CN103079634A - 可整合至施药器的内置式非语言指导设备 - Google Patents
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Abstract
本发明主题涉及一种可整合至施药器的内置式非语言紧凑型指导设备,所述施药器具有用于无痛地穿孔皮肤的微型设备且任选地具有活性剂,所述活性剂存储在所述施药器的第一室中以用于涂敷至正被穿孔的皮肤区域。所述施药器的所述微型设备可包括微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列以及功能性微阵列(FMAs)。所述内置式非语言紧凑型指导设备校验了使用所述施药器的预定方法的顺从性,例如,以光来指示所述微型设备被以用于穿孔所述皮肤的推荐量的力施用于所述皮肤。所述施药器适用于提供用于治疗性或美容性治疗的活性剂的增强递送和活性剂(例如,左旋肉碱、胰岛素、肉毒杆菌毒素等)的改善的全身性或局部性递送。
Description
发明领域
本发明主题涉及一种可整合至施药器的内置式非语言紧凑型指导设备,所述施药器具有用于无痛穿孔皮肤的微型设备和任选地用于涂敷至正被穿孔的皮肤区域的活性剂。本文中所提及的施药器的微型设备可包括微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列以及功能性微阵列(FMAs)。
发明背景
药物通常是通过可口服的丸剂或胶囊以固体形式施用。然而,许多生物药物由于在胃肠道中的降解和被肝脏的快速排除而不能以这种方式施用。用于液体形式药物的施用的另一种常用技术是通过使用金属皮下注射针的注射,这会对患者造成显著疼痛和不适。已探究了包括电穿孔、激光烧蚀、超声、热、离子电渗疗法以及化学增强剂的许多物理和化学技术来研发无痛经皮药物递送技术。人们发现,分子量高于500或直径大于1nm的分子很难穿透正常人的皮肤。
进一步的研究表明,物质的经皮递送的关键屏障是约4-30微米厚的角质层,即皮肤的外层。实践中已在使用克服这种皮肤屏障的侵入性方法,如使用标准皮下注射针和注射器的皮内(intradermal;ID)注射、肌内(intramuscular;IM)注射或皮下(subcutaneous;SC)注射。这些方法会造成疼痛并且需要熟练的专业人员。另外,这些方法可能造成针刺损伤。类似地,从患者抽取如血液的生物流体的当前方法遭受相同的缺点。
为了改善这类治疗剂和其它活性成分的皮肤穿透性,最近已研发出微型针来使角质层破裂并促进活性剂和成分向表皮的递送。这些活性物质可随后穿过其余的表皮而扩散至真皮以便由血管和淋巴管吸收。被吸收的物质可随后进入循环系统中。因此,药物的局部递送和全身性递送两者都是可能的。因为在角质层和表皮中不存在神经和血管,所以这是一种微创、无痛并且不出血的药物递送方法。这种方法的额外优点是:当对疫苗工程改造以便局部递送时,所述方法可引起增强的接种作用,这是因为表皮富含抗原递呈细胞并且是用于疫苗递送的所需目标。
现有技术报道了许多用以克服皮肤屏障的设备和方法。例如,转让给加州大学董事会(The Regents of the University of California)的美国专利号5,855,801和美国专利号5,928,207教导一种类似IC相容神经记录阵列的微型针的制造方法。所公开的微型针阵列通常为线性阵列,因为这些微型针阵列处于硅衬底表面的平面中。微型针也已经通过加热玻璃管和拉长受热部分直至尖端的直径减小至所需范围来制造。然而,虽然生物学家仍然使用这种方法来生产可注射单个细胞或从单个细胞抽取物质的微型针,但是以这种方式通常很难控制针轴和针尖的大小。
Prausnitz等的美国专利号6,503,231公开一种用于制造平面外多孔或中空微型针的方法。该方法涉及由硅的阳极化所形成的多孔硅或者研究使用牺牲模或选择性除去衬底材料来形成流体导管。JDS Uniphase Corp.的美国专利号6,511,463也教导一种制造平面外多孔或中空微型针的方法。转让给Nanopass Ltd.的美国专利号6,558,361教导一种用于通过除去衬底材料的选择性区域来制造中空微型针阵列的方法。转让给Bayer Corp.的美国专利号6,603,987也公开一种制造中空微型针贴片的方法。所有这些方法都试图执行当前皮下注射针的某些功能并且创造出微小的类似针以便在不造成疼痛和不适的情况下执行药物递送或抽取体液。
最近,美国申请公布号2004/0199103描述一种使用“固溶体穿孔器”(“solidsolution perforator”;“SSP”)来递送活性剂的单步方法,所述固溶体穿孔器本身将活性剂并入到SSP基质材料中。SSP对皮肤穿孔,然后SSP生物降解并溶解以便使活性剂释放而穿过皮肤。所述公布描述了活性剂的递送仅是在SSP充分降解之后才开始,并且一旦从皮肤移去SSP,递送就会停止。
美国申请公布号2004/0241965描述一种制造由固体金属组成的高纵横比电极阵列的方法。所述方法涉及制备多孔微通道玻璃模板、在微通道中电沉积金属以及继电沉积之后最终制备电极阵列。微电极的主体是由类似于用于形成纳米线中的那些方法的电沉积方法来形成。具有中空主体的微型针也需要可轻易利用的活性剂储器或导管以便于提供活性剂的后续注射递送。
制造微型针的现有技术方法不管是在衬底材料的平面内还是在衬底材料的平面外都是麻烦和/或昂贵的。虽然中空微型针阵列的大小是由传统针头按比例缩小制得,但是所述中空微型针阵列的制造和使用仍由于制造工艺的复杂性和提供用于注射活性剂的可轻易利用的活性剂储器或导管的困难性而尤其昂贵。由于现有技术的微型针的大小变得更小,和/或由于所述微型针是由可易于生物降解的材料如优选用作固溶体穿孔器的那些材料来制作,所以现有技术的微型针的机械完整性也受到影响。此外,在可容易地由任何个人使用多次且可轻易提供活性剂来用于多种用途的施药器设备上并入现有技术微型针和阵列可能是非常麻烦和昂贵的。
此外,本文中所述的FMA微型设备特征已被证实对于增强各种活性剂的递送是有效的,例如,如美国申请公布号2008/0051695和2008/0214987中所述。另外,例如,如美国申请公布号2007/060867中所指示,并且如Li等的“MicroneedlePretreatment Improves Efficacy of Cutaneous Topical Anesthesia”,Am.J.Emergency28:130-134(2010)中对大型临床试验的报道,已确立利多卡因(lidocaine)的FMA增强递送有效地控制疼痛。
因此,仍然存在对改进的低成本、易使用、多用途、一次性经皮递送施药器设备的持续需要,所述施药器设备使活性剂以受控方式达到所述活性剂的有效穿过皮肤的递送。
发明概述
在一个实施方案中,本发明主题提供一种施药器,所述施药器具有第一区部和第二区部,所述第一区部包括用于穿孔皮肤的微型设备,并且所述第二区部包含待涂敷至正被穿孔的皮肤区域的活性剂。公开了本发明主题的施药器,所述施药器的第一区部处具有用于穿孔皮肤的微型设备并且所述施药器的第二区部处具有用于涂敷至皮肤的存储于第一室中的活性剂。微型设备部件可包括多个高纵横比微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列或其组合。在一些实施方案中,微型设备也称为功能性微阵列(FMA)。
施药器的微型设备部分用于在不对患者造成显著疼痛或不适的情况下穿孔角质层,即皮肤的外层。微型设备被设计成允许物质越过约4-30微米厚的角质层(即,皮肤的外层)的经皮递送。微型设备被设计成使得其通常不会穿透至觉察皮肤中的疼痛或不适的感觉神经的深度。在一些实施方案中,微型设备的长度小于150μm。在一些实施方案中,微型设备的表面积范围是1mm2至2500mm2。在一些实施方案中,微型设备上微型针、微型刀片或微型刀具的密度范围是每平方厘米20个至每平方厘米20,000个。
存储于施药器中的活性剂被涂敷至正由微型设备穿孔的皮肤区域。在许多实施方案中,活性剂是在皮肤由微型设备穿孔之后被涂敷。在其它实施方案中,活性剂是在皮肤由微型设备穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。
因此,本发明主题的主要目的在于提供一种施药器,所述施药器以单个装置中来提供执行用于穿过皮肤高效且有效地递送药物化合物、疫苗以及活性化妆品物质的两步方法的特征。第一步是将施药器上的微型设备施用于皮肤以便在角质层中产生许多个微通道。微型设备的微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度使得穿透深度不会到达真皮层而造成任何疼痛或不适。这种递送被称为表皮内递送,所述表皮内递送不同于传统的透皮药物递送和针头注射。第二步是立即移去微型设备并且将一种或多种活性物质涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。所述活性物质被存储在施药器中的储器中,并且是直接从施药器涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域,在另一实施方案中,在已涂敷至皮肤的被穿孔区域的活性剂上方涂敷隔离层。在这一方面,本文中所公开的是用于提供如药物、疫苗以及化妆品化合物的物质的经皮递送的安全、无痛及便利方法的施药器。
施药器可任选地包括一个或多个指示器特征或信号以用于校验使用施药器的预定方法的顺从性,例如,以光、声音和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。在这一方面,适用的指示器特征或信号的非限制性实例包括光信号、声信号、振动信号、记录的计数器信号、电传输信号、RF传输信号以及其组合。在另一实施方案中,本发明的施药器也可使用一个或多个指示器特征或信号来指示微型设备已被施用于皮肤且已停留在皮肤上达预定时间段。在又一实施方案中,本发明的施药器可具有电路,以便对施药器已被施用于皮肤多少次进行计数,其中当到达预定的施药次数时,一个或多个指示器特征或信号可任选地变化。
施药器可用于以最小不适度提供活性剂的增强经皮递送,以便用于治疗性或美容性治疗,例如,痤疮或其它皮肤病症、痤疮印、色素沉积过多(hypigmentation)、皱纹、疹斑等的局部治疗。施药器还可以用于提供活性剂的改善的全身性或局部性递送,所述活性剂例如利多卡因、水杨酸、过氧化苯甲酰、壬二酸(azeleic acid)和其衍生物、左旋肉碱、胰岛素、肉毒杆菌毒素、维生素C和其衍生物、熊果苷(arbutin)、烟酰胺等。
因此,在另一实施方案中,本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括:
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端具有至少一个内置式非语言指导设备,用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确行为并且改善使用者顺从性:
施药次数、使每次施药生效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口,其用以允许分配可治疗某些疾病的活性剂;至少一个开口,其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观;连接器,其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具;以及,不具有任何开口的实心末端。
在另一实施方案中,本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括:
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备,其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送;以及至少一个内置式非语言指导设备,其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口,其用以允许分配可治疗特定疾病的活性剂;至少一个开口,其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观;连接器,其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具;以及,不具有任何开口的实心末端。
在另一实施方案中,本发明主题涉及一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括:
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备,其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送;以及至少一个内置式非语言指导设备,其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端包括活性剂储器以及活性剂施药器部分,所述活性剂储器包括至少一种活性剂,且所述活性剂施药器部分提供所述活性剂从所述活性剂储器的释放。
本文中所述的主题有利地提供一次性多用途施药器,所述一次性多用途施药器具有合并在单个方便、廉价和便携式装置中的微型设备和活性剂的储器,所述微型设备用于无痛地穿孔皮肤外层,并且所述活性剂的储器用于提供增强治疗性或美容性活性剂递送的两步方法。使用单个施药器来执行增强治疗性或美容性活性剂递送的两步方法的便利性为使用本文中所述的施药器提供附加的优点,并且有助于确保需要在数天或数周期间进行多次重复施药的治疗方案的患者顺从性。
附图简述
图1为第一施药器实施方案的示意图,其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征,例如,以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤,在皮肤上的施药持续时间,施药器已被启动的次数等。
图2示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第一施药器实施方案的示意图。
图3示出第一施药器实施方案的示意图,其中FMA微型设备在接触皮肤时移动致动器臂。致动器臂由此接触压敏信号设备,所述压敏信号设备在使皮肤与微型设备接触时施加充分的力来穿孔所述皮肤的情况下产生信号。
图4为第二施药器实施方案的示意图,其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征,例如,以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤,在皮肤上的施药持续时间,施药器已被启动的次数等。
图5示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第二施药器实施方案的示意图。
图6示出具有不同微型针大小和微型针密度的两种不同微型针阵列的实施例的扫描电子显微镜显微图。这些微型针阵列为可见于本文所述的施药器上的那些微型针阵列的实施例。
图7为示出以下的透视图:施药器上的微型设备相对于角质层(SC)、表皮(Epi)以及真皮(Derm)穿孔至皮肤中的深度,和涂敷至被穿孔的皮肤区域的活性剂通过由微型设备产生的微通道的后续递送。
图8为在用和不用FMA辅助递送的情况下使用不同物种的皮肤获得的累积量相对于时间的LC分布图。均值±S.D.,n≥3。每种供体浓度为640mg/mL。
图9为在8期间,通过FMA递送系统时,不同LC供体浓度对LC累积量和穿过猪耳皮肤的穿透率的影响,均值±S.D.,n=3。
图10为通过FMA处理使LC越过猪耳皮肤释放时,具有不同类型卡波姆(carbomer)聚合物的凝胶的扩散分布图,均值±S.D.,n=4。
图11为在单次静脉内注射(200毫克/大鼠)、口服(200毫克/大鼠)以及FMA经皮施用(750毫克/大鼠;2cm2)之后,LC的平均血浆浓度相对于时间的分布图,均值±S.D.,n=3。
图12示出包装中的施药器的横截面图,其中施药器的一侧位于凹陷部上方。
图13提供施药器在其包装盒中的3D示意图。
发明详述
本发明主题提供一种施药器,所述施药器具有包括用于穿孔皮肤的微型设备的第一区部和包含待涂敷至正被穿孔的皮肤区域的活性剂的第二区部。微型设备部件可包括多个高纵横比微型针、微型针阵列、微型刀片、微型刀片阵列、微型刀具、微型刀具阵列或其组合。在一些实施方案中,微型设备也称为功能性微阵列(FMA)。本发明主题还提供将施药器用于药物、疫苗、诊断剂以及化妆品物质的经皮递送以用于治疗、预防或改善如人的哺乳动物的医学病状或美容学病状的方法。
本文中所述的施药器以单个装置中来提供执行用于穿过皮肤高效且有效地递送药物化合物、疫苗以及活性化妆品物质的两步方法的特征。第一步是将施药器上的微型设备施用于皮肤以便在角质层中产生许多个微通道。微型设备的微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度使得穿透深度不会到达真皮层而造成任何疼痛或不适。这种递送被称为表皮内递送,所述表皮内递送不同于传统的透皮药物递送和针头注射。因此,对于如本文中所述的表皮内药物递送(IED)来说,重要的是使用长度小于150μm的微型设备或FMA,以便不会穿透至觉察皮肤中的疼痛或不适的感觉神经的深度。
第二步是立即移去微型设备并且将一种或多种活性物质涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。所述活性物质被存储在施药器中的储器中,并且是直接从施药器涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域,在另一实施方案中,在已涂敷至皮肤的被穿孔区域的活性剂上方涂敷隔离层。在这一方面,本文中所公开的是用于提供如药物、疫苗以及化妆品化合物的物质的经皮递送的安全、无痛及便利方法的施药器。
皮肤结构
皮肤在其外层中具有被称为角质层的生物屏障。这个约20微米厚的层阻止大多数分子穿透皮肤。角质层下方的层被称为有活力的表皮。表皮的厚度介于50微米至100微米之间。有活力的表皮层没有血管,并且这个层中的分子可输送至真皮并且从真皮输送分子,所述真皮是有活力的表皮下方的层并且真皮厚度介于1mm至3mm之间。真皮层中存在血管、淋巴管和神经。在优选实施方案中,微型设备具有微型针、微型刀片和/或微型刀具,所述微型针、微型刀片和/或微型刀具的长度将穿孔角质层且在表皮层中终止,因此不会到达真皮层。至今,皮肤贴片仅能够递送小于500Da的药物分子。另外,这些小分子通常限于疏水性药物。
递送药物、疫苗以及化妆品物质的要求
治疗性药物、疫苗以及化妆品物质的成功经皮递送需要一种穿过皮肤屏障(即,角质层)来输送分子尤其大分子的方法。所述物质可以对药学要求来说可接受的任何形式被递送至皮肤中,但是优选凝胶制剂来实现活性成分的受控释放。也可使用其它局部递送制剂,如洗液、乳霜、软膏、溶液、泡沫等。
本文中所述的微型设备可用于药剂的有效经皮递送。微型设备可为包括多个微结构的微型设备阵列,所述微结构由金属、半导体、玻璃、陶瓷或聚合材料形成。在一些实施方案中,微型设备可为一个或多个微型针、微型刀具或微型刀片。在一些实施方案中,微型设备包括具有纳米级尖端或边缘和微米级主体的微结构。
本文中将“纵横比”定义为结构的深度或高度与其横向尺寸的比率。高纵横比微结构通常具有高于约5∶1的纵横比且所述微结构可适用于各种目的。在本发明主题中,微型针的针尖或微型刀片和微型刀具的刀刃必须是锋利的以便于降低插入力,而微型设备的主体应足够长以便使该主体完全穿透角质层。针尖或微型刀片和微型刀具上的刀刃宽度的典型大小小于10微米,优选小于5微米,并且微型设备的高度高于20微米,优选高于50微米。在本发明主题的优选实施方案中,这些微型设备的纵横比高于10∶1,其中针尖和刀刃的大小小于5微米,并且微型设备的高度高于50微米。本发明主题的微型设备通常包括高纵横比微型针、微型刀片或微型刀具,以用于穿孔皮肤且因此便于穿过皮肤中的所得穿孔来递送活性剂。
在一些实施方案中,施药器中的微型设备包括长度范围是4微米至500微米的微型针、微型刀片或微型刀具。在一个实施方案中,施药器中的微型设备包括长度范围是10微米至200微米的微型针、微型刀片或微型刀具。在另一实施方案中,施药器中的微型设备包括长度范围是20微米至100微米的微型针、微型刀片或微型刀具。
在另一实施方案中,本文中所述的施药器的容积可为至少0.1cm3。这个最小容积可使任何内置式非语言指导设备或活性剂包含于所述容积中。在一优选实施方案中,施药器的容积为0.1cm3至10cm3。
微型针
本文中所公开的微型针设备可含有一个或多个微型针。在一些实施方案中,微型针的长度范围通常是20-500微米,这足以刺穿外皮肤屏障层并且将分子递送至有活力的表皮或甚至更深。在优选实施方案中,微型针的长度不会到达可能使血管和神经破裂的真皮中。单个微型针的直径范围通常是30-300微米,并且锋利的针尖小于10微米以便对患者几乎不造成不适同时维持机械完整性。在本发明主题的一个实施方案中,针尖小于2微米并且针轴的高度为约100微米。纵横比为50∶1。在一个实施方案中,针尖的角度介于30度至75度之间,通常介于38-72度之间。图6示出通过这种方法制造的微型针阵列的显微图与基部直径为约80微米的单个微型针的放大图。在本发明主题的一个实施方案中,针尖的内径为约10微米,并且针头的高度为约1200微米以便允许充分地抽取体液。纵横比优选为120∶1。
微型刀片和微型刀具
本文中所公开的微型刀片和微型刀具可含有一个或多个刀片或刀具。这些设备的锋利刀刃的宽度在10微米以下,并且主体的高度大于100微米。在本发明主题的一优选实施方案中,刀刃在3微米以下,并且主体高度为约150微米。对于每个微型刀片或微型刀具来说,皮肤接触面积为约(0.003mm×1mm)。刀片刀刃的前缘角介于30度至75度之间,优选介于38-72度之间。
材料和设备消毒
设备可由许多不同材料或材料的组合来制成,所述包括金属、陶瓷、聚合物以及玻璃。材料的实例为钛、不锈钢、镍、镍-铁合金、硅、二氧化硅、玻璃、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚芳基醚酮、尼龙(nylon)、PET、聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PIGA)、聚碳酸酯以及聚苯乙烯。所述材料应具有足够的机械强度以在不断裂和翘曲的情况下穿透皮肤,同时确保药物的递送或生物流体的收集。所述材料可使用已经确立的方案(参见,例如,如由ANSI/AAMI/ISO11134:1993、ANSI/AAMI/ISO 11135:1994以及ANSI/AAMI/ISO 11137:1994阐述的湿热、环氧乙烷或辐射消毒)来消毒。
微通道
高纵横比微通道可嵌入微型设备中,以便允许微流体的灵活操作并将微型针连接至如药物储器的其它功能块。微通道可由许多不同材料或材料的组合来制成,所述材料包括金属、陶瓷、聚合物以及玻璃。
使用方法
本文中所述的设备可用于药剂的经皮递送,以便治疗、预防或改善需要治疗的身体病状。所述方法通常包括由本文中所述的微型设备处理递送皮肤位点,和将药剂递送至哺乳动物(例如,使用者或患者)的身体上。
通常,使用施药器以便在皮肤区域由微型设备穿孔之前立即或在皮肤区域由微型设备穿透之后立即将一种或多种活性剂涂敷至正被穿孔的皮肤区域。通常,使用施药器以便在微型设备穿孔皮肤之后立即从皮肤移去微型设备。在一些实施方案中,施药器可用来在单次治疗期间将微型设备施用于皮肤多次。通过在单次治疗期间将施药器施用一次以上,施药器可用来在较大表面积范围上对皮肤进行穿孔,或在患者的多个不同部位对皮肤进行穿孔。
在一些实施方案中,可将第二活性剂涂敷至正由施药器处理的皮肤区域。这种第二药剂可容纳于施药器中的第二活性剂室中。在替代实施方案中,第二活性剂与施药器分开并且容纳于与所述施药器分隔的独立形式中,如独立的管、小瓶、衬垫、贴片等。
身体病状可为医学病状或美容学病状。代表性医学病状包括但不限于AIDS、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂体腺瘤、其它癌症、流感、传染病、血液病、心脏病、背部疼痛、颈部疼痛、身体疼痛、全身疼痛、关节炎、骨质疏松症、头痛、抑郁症、抽烟、酗酒、超重和肥胖、经绝、面部毛发生长、秃顶、多囊卵巢综合症、需要接种、需要麻醉以及具体来说是皮肤疾病。代表性美容学病状包括但不限于皮肤老化、皮肤皱纹、暗斑、皮肤变色、保湿、亮肤、美白、紧肤、皮肤紧致、痤疮、痤疮印、痤疮疤、脂肪团、疣、传染、刺激、干性皮肤以及油性皮肤。
本发明主题的施药器被设计为一次性设备、可重复使用的设备和/或可再循环利用的设备。在一个实施方案中,施药器可在一次或多次使用之后丢弃。在另一实施方案中,施药器可通过提供新的活性剂和/或新的微型设备来再循环利用。施药器可通过使用本领域中已知的消毒方法在每次使用之前和/或之后进行消毒。
本文中公开的施药器有效地增大分子、尤其是分子量高于500道尔顿的治疗性分子以及亲水性分子的皮肤扩散,以便穿过皮肤屏障进行输送。已发现除分子量高于500的大分子之外,对于分子量低于500道尔顿的小分子来说,也观察到经皮输送的增强。因为微型针和微型刀片的高度受限,所以微型针和微型刀片不会到达富含神经的真皮层而对受试者造成任何不适。
活性剂
可使用施药器递送的活性剂或活性物质为治疗剂和/或美容剂。本文是使用短语“治疗剂”来指代可治疗、预防且/或改善需要治疗的身体病状或皮肤病状的活性剂。本文是使用短语“美容剂”来指代可治疗、预防、遮掩且/或改善需要治疗的美容性身体病状或皮肤病状的活性剂。实例的清单包括但不限于:药物、疫苗、肽、蛋白质、基因、DNA、营养品以及美容品。药物可局部地和全身地施用。作为活性剂的药物的实例包括但不限于抗生素、激素、类固醇、抗炎药物、蛋白质药物、天然或合成的DNA,如过氧化苯甲酰、壬二酸和其衍生物、左旋肉碱、肉毒杆菌毒素、曲酸、熊果苷、烟酰胺、重组促红细胞生成素(rhEPO)、紫杉酚(R)、干扰素-α-1b、干扰素β、干扰素γ、恩纳(R)(Emla(R))、氟脲嘧啶、利多卡因、水杨酸、葛根素(Pureriran)、盐酸依氟鸟氨酸(eflomithine hydrochloride)、螺旋内酯(spironolactone)、氟他胺(flutamide)、胰岛素、纳米粒子药物、Epidural、重组人甲状旁腺激素、生长激素、甲状腺剂、皮质醇、雌激素、黄体酮以及睾丸激素。疫苗活性剂的实例包括但不限于抵抗以下的疫苗:流感(flu)、白喉、破伤风、百日咳(DTaP)、麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)、乙型肝炎、小儿麻痹症、b型流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae type b)、水痘、肺结核、炭疽病、黄热病、狂犬病、AIDS、癌症、脑膜炎球菌、SARS以及霍乱。作为活性剂的化妆品物质的更多实例包括但不限于:A型肉毒素、透明质酸和其衍生物、乙酰基六肽-3(acetyl hexapeptide-3)、维生素A、维生素C和其衍生物、维生素E、α-羟基酸、胶原蛋白以及激素。也包括诊断试剂。实例包括但不限于量子点、功能化纳米粒子以及出于诊断目的的磁性粒子。在一些实施方案中,将活性剂与可遮掩皮肤瑕疵的美容遮瑕膏组合。
药剂的剂量可根据正治疗的医学病状而改变。可公开地获得本领域中已充分确立的药剂的有效量。这些信息可从美国食品和药物管理局(FDA)(例如,FDA的网站)获得。例如,利多卡因贴片(R)(LidoDerm(R))的信息可在这个链接中找到:http://www.fda.gov/medwaTCH/SAFETY/2006/Apr_PIs/Lidoderm_PI.pdf#search=%22lidoderm%20dosage%22。
在一些实施方案中,药剂为用于神经性或伤害性疼痛控制的疼痛缓解药物。这种疼痛缓解药物包括但不限于利多卡因;丙胺卡因(Prilocaine)、丁卡因(Tetracaine)、布洛芬(Ibuprofen);醋氨酚;辣椒素;恩纳(R);曲马多(Tramadol/Ultram);加巴喷丁(Gabapentin)、盐酸曲马多(Tramadol hydrochloride)、皮质甾类(Corticosteroids)、舒芬太尼(Sufentanil)、可乐宁(Clonidine)、布比卡因(Bupivacaine)、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、如吗啡的阿片类镇痛药(Opioid Analgesics)、氢吗啡酮(Hydromorphone)、纳洛酮(naloxone/Narcan)、镇痛新(Talwin)、纳布啡(Nubain)、酒石酸布托啡诺制剂(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替啶(Meperidine)、氢可酮(Hydrocodone)、可待因(Codeine)、羟考酮(Oxycodone);非选择性NSAID,如塞来昔布(Celecoxib)(西乐葆(Celebrex))、罗非昔布(Rofecoxib)(万络(Vioxx))、伐地昔布(valdecoxib)(伐地考昔(Bextra));或其组合。在一些实施方案中,本文中所述的疼痛缓解药物尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。
在一些实施方案中,活性剂可为肌肉松弛剂,所述肌肉松弛剂包括但不限于苯二氮卓类(Benzodiazepines);美索巴莫(Methocarbamol);肌安宁(Carisoprodol);氯唑沙宗(Chlorzoxazone);美他沙酮(Metaxalone);环苯扎林(Cyclobenzaprine)或其组合。在一些实施方案中,本文中所述的肌肉松弛剂尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。
药物递送
一方面,本发明主题提供用于越过皮肤屏障或角质层来递送如上文所定义的治疗性活性剂的施药器。一旦物质穿过角质层,对物质扩散至皮肤的后续层:表皮和真皮中的阻力就较小。物质将由真皮层中的微血管和淋巴管吸收,并且可被递送至人体全身。本发明主题中公开的施药器可增强分子量低于500道尔顿的分子的皮肤穿透。施药器还能够穿过皮肤输送分子量高于500道尔顿的大分子,如由66,000道尔顿的牛血清白蛋白、150,000道尔顿的A型肉毒杆菌毒素以及17,000道尔顿的干扰素-α-1b所例证。
存储于施药器上的活性剂被涂敷至正由微型设备穿孔的皮肤区域。在许多实施方案中,活性剂在皮肤由微型设备穿孔之后涂敷。在其它实施方案中,活性剂在皮肤由微型设备穿孔之前被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。
化妆品物质的局部递送
本领域技术人员已知某些物质具有作为美容剂的特殊功能。例如,A型肉毒杆菌毒素是在被少量(例如,每0.1ml注射体积10个单位)注射至特定的肌肉内来治疗并减少面部皱纹时阻断神经肌肉传导的毒素。作为任何点处的任何一块肌肉的单次注射所推荐的最大剂量为25个单位。如果用药过量或不正确地执行注射,那么患者可遗留不能活动的脸部或下垂的眼睑,直至注射的作用消退为止。可能的副作用包括麻木、肿胀以及头疼。通过本发明主题中的施药器来施用,可能提供A型肉毒杆菌毒素的受控释放,并且保持最佳的局部浓度以实现最佳的结果同时最小化副作用。在本发明主题的一个实施方案中,将A型肉毒杆菌毒素涂敷至由本文中所述的施药器预处理过的皮肤。已观察到A型肉毒杆菌毒素的穿过皮肤的穿透的显著提高。在没有施用施药器的情况下,观察不到穿过皮肤的输送。更多实例提供于上文的“活性剂”部分中。
同样明显的是,在施药器处理的皮肤上的穿过皮肤的输送对分子量的依赖性较小。使用本文中所述的施药器,事实上可递送任何化妆品物质。局部浓度可通过加载和配制来调整以用于受控释放。在本发明主题的一个实施方案中,技术人员可通过由施药器增强的扩散来递送透明质酸凝胶。透明质酸为天然地存在于身体内的物质。透明质酸的主要重要功能是携带并结合水分子。稳定的非动物透明质酸不含动物蛋白并且在治疗之前不需要皮试。因此,本发明主题的优选实施方案是使用施药器来递送局部稳定的非动物透明质酸以便治疗皱纹和面部纹路(facial line)。
在本发明主题的另一实施方案中,技术人员可以通过微型针来局部递送胶原蛋白,例如,用于过敏性皮试和将胶原蛋白受控释放至皮肤中。
本发明主题的另一实施方案是提供乙酰基六肽-3的局部递送。这种分子是无毒、无刺激的化合物,其调节面部肌肉的过多刺激,从而松弛面部张力,并且可减少并防止由于面部肌肉的过度刺激而造成的新皱纹的形成。更多实例包括但不限于:维生素A、维生素C和其衍生物、维生素E、α-羟基酸、激素或其组合。
疫苗的递送
在一些实施方案中,本文中所提供的施药器可用于在角质层下方局部递送疫苗。疫苗的类型包括传统疫苗以及如先前所述的蛋白质、肽、DNA疫苗等。疫苗接种可通过由施药器处理皮肤侧并随后将疫苗组合物递送至使用者来执行。
疼痛控制
在一些实施方案中,本文中所述的施药器可用于疼痛控制。施药器可用来促进疼痛缓解剂或其组合的经皮递送,以便治疗、减少或防止疼痛。在一些实施方案中,可由施药器处理皮肤侧,并随后可将疼痛缓解剂或药物组合物经皮地递送至使用者。
疼痛缓解剂可为由FDA批准或世界上其它地方的医疗实践中使用的任何疼痛缓解剂。在一些实施方案中,疼痛缓解药物可为但不限于NSAID、COX-2抑制剂、类固醇、肌肉松弛剂。具体来说,如利多卡因;丙胺卡因、丁卡因、布洛芬;醋氨酚;辣椒素;恩纳(R);曲马多;加巴喷丁、盐酸曲马多、皮质甾类、舒芬太尼、可乐宁、布比卡因、三环类抗抑郁药、如吗啡的阿片类镇痛药、氢吗啡酮、纳洛酮(naloxone/Narcan)、镇痛新(Talwin)、纳布啡(Nubain)、酒石酸布托啡诺制剂(Stadol)、芬太尼(Fentanyl)、哌替啶、氢可酮、可待因、羟考酮;非选择性NSAID,如塞来昔布(西乐葆)、罗非昔布(万络)、伐地昔布(Bextra);或其组合。在一些实施方案中,本文中所述的疼痛缓解药物尤其可排除本文中所列的任何药物/药剂。
疼痛控制可根据由治疗医生嘱咐的控制方案来进行。例如,在一些实施方案中,疼痛控制为慢性或急性疼痛控制。疼痛控制方案可为但不限于下腰痛疼、带状疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgina)、癌症疼痛、糖尿病性神经病变、幻肢痛、脊椎狭窄/坐骨神经痛、脊柱代谢综合征(mets)、HIV疼痛、由如针头注射和套管插入术的侵入性医学程序引起的疼痛。
受控释放
施药器需要以足以在血浆中维持治疗适用浓度的速率下穿过皮肤递送药物分子。微型设备上微型针、微型刀片和/或微型刀具的大小和密度可调节以便满足递送要求。在优选实施方案中,活性剂存在于活性剂室中并且在将微型设备施用于皮肤且立即移去之后被涂敷至正被穿孔的皮肤区域。在一些实施方案中,活性剂由一种或多种生理可接受的载体配制。在一个实施方案中,活性剂制剂可包含一种或多种流变学改性剂、表面活性剂、稳定剂、再水化剂以及其组合。在其它实施方案中,活性剂的水凝胶可使用卡波姆聚合物来制备,所述卡波姆聚合物包括例如CP940、CP974、CP980以及CP1342。特殊活性剂制剂可控制活性药物分子的扩散速率并调节药物释放速率。
整合的指示器信号设备
施药器可任选地包括一个或多个整合的指示器信号设备或内置式非语言指导设备。在这一方面,如本文中所使用的内置式非语言指导设备可指代具有至少一个信号放射或产生元件的电池供电设备,所述至少一个信号放射或产生元件可根据施药说明接通或断开。此类设备可产生或提供用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的各种信号,例如,以光、声、振动、RF传输信号、记录的计数器信号,和/或电传输信号或本文中所述的其它指示器特征或信号来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。在一个实施方案中,微型设备位于施药器中的致动器臂上并且被施用于正被穿孔的皮肤区域。当向皮肤处的微型设备的表面施加力时,微型设备和致动器臂被推向整合的信号设备。当致动器臂向信号设备施加充分的力时,信号设备中的力敏感开关被启动,所述力敏感开关然后触发信号。信号可为可由使用者或由另一观察者觉察到的任何信号。例如,信号可为向第二信号设备、数据记录器、使用者或观察者的发射的光、声、振动或电信号。整合的信号设备可具有内置式电路来记录施药的力、施药的持续时间和/或累积施药的次数,以便监视设备的预期停止使用点。光、声和/或振动信号可基于波长、频率、振动型式、其组合等而不同。
在一优选实施方案中,启动信号设备所需要的力的量将为足以使微型设备穿孔角质层的力的量。在一些实施方案中,启动信号设备所需要的力的量可通过调节信号设备开关机构和/或致动器臂的动作来调节。所需要的力的量可被调节来提供对较软皮肤区域(例如,眼部周围的皮肤区域)或皮肤敏感性更高的患者(例如,具有过敏性皮肤的儿童或个人中)的更谨慎和细致的施药。在一优选实施方案中,当施药器随所需力的撤去而从皮肤移去时,断开信号设备。在一些实施方案中,信号为光信号、声信号、振动信号或其组合。
在另一实施方案中,信号设备连接至计时器和事件计数器,以便记录施药器已被施用的持续时间和次数。在其它实施方案中,计数器可任选地具有第二信号设备,所述第二信号设备在已达到预先规定的施药器使用次数时被启动。例如,在预先规定的使用次数之后,计数器信号可指示应清理、更换或丢弃施药器。这类计数器可随后帮助确保设备处于提供所指示的治疗的最佳状态中。
用于微型设备制造的方法
微型设备可使用MEMS微制造技术来制造。典型的制造工艺涉及光刻法、湿式蚀刻和干式蚀刻、薄膜沉积和生长、电镀以及注射成型和热压印。制造方法的一个实例是使用允许深Si蚀刻的波希工艺(Bosch process)(www.oxfordplasma.de/process/sibo-1.htm)。该工艺形成适合作为设备主体或适用于进一步处理的模具的微型设备,并且例如被描述在先公布的专利申请中。另一种制造方法可使用HF溶液以用电化学方式形成多孔Si结构(www.techfak.uni-kiel.de/matwis/amat/poren/ps.html)。金属可用于通过被称为电抛光的无掩模工艺来制造微型设备,所述电抛光是始于通过如切割、放电机械加工、铣削、研磨、抛光以及钻孔的传统机械加工方法所制造的结构(www.najet.comt和www.fischion.com/product support/model 110application notes.asp)。本文中任何单一方法或如下文实施例中进一步公开的这些方法的组合的使用引起本发明主题中公开的所需微型设备的形成。
包装
在本发明主题的另一实施方案中,本文中所描述的施药器可适当地进行包装,以便允许施药器从所述包装的轻松的一次按压拆除。在这一方面,本发明主题可以涉及用于施药器的包装,所述包装包括:外容器和内包装材料,其中内包装材料包括被成形为容纳如本文中所述的施药器的凹槽和被成形为容纳所述施药器的所述凹槽下方的另一凹陷部。
根据这个实施方案,施药器可放置于包装中的内包装材料中,其中一端位于凹陷部上方。优选地,施药器放置于被成形为容纳施药器的内包装材料中的凹槽中。凹陷部的深度可从2mm变化至50mm。在另一实施方案中,凹陷部可任选地含有位于所述凹陷部内的1mm至30mm的凸起。当将凹陷部上方的施药器末端压入凹陷部中时,施药器的另一端将翘起,使得便于从包装中取出施药器。本发明主题的包装优选地包括外容器。外容器可为适合于将内包装材料和施药器容纳于所述外容器中的任何容器。适合的外容器的一个非限制性实例为纸板盒。纸板盒可由提供用于容纳第一产品容器和第二产品容器的结构支撑的任何适合材料制成。适于用作纸板盒的材料包括但不限于硬纸板、纸、金属以及塑料。在一替代实施方案中,外容器包括热收缩包装(shrink-wrap)。
本发明包装的外容器也可含有选自由以下组成的组的物品:单一条形码、单一新药物代码以及单一通用产品代码。
在另一实施方案中,内包装材料可为足够牢固以将施药器容纳于适当位置中,但是能够减弱任何振动以确保施药器的安全和稳定(即,以确保施药器在准备好使用之前不会破裂)的任何材料。在这一方面,优选内包装材料的非限制性实例包括经过成形的泡沫或纸板盒。
实施例
实施例1
图1为第一施药器实施方案的示意图,其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征,例如,以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。
活性剂储器和主体005具有软壁。当按压活性剂储器和主体时,可将容纳于其中的凝胶/洗液/乳霜从施药器尖端喷嘴006挤压至由FMA微型设备和致动器臂003预处理过的皮肤区域。整合的信号设备004具有计时器、力开关、计数器中的一个或多个以显示施加于皮肤的力、每一次施药的持续时间以及施药的总累积次数。
图2示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第一施药器实施方案的示意图。
图3示出第一施药器实施方案的示意图,其中FMA微型设备在接触皮肤时移动致动器臂。致动器臂由此接触压敏信号设备,所述压敏信号设备在使皮肤与微型设备接触时施加充分的力来穿孔所述皮肤的情况下产生信号。
实施例2
图4为第二施药器实施方案的示意图,其示出所有部件的分解图。这个实施方案包括用于校验使用施药器的预定方法的顺从性的任选信号特征,例如,以光、声和/或振动来指示微型设备已被以用于穿孔皮肤外层的推荐量的力施用于皮肤。
致动器臂011容纳FMA微型设备012。
凝胶/乳霜/洗液是从施药器尖端喷嘴002分配。
施药器套管帽002和施药器套管、活性剂室003形成空腔,以便容纳活性剂。002和003与机械锁定结构连接以便于填充活性剂。
施药器尖端喷嘴005和连接器006使用连接器006上的机械结构进行连接。当刻度管009旋转时,其将旋转传递至连接器006。连接器006上的螺选结构推动施药器尖端喷嘴005在将活性剂推动穿过凝胶喷嘴的方向上移动。连接器使施药器尖端喷嘴005在由施药器套管帽002和施药器套管003形成的空腔中移动,起到类似活塞的作用。刻度环008和刻度管009由弹簧连接。刻度环008的每一刻度都在固定齿轮007与刻度环008之间发出声响。
FMA保护套管013和刻度管009连接。当外盖、FMA微型设备末端014旋转时,旋转通过FMA保护套管013传递至刻度管009。
由红色圆圈指示的两个机械结构防止固定齿轮007向前移动,所以连接器006在旋转时向前移动。
图5示出具有用于无痛地穿孔皮肤外层的微型设备和活性剂的储器的第二施药器实施方案的示意图。
实施例3
图6示出具有不同微型针大小和微型针密度的两种不同微型针阵列的实施例的扫描电子显微镜显微图。这些微型针阵列为可见于本文所述的施药器上的那些微型针阵列的实施例。
图7为示出以下的透视图:施药器上的微型设备相对于角质层(SC)、表皮(Epi)以及真皮(Derm)穿孔至皮肤中的深度,和涂敷至被穿孔的皮肤区域的活性剂通过由微型设备产生的微通道的后续递送。
实施例4
施药器的使用
本发明主题的施药器的使用为简单的两步程序。第一步是使用附接至施药器的一端的微型设备来穿孔皮肤,其中将施药器握在手中,并且施加体力,以便施药器的微型设备末端使微型设备对皮肤进行穿孔。穿孔皮肤所施加的力的量也足以移动致动器臂来接触并启动整合的信号设备上的开关。启动信号设备产生待照射的光。使用者觉察到光并且意识到光指示皮肤已被穿孔。然后,使用者立即从皮肤移去施药器和微型设备。第二步骤是将活性剂涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。在移去微型设备之后,使用者接着反转施药器并且从附接至施药器的那个末端的喷嘴涂敷活性剂制剂。活性剂是容纳于施药器主体中含有的活性剂室中。因此,活性剂被涂敷至由微型设备穿孔的皮肤区域。任选地,将微型设备末端以消毒剂溶液或乳霜进行擦拭或浸渍。然后,将端盖盖在微型设备区部和施药器喷嘴区部上以用于存放施药器。
实施例5
施药器在疼痛控制中的使用
本文中所述的施药器可用于疼痛控制中。利多卡因(麻醉剂)被用作活性剂并且可在施药器预处理过的皮肤上10倍快速地穿透皮肤。使用本文中提供的施药器的疼痛控制与现有技术相比具有至少这两个优点,即:(1)起效快,和(2)经皮药物递送的约十倍改善。
实施例6
施药器在美容治疗中的使用
本文中所述的施药器可用于美容治疗中。左旋肉碱被用作活性剂并且可在施药器预处理过的皮肤上10倍快速地穿透皮肤。使用本文中提供的施药器的美容脂肪团控制与现有技术相比具有至少这两个优点:(1)起效快,和(2)经皮药物递送的约十倍改善。
左旋肉碱(LC)为由身体用来越过内线粒体膜输送长链脂肪酸以用于β-氧化的天然存在的化合物。左旋肉碱是骨骼肌和心脏中能量产生和脂肪代谢所必需的营养物[1]。超过95%的人体总肉碱是在心肌和骨骼肌中[2]。近年来,LC已被广泛地用作治疗肉碱缺乏病症[3、4]、各种心血管症状[1、5]并且预防患有HIV感染的患者的药物诱发肌病[6]的药品。此外,许多研究员发现,LC的补充对运动员表现[7]、肥胖[8]、肝健康[9]、血液透析[10]、男性不育症[11]以及糖尿病[12]都具有潜在有益作用。
在这个实施例中,提供了通过使用具有微型针长度为150μm的无痛功能性微阵列(FMA)的施药器来经皮输送LC的详细研究。体外研究通过FMA皮内递送系统来评估了不同物种的皮肤、供体浓度以及凝胶制剂对LC穿透性的影响。体内研究评价了与静脉内注射和口服相比,LC的局部凝胶贴片的绝对生物利用度和药代动力学分布,以便指示FMA对LC经皮施用的效力。LC生物利用度通过FMA的增强是这项工作的重大发现。
材料和方法
化学品和试剂
LC((3R)-3-羟基-4-(三甲基偶氮鎓基)丁酸内盐,MW 161.2Da)、卡波姆940P(CP940)、卡波姆974P(CP974)、卡波姆980P(CP980)以及卡波姆1342P(CP1342)全部是从北京国人逸康科技有限公司(GuoRenYiKang Technology)(中国北京)购得。HPLC级甲醇是从迪马科技(Dikma Technology)(中国北京)获得。所有溶液都是用超纯水(电阻率>18MΩ/em)来制备。所使用的所有化学品都是分析级或药物级。
功能性微阵列系统(FMA)
先前已在没有修改的情况下描述了功能性微阵列系统(22、23)。每个FMA都具有垂直于晶片(wafer)的484个微型针,面积范围为10×10mm2。个微型针都具有八角形锥体形状。
微型针的高度为150μm,基部长度为约100μm,锥角为38°并且针尖小于100nm。FMA被固定至施药器的支撑机构上以便形成皮内药物递送系统,从而提供大约2N的插入力。
卡波姆水凝胶的制备
LC的水凝胶是使用卡波姆聚合物(包括CP940、CP974、CP980以及CP1342)来制备。简要来说,在剧烈搅拌下将浓度为0.5%(w/w)的卡波姆加入超纯水中并且使分散液水合并溶胀约2h。然后,通过逐滴加入三乙醇胺(0.8%w/w)进行中和来形成凝胶。最后,在室温下,将适当量的LC粉末在搅拌下溶解于上述凝胶中。
体外皮肤制备
雄性Sprague-Dawley大鼠(220-250g)由北京维通利华实验动物技术有限公司(Beijing Weitong Lihua Experimental Animals Ltd.Co.)(中国北京)提供。在试验之前的四十八小时,由乙醚麻醉大鼠,然后用电动理发剪剃除每只大鼠腹部的毛发。在体外研究开始时,使用二氧化碳使动物安乐死,并且除去全厚皮肤。所有研究方案都遵循用于实验动物的护理和使用指南(Care and Use of Laboratory Animal)(1996)。
全厚刮皮的人尸体皮肤样本(≈800μm)是从解放军总医院第304临床部烧伤研究所、研究生医学院的外伤中心(the Bums Institute,304th Clinical Department,TheGeneral Hospital of PLA,Trauma Center of Postgraduate Medical College)获得,并且没有明显的病理学。皮肤样本在液氮中冷冻保存并且在3个月内使用。
猪耳皮肤(成年猪)是在动物死亡之后立即从当地屠宰场购买并且全部皮肤被用皮肤移植刀小心地刮皮至800μm的厚度。将切除的猪耳包裹在塑料膜中并存放在液氮中直至3个月内使用为止。
体外穿透研究
经皮吸收研究方法遵循经济合作与发展组织(Organization for EconomicCooperation and Development)的试验准则428(2004)。实验由使用Franz型玻璃扩散池的系统来进行。受体室中的温度由外部、恒温循环水浴维持在37.0±0.1℃的生理温度。
使用FMA递送系统处理皮肤样本。插入力由施药器提供。没有进行FMA处理的皮肤用作对照。将皮肤固定在受体室(2.5ml)上,并且使有效穿透面积为0.66cm2的角质层侧面朝供体室中。受体和供体室都用PBS溶液填充,并且使用磁棒以280rpm连续搅拌受体流体以维持均质性。在1h平衡之后,以新鲜PBS更换受体室中的溶液,并且将300μl的LC溶液或300mg的LC凝胶涂敷于供体室中的皮肤上,然后用石蜡膜进行覆盖以避免任何蒸发过程。以预定时间间隔抽取受体细胞样本,并且受体相立即由相等量的PBS缓冲液补充以保持恒定体积。样品通过HPLC/UV来分析。结果表达为均值±S.D.(n=3-4个独立样本)。
体内穿透研究
将雄性Sprague-Dawley大鼠(250g±10g)平均分成四组(每组3只):A组、B组、C组以及D组。在施用之前,允许所有大鼠适应新环境一周。在施用之前一天,使大鼠整夜禁食但是允许取水。对于A组和B组,由电动剪小心剃除腹部皮肤的毛发。A组中的大鼠由FMA预先处理2cm2的面积,B组不做处理以作为对照。然后,通过粘合剂外壳将含有LC 750mg的水凝胶贴片涂敷至每只大鼠6h。C组和D组为1ml LC溶液(200mg/ml)的口服和静脉注射施用的对照组。在施用之前且在LC施用之后以预定时间间隔抽取0.5ml体积的血液样本。立即通过以4000×g离心7分钟来分离血浆样本,并且在-80℃下存放直至分析为止。
LC的贴片残余物分析
为确定从体内试验的凝胶贴片中递送的LC的表观剂量,在6h的施药之后收集贴片,并且在4℃下存放直至分析为止。将每一贴片转移至适合的烧瓶中并且添加超纯水。将混合物摇晃20分钟,然后以10000×g离心8分钟。上清液通过HPLC/UV来分析。递送的LC的表观剂量计算为贴片的初始药物含量与残余药物含量之间的差值。
分析方法
体外
LC的定量测定是通过使用甲醇-190mMKH2PO4水(87∶13)作为流动相,流动速率为0.6ml/min的HPLC,通过LC-2010A(日本岛津)来进行。注射体积为20μl。分析是在尺寸为250mm×4.6mm内径,粒径5μm的YMC-Pack ODS-A C18柱(美国YMC公司)中进行。在225nm下监测柱洗提液。检测极限为20μg ml-1。日间和日内变化率小于5%。
体内
样本的预处理方法:由600μl的0.6M过氯酸将120μl的血浆脱去蛋白质。摇晃混合物30秒并且使混合物静置于冰浴中约15分钟。在以4000×g离心7分钟之后,将500μl的上清液转移至新的管中,该管中添加有300μl的0.5M K2CO3,将混合物摇晃30秒并且在冰浴中孵育15分钟。通过以4000×g离心7分钟来除去KClO4的沉淀物,并且分离具有游离LC的200μl的上清液用于分析。血浆中LC的回收率为85±2%。
分析:血清中游离LC的浓度是通过检出限为0.8μg/ml的酶催化分析试剂盒(法国BIOSENTEC),目录号066来测定。
计算和统计分析
体外
对每单位面积穿透的药物累积量相对于时间的关系进行绘图。LC的穿透率由图表的直线部分的斜率来计算。数据分析使用版本2000的Microsoft Excel来进行。结果表示为均值±S.D.(n=3-4个独立样本)。统计显著差异是使用方差分析(ANOVA),以P<0.05作为最小显著性水平来确定。
体内
最大血浆浓度(C最大)和达到这个峰值的时间(T最大)是从药代动力学曲线(LC血浆浓度相对于时间)直接确认。血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0->∞)是通过使用梯形法则来计算。使用以下方程式来计算与静脉内注射施用相比在口服和FMA施用之后LC的绝对生物利用度(A.B.):
结果和讨论
LC穿过不同物种的皮肤的体外经皮递送
首先,研究来自不同物种的皮肤对LC穿透性的影响。如图8中所指示,对于大鼠皮肤来说,可看出通过被动扩散8h达到LC最高累积量。在使用FMA预处理之后,对于所有皮肤来说,LC的累积量大大地提高,并且人皮肤与猪耳皮肤之间类似。
药物的经皮递送的结果受不同物种的皮肤的影响。人皮肤被视为用于体外实验的最好材料,但是其可得性和适当存储面临巨大挑战。幸运的是,已充分地确立了替代人皮肤的大量的动物皮肤模型。这些动物皮肤模型包括大鼠、小鼠、兔、猪、豚鼠以及蛇的皮肤。然而,各种皮肤的药物穿透性中可能存在变化。所以,有必要评估用于研究新药物递送方法和所述药物的适当配制中的皮肤模型的影响。
表1示出通过被动扩散或使用FMA预处理,LC越过不同物种的皮肤的穿透率。与被动扩散相比,所有物种的皮肤中的LC穿透率通过FMA得到显著提高。LC穿过人皮肤的穿透率与被动扩散相比提高了59倍,并且几乎与猪耳皮肤的穿透率相同,但是通过被动扩散时,人皮肤与猪耳皮肤之间存在显著差异(p<0.05)。此外,LC通过被动扩散穿过大鼠皮肤的穿透率比穿过人皮肤的穿透率高13.8倍,并且在FMA-刺穿之后提高量仅为3.7倍。根据上述结果,暗示出,FMA可减少皮肤穿透性中的物种间变化。一些研究已暗示出,离子电渗疗法提高技术可减少药物的经皮穿透的物种间差异[25、26]。目前研究的结果类似于以上观测结果。原因在于,FMA-刺穿提供新的水性微米孔[27],所述水性微米孔变为输送分子的主要通路,尤其对于极其亲水的药物LC来说如此。因此,各物种皮肤的阻力间的差异得到减小。
表1
在用和不用FMA递送系统的情况下,LC越过不同物种皮肤的穿透率和提高率(ER)。
提高率(ER),FMA穿透率/被动穿透率
数据为均值±S.D.,n≥3
供体浓度的体外影响
使用由FMA预处理过的猪耳皮肤来进行进一步实验,这是因为LC穿过猪耳皮肤的穿透性接近对人皮肤的穿透性。药物浓度对LC的FMA皮内输送的影响呈现在图9中。LC的穿透性随供体浓度的增大而增加,直至浓度达到640mg/ml为止。概括来讲,LC的累积量和穿透率在650mg/ml(93.23±17.76mg/cm2和11.08±2.05mg/cm2/h)与800mg/ml(97.20±12.60mg/cm2和11.80±1.50mg/cm2/h)之间没有显著不同(P>0.05)。结果表明,可能存在FMA输送的某个临界值,这是因为增大的供体浓度不再引起药物输送的增加。这类截止(cut-off)现象已在人IgG的微型针介导的经皮递送中有过报道[28]。这可能是由于药物穿过皮肤的输送通路在较高浓度下达到饱和。
不同类型的卡波姆聚合物的体外效应
目前,许多等级的卡波姆聚合物都由于其在低浓度下的低刺激和高粘度而通常可用于经皮水凝胶制剂。不同类型的卡波姆的交联密度不同,并且分子量可影响扩散通路和药物释放[29]。研究了不同卡波姆聚合物(例如:CP940、CP974、CP980、CP1342)对LC越过猪耳皮肤的穿透性的影响。皮肤由FMA预处理,并且将LC水凝胶(640mg/g)涂敷至每个供体。
图10示出从各种种类的卡波姆制剂穿孔的LC的累积量。来自CP980和CP974的LC的总累积量显著高于来自CP1342和CP940的LC的总累积量(P<0.05)。此外,来自CP974的累积量(71.78±12.44mg/cm2)与来自CP980的累积量(64.43±14.48mg/cm2)之间没有显著差异(P>0.05)。值得注意的是,由流变协同效应计算的CP980的粘度显著高于CP974[30]。因此,含有CP 980的凝胶被选择为用于LC的局部施药的适合载体。
从凝胶贴片递送至大鼠中的LC的表观剂量的体内评价
研究了贴片中药物的残余物含量,以便评价在用和不用FMA预处理的情况下通过将局部凝胶制剂CP980(750毫克/大鼠)涂敷至大鼠而递送的表观LC剂量。
表2呈现在用和不用FMA预处理的情况下6h局部施药之后递送的LC凝胶贴片的平均表观剂量。约27%的初始量的LC由FMA预处理递送至大鼠中,总计200毫克/大鼠。然而,通过被动扩散,残余物含量与初始含量之间没有显著差异。这些结果表明FMA皮内递送成功地允许比传统经皮递送高得多的LC递送表观剂量。这暗示了FMA皮内递送系统可解决对LC的大剂量需求问题。
表2
在用和不用FMA递送系统的情况下递送的LC的表观剂量的概括。
ND:未测定
LC的药代动力学和绝对生物利用度
图11示出在静脉内注射(200毫克/大鼠)、口服(200毫克/大鼠)以及FMA经皮施用(750毫克/大鼠)之后LC的血浆浓度-时间分布图。对应的药代动力学参数概括于表3中。
表3
在单一口服和FMA辅助的经皮施用之后测得的LC的药代动力学参数。
表3可能引起混淆,因为FMA剂量超过口服和静脉内注射剂量的3倍。可以这样说,AUC比口服的AUC多10倍。
在静脉内施用之后,血浆浓度在3分钟时上升达到3.90±0.42mg/mL,但是在2h时迅速降低至0.27±0.05mg/mL。口服施用产生低血浆水平,并且血浆浓度在2h时达到峰值(0.040±0.011mg/mL)。绝对生物利用度为8%。与口服相比,通过使用FMA皮内递送系统获得较高的血浆浓度。同时,AUC0-∞为3016mg.h.L-1,比口服的AUC0-∞高10倍,并且绝对生物利用度为22%。在4h时达到0.53±0.086mg/mL的最大浓度(C最大),所述最大浓度比随后口服的最大浓度高13倍。此外,血浆水平从1h至6h维持在0.33mg/mL至0.51mg/mL范围内的相对平滑的水平。在贴片移去之后,LC的血浆水平迅速下降,暗示LC经皮递送至真皮中并且递送至全身循环系统中。药代动力学研究表明,在FMA皮内施用之后,与静脉内施用相比,LC的吸收在整个6h的施用期间稳定。值得注意的是,LC FMA皮内递送的绝对生物利用度比口服的生物利用度高大约2.8倍。各种实验(包括人[31]和大鼠[14、15])已总结出:口服递送LC的低生物利用度要归因于越过肠上皮的不良吸收。由此,易于理解的是,继FMA皮内递送之后的LC生物利用度将由于LC通过真皮层中的血管的直接吸收而比口服的生物利用度高。因此,FMA皮内递送施用将提供用于提高LC的生物利用度的新的且有效的施用策略,并且以额外益处潜在地改善患者顺从性,所述额外益处如药物的受控稳定释放以便最小化毒性同时最大化治疗结果。
结论
本项研究工作说明,FMA无痛表皮内递送系统可用于LC的经皮施用。体外研究指示,在越过不同皮肤的FMA辅助输送下的LC穿透性与被动扩散相比显著增加,并且越过人皮肤的穿透比被动扩散的穿透高约59倍。药代动力学研究表明,与传统剂型相比,LC凝胶贴片的FMA皮内递送将得到相对平滑且连续的血浆水平。与口服相比,可获得绝对生物利用度的2.8倍提高。总之,FMA皮内递送系统代表用于LC施用的有前景且有益的方法,并且可能扩展至其它高亲水性药物。应进行进一步的研究来探究通过FMA皮内递送时LC在大鼠组织(例如:肌肉、心脏、肾以及肝)中的组织浓度。
参考文献:
[1]S.Sharma,S.M.Black.Carnitine homeostasis,mitochondrial function andcardiovascular disease.Drug Discovery Today:Disease Mechanisms in Press,correctedProof(2009)。
[2]A.Gvozdjáková.Carnitine.In A.Gvozdjáková.(编著),Mitochondrial Medicine,Springer Netherlands,Netherlands,2008,第357-366页。
[3]R.Pons,D.C.De Vivo.Primary and secondary carnitine deficiency syndromes.J.Child.Neurol.10:S8-24(1995)。
[4]Jusi□A.Carnitine:physiologic role,primary and secondary deficiency,Lijec Vjesn.114:166-171(1992)。
[5]A.A.Michael.Carnitine and its derivatives in cardiovascular disease.Prog.Cardiovasc.Dis.40:265-286(1997)。
[6]I.Ilias,I.Manoli,M.R.Blackman,P.W.Gold,S.Alesci.L-Camitine andacetyl-L-camitine in the treatment of complications associated with HIV infection andantiretroviral therapy.Mitochondrion.4:163-168(2004)。
[7]E.P.Brass,C.L.Hoppel,W.R.Hiatt.Effect of intravenous L-camitine oncarnitine homeostasis and fuel metabolism during exercise in humans.Clin.Pharmacol.Ther.55:681-692(1994)。
[8]K.D.Wutzke,H.Lorenz.The effect of l-camitine on fat oxidation,proteintumover,and body composition in slightly overweight subjects.Metabolism.53:1002-1006(2004)。
[9]B.Chang,M.Nishikawa,S.Nishiguchi,M.Inoue.L-camitine inhibitshepatocarcinogenesis via protection of mitochondria.Int.J.Cancer.113:719-729(2005)。
[10]S.Ahmad.L-Camitine in Dialysis Patients.Seminars in Dialysis.14:209-217(2001)。
[11]M.Costa,D.Canale,M.Filicori,S.D’Lddio,A.Lenzi.L-camitine in idiopathicasthenozoospermia:a multicenter study.Andrologia.26:155-159(1994)。
[12]G.Mingrone,A.V.Greco,E.Capristo,G.Benedetti,A.Giancaterini,A.DeGaetano,G.Gasbarrini.L-camitine improves glucose disposal in type 2diabetic patients.J.Am.Coll.Nutr.18:77-82(1999)。
[13]A.M.Evans,G.Fomasini.Pharmacokinetics of L-camitine,Clin.Pharmacokinet 42:(2003)941-967。
[14]H.Gudjonsson,B.U.Li,A.L.Shug,W.A.Olsen.Studies of carnitinemetabolism in relation to intestinal absorption.Am.J.Physiol.248:G313-319(1985)。
[15]C.J.Rebouche,D.L.Mack,P.F.Edmonson.L-Camitine dissimilation in thegastrointestinal tract of the rat.Biochemistry.23:6422-6426(1984)
[16]P.Harper,C.E.Elwin,G.Cederblad.Pharmacokinetics of bolus intravenousand oral doses of L-camitine in healthy subjects.Eur.J.Clin.Pharmacol.35:69-75(1988)。
[17]E.P.Brass.Pharmacokinetic considerations for the therapeutic use of carnitinein hemodialysis patients.Clin.Ther.17:176-185(1995)。
[18]J.Schulz,R.Kroepke,A.Schepky,J.Eckert,U.Koop,S.Faenger.Cosmeticcombination product for improving appearance.美国专利号11,839,384,2008年8月28日。
[19]Madison Metabolomics Consortium Database,
http://mmcd.nmrfam.wisc.edu/test/cqsearch.py?cqid=cq_098781(2009年10月1日评估)。
[20]M.I.Haq,E.Smith,D.N.John,M.Kalavala,C.Edwards,A.Anstey,A.Morrissey and J.C.Birchall.Clinical administration of microneedles:skin puncture,painand sensation.Biomed.Microdevices.11:35-47(2009)。
[21]Y.Xie,B.Xu,Y.Gao.Controlled transdermal delivery of model drugcompounds by MEMS microneedle array.Nanomed.1:184-190(2005)。
[22]Y.Qiu,Y.Gao,K.Hu,F.Li.Enhancement of skin permeation of docetaxel:anovel approach combining microneedle and elastic liposomes.J.Control.Release.129:144-150(2008)。
[23]Y.Wu,Y.Qiu,S.Zhang,G.Qin,Y.Gao.Microneedle-based drug delivery:studies on delivery parameters and biocompatibility.Biomed.Microdevices.10:601-610(2008)。
[24]X.Li,R.Zhao,Z.Qin,J.Zhang,S.Zhai,Y.Qiu,Y.Gao,B.Xu,S.Thomas.Microneedle pretreatment improves efficacy of cutaneous topical anesthesia.Am J EmergMed.doi:10.1016/j.ajem.2008.10.001。
[25]N.Kanikkannan,J.Singh,P.Ramarao.transdermal iontophoretic transport oftimolol maleate:effect of age and species.J.Control.Release.71:99-105(2001)。
[26]R.van der Geest,M.Danhof,H.E.Bodde.Iontophoretic delivery ofapomorphine.I:Invitro optimization and validation.Pharm.Res.14:1798-1803(1997)。
[27]A.L.Stinchcomb,S.L.Banks.Methods and compositions for enhancing theviability of microneedle pores.美国专利号12,325,919,2009年6月4日。
[28]G.Li,A.Badkar,S.Nema,C.S.Kolli,A.K.Banga.In vitro transdermaldelivery of therapeutic antibodies using maltose microneedles.Int.J.Pharm.368:109-115(2009)。
[29]T.Macedo,L.H.Block,A.J.Shukla.Release of tolmetin from carbomer gelsystems.Drug Dev.Ind.Pharm.19:887-902(1993)。
[30]J.Ceulemans,A.Ludwig.Optimisation of carbomer viscous eye drops:an invitro experimental design approach using rheological techniques.Eur.J.Pharm.Biopharm.54:41-50(2002)。
[31]K.Matsuda,H.Yuasa,J.Watnabe.Physiological mechanism-based analysis ofdose-dependentgastrointestinal absorption of L-camitine in rats.Biopharm.Drug Dispos.19:465-472(1998)。
虽然已展示并描述了本发明主题的特定实施方案,但是对于本领域技术人员来说明显的是,可在不脱离本发明主题的较广泛方面的情况下进行改变和修改。因此,随附权利要求书意图将所有这样的改变和修改涵盖于权利要求书的范围内,如落入本发明的真实精神和范围内。
Claims (22)
1.一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端具有至少一个内置式非语言指导设备,用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确行为并且改善使用者顺从性:
施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口,其用以允许分配可治疗某些疾病的活性剂;至少一个开口,其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观;连接器,其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具;以及,不具有任何开口的实心末端。
2.根据权利要求1所述的施药器,其中所述第一末端进一步包括微型设备,所述微型设备用于仅穿孔皮肤角质层以便于活性剂的表皮内递送;
所述第二末端包括活性剂储器,所述活性剂储器包含至少一种活性剂;以及
活性剂施药器部分,其提供所述活性剂从所述活性剂储器的释放。
3.根据权利要求2所述的施药器,其中所述微型设备包括多个高纵横比微型针、微型刀片、微型刀具或其组合。
4.根据权利要求3所述的施药器,其中所述微型针、微型刀片或微型刀具的长度范围是4微米至500微米。
5.根据权利要求3所述的施药器,其中所述微型针、微型刀片或微型刀具的长度范围是10微米至200微米。
6.根据权利要求3所述的施药器,其中所述微型针、微型刀片或微型刀具的长度范围是20微米至100微米。
7.根据权利要求3所述的施药器,其中所述微型针、微型刀片或微型刀具以每平方厘米20个至每平方厘米20,000个的密度范围分布于所述微型设备的表面上。
8.根据权利要求3所述的施药器,所述微型设备的面积范围是1mm2至2500mm2。
9.根据权利要求2所述的施药器,其进一步包括至少一个指示器信号设备,所述至少一个指示器信号设备可提供选自由以下组成的组的信号:光信号、声信号、振动信号、记录的计数器信号、RF传输信号、电传输信号以及其组合。
10.根据权利要求9所述的施药器,其中在将所述微型设备以用于穿孔所述皮肤的所推荐量的力施用于所述皮肤时,启动所述信号设备并且产生信号。
11.根据权利要求2所述的施药器,其中所述至少一种活性剂是选自由以下组成的组:治疗剂、美容剂、疫苗以及其组合。
12.根据权利要求2所述的施药器,其中所述至少一种活性剂是以水凝胶形式配制的。
13.根据权利要求12所述的施药器,其中以水凝胶形式配制的所述至少一种活性剂包含至少一种卡波姆聚合物。
14.根据权利要求2所述的施药器,其中所述至少一种活性剂通过直接或间接地连接至所述活性剂储器的施药器喷嘴而涂敷至所述皮肤上。
15.根据权利要求2所述的施药器,其中所述至少一种活性剂通过直接或间接地附接至所述活性剂储器的吸收式施药器拭子而涂敷至所述皮肤上。
16.根据权利要求2所述的施药器,其中所述至少一种活性剂在被涂敷至所述皮肤上之前以所测量的量从所述活性剂储器机械地分配。
17.根据权利要求2所述的施药器,其中所述活性剂的所述释放是受控式的或计量式的。
18.一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备,其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送;以及至少一个内置式非语言指导设备,其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端含有选自由以下组成的组的至少一个元件:至少一个开口,其用以允许分配可治疗某些疾病的活性剂;至少一个开口,其用以允许分配颜料或墨水以暂时改变皮肤外观;连接器,其附接至个人通信设备、个人娱乐设备、写入设备、刀具、剪刀、夹具、削笔器、钥匙链、磁棒、卡通头、装饰物体或玩具;以及,不具有任何开口的实心末端。
19.如权利要求18所述的施药器,其中所述第二末端包括活性剂储器以及活性剂施药器部分,所述活性剂储器包含至少一种活性剂,且所述活性剂施药器部分提供所述活性剂从所述活性剂储器的释放。
20.一种具有至少一个内置式非语言指导设备的施药器,所述施药器包括
中空主体结构,其具有第一末端和第二末端,并且具有外表面和内表面;
所述主体结构的所述第一末端包括:微型设备,其用于仅穿孔皮肤的角质层以便于活性剂的表皮内递送;以及至少一个内置式非语言指导设备,其用以通过产生预示以下中的一项或多项的指导信号来引出正确行为,纠正不正确的行为并且改善使用者顺从性:施药次数、使每次施药都有效的每次施药的力以及每次施药的持续时间;
所述主体结构的所述第二末端包括活性剂储器以及活性剂施药器部分,所述活性剂储器包含至少一种活性剂,且所述活性剂施药器部分提供所述活性剂从所述活性剂储器的释放。
21.一种用于施药器的包装,所述包装包括:
外容器和内包装材料,其中所述内包装材料包括:凹槽,其被成形为容纳如权利要求1所述的施药器;以及,所述凹槽下方的另一凹陷部,所述另一凹陷部被成形为容纳所述施药器。
22.如权利要求21所述的包装,其中所述凹槽的深度为2mm至50mm。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107019842A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-08-08 | Gm控股公司 | 用于治疗皮肤及脱毛的美容机器 |
CN109432585A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-03-08 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 微针经皮给药进针器 |
CN109963604A (zh) * | 2016-11-01 | 2019-07-02 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 药剂递送装置 |
CN111329833A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-26 | 苏州纳生微电子有限公司 | 一种物理透皮技术在辅助营养补充中的应用 |
CN113286627A (zh) * | 2018-11-08 | 2021-08-20 | 梅迪福(股份)责任有限公司 | 皮肤过敏试验用电动装置 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010144257A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-16 | The General Hospital Corporation | Method and apparatus for dermal delivery of a substance |
US9901616B2 (en) | 2011-08-31 | 2018-02-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Apoptosis-targeting nanoparticles |
US9011350B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-04-21 | Lincoln Diagnostics, Inc. | Allergy testing device and method of testing for allergies |
JP6356614B2 (ja) | 2012-02-17 | 2018-07-11 | ユニバーシティ・オブ・ジョージア・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 薬剤のミトコンドリア輸送のためのナノ粒子 |
EP2906284B8 (en) | 2012-10-10 | 2021-01-20 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin |
WO2014059104A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Applicator and method for applying a microneedle device to skin |
US9789299B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-10-17 | 3M Innovative Properties Company | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin |
KR102244475B1 (ko) * | 2013-01-08 | 2021-04-23 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로니들 장치를 피부에 적용하기 위한 어플리케이터 |
JP2016517707A (ja) * | 2013-03-22 | 2016-06-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | カウンタ組立体を備えているマイクロニードルアプリケータ |
GB201401133D0 (en) | 2014-01-23 | 2014-03-12 | Renephra Ltd | Fluid extraction device, applicator device and associated methods |
US10398663B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-09-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate |
DE102014106170A1 (de) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Roxall Medizin Gmbh | Vorrichtung, Einrichtung und Verfahren zum Auf- und Einbringen wenigstens einer Allergen-Testlösung auf und in die Haut eines Körperteils einer zu testenden Person |
JP6028063B2 (ja) * | 2015-04-30 | 2016-11-16 | ナノメド ディヴァイシーズ, インコーポレイテッド | アプリケータに統合可能な内蔵非言語的指示デバイス |
CN106289493B (zh) * | 2016-08-29 | 2018-10-26 | 中国计量科学研究院 | 一种高准确度大质量测量装置 |
USD903866S1 (en) * | 2019-01-08 | 2020-12-01 | Guangzhou Ekai Electronic Technology Co., Ltd. | Microneedling pen |
JP2021094146A (ja) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | ロレアル | マイクロニードルシートを使用する美容方法 |
USD919082S1 (en) * | 2020-08-26 | 2021-05-11 | Xianlin He | Microneedle instrument |
FR3135206A1 (fr) | 2022-05-05 | 2023-11-10 | L'oreal | Processus cosmétique utilisant une feuille de micro-aiguilles |
FR3139007A1 (fr) | 2022-08-23 | 2024-03-01 | L'oreal | Composition convenant pour des traitements cosmétiques de substance kératineuse |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN2747883Y (zh) * | 2004-05-24 | 2005-12-28 | 候贵管 | 电动喷粉施药器 |
US20060229562A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Marsh Ronald W | Injection device with secondary reservoir |
US20090093757A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Tennican Patrick O | Mixing/Administration Syringe Devices, Protective Packaging and Methods of Protecting Syringe Handlers |
CN101605536A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-12-16 | 徐百 | 用于活性物质透皮递送和取样的微器件和方法 |
US20100010471A1 (en) * | 2006-07-17 | 2010-01-14 | Euro-Celtique S.A. | Medication applicator device |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6477410B1 (en) | 2000-05-31 | 2002-11-05 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Electrokinetic delivery of medicaments |
ES2243564T3 (es) | 2000-10-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Aplicador de red de microlamas que produce un impacto. |
ES2346306T3 (es) | 2003-06-13 | 2010-10-14 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Dispositivo para el cuidado de la piel por sonoforesis. |
US20060253078A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-09 | Wu Jeffrey M | Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device |
WO2006117708A2 (en) | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method and apparatus for receiving multi-channel tv programs |
US7713218B2 (en) | 2005-06-23 | 2010-05-11 | Celleration, Inc. | Removable applicator nozzle for ultrasound wound therapy device |
US20080319370A1 (en) * | 2005-11-04 | 2008-12-25 | Acrux Dds Pty Ltd. | Method and System for Transdermal Drug Delivery |
WO2007064486A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of use thereof |
FR2898268B1 (fr) | 2006-03-07 | 2009-04-17 | Hakim Nacer | Batonnet d'application ou de nettoyage, constitue d'au moins un corps tubulaire concu apte a contenir au moins un liquide |
-
2010
- 2010-03-17 US US13/634,815 patent/US9149618B2/en active Active
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- 2010-03-17 CA CA2792848A patent/CA2792848C/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN2747883Y (zh) * | 2004-05-24 | 2005-12-28 | 候贵管 | 电动喷粉施药器 |
US20060229562A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Marsh Ronald W | Injection device with secondary reservoir |
US20100010471A1 (en) * | 2006-07-17 | 2010-01-14 | Euro-Celtique S.A. | Medication applicator device |
CN101605536A (zh) * | 2006-12-22 | 2009-12-16 | 徐百 | 用于活性物质透皮递送和取样的微器件和方法 |
US20090093757A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Tennican Patrick O | Mixing/Administration Syringe Devices, Protective Packaging and Methods of Protecting Syringe Handlers |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107019842A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-08-08 | Gm控股公司 | 用于治疗皮肤及脱毛的美容机器 |
CN109963604A (zh) * | 2016-11-01 | 2019-07-02 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 药剂递送装置 |
US11298469B2 (en) | 2016-11-01 | 2022-04-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Medicament delivery device |
CN109432585A (zh) * | 2018-11-08 | 2019-03-08 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 微针经皮给药进针器 |
CN109432585B (zh) * | 2018-11-08 | 2021-08-17 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 微针经皮给药进针器 |
CN113286627A (zh) * | 2018-11-08 | 2021-08-20 | 梅迪福(股份)责任有限公司 | 皮肤过敏试验用电动装置 |
CN111329833A (zh) * | 2020-03-04 | 2020-06-26 | 苏州纳生微电子有限公司 | 一种物理透皮技术在辅助营养补充中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101708966B1 (ko) | 2017-02-21 |
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KR20130054947A (ko) | 2013-05-27 |
US20130053752A1 (en) | 2013-02-28 |
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