破壊されないことを確かにするべく）任意の振動を吸収可能な任意の物質であり得る。この点における好ましい内部パッケージング材料の非限定例には、成形泡状材料又はカートンが含まれる。
図１は、すべての構成要素の分解図を示す第一アプリケータ実施形態の概略図である。本実施形態には、微小デバイスが、皮膚の外側層に穴を開けるために、推奨された量の力で、皮膚に適用されたことを示唆するため、例えば光、音及び／又は振動のような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するために、任意のシグナル機能が含まれる。
構成要素 名称及び機能
００１ 外側カップ、ＦＭＡ微小デバイス端
００２ ＦＭＡ保護スリーブ
００３ ＦＭＡ微小デバイス及び作動装置アーム
００４ 統合シグナルデバイス
００５ 活性薬剤リザーバ及び本体
００６ アプリケータ端ノズル
００７ 外側カップ、ゲル薬剤端
構成要素 名称及び機能
００１ 外側カップ、ＦＭＡ微小デバイス端
００２ ＦＭＡ保護スリーブ
００３ ＦＭＡ微小デバイス及び作動装置アーム
００４ 統合シグナルデバイス
００５ 活性薬剤リザーバ及び本体
００６ アプリケータ端ノズル
００７ 外側カップ、ゲル薬剤端
活性薬剤リザーバ及び本体００５は、柔らかい壁を有する。圧迫した時、そこに含まれるゲル／ローション／クリームを、アプリケータ端ノズル００６から、ＦＭＡ微小デバイス及び作動装置アーム００３で前処理された皮膚の領域まで、絞り出すことが可能である。統合シグナルデバイス００４は、皮膚に適用された力、各適用の期間及び適用の総蓄積数を示すための、一以上のタイマー、力スイッチ、計数器を含む。
図２は、皮膚の外側層に痛みなく穴を開けるための微小デバイスと、活性薬剤のリザーバとを有する第一アプリケータ実施形態の概略図である。
図３は、ＦＭＡ微小デバイスが皮膚に接触したときに作動装置アームを動かす、第一アプリケータ実施形態の概略図である。作動装置アームはこれにより、圧力感受性シグナルデバイスに接触する。圧力感受性シグナルデバイスは、皮膚に穴を開けるべく皮膚を微小デバイスに接触させるときに十分な力が適用された場合、シグナルを生成する。
図４は、すべての構成要素の分解図を示す第二アプリケータ実施形態の概略図である。本実施形態には、皮膚の外側層に穴を開けるために、推奨された量の力で、皮膚に微小デバイスが適用されたことを示唆するために、例えば、光、音及び／又は振動のような、アプリケータを使用する所定方法の順守を検証するための、任意のシグナル機能が含まれる。
構成要素 名称及び機能
００１ 外部キャップ、ゲル薬剤端
００２ アプリケータスリーブキャップ
００３ アプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー
００４ 外部本体
００５ アプリケータ端ノズル
００６ コネクタ
００７ 固定ギア
００８ ダイアルリング
００９ スプリングを保持するダイアルチューブ
０１０ タイマー、力スイッチ及び計数器付属統合シグナルデバイス
０１１ 作動装置アーム
０１２ ＦＭＡ微小デバイス
０１３ ＦＭＡ保護スリーブ
０１４ 外部キャップ、ＦＭＡ微小デバイス端
０１５ 活性薬剤リザーバ
構成要素 名称及び機能
００１ 外部キャップ、ゲル薬剤端
００２ アプリケータスリーブキャップ
００３ アプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー
００４ 外部本体
００５ アプリケータ端ノズル
００６ コネクタ
００７ 固定ギア
００８ ダイアルリング
００９ スプリングを保持するダイアルチューブ
０１０ タイマー、力スイッチ及び計数器付属統合シグナルデバイス
０１１ 作動装置アーム
０１２ ＦＭＡ微小デバイス
０１３ ＦＭＡ保護スリーブ
０１４ 外部キャップ、ＦＭＡ微小デバイス端
０１５ 活性薬剤リザーバ
作動装置アーム０１１はＦＭＡ微小デバイス０１２を保持している。
ゲル／クリーム／ローションが、アプリケータ端ノズル００２より出される。
アプリケータスリーブキャップ００２及びアプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー００３が、活性薬剤（類）を保持するための空洞を形成する。００２及び００３が、機械的ロックイン構造と連結し、活性薬剤（類）の充填を促進する。
アプリケータ端ノズル００５及びコネクタ００６が、コネクタ００６上の機械的構造を用いて連結される。ダイアルチューブ００９が回転したときに、コネクタ００６まで回転が伝わる。コネクタ００６上のらせん構造がアプリケータ端ノズル００５を押し、ゲルノズルを通して、活性薬剤（類）が押される方向に動く。これは、アプリケータスリーブキャップ００２とアプリケータスリーブ００３によって形成される空洞中で、ピストンのように働き、アプリケータ端ノズル００５を動かす。ダイアルリング００８とダイアルチューブ００９が、スプリングと連結する。ダイアルリング００８の各ダイアルが、固定ギア００７とダイアルリング００８間で音を作り出す。
ゲル／クリーム／ローションが、アプリケータ端ノズル００２より出される。
アプリケータスリーブキャップ００２及びアプリケータスリーブ、活性薬剤チャンバー００３が、活性薬剤（類）を保持するための空洞を形成する。００２及び００３が、機械的ロックイン構造と連結し、活性薬剤（類）の充填を促進する。
アプリケータ端ノズル００５及びコネクタ００６が、コネクタ００６上の機械的構造を用いて連結される。ダイアルチューブ００９が回転したときに、コネクタ００６まで回転が伝わる。コネクタ００６上のらせん構造がアプリケータ端ノズル００５を押し、ゲルノズルを通して、活性薬剤（類）が押される方向に動く。これは、アプリケータスリーブキャップ００２とアプリケータスリーブ００３によって形成される空洞中で、ピストンのように働き、アプリケータ端ノズル００５を動かす。ダイアルリング００８とダイアルチューブ００９が、スプリングと連結する。ダイアルリング００８の各ダイアルが、固定ギア００７とダイアルリング００８間で音を作り出す。
ＦＭＡ保護スリーブ０１３とダイアルチューブ００９が連結する。外部キャップ、ＦＭＡ微小デバイス端０１４が回転し、その回転が、ＦＭＡ保護スリーブ０１３を通して、ダイアルチューブ００９まで伝わる。
回転しているときに、赤円で示した２つの機械的構造が、固定ギア００７が前進することを防止し、コネクタ００６が前進する。
図５は、皮膚の外側層に痛みなく穴を開けるための微小デバイスと、活性薬剤のリザーバとを有する第二アプリケータ実施形態の概略図を示す。
図６は、異なる微小ニードルサイズ及び微小ニードル密度を有する２つの異なる微小ニードルアレイの例の、走査性電子顕微鏡写真を示す。これらの微小ニードルアレイは、本明細書で記述したアプリケータ上に見ることが出来るものの例である。
図７は、角質層（ＳＣ）、表皮（Ｅｐｉ）及び真皮（Ｄｅｒｍ）に関して皮膚内に、アプリケータ上の微小デバイスが穴を開ける深さと、微小デバイスによって生成された微小チャネルを介して穴が開けられる皮膚領域に適用される活性薬剤のその後の送達とを示す透視図である。
アプリケータの使用
本発明のアプリケータの使用は、単純な二段階手順である。第一段階は、アプリケータの一端に接続された微小デバイスを用いて皮膚に穴を開けることである。ここで、アプリケータの微小デバイス端により、微小デバイスが皮膚に穴を開けるようになるように、アプリケータを手でつかみ、物理的力を適用する。皮膚に穴を開けるために適用された力の量はまた、統合シグナルデバイス上のスイッチに接触し、作動するために、作動装置アームを動かすのに十分なものである。シグナルデバイスの作動が、結果として照射される光を発した。ユーザーは、光を検出し、皮膚に穴が開けられたことを示唆するものとして光を認識した。ユーザーはついですぐに、アプリケータと微小デバイスを皮膚から取り除いた。第二段階は、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に活性薬剤を適用することであった。微小デバイスを取り除いた後、ユーザーはついで、アプリケータを回転させて、アプリケータの当該一端に接続されたノズルから、活性薬剤処方を適用した。活性薬剤は、アプリケータの本体中に含まれる活性薬剤チャンバー内に含まれる。したがって、活性薬剤が、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に適用された。任意に、微小デバイス端が、綿球とされるか又は消毒剤溶液又はクリームに浸された。その後エンドキャップを、アプリケータを保存するべく微小デバイス領域及びアプリケータノズル領域両方の上に配置した。
本発明のアプリケータの使用は、単純な二段階手順である。第一段階は、アプリケータの一端に接続された微小デバイスを用いて皮膚に穴を開けることである。ここで、アプリケータの微小デバイス端により、微小デバイスが皮膚に穴を開けるようになるように、アプリケータを手でつかみ、物理的力を適用する。皮膚に穴を開けるために適用された力の量はまた、統合シグナルデバイス上のスイッチに接触し、作動するために、作動装置アームを動かすのに十分なものである。シグナルデバイスの作動が、結果として照射される光を発した。ユーザーは、光を検出し、皮膚に穴が開けられたことを示唆するものとして光を認識した。ユーザーはついですぐに、アプリケータと微小デバイスを皮膚から取り除いた。第二段階は、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に活性薬剤を適用することであった。微小デバイスを取り除いた後、ユーザーはついで、アプリケータを回転させて、アプリケータの当該一端に接続されたノズルから、活性薬剤処方を適用した。活性薬剤は、アプリケータの本体中に含まれる活性薬剤チャンバー内に含まれる。したがって、活性薬剤が、微小デバイスによって穴を開けられた皮膚の領域に適用された。任意に、微小デバイス端が、綿球とされるか又は消毒剤溶液又はクリームに浸された。その後エンドキャップを、アプリケータを保存するべく微小デバイス領域及びアプリケータノズル領域両方の上に配置した。
疼痛マネージメントにおけるアプリケータの使用
本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントにて使用してよい。麻酔薬であるリドカインを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、１０倍速く皮膚に穴を開けることが可能である。本明細書で記述されるアプリケータを用いた疼痛マネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも以下の２つの利点を持つ。（１）迅速な発現及び（２）経皮薬物送達における約１０倍の改善である。
本明細書で記述したアプリケータを、疼痛マネージメントにて使用してよい。麻酔薬であるリドカインを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、１０倍速く皮膚に穴を開けることが可能である。本明細書で記述されるアプリケータを用いた疼痛マネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも以下の２つの利点を持つ。（１）迅速な発現及び（２）経皮薬物送達における約１０倍の改善である。
美容処置におけるアプリケータの使用
本明細書で記述したアプリケータを、美容処置にて使用してよい。Ｌ−カルニチンを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、１０倍速く皮膚に浸透可能である。本明細書で提供されるアプリケータを用いる、美容セルライトマネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも２つの利点を持つ。（１）迅速な発現及び（２）経皮薬物送達における約１０倍の改善である。
本明細書で記述したアプリケータを、美容処置にて使用してよい。Ｌ−カルニチンを活性薬剤として使用し、アプリケータ前処理皮膚上で、１０倍速く皮膚に浸透可能である。本明細書で提供されるアプリケータを用いる、美容セルライトマネージメントは、従来技術と比較して、少なくとも２つの利点を持つ。（１）迅速な発現及び（２）経皮薬物送達における約１０倍の改善である。
Ｌ−カルニチン（ＬＣ）は、β−酸化のために、内部ミトコンドリア膜を通して、長鎖脂肪酸を輸送するために、体によって使用される天然に存在する化合物である。骨格筋及び心臓にて、エネルギー生成及び脂肪代謝のために必須の栄養素である［１］。９５％以上のヒト体総カルニチンが、心筋及び骨格筋内に存在する［２］。最近、ＬＣが、カルニチン欠損疾患［３、４］、種々の心血管症候群［１、５］の処置、及びＨＩＶに感染した患者における薬物誘導ミオパシーの予防［６］において、医薬品として広く使用されてきた。さらに、多くの研究者等が、ＬＣの補充が、運動選手の実績［７］、肥満［８］、肝臓健康［９］、血液透析［１０］、男性不妊症［１１］及び糖尿病［１２］において、潜在的に有益な効果を持つことを発見した。
本実施例において、１５０μｍの長さの微小ニードルを有する、痛みのない機能性微小アレイ（ＦＭＡ）を含むアプリケータを用いることによる、ＬＣの経皮輸送に関する、詳細な調査が提供される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって、異なる種の皮膚、ドナー濃度及びゲル処方の、ＦＭＡ皮内送達システムによるＬＣの浸透性における効果が評価された。ｉｎ ｖｉｖｏ試験により、静脈内及び経口投与と比較して、ＬＣの局所ゲルパッチの絶対的生体利用効率及び薬物動態プロファイルが評価され、ＬＣ経皮投与のためのＦＭＡの効果が示唆された。ＦＭＡによるＬＣ生体利用効率の増強が、本研究の主要な発見である。
材料及び方法
化学物質及び試薬
ＬＣ（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアザニウミルブタノエート、ＭＷ１６１．２Ｄａ）、カルボマー ９４０Ｆ（ＣＰ９４０）、カルボマー ９７４Ｐ（ＣＰ９７４）、カルボマー ９８０Ｐ（ＣＰ９８０）、及びカルボマー １３４２Ｐ（ＣＰ１３４２）はすべて、ＧｕｏＲｅｎ ＹｉＫａｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（北京、中国）より購入した。ＨＰＬＣグレードメタノールを、Ｄｉｋｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（北京、中国）より入手した。すべての溶液を、超高純度水（抵抗率＞１８ＭΩ／ｃｍ）を用いて調製した。使用したすべての化学物質は、解析又は医薬品グレードであった。
化学物質及び試薬
ＬＣ（（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−トリメチルアザニウミルブタノエート、ＭＷ１６１．２Ｄａ）、カルボマー ９４０Ｆ（ＣＰ９４０）、カルボマー ９７４Ｐ（ＣＰ９７４）、カルボマー ９８０Ｐ（ＣＰ９８０）、及びカルボマー １３４２Ｐ（ＣＰ１３４２）はすべて、ＧｕｏＲｅｎ ＹｉＫａｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（北京、中国）より購入した。ＨＰＬＣグレードメタノールを、Ｄｉｋｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（北京、中国）より入手した。すべての溶液を、超高純度水（抵抗率＞１８ＭΩ／ｃｍ）を用いて調製した。使用したすべての化学物質は、解析又は医薬品グレードであった。
機能性微小アレイシステム（ＦＭＡ）
機能性微小アレイシステムは、改変なしにすでに記述されてきている（２２、２３）。各ＦＭＡは、１０×１０ｍｍ２の領域上、ウェハーに垂直に、４８４の微小ニードルを有する。各微小ニードルは、八角形ピラミッド型形態を有する。約１００μｍの基底長、３８°の円錐角及び１００ｍｍ未満のニードル先端を有し、高さにして１５０μｍである。ＦＭＡを、アプリケータの支持機構上に固定し、皮膚内薬物送達システムを形成し、およそ２Ｎの挿入力が提供される。
機能性微小アレイシステムは、改変なしにすでに記述されてきている（２２、２３）。各ＦＭＡは、１０×１０ｍｍ２の領域上、ウェハーに垂直に、４８４の微小ニードルを有する。各微小ニードルは、八角形ピラミッド型形態を有する。約１００μｍの基底長、３８°の円錐角及び１００ｍｍ未満のニードル先端を有し、高さにして１５０μｍである。ＦＭＡを、アプリケータの支持機構上に固定し、皮膚内薬物送達システムを形成し、およそ２Ｎの挿入力が提供される。
カルボマーハイドロゲルの調製
ＬＣのハイドロゲルを、ＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０及びＣＰ１３４２を含む、カルボマーポリマーを用いて調製した。簡単に記すと、濃度０．５％（ｗ／ｗ）のカルボマーを、激しく攪拌しながら高純度水中に加え、約２時間分散液を水和、膨張させた。ついでゲルを、中和させるために、トリエタノールアミン（０．８％ ｗ／ｗ）滴下添加によって形成させた。最後に、適切な量のＬＣ粉末を、上記ゲル中に、室温にて攪拌しながら、溶解させた。
ＬＣのハイドロゲルを、ＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０及びＣＰ１３４２を含む、カルボマーポリマーを用いて調製した。簡単に記すと、濃度０．５％（ｗ／ｗ）のカルボマーを、激しく攪拌しながら高純度水中に加え、約２時間分散液を水和、膨張させた。ついでゲルを、中和させるために、トリエタノールアミン（０．８％ ｗ／ｗ）滴下添加によって形成させた。最後に、適切な量のＬＣ粉末を、上記ゲル中に、室温にて攪拌しながら、溶解させた。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの皮膚調製
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜２５０ｇ）が、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓ Ｌｔｄ．Ｃｏ．（北京、中国）によって提供された。試験の４８時間前に、ラットをエーテルで麻酔し、ついでそれぞれのラットの腹部の毛を、電気バリカンで刈った。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の開始時点で、動物を、二酸化炭素を用いて安楽死させ、全層皮膚を除去した。すべての研究プロトコールは、ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）に忠実であった。
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜２５０ｇ）が、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌｓ Ｌｔｄ．Ｃｏ．（北京、中国）によって提供された。試験の４８時間前に、ラットをエーテルで麻酔し、ついでそれぞれのラットの腹部の毛を、電気バリカンで刈った。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験の開始時点で、動物を、二酸化炭素を用いて安楽死させ、全層皮膚を除去した。すべての研究プロトコールは、ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（１９９６）に忠実であった。
全層皮膚皮節ヒト死体皮膚（約８００μｍ）の試料を、Ｂｕｒｎｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，３０４ｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔｈｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＰＬＡ，Ｔｒａｕｍａ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅから入手し、これらは明白な病的状態はなかった。皮膚試料を液体窒素中で凍結保存し、３ヶ月以内に使用した。
ブタ耳皮膚（成体ブタ）を、動物の死の直後に、地元の食肉解体場から購入し、全皮膚を、皮膚移植ナイフを用いて、８００μｍの厚さまで、注意深く皮節した。切除したブタ耳をプラスチックフィルム中にラップし、液体窒素中で、３ヶ月以内の使用まで保存した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ浸透試験
経皮吸収試験の方法は、ｔｈｅ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ４２８ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）に忠実であった。実験を、Ｆｒａｎｚ型ガラス拡散セルを用いるシステムで行った。レセプターチャンバー中の温度を、外部、一定温度循環水浴によって、３７．０±０．１℃の生理学的温度にて維持した。
経皮吸収試験の方法は、ｔｈｅ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ４２８ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）に忠実であった。実験を、Ｆｒａｎｚ型ガラス拡散セルを用いるシステムで行った。レセプターチャンバー中の温度を、外部、一定温度循環水浴によって、３７．０±０．１℃の生理学的温度にて維持した。
皮膚試料を、ＦＭＡ送達システムを用いて処理した。挿入力がアプリケータによって適用された。ＦＭＡ処置なしの皮膚を対照として使用した。皮膚を、効果的な浸透面積０．６６ｃｍ２を有するドナーチャンバー内で角質層側を上向きに、レセプターチャンバー（２．５ｍｌ）上にマウントした。レセプター及びドナーチャンバーをＰＢＳ溶液で満たし、レセプター流体を連続して、磁気バーにて２８０ｒｐｍにて一定に攪拌し、均質性を維持した。１時間の平衡の後、レセプターチャンバー内の溶液を、新鮮なＰＢＳで置換し、３００μｌのＬＣ溶液又は３００ｍｇのＬＣゲルを、ドナーチャンバー内の皮膚に適用し、ついでパラフィンで覆って、蒸発工程を避けた。レセプターセルの試料を、所定時間間隔にて引き、レセプター相をすぐに、等量のＰＢＳ緩衝液に取り替え、一定量を維持した。試料をＨＰＬＣ／ＵＶによって解析した。結果を、平均値±ＳＤ（ｎ＝３〜４独立試料）として表現した。
ｉｎ ｖｉｖｏ浸透試験
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ±１０ｇ）を、４つの群、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群及びＤ群に等分した（それぞれ３匹）。投与の前に、すべてのラットを一週間順応させた。投与の１日前に、ラットを一晩断食させ、ただし水は供給した。腹部皮膚の毛を、Ａ群及びＢ群に関して、電気バリカンで注意深く刈った。Ａ群中のラットに、２ｃｍ２の面積をＦＭＡによって前処理し、Ｂ群は対照として処理しなかった。ついでＬＣ７５０ｍｇを含むハイドロゲルパッチを、６時間粘着して飼育することで、各ラットに適用した。Ｃ群及びＤ群は、１ｍｌのＬＣ溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）の経口及び静脈内注射投与の対照群である。０．５ｍｌの容量の血液試料を投与前、及びＬＣ投与後所定時間間隔にて、取得した。血漿試料をすぐに、４０００×ｇにて７分間の遠心によって分離し、アッセイまで、−８０℃にて保存した。
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ±１０ｇ）を、４つの群、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群及びＤ群に等分した（それぞれ３匹）。投与の前に、すべてのラットを一週間順応させた。投与の１日前に、ラットを一晩断食させ、ただし水は供給した。腹部皮膚の毛を、Ａ群及びＢ群に関して、電気バリカンで注意深く刈った。Ａ群中のラットに、２ｃｍ２の面積をＦＭＡによって前処理し、Ｂ群は対照として処理しなかった。ついでＬＣ７５０ｍｇを含むハイドロゲルパッチを、６時間粘着して飼育することで、各ラットに適用した。Ｃ群及びＤ群は、１ｍｌのＬＣ溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）の経口及び静脈内注射投与の対照群である。０．５ｍｌの容量の血液試料を投与前、及びＬＣ投与後所定時間間隔にて、取得した。血漿試料をすぐに、４０００×ｇにて７分間の遠心によって分離し、アッセイまで、−８０℃にて保存した。
ＬＣのパッチ残余アッセイ
ｉｎ ｖｉｖｏ試験のゲルパッチより送達されたＬＣの見かけの用量を決定するために、パッチを６時間適用後に回収し、アッセイまで４℃にて保存した。各パッチを、好適なフラスコ内に移し、高純度水を加えた。混合液を２０分間振り、ついで１００００×ｇにて８分間遠心した。上清溶液をＨＰＬＣ／ＵＶにて解析した。送達されたＬＣの見かけ用量を、パッチ内の初期及び残余薬物含量間の差として計算した。
ｉｎ ｖｉｖｏ試験のゲルパッチより送達されたＬＣの見かけの用量を決定するために、パッチを６時間適用後に回収し、アッセイまで４℃にて保存した。各パッチを、好適なフラスコ内に移し、高純度水を加えた。混合液を２０分間振り、ついで１００００×ｇにて８分間遠心した。上清溶液をＨＰＬＣ／ＵＶにて解析した。送達されたＬＣの見かけ用量を、パッチ内の初期及び残余薬物含量間の差として計算した。
アッセイ方法
ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ＬＣの定量的測定を、移動相としてメタノール−１９０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水（８７：１３）を用いて、ＬＣ−２０１０Ａ（島津、日本）によって、０．６ｍｌ／分の流速で、ＨＰＬＣによって行った。注入容量は２０μｌであった。寸法２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、５μｍ粒子サイズを有するＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（ＹＭＣ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）において解析を行った。カラム溶出液を、２２５ｎｍにてモニタした。検出限界は、２０μｇｍｌ−１であった。日内及び日間変動は５％未満であった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ＬＣの定量的測定を、移動相としてメタノール−１９０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水（８７：１３）を用いて、ＬＣ−２０１０Ａ（島津、日本）によって、０．６ｍｌ／分の流速で、ＨＰＬＣによって行った。注入容量は２０μｌであった。寸法２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、５μｍ粒子サイズを有するＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８カラム（ＹＭＣ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）において解析を行った。カラム溶出液を、２２５ｎｍにてモニタした。検出限界は、２０μｇｍｌ−１であった。日内及び日間変動は５％未満であった。
ｉｎ ｖｉｖｏ
試料の前処理方法：１２０μｌの血漿を、０．６Ｍ過塩素酸６００μｌでタンパク質除去した。混合液を３０秒間振り、約１５分間、氷浴中においた。４０００×ｇにて７分間の遠心の後、５００μｌの上清を、３００μｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３を加えた新しいチューブに移し、混合液を３０秒間振り、１５分間氷浴中でインキュベートした。ＫＣｌＯ４の沈殿を、４０００×ｇにて７分間の遠心によって除去し、遊離ＬＣを含む２００μｌの上清をアッセイのために分離した。血漿中のＬＣの回収比は、８５±２％であった。
試料の前処理方法：１２０μｌの血漿を、０．６Ｍ過塩素酸６００μｌでタンパク質除去した。混合液を３０秒間振り、約１５分間、氷浴中においた。４０００×ｇにて７分間の遠心の後、５００μｌの上清を、３００μｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３を加えた新しいチューブに移し、混合液を３０秒間振り、１５分間氷浴中でインキュベートした。ＫＣｌＯ４の沈殿を、４０００×ｇにて７分間の遠心によって除去し、遊離ＬＣを含む２００μｌの上清をアッセイのために分離した。血漿中のＬＣの回収比は、８５±２％であった。
アッセイ：血清中の遊離ＬＣの濃度を、０．８μｇ／ｍｌの検出限界で、酵素アッセイキット（ＢＩＯＳＥＮＴＥＣ、フランス）、カタログ番号０６６によって決定した。
計算及び統計学的解析
ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ユニット面積あたり浸透した薬物の蓄積量対時間をプロットした。ＬＣの浸透率を、プロットの直線部分の傾きから計算した。データ解析を、マイクロソフト（登録商標）エクセル、バージョン２０００にて行った。結果を、平均値±ＳＤ（ｎ＝３〜４独立試料）として表現した。統計学的有意差を、有意差の最小レベルとしてＰ＜０．０５で、分散解析（ＡＮＯＶＡ）を用いて測定した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ユニット面積あたり浸透した薬物の蓄積量対時間をプロットした。ＬＣの浸透率を、プロットの直線部分の傾きから計算した。データ解析を、マイクロソフト（登録商標）エクセル、バージョン２０００にて行った。結果を、平均値±ＳＤ（ｎ＝３〜４独立試料）として表現した。統計学的有意差を、有意差の最小レベルとしてＰ＜０．０５で、分散解析（ＡＮＯＶＡ）を用いて測定した。
ｉｎ ｖｉｖｏ
最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び本ピークに到達する時間（Ｔｍａｘ）を、薬物動態曲線（ＬＣ血漿濃度対時間）より直接同定した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０→∞）を、台形ルールを用いることによって計算した。静脈内投与と比較した、経口及びＦＭＡ投与後のＬＣの絶対的生体利用効率（Ａ．Ｂ．）を、以下の式を使用して計算した。
最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び本ピークに到達する時間（Ｔｍａｘ）を、薬物動態曲線（ＬＣ血漿濃度対時間）より直接同定した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０→∞）を、台形ルールを用いることによって計算した。静脈内投与と比較した、経口及びＦＭＡ投与後のＬＣの絶対的生体利用効率（Ａ．Ｂ．）を、以下の式を使用して計算した。
結果及び議論
異なる種の皮膚を通したＬＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮送達
最初に、異なる種からの皮膚の、ＬＣ浸透における効果を調査した。図８で示唆されるように、受動拡散による８時間にわたるＬＣのもっとも大きな蓄積量が、ラット皮膚でみられた。ＦＭＡでの前処理の後に、ＬＣの蓄積量が、すべての皮膚に関して大きく増強され、ヒト及びブタ耳皮膚間で同様であった。
異なる種の皮膚を通したＬＣのｉｎ ｖｉｔｒｏ経皮送達
最初に、異なる種からの皮膚の、ＬＣ浸透における効果を調査した。図８で示唆されるように、受動拡散による８時間にわたるＬＣのもっとも大きな蓄積量が、ラット皮膚でみられた。ＦＭＡでの前処理の後に、ＬＣの蓄積量が、すべての皮膚に関して大きく増強され、ヒト及びブタ耳皮膚間で同様であった。
薬物の経皮送達の結果は、異なる種の皮膚によって影響を受ける。ヒト皮膚は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験のために、もっとも適した物質であると考えられるが、入手可能性及び適切な保存が、十分な難関である。幸運なことに、広い範囲の動物皮膚モデルが、ヒト皮膚に変わるものとしてよく確立されてきた。これらの動物皮膚モデルには、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、モルモット及びヘビ皮膚が含まれる。しかしながら、種々の皮膚の薬物浸透には差がありうる。したがって、新規の薬物送達方法及びその適切な処方の研究において使用する皮膚のモデルの効果を評価する必要がある。
表１は、受動拡散により又はＦＭＡ前処理ありで、異なる種の皮膚を通したＬＣの浸透率を示す。ＦＭＡによるＬＣの浸透率は、受動拡散と比較して、すべての種の皮膚にて、有意に増強された。ヒト皮膚を通したＬＣの浸透率は、受動拡散と比較して５９倍増強され、ブタ耳皮膚とほぼ同様であるが、受動拡散によってはヒト及びブタ耳皮膚間では有意な差があった（ｐ＜０．０５）。さらに、ラット皮膚を通したＬＣの浸透率は、受動拡散によるヒト皮膚のものより約１３．８倍であり、ＦＭＡ穿刺の後、増強はたった３．７倍であった。以上の結果にしたがって、ＦＭＡが、種間の皮膚浸透変動を減少させうることが暗示された。幾人かの研究者が、イオン導入増強技術が、薬物の経皮浸透における種間の差違を減少することを示唆した［２５、２６］。本研究の結果は、上記観察と同様であった。ＦＭＡ穿刺が新規の水性ミクロン細孔を提供し［２７］、分子、とりわけ親水性薬物ＬＣの運搬の主要な経路となった、というのが説明であろう。したがって、種々の種の皮膚の抵抗性における差は減少した。
ドナー濃度のｉｎ ｖｉｔｒｏ効果
ブタ耳皮膚を通したＬＣの浸透が、ヒト皮膚と近いので、ＦＭＡによって前処理したブタ耳皮膚を用いてさらなる実験を実施した。ＬＣのＦＭＡ皮内輸送における薬物濃度の影響を、図９にて示した。ＬＣの浸透は、ドナー濃度を６４０ｍｇ／ｍｌまで増加させると、増加した。要約すると、ＬＣの蓄積量と浸透率は、６５０ｍｇ／ｍｌ（９３．２３±１７．７６ｍｇ／ｃｍ２及び１１．０８±２．０５ｍｇ／ｃｍ２／ｈ）と、８００ｍｇ／ｍｌ（９７．２０±１２．６０ｍｇ／ｃｍ２及び１１．８０±１．５０ｍｇ／ｃｍ２／ｈ）間で有意な差はなかった（Ｐ＞０．０５）。結果は、ドナー濃度の増加が、もはや薬物輸送の増加とならないことから、ＦＭＡ輸送のある閾値が存在しうることを示す。この型のカットオフ現象は、ヒトＩｇＧの微小ニードル仲介経皮送達にて報告されてきた［２８］。これは、皮膚を介した薬物の輸送経路が、より高い濃度で飽和するという理由によるものと思われる。
ブタ耳皮膚を通したＬＣの浸透が、ヒト皮膚と近いので、ＦＭＡによって前処理したブタ耳皮膚を用いてさらなる実験を実施した。ＬＣのＦＭＡ皮内輸送における薬物濃度の影響を、図９にて示した。ＬＣの浸透は、ドナー濃度を６４０ｍｇ／ｍｌまで増加させると、増加した。要約すると、ＬＣの蓄積量と浸透率は、６５０ｍｇ／ｍｌ（９３．２３±１７．７６ｍｇ／ｃｍ２及び１１．０８±２．０５ｍｇ／ｃｍ２／ｈ）と、８００ｍｇ／ｍｌ（９７．２０±１２．６０ｍｇ／ｃｍ２及び１１．８０±１．５０ｍｇ／ｃｍ２／ｈ）間で有意な差はなかった（Ｐ＞０．０５）。結果は、ドナー濃度の増加が、もはや薬物輸送の増加とならないことから、ＦＭＡ輸送のある閾値が存在しうることを示す。この型のカットオフ現象は、ヒトＩｇＧの微小ニードル仲介経皮送達にて報告されてきた［２８］。これは、皮膚を介した薬物の輸送経路が、より高い濃度で飽和するという理由によるものと思われる。
異なる型のカルボマーポリマーのｉｎ ｖｉｔｒｏ効果
低濃度でのそれらの刺激の低さ、及び粘度の高さにより、現時点で、複数のグレードのカルボマーポリマーが、経皮ハイドロゲル処方のために市販されている。架橋密度及び分子量が異なる、種々の異なる型のカルボマーが、分散経路及び薬物放出に影響を与えうる［２９］。異なるカルボマーポリマー（例えばＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０、ＣＰ１３４２）の、ＬＣの浸透における影響を、ブタ耳皮膚を通して研究した。皮膚は、ＦＭＡによって前処理し、ＬＣハイドロゲル（６４０ｍｇ／ｇ）を各ドナーに適用した。
低濃度でのそれらの刺激の低さ、及び粘度の高さにより、現時点で、複数のグレードのカルボマーポリマーが、経皮ハイドロゲル処方のために市販されている。架橋密度及び分子量が異なる、種々の異なる型のカルボマーが、分散経路及び薬物放出に影響を与えうる［２９］。異なるカルボマーポリマー（例えばＣＰ９４０、ＣＰ９７４、ＣＰ９８０、ＣＰ１３４２）の、ＬＣの浸透における影響を、ブタ耳皮膚を通して研究した。皮膚は、ＦＭＡによって前処理し、ＬＣハイドロゲル（６４０ｍｇ／ｇ）を各ドナーに適用した。
図１０は、種々の種類のカルボマー処方から浸透した、ＬＣの蓄積量を図解している。ＣＰ９８０及びＣＰ９７４からのＬＣの総蓄積量は、ＣＰ１３４２及びＣＰ９４０からのものよりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５）。さらに、ＣＰ９７４（７１．７８±１２．４４ｍｇ／ｃｍ２）及びＣＰ９８０（６４．４３±１４．４８ｍｇ／ｃｍ２）からの蓄積量の間に有意な差はなかった（Ｐ＞０．０５）。レオロジー相乗効果によって計算されたＣＰ９８０の粘度が、ＣＰ９７４よりも有意に高かったことは注目に値する［３０］。したがって、ＣＰ９８０を含むゲルを、ＬＣの局所適用のための好適な担体として選択した。
ゲルパッチからラット内に送達されたＬＣの見かけ用量のｉｎ ｖｉｖｏ評価
パッチ内の薬物の残余含量を、ＦＭＡ前処理あり、又はなしで、ラットへの局所ゲル処方ＣＰ９８０（７５０ｍｇ／ラット）の適用によって送達された見かけＬＣ用量を評価するために調査した。
パッチ内の薬物の残余含量を、ＦＭＡ前処理あり、又はなしで、ラットへの局所ゲル処方ＣＰ９８０（７５０ｍｇ／ラット）の適用によって送達された見かけＬＣ用量を評価するために調査した。
表２は、ＦＭＡ前処理あり又はなしの、６時間局所適用後に送達されたＬＣゲルパッチの平均見かけ用量を表している。約２７％のＬＣ初期量が、ＦＭＡ前処理によってラット内に送達され、合計２００ｍｇ／ラットであった。しかしながら、受動拡散による、残余及び初期含量の間に有意な差はなかった。これらの結果は、ＦＭＡ皮内送達が、伝統的な経皮送達よりも、非常に高いＬＣ送達の見かけ用量をうまく許容することを示した。ＦＭＡ皮内送達システムが、ＬＣの高用量必要条件の問題を解決可能であることが暗示された。
ＬＣの薬物動態及び絶対的生体利用効率
図１１は、静脈内（２００ｍｇ／ラット）、経口（２００ｍｇ／ラット）及びＦＭＡ経皮投与（７５０ｍｇ／ラット）後の、ＬＣの血漿濃度−時間プロファイルを示す。相当する薬物動態パラメータを表３にて要約する。
図１１は、静脈内（２００ｍｇ／ラット）、経口（２００ｍｇ／ラット）及びＦＭＡ経皮投与（７５０ｍｇ／ラット）後の、ＬＣの血漿濃度−時間プロファイルを示す。相当する薬物動態パラメータを表３にて要約する。
表３は、ＦＭＡ用量が経口及び静脈内のものよりも３倍以上であるので、混乱を招きうる。本発明者らは、ＡＵＣが、経口のものよりも１０倍以上であると言及可能である。
静脈内投与後、血漿濃度は、３分の時点で３．９０±０．４２ｍｇ／ｍＬまでであったが、２時間の時点で、０．２７±０．０５ｍｇ／ｍＬまで急速に減少した。経口投与は、低い血漿レベルをもたらし、血漿濃度は２時間でピークとなった（０．０４０±０．１１ｍｇ／ｍＬ）。絶対的生体利用効率は８％であった。経口投与と比較すると、ＦＭＡ皮内送達システムを用いることによって、より高い血清濃度が得られた。同時に、ＡＣＵ０−∞は３０１６ｍｇ．ｈ．Ｌ−１であり、経口投与のものよりも１０倍高く、また絶対的生体利用効率は２２％であった。０．５３±０．０８６ｍｇ／ｍＬの最大濃度（Ｃｍａｘ）が４時間の時点で達成され、経口投与後のものと比べ、約１３倍であった。さらに、血漿レベルは、０．３３ｍｇ／ｍＬ〜０．５１ｍｇ／ｍＬの範囲で、１時間〜６時間、比較的緩やかに維持された。パッチを除去した後、ＬＣの血漿レベルは、急速に減少し、これは、真皮内及び全身循環内へのＬＣ経皮送達を示唆している。薬理学的研究によって、ＦＭＡ皮内投与の後、ＬＣの吸収が、静脈内適用と比較して、６時間の投与間隔全体にわたり安定であることが示唆された。ＬＣのＦＭＡ皮内送達に対する絶対的生体利用効率が、経口適用と比べて、およそ２．８倍高かったことは注目に値する。ヒト［３１］及びラット［１４、１５］を含む種々の実験により、経口送達されたＬＣの低い生体利用効率は、腸上皮を渡った吸収が乏しいことに帰する、という結論に達した。したがって、皮膚層間の血管を介した直接の吸収のために、ＦＭＡ皮内送達後のＬＣの生体利用効率が、経口投与よりも高いということを理解するのは簡単である。したがって、ＦＭＡ皮内送達投与が、ＬＣの生体利用効率を増強するための新規で、効果的な投与戦略を提供し、治療結果を最大化する一方で、毒性を最小化するために、薬物の制御された安定放出のようなさらなる利点で、患者の順守を潜在的に改善しうる。
結論
本研究は、ＦＭＡ痛みのない表皮内送達システムが、ＬＣの経皮投与のために使用可能であることを図解している。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、異なる皮膚を通したＦＭＡ補助輸送でのＬＣ浸透が、受動拡散と比較して有意に増加し、ヒト皮膚を通した浸透は、受動拡散よりも約５９倍高かったことを示唆した。薬物動態試験により、ＬＣゲルパッチのＦＭＡ皮内送達が、従来の投与形態と比較して、比較的穏やかで、継続した血漿レベルを与えることが示された。経口投与と比較して、絶対的生体利用効率の２．８倍増強が得られた。要約すると、ＦＭＡ皮内送達システムは、ＬＣ投与に対する前途有望で、有益な方法を提示しており、他の高い親水性の薬物に場合により拡大可能である。ＦＭＡ皮内送達による、ラット組織（例えば筋肉、心臓、腎臓及び肝臓）内のＬＣの組織濃度を探索するために、さらなる研究が実施されるべきである。
本研究は、ＦＭＡ痛みのない表皮内送達システムが、ＬＣの経皮投与のために使用可能であることを図解している。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究によって、異なる皮膚を通したＦＭＡ補助輸送でのＬＣ浸透が、受動拡散と比較して有意に増加し、ヒト皮膚を通した浸透は、受動拡散よりも約５９倍高かったことを示唆した。薬物動態試験により、ＬＣゲルパッチのＦＭＡ皮内送達が、従来の投与形態と比較して、比較的穏やかで、継続した血漿レベルを与えることが示された。経口投与と比較して、絶対的生体利用効率の２．８倍増強が得られた。要約すると、ＦＭＡ皮内送達システムは、ＬＣ投与に対する前途有望で、有益な方法を提示しており、他の高い親水性の薬物に場合により拡大可能である。ＦＭＡ皮内送達による、ラット組織（例えば筋肉、心臓、腎臓及び肝臓）内のＬＣの組織濃度を探索するために、さらなる研究が実施されるべきである。
参考文献
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［９］ Ｂ． Ｃｈａｎｇ， Ｍ． Ｎｉｓｈｉｋａｗａ， Ｓ． Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ， Ｍ． Ｉｎｏｕｅ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｖｉａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ． １１３：７１９−７２９ （２００５）．
［１０］ Ｓ． Ａｈｍａｄ． Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ． １４： ２０９−２１７（２００１）
［１１］ Ｍ．Ｃｏｓｔａ， Ｄ． Ｃａｎａｌｅ， Ｍ． Ｆｉｌｉｃｏｒｉ， Ｓ． Ｄ’Ｌｄｄｉｏ， Ａ． Ｌｅｎｚｉ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｓｔｈｅｎｏｚｏｏｓｐｅｒｍｉａ： ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ． Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ． ２６：１５５−１５９ （１９９４）．
［１２］ Ｇ． Ｍｉｎｇｒｏｎｅ， Ａ．Ｖ． Ｇｒｅｃｏ， Ｅ． Ｃａｐｒｉｓｔｏ， Ｇ． Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ， Ａ． Ｇｉａｎｃａｔｅｒｉｎｉ， Ａ． Ｄｅ Ｇａｅｔａｎｏ， Ｇ． Ｇａｓｂａｒｒｉｎｉ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｉｓｐｏｓａｌ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｎｕｔｒ． １８：７７−８２ （１９９９）．
［１３］ Ａ．Ｍ． Ｅｖａｎｓ， Ｇ． Ｆｏｒｎａｓｉｎｉ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ４２：（２００３） ９４１−９６７．
［１４］ Ｈ． Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ， Ｂ．Ｕ． Ｌｉ， Ａ．Ｌ． Ｓｈｕｇ， Ｗ．Ａ． Ｏｌｓｅｎ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２４８：Ｇ３１３−３１９ （１９８５）．
［１５］ Ｃ．Ｊ． Ｒｅｂｏｕｃｈｅ， Ｄ．Ｌ． Ｍａｃｋ， Ｐ．Ｆ． Ｅｄｍｏｎｓｏｎ． Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｄｉｓｓｉｍｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２３：６４２２−６４２６ （１９８４）
［１６］ Ｐ． Ｈａｒｐｅｒ， Ｃ．Ｅ． Ｅｌｗｉｎ， Ｇ． Ｃｅｄｅｒｂｌａｄ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｂｏｌｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｏｓｅｓ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５：６９−７５ （１９８８）．
［１７］ Ｅ．Ｐ． Ｂｒａｓｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． １７：１７６−１８５ （１９９５）．
［１８］ Ｊ． Ｓｃｈｕｌｚ， Ｒ． Ｋｒｏｅｐｋｅ， Ａ． Ｓｃｈｅｐｋｙ， Ｊ． Ｅｃｋｅｒｔ， Ｕ． Ｋｏｏｐ， Ｓ． Ｆａｅｎｇｅｒ． Ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ． Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ １１， ８３９， ３８４， Ａｕｇ． ２８， ２００８
［１９］ Ｍａｄｉｓｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ Ｄａｔａｂａｓｅ， ｈｔｔｐ：／／ｍｍｃｄ．ｎｍｒｆａｍ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｔｅｓｔ／ｃｑｓｅａｒｃｈ．ｐｙ？ｃｑｉｄ＝ｃｑ＿０９８７８） （ａｓｓｅｓｓｅｄ １０／０１／０９）．
［２０］ Ｍ．Ｉ．Ｈａｑ， Ｅ．Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｎ．Ｊｏｈｎ， Ｍ．Ｋａｌａｖａｌａ， Ｃ．Ｅｄｗａｒｄｓ， Ａ．Ａｎｓｔｅｙ， Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｉｒｃｈａｌｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： ｓｋｉｎ ｐｕｎｃｔｕｒｅ， ｐａｉｎ ａｎｄ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ． １１：３５−４７ （２００９）．
［２１］ Ｙ． Ｘｉｅ， Ｂ． Ｘｕ， Ｙ． Ｇａｏ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｍｏｄｅｌ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂｙ ＭＥＭＳ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｒｒａｙ． Ｎａｎｏｍｅｄ． １：１８４−１９０ （２００５）．
［２２］ Ｙ． Ｑｉｕ， Ｙ． Ｇａｏ， Ｋ． Ｈｕ， Ｆ． Ｌｉ． Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｋｉｎ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ： ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｎｄ ｅｌａｓｔｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ． １２９：１４４−１５０ （２００８）．
［２３］ Ｙ． Ｗｕ， Ｙ． Ｑｉｕ， Ｓ． Ｚｈａｎｇ， Ｇ． Ｑｉｎ， Ｙ． Ｇａｏ． Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ． １０：６０１−６１０ （２００８）．
［２４］ Ｘ． Ｌｉ， Ｒ．Ｚｈａｏ， Ｚ． Ｑｉｎ， Ｊ． Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｚｈａｉ， Ｙ． Ｑｉｕ， Ｙ． Ｇａｏ， Ｂ． Ｘｕ， Ｓ． Ｔｈｏｍａｓ． Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ． Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｅｍ．２００８．１０．００１．
［２５］ Ｎ． Ｋａｎｉｋｋａｎｎａｎ， Ｊ． Ｓｉｎｇｈ， Ｐ． Ｒａｍａｒａｏ． ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｉｍｏｌｏｌ ｍａｌｅａｔｅ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｇｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ．７１：９９−１０５ （２００１）．
［２６］ Ｒ． ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅｅｓｔ， Ｍ． Ｄａｎｈｏｆ， Ｈ．Ｅ． Ｂｏｄｄｅ． Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ． Ｉ： Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １４：１７９８−１８０３ （１９９７）．
［２７］ Ａ． Ｌ． Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂ， Ｓ． Ｌ． Ｂａｎｋｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｐｏｒｅｓ． Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ １２， ３２５， ９１９， Ｊｕｎ． ４， ２００９．
［２８］ Ｇ． Ｌｉ， Ａ． Ｂａｄｋａｒ， Ｓ． Ｎｅｍａ， Ｃ．Ｓ． Ｋｏｌｌｉ， Ａ．Ｋ． Ｂａｎｇａ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｍａｌｔｏｓｅ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３６８：１０９−１１５ （２００９）．
［２９］ Ｔ． Ｍａｃｅｄｏ， Ｌ． Ｈ． Ｂｌｏｃｋ， Ａ． Ｊ． Ｓｈｕｋｌａ． Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｏｌｍｅｔｉｎ ｆｒｏｍ ｃａｒｂｏｍｅｒ ｇｅｌ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ． １９：８８７−９０２ （１９９３）．
［３０］ Ｊ． Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ， Ａ． Ｌｕｄｗｉｇ． Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｍｅｒ ｖｉｓｃｏｕｓ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ： ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｕｓｉｎｇ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． ５４：４１−５０ （２００２）．
［３１］ Ｋ． Ｍａｔｓｕｄａ， Ｈ． Ｙｕａｓａ， Ｊ． Ｗａｔｎａｂｅ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ． １９：４６５−４７２ （１９９８）．
［１］ Ｓ． Ｓｈａｒｍａ， Ｓ．Ｍ． Ｂｌａｃｋ． Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ， ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ： Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｐｒｅｓｓ， ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ Ｐｒｏｏｆ （２００９）．
［２］ Ａ．Ｇｖｏｚｄｊaｋｏｖa． Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ． Ｉｎ Ａ．Ｇｖｏｚｄｊaｋｏｖa．（ｅｄｓ．）， Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ， ２００８， ｐｐ． ３５７−３６６．
［３］ Ｒ． Ｐｏｎｓ， Ｄ．Ｃ． Ｄｅ Ｖｉｖｏ． Ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ． Ｊ． Ｃｈｉｌｄ． Ｎｅｕｒｏｌ． １０：Ｓ８−２４ （１９９５）．
［４］ Ｊｕｓｉc Ａ． Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ： ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｒｏｌｅ， ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ｌｉｊｅｃ Ｖｉｅｓｎ． １１４：１６６−１７１ （１９９２）．
［５］ Ａ． Ａ． Ｍｉｃｈａｅｌ． Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｏｇ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｉｓ． ４０：２６５−２８６ （１９９７）．
［６］ Ｉ． Ｉｌｉａｓ， Ｉ． Ｍａｎｏｌｉ， Ｍ．Ｒ． Ｂｌａｃｋｍａｎ， Ｐ．Ｗ． Ｇｏｌｄ， Ｓ． Ａｌｅｓｃｉ． Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ａｎｄ ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｏｎ． ４：１６３−１６８ （２００４）．
［７］ Ｅ．Ｐ． Ｂｒａｓｓ， Ｃ．Ｌ． Ｈｏｐｐｅｌ， Ｗ．Ｒ． Ｈｉａｔｔ． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｏｎ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｆｕｅｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ５５：６８１−６９２ （１９９４）．
［８］ Ｋ．Ｄ． Ｗｕｔｚｋｅ， Ｈ． Ｌｏｒｅｎｚ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｏｎ ｆａｔ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ， ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｕｒｎｏｖｅｒ， ａｎｄ ｂｏｄｙ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ５３： １００２−１００６ （２００４）．
［９］ Ｂ． Ｃｈａｎｇ， Ｍ． Ｎｉｓｈｉｋａｗａ， Ｓ． Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉ， Ｍ． Ｉｎｏｕｅ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｖｉａ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ． １１３：７１９−７２９ （２００５）．
［１０］ Ｓ． Ａｈｍａｄ． Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ． １４： ２０９−２１７（２００１）
［１１］ Ｍ．Ｃｏｓｔａ， Ｄ． Ｃａｎａｌｅ， Ｍ． Ｆｉｌｉｃｏｒｉ， Ｓ． Ｄ’Ｌｄｄｉｏ， Ａ． Ｌｅｎｚｉ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｓｔｈｅｎｏｚｏｏｓｐｅｒｍｉａ： ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ． Ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ． ２６：１５５−１５９ （１９９４）．
［１２］ Ｇ． Ｍｉｎｇｒｏｎｅ， Ａ．Ｖ． Ｇｒｅｃｏ， Ｅ． Ｃａｐｒｉｓｔｏ， Ｇ． Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ， Ａ． Ｇｉａｎｃａｔｅｒｉｎｉ， Ａ． Ｄｅ Ｇａｅｔａｎｏ， Ｇ． Ｇａｓｂａｒｒｉｎｉ． Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｉｓｐｏｓａｌ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｏｌｌ． Ｎｕｔｒ． １８：７７−８２ （１９９９）．
［１３］ Ａ．Ｍ． Ｅｖａｎｓ， Ｇ． Ｆｏｒｎａｓｉｎｉ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ４２：（２００３） ９４１−９６７．
［１４］ Ｈ． Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ， Ｂ．Ｕ． Ｌｉ， Ａ．Ｌ． Ｓｈｕｇ， Ｗ．Ａ． Ｏｌｓｅｎ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ． Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２４８：Ｇ３１３−３１９ （１９８５）．
［１５］ Ｃ．Ｊ． Ｒｅｂｏｕｃｈｅ， Ｄ．Ｌ． Ｍａｃｋ， Ｐ．Ｆ． Ｅｄｍｏｎｓｏｎ． Ｌ−Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｄｉｓｓｉｍｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２３：６４２２−６４２６ （１９８４）
［１６］ Ｐ． Ｈａｒｐｅｒ， Ｃ．Ｅ． Ｅｌｗｉｎ， Ｇ． Ｃｅｄｅｒｂｌａｄ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｂｏｌｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｎｄ ｏｒａｌ ｄｏｓｅｓ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３５：６９−７５ （１９８８）．
［１７］ Ｅ．Ｐ． Ｂｒａｓｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｃｌｉｎ． Ｔｈｅｒ． １７：１７６−１８５ （１９９５）．
［１８］ Ｊ． Ｓｃｈｕｌｚ， Ｒ． Ｋｒｏｅｐｋｅ， Ａ． Ｓｃｈｅｐｋｙ， Ｊ． Ｅｃｋｅｒｔ， Ｕ． Ｋｏｏｐ， Ｓ． Ｆａｅｎｇｅｒ． Ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ． Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ １１， ８３９， ３８４， Ａｕｇ． ２８， ２００８
［１９］ Ｍａｄｉｓｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ Ｄａｔａｂａｓｅ， ｈｔｔｐ：／／ｍｍｃｄ．ｎｍｒｆａｍ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｔｅｓｔ／ｃｑｓｅａｒｃｈ．ｐｙ？ｃｑｉｄ＝ｃｑ＿０９８７８） （ａｓｓｅｓｓｅｄ １０／０１／０９）．
［２０］ Ｍ．Ｉ．Ｈａｑ， Ｅ．Ｓｍｉｔｈ， Ｄ．Ｎ．Ｊｏｈｎ， Ｍ．Ｋａｌａｖａｌａ， Ｃ．Ｅｄｗａｒｄｓ， Ａ．Ａｎｓｔｅｙ， Ａ．Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｉｒｃｈａｌｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： ｓｋｉｎ ｐｕｎｃｔｕｒｅ， ｐａｉｎ ａｎｄ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ． １１：３５−４７ （２００９）．
［２１］ Ｙ． Ｘｉｅ， Ｂ． Ｘｕ， Ｙ． Ｇａｏ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｍｏｄｅｌ ｄｒｕｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂｙ ＭＥＭＳ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｒｒａｙ． Ｎａｎｏｍｅｄ． １：１８４−１９０ （２００５）．
［２２］ Ｙ． Ｑｉｕ， Ｙ． Ｇａｏ， Ｋ． Ｈｕ， Ｆ． Ｌｉ． Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｋｉｎ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ： ａ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｎｄ ｅｌａｓｔｉｃ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ． １２９：１４４−１５０ （２００８）．
［２３］ Ｙ． Ｗｕ， Ｙ． Ｑｉｕ， Ｓ． Ｚｈａｎｇ， Ｇ． Ｑｉｎ， Ｙ． Ｇａｏ． Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ−ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ． １０：６０１−６１０ （２００８）．
［２４］ Ｘ． Ｌｉ， Ｒ．Ｚｈａｏ， Ｚ． Ｑｉｎ， Ｊ． Ｚｈａｎｇ， Ｓ． Ｚｈａｉ， Ｙ． Ｑｉｕ， Ｙ． Ｇａｏ， Ｂ． Ｘｕ， Ｓ． Ｔｈｏｍａｓ． Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ． Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｅｍ．２００８．１０．００１．
［２５］ Ｎ． Ｋａｎｉｋｋａｎｎａｎ， Ｊ． Ｓｉｎｇｈ， Ｐ． Ｒａｍａｒａｏ． ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｔｉｍｏｌｏｌ ｍａｌｅａｔｅ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｇｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｒｅｌｅａｓｅ．７１：９９−１０５ （２００１）．
［２６］ Ｒ． ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｅｅｓｔ， Ｍ． Ｄａｎｈｏｆ， Ｈ．Ｅ． Ｂｏｄｄｅ． Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ． Ｉ： Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １４：１７９８−１８０３ （１９９７）．
［２７］ Ａ． Ｌ． Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂ， Ｓ． Ｌ． Ｂａｎｋｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ｐｏｒｅｓ． Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ １２， ３２５， ９１９， Ｊｕｎ． ４， ２００９．
［２８］ Ｇ． Ｌｉ， Ａ． Ｂａｄｋａｒ， Ｓ． Ｎｅｍａ， Ｃ．Ｓ． Ｋｏｌｌｉ， Ａ．Ｋ． Ｂａｎｇａ． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｍａｌｔｏｓｅ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３６８：１０９−１１５ （２００９）．
［２９］ Ｔ． Ｍａｃｅｄｏ， Ｌ． Ｈ． Ｂｌｏｃｋ， Ａ． Ｊ． Ｓｈｕｋｌａ． Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｏｌｍｅｔｉｎ ｆｒｏｍ ｃａｒｂｏｍｅｒ ｇｅｌ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ． １９：８８７−９０２ （１９９３）．
［３０］ Ｊ． Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ， Ａ． Ｌｕｄｗｉｇ． Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｍｅｒ ｖｉｓｃｏｕｓ ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ： ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｕｓｉｎｇ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． ５４：４１−５０ （２００２）．
［３１］ Ｋ． Ｍａｔｓｕｄａ， Ｈ． Ｙｕａｓａ， Ｊ． Ｗａｔｎａｂｅ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ． １９：４６５−４７２ （１９９８）．
本発明の特定の実施形態が示され、記述されている一方で、変更及び改変を、そのより広い様態において、本発明から逸脱しないで実施可能であることが、当業者にとって明白である。したがって、付随する請求項は、それらの範囲内に、すべてのそのような変更及び改変を本発明の真の目的及び範囲に入るものとして包含することを企図しているものである。
Claims (22)
- 少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有し、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、アプリケータ。 - 前記第一端はさらに、活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスを含み、
前記第二端は、少なくとも１つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、請求項１に記載のアプリケータ。 - 前記微小デバイスは、複数の高アスペクト比微小ニードル、微小刃、微小ナイフ又はこれらの組み合わせを含む、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、４〜５００ミクロンの範囲の長さを有する、請求項３に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、１０〜２００ミクロンの範囲の長さを有する、請求項３に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、２０〜１００ミクロンの範囲の長さを有する、請求項３に記載のアプリケータ。
- 前記微小ニードル、微小刃又は微小ナイフは、２０／ｃｍ２〜２０，０００／ｃｍ２の範囲の密度で、微小デバイスの表面上に分配される、請求項３に記載のアプリケータ。
- 前記微小デバイスは、１ｍｍ２〜２５００ｍｍ２の範囲の面積を有する、請求項３に記載のアプリケータ。
- 光シグナル、音シグナル、振動シグナル、記録計数器シグナル、ＲＦ送信シグナル、電気送信シグナル、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるシグナルを提供可能な、少なくとも１つのインディケーターシグナルデバイスをさらに含む、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記微小デバイスが皮膚に穴を開けるための推奨された量の力で皮膚に適用されるときに、前記シグナルデバイスが作動してシグナルが生成される、請求項９に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも１つの活性薬剤は、治療薬剤、化粧薬剤、ワクチン及びその組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも１つの活性薬剤は、ヒドロゲル形態中で処方される、請求項２に記載のアプリケータ。
- ヒドロゲル形態中で処方される前記少なくとも１つの活性薬剤は、少なくとも１つのカルボマーポリマーを含む、請求項１２に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも１つの活性薬剤は、活性薬剤リザーバに直接的又は間接的に連結するアプリケータノズルを介して皮膚に適用される、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも１つの活性薬剤は、前記活性薬剤リザーバに直接的又は間接的に接続する吸収剤アプリケータ綿球を介して、皮膚に適用される、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記少なくとも１つの活性薬剤が、皮膚へ適用される前に、前記活性薬剤リザーバから一定量機械的に分配される、請求項２に記載のアプリケータ。
- 前記活性薬剤の放出が、制御されるか、又は測定される、請求項２に記載のアプリケータ。
- 少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、特定の疾患を処置可能な活性薬剤の分配を許容するための少なくとも１つの開口部、皮膚の外観を一時的に変化させるための、色素又はインクの分配を許容する少なくとも１つの開口部、パーソナル通信デバイス、パーソナルエンターテイメントデバイス、書き込みデバイス、ナイフ、はさみ、クランプ、鉛筆削り、キーチェーン、磁気バー、カートゥーンヘッド、装飾物又は玩具に接続するコネクタ、及び何ら開口部を含まない中実端からなる群より選択される、少なくとも１つの要素を含む、アプリケータ。 - 前記第二端は、少なくとも１つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの前記活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、請求項１８に記載のアプリケータ。
- 少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスを有するアプリケータであって、
第一端及び第二端を有し並びに外部表面及び内部表面を有する空洞本体構造を含み、
前記本体構造の前記第一端は、
活性薬剤の表皮内送達のために、皮膚角質層のみに穴を開けるための微小デバイスと、
適用の数、各適用を有効にするための各適用力、及び各適用の期間の内の一以上を知らせる指示的シグナルを生成することによって、正確な機能を引き出す、不正確な機能を矯正する、及びユーザーの順守を改善するための、少なくとも１つの内蔵非言語的指示デバイスとを含み、
前記本体構造の前記第二端は、少なくとも１つの活性薬剤を含む活性薬剤リザーバと、前記活性薬剤リザーバからの活性薬剤の放出を与える活性薬剤アプリケータ部分とを含む、アプリケータ。 - アプリケータのためのパッケージであって、
外部容器及び内部パッケージング材料を含み、
前記内部パッケージング材料は、請求項１のアプリケータを含む形状のインデントと、前記アプリケータを含む形状の前記インデントの下のさらなるくぼみとを含む、パッケージ。 - 前記インデントは、２ｍｍ〜５０ｍｍの深さを有する、請求項２１に記載のパッケージ。
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