KR20110036907A - 마이크로니들 디바이스 및 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법 - Google Patents

마이크로니들 디바이스 및 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법 Download PDF

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Abstract

일본 뇌염 바이러스 항원의 면역원성을 증강시키는 마이크로니들 디바이스에 의한 면역원성 증강 방법을 제공한다. 본 마이크로니들 디바이스에 의한 면역원성 증강 방법은, 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 마이크로니들을 사용하여 일본 뇌염 바이러스 항원을 경피투여하는 것으로, 효율적으로 일본 뇌염 바이러스 항원의 항체가 상승한다. 또한 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 마이크로니들을 경피 투여 후, 라우릴알코올을 함유하는 첩부제를 첩부한다.

Description

마이크로니들 디바이스 및 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법{MICRONEEDLE DEVICE, AND METHOD FOR ENHANCING THE RESPONSE OF JAPANESE ENCEPHALITIS VIRUS ANTIGEN WITH THE MICRONEEDLE DEVICE}
본 발명은 마이크로니들 디바이스에 의한 면역원성 증강 방법에 관한 것이다.
피부는 최외층의 각질층, 표피, 진피, 및 피하 결합 조직으로 이루어진다. 통상, 사세포층 및 지질이중층으로 이루어지는 각질층은 많은 물질에 대하여 강력한 배리어 기능을 나타낸다. 진피층에는 랑게르 한스 세포라고 불리는 항원 제시 세포가 존재하고 면역기능을 담당하고 있다. 랑게르 한스 세포는 피부 내에 침입한 단백질 항원을 보충하고, 내부에서 분해하고, MHC 분자 위에 펩티드 단편을 표출한다. MHC-펩티드 복합체는 수입 림프관으로부터 소속 림프절의 피질 하층으로 이동하고, T 세포와 지상 돌기 세포를 통하여 접촉한다. 랑게르 한스 세포가 이렇게 이동함으로써, 항원이 피부로부터 림프절 내에 존재하는 TH 세포에 전해진다. 랑게르 한스 세포는 항원을 TH 세포에 제시하기 위하여 필요한 MHC 클래스 II 분자를 가지고 있다.
이와 같이 피부의 각질층에 의한 강력한 배리어 기능 때문에 진피층에 대한 바이러스 항원은 유효한 것은 알려져 있었지만, 300∼2000㎛로 한정된 진피층으로의 주사바늘에 의한 투여는 기술적 어려움 때문에 정밀도상의 문제가 있었다.
이것을 해결하기 위한 수단으로서 마이크로니들이 개발되었다. 이들은 최외층인 각질층을 천자하는 것을 목적으로 하고, 여러 사이즈나 형상(높이 수십∼수백 마이크로미터 정도의 대단히 작은 돌기물)이 고안되었고, 특히 비침습적인 바이러스 항원 투여방법으로서 기대되고 있다.
또, 마이크로니들을 구비한 디바이스를 이용한 경우의 약제의 적용방법에 대해서도 여러 방법이 고안되었고, 약제를 마이크로니들 표면에 코팅하여 투여하는 방법이나, 바늘에 약제 또는 생체 성분을 투과시키기 위한 구멍(중공바늘)이나 홈을 형성하는 방법, 바늘 자신에 약제를 혼합하는 방법 등이 제안되었다. 이들 마이크로니들 디바이스는 모두 높이 수십∼수백 마이크로미터 정도의 대단히 작은 돌기물(마이크로니들)을 구비한 것이기 때문에, 약제의 적용방법에 따라 약제의 경피흡수성이나 흡수 효율도 크게 상이하다고 생각할 수 있다.
예를 들면, 마이크로니들을 사용하여 항원(백신)의 경피흡수성을 효율적으로 촉진시키는 방법으로서, 마이크로니들 표면의 일부분에 약제를 코팅하는 방법이 있으며, 예를 들면, 비특허문헌 1에 개시되어 있다. 이것은, 마이크로니들의 일부분(특히 바늘부분만)에 항원(백신)을 코팅한 경우, 적용한 항원(백신)의 모두 또는 그 대부분이 체내로 이행하여, 정확한 진피에 대한 투여 수단으로서 유용한 것을 나타내고 있다.
그런데, 진단약이나 약제와 같은 의약물질을 효율적이고 또한 안전하게 투여하는 것의 중요성이 최근 인식되어 오고 있다. 특히 최근은 일본 뇌염 바이러스 항원에 있어서 급성 산재성 뇌척수염(ADEM)의 문제가 지적되고 있는 바와 같이(비특허문헌 2), 그 리스크를 줄이기 위하여, 원숭이의 신장 세포 유래의 베로 세포를 사용한 일본 뇌염 바이러스 항원의 개발이 행해지고 있고, 얼마나 적은 바이러스 항원으로 얼마나 많은 사람에게 면역을 야기할 것인가라고 하는 바이러스 항원의 효율적이고 간편한 투여방법의 개발이 요망된다.
특허문헌 1에는, 치료용 물질의 양을 저감시켜 치료 효과를 달성할 목적으로 중공바늘을 가진 마이크로니들에 의한 투여가 개시되어 있는데, 면역의 야기에 대한 기재는 없다.
일본 특표 2006-506103호 공보
Pharma. Res. 19(1), 63-70(2002) 바이러스 제55권 제2호, 307-312(2005)
전술한 바와 같이, 일본 뇌염 바이러스 항원을 마이크로니들에 코팅하여 진피에의 정확한 투여를 행함으로써, 효율적이고 간편한 일본 뇌염 바이러스 항원의 투여의 가능성이 있음에도 불구하고, 지금까지 일본 뇌염 바이러스 항원의 마이크로니들에 의한 투여에 대한 구체적인 검토가 이루어지고 있지 않다.
본 발명의 목적은 일본 뇌염 바이러스 항원의 면역원성을 증강시키는 마이크로니들 디바이스에 의한 면역원성 증강 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자는 이상을 기술배경으로 하여 나날이 검토를 거듭한 결과, 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 마이크로니들을 사용하여 일본 뇌염 바이러스 항원을 경피투여함으로써, 항체성이 상승하는 것을 발견했다. 또한 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 마이크로니들을 경피투여 후, 라우릴알코올을 함유하는 첩부제를 첩부함으로써 효율적인 항체값의 더한층의 상승을 확인할 수 있었다.
즉, 본 발명에 따른 마이크로니들 디바이스에 의한 면역원성 증강 방법은, 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 폴리락트산으로 이루어지는 마이크로니들을 구비한 마이크로니들 디바이스를 피부에 접촉하고 상기 일본 뇌염 바이러스 항원을 경피투여 하는 것이다. 여기에서, 상기 일본 뇌염 바이러스 항원의 경피투여 후, 아쥬반트 효과를 갖는 라우릴알코올을 포함하는 첩부제의 첩부에 의해 면역원성이 더욱 증강된다. 그 밖에도 피부 침투가 가능한 아쥬반트 활성을 갖는 물질의 도포는 면역원성의 증강 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 마이크로니들 디바이스는 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅한 폴리락트산으로 이루어지는 마이크로니들을 구비한다. 여기에서, 상기 코팅은 코팅 담체로서 풀룰란을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원을 주사보다 간편한 조작으로 면역원성을 상승시킬 수 있다. 경피적 면역 부활용의 마이크로니들 디바이스를 사용함으로써, 일본 뇌염 바이러스 항원에 의해 유발되는 면역 응답을 자극하여, 바이러스 항원 내의 항원의 유효 용량을 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들 디바이스의 일례를 도시하는 도면으로, (a)는 사시도, (b)는 (a)의 A-B 단면도이다.
도 2는 일본 뇌염 바이러스 항원 특이적 IgG 항체값의 측정결과의 1 예를 나타내는 그래프이다.
도 1은 본 발명에 따른 마이크로니들 디바이스의 일례를 나타내는 도면으로, (a)는 사시도, (b)는 (a)의 A-B 단면도이다. 도 1(a)에 도시하는 바와 같이, 본 발명에 따른 마이크로니들 디바이스(인터페이스)(5)는 마이크로니들 기판(8)과, 피부 또는 점막을 천공 가능한 2차원 형상으로 배치된 복수의 마이크로니들(6)을 갖는다. 마이크로니들 기판(8)은 각 마이크로니들(6)에 대응하여 배치된 복수의 개구부(7)를 갖는다. 본 예에서는, 마이크로니들(6)의 형상은 원추형이지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않고, 4각추 등의 다각추이어도 되고, 또 다른 형상이어도 된다. 또, 복수의 마이크로니들(6)과 복수의 개구부(7)가 번갈아 각각 정방격자 형상으로 배치되어 있는데, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다. 또한, 마이크로니들(6)과 개구부(7)의 수는 도면에서는 1:1이지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않고, 개구부(7)를 포함하지 않는 것도 포함한다.
본 예에서는, 마이크로니들(6)의 일부 또는 전체면이 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원으로 코팅되어 있다. 코팅(1)은, 예를 들면, 도 1(b)에 도시하는 바와 같이, 각 마이크로니들(6)의 표면에 배치된다. 코팅(1)은, 마이크로니들(6)의 전체에 배치되어 있지만, 그 일부에 배치할 수도 있다. 사용시에, 도 1(a)에 도시하는 마이크로니들(6)이 배치된 마이크로니들 기판면을 피부에 접촉하고, 그 반대면으로부터 약품의 용해액을 흘려보내면, 각 개구부(7)로부터 액체가 흘러 나와 각 마이크로니들(6)에 전달되고, 상기 일본 뇌염 바이러스 항원이 경피흡수 된다. 여기에서, 개구부(7)는 필수는 아니며, 액체는 개구부(7)를 사용하지 않고 다른 수단으로 마이크로니들(6)에 공급해도 된다. 또, 코팅(1)은 외부로부터 액체를 부여하지 않고, 마이크로니들을 피부에 천공했을 때의 체액에 의해 용해시킴으로써 일본 뇌염 바이러스 항원을 피부 내로 방출시킬 수 있다.
마이크로니들 디바이스 중의 마이크로니들은 피부 또는 점막에 천자되는 마이크로니들(바늘)과 이 바늘부를 지지하는 기판으로 이루어지고, 마이크로니들은 기판에 복수 배열되어 있다. 마이크로니들은 미소 구조이며, 마이크로니들의 높이(길이)(h)는, 바람직하게는 50㎛∼700㎛이며, 보다 바람직하게는 100㎛∼600㎛, 더욱 바람직하게는 200㎛∼500㎛이다. 여기에서, 마이크로니들의 길이를 50㎛ 이상으로 하는 것은 일본 뇌염 바이러스 항원의 경피로부터의 투여를 확실하게 하기 위해서이며, 700㎛ 이하로 하는 것은 마이크로니들의 신경과의 접촉을 회피하여, 통증의 가능성을 확실하게 감소시킬 수 있음과 동시에 출혈의 가능성을 확실하게 회피하기 위해서이다. 또한, 그 길이가 700㎛ 이하이면, 피부 내로 들어가는 일본 뇌염 바이러스 항원의 양을 효율적으로 투여할 수 있다.
여기에서, 마이크로니들이란 볼록 형상 구조물이며 넓은 의미에서의 바늘 형상 또는 바늘 형상을 포함하는 구조물을 의미하며, 원추형 구조의 경우, 통상 그 기저에서의 직경은 50∼200㎛ 정도이다. 또, 마이크로니들은 예리한 끝을 갖는 바늘 형상의 것에 한정되지 않고, 끝이 뾰족하지 않은 형상도 포함하는 것이다. 마이크로니들은 바람직하게는 비금속제의 합성 또는 천연의 수지 소재를 사용하여 제작된다. 또, 마이크로니들의 형상은 본 예에서는 원추형이지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않고, 4각추 등의 다각추이어도 되고, 또 다른 형상이어도 된다.
마이크로니들 기판은 마이크로니들을 지지하기 위한 토대이며, 그 형태는 한정되지 않고, 예를 들면, 도 1과 같이, 관통한 구멍(개구부)을 구비한 기판이어도 되고, 이 경우, 기판의 배면으로부터, 마이크로니들에 코팅한 일본 뇌염 바이러스 항원의 용해액을 흘려보낼 수 있는 것 외에, 일본 뇌염 바이러스 항원을 개구부 및 마이크로니들을 통하여 흘려서 투여할 수도 있다. 마이크로니들 또는 기판의 재질로서는 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속(스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리부텐, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지 소재 등을 들 수 있는데, 마이크로니들의 항원성 및 재질의 단가를 고려하면, 폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리락트산-co-폴리글리콜리드, 풀룰란, 카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리 무수물 등의 생분해성 폴리머나, 비분해성 폴리머인 폴리카보네이트, 폴리메타크릴산, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리옥시메틸렌 등의 합성 또는 천연의 수지 소재가 특히 바람직하다. 또, 다당류인 히알루론산, 풀룰란, 덱스트란, 덱스트린 혹은 콘드로이틴황산 등도 적합하다. 특히, 폴리락트산은 생분해성 수지이며, 임플란트 제제로서도 사용 실적이 있(일본 특표 2002-517300호 공보 또는, Journal of Controlled Release 104(2005) 51-66)으므로, 강도면, 안전성에서 보아 가장 적합한 마이크로니들 소재 중 하나이다.
마이크로니들(바늘)의 밀도는, 전형적으로는, 바늘의 횡렬은 1밀리미터(mm)당 약 1 내지 10의 밀도가 제공되도록 횡렬 사이가 띄워져 있다. 일반적으로, 횡렬은 횡렬 내의 바늘의 공간에 대하여 실질적으로 동일한 거리만큼 떨어져 있고, 1cm2당 100∼10000개의 바늘 밀도를 갖고, 바람직하게는 100∼5000개, 보다 바람직하게는 200∼2000개, 더욱 바람직하게는 400∼1000개이다. 100개 이상의 바늘밀도가 있으면, 효율적으로 피부를 천공할 수 있고, 10000개를 초과하는 바늘 밀도에서는, 마이크로니들에 피부 천공 가능한 강도를 부여하는 것이 어렵게 된다.
마이크로니들의 제법으로서는, 실리콘 기판을 사용한 습식 에칭 가공 또는 드라이 에칭 가공, 금속 또는 수지를 사용한 정밀기계 가공(방전 가공, 레이저 가공, 다이싱 가공, 핫 엠보싱 가공, 사출성형 가공 등), 기계절삭 가공 등을 들 수 있다. 이들 가공법에 의해, 바늘부와 지지부는 일체로 성형된다. 바늘부를 중공으로 하는 방법으로서는, 바늘부를 제작 후, 레이저 가공 등으로 2차가공하는 방법을 들 수 있다.
마이크로니들에 코팅을 행할 때에, 코팅액의 용매 휘발에 의한 약제의 농도변화 및 물성의 변화를 최소한으로 하기 위하여, 장치의 설치환경의 온도, 습도를 일정하게 제어할 수도 있다. 용매의 증산을 막기 위해서는, 온도를 내리거나 습도를 높이거나 중 어느 하나 또는 그 모두를 제어하는 것이 바람직하다. 온도를 제어하지 않는 경우의 실온에서의 습도는 상대습도로서 50∼100%RH이며, 바람직하게는 70.0∼100%RH이다. 50%RH 이하이면 용매의 증발이 일어나, 코팅액의 물성의 변화가 생기는 경우가 있다. 가습 방식에는 원하는 습도 상태를 확보할 수 있으면 특별히 한정되지 않지만, 기화식, 증기식, 수분무식 등이 있다.
본 발명에서 사용하는 일본 뇌염 바이러스 항원의 조제는, 예를 들면, WO 01/076624호를 참고로 행할 수 있다.
마이크로니들에 코팅하는 코팅액은, 일본 뇌염 바이러스 항원 외에, 코팅 담체 및 액체 조성물을 포함할 수 있다. 또 본 발명 코팅이란 마이크로니들(바늘)에 코팅액이 머물러 고착한 상태가 바람직하고, 그것을 위하여 코팅액에 건조공정을 더하여 고착시키는 경우도 있다.
코팅 담체로서는 일본 뇌염 바이러스 항원과 비교적 상용성(균일하게 교차하는 성질)이 있는 다당류의 담체가 바람직하고, 폴리히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리에틸렌글리콜, 풀룰란, 카르멜로오스나트륨, 콘드로이틴황산, 히알루론산, 덱스트란, 아라비아 고무 등이 바람직하고, 또한 히드록시프로필셀룰로오스, 풀룰란, 아라비아 고무가 보다 바람직하다. 또, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SSL(분자량: 15,000∼30,000), HPC-SL(분자량: 30,000∼50,000), HPC-L(분자량: 55,000∼70,000), HPC-M(분자량: 110,000∼150,000), HPC-H(분자량: 250,000∼400,000)), 풀룰란, 히알루론산이 더욱 바람직하다. 특히, 일본 뇌염 바이러스 항원과의 상용성의 면에서 풀룰란이 가장 바람직하다.
코팅액 전체의 코팅 담체의 함량은 1∼70중량%이고, 바람직하게는 1∼40중량%이며, 특히 바람직하게는 3∼25중량%이다. 또한, 이 코팅 담체는, 액이 흘러떨어지지 않도록 어느 정도의 점성이 필요한 경우가 있어, 점도로서 100∼100000cps 정도 필요하다. 보다 바람직한 점도는 500∼60000cps이다. 점도가 이 범위에 있음으로써, 마이크로니들의 재질에 의존하지 않고, 원하는 양의 코팅액을 한번에 도포하는 것이 가능하게 된다. 또한, 일반적으로 점도가 높아지면 질수록 코팅액의 양이 증가하는 경향으로 된다.
마이크로니들을 코팅하는데 사용되는 액체 조성물은 생체 적합성의 담체, 송달될 일본 뇌염 바이러스 항원, 및 경우에 따라서는 어느 하나의 코팅 보조물질을 휘발성 액체와 혼합함으로써 조제한다. 휘발성 액체는 물, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로필알코올 및 그것들의 혼합물 등일 수 있다. 이것들 중에서 물이 가장 바람직하다. 액체의 코팅액 혹은 현탁액은 전형적으로는 0.1∼65중량%의 일본 뇌염 바이러스 항원 농도를 가질 수 있고, 바람직하게는 1∼30중량%, 더욱 바람직하게는 3∼20중량%이다.
다른 기지의 제제 보조물질은 그것들이 코팅이 필요한 용해성 및 점도의 특징 및 건조된 코팅의 성상 및 물성에 유해한 영향을 미치게 하지 않는 한, 코팅에 첨가해도 된다.
마이크로니들의 코팅의 두께는 50㎛ 미만이며, 바람직하게는 25㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 1∼10㎛이다. 일반적으로, 코팅의 두께는 건조 후에 마이크로니들의 표면에 걸쳐 측정되는 평균의 두께이다. 코팅의 두께는, 일반적으로, 코팅 담체의 복수의 피막을 적용함으로써 증대시키는 것, 즉, 코팅 담체 고착 후에 코팅 공정을 반복함으로써 증대시킬 수 있다.
마이크로니들의 높이(길이)(h)는, 전술한 바와 같이, 바람직하게는 50㎛∼700㎛이다. 마이크로니들의 코팅의 높이(H)는 마이크로니들의 높이(h)에 따라 변동되는데, 0㎛∼700㎛의 범위로 할 수 있고, 통상 10㎛∼700㎛의 범위 내이며, 바람직하게는 30㎛∼500㎛ 정도이다.
본 발명의 마이크로니들 디바이스를 사용하여 일본 뇌염 바이러스 항원에 의한 면역의 야기를 증강하기 위하여, 예를 들면, 아쥬반트 효과가 있는 지방족 알코올류를 본 발명 마이크로니들 디바이스에 의해 투여한 부위에 도포할 수 있다. 이러한 지방족 알코올류에서는, 직쇄 또는 분지상의 지방족 알코올류가 바람직하다. 이러한 지방족 알코올류에 있어서, 탄소수 및 분자량에 특별히 한정은 없지만, 피부 투과성을 고려하면, 탄소수 8∼20인 것이 보다 바람직하다. 또, 이러한 지방족 알코올류는 포화 또는 불포화의 어느 것이어도 된다.
이들 지방족 알코올류 중에는 경피 흡수에서의 흡수촉진제로서 이용되는 경우도 많지만, 본 발명에 있어서의 지방족 알코올류는, WO 2007/015441을 참조하면 흡수촉진 작용과 더불어, 아쥬반트 효과를 기대할 수 있다.
그러한 지방족 알코올류는, 예를 들면, 옥틸도데카놀, 라우릴알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 데카놀 등이지만, 그중에서도 라우릴알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올이 특히 바람직하고, 라우릴알코올이 가장 바람직하다.
바이러스 항원에 혼합하는 경우에는, 본 발명의 지방족 알코올류는 0.1∼99중량%로 바람직하게 배합되고, 5∼90중량%로 배합되는 것이 보다 바람직하고, 특히 10∼80중량%이면 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 조성 중에서의 지방족 알코올류의 함량은 15∼75중량%이다.
이 아쥬반트를 포함하는 의약 제제의 형태로서는 경피적으로 투여할 수 있는 형태이면 특별히 한정되지 않지만, 파프제나 패치 제제 등의 첩부제, 연고제, 크림제, 액제, 겔제, 로션제 등으로부터 필요에 따라 선택할 수 있지만, 특히 패치 제제가 바람직하다.
패치 제제의 투여 부위에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 항원의 투여 부위에 가까운 쪽이 바람직하고, 항원의 투여 부위의 상부에 첩부하는 것이 더욱 바람직하다.
이 경피 투여 제제는 기제로서 용해제, 용해보조제, pH 조정제, 방부제, 흡수촉진제, 안정화제, 충전제, 증점제, 점착제, 습윤제 등의 임의의 성분을, 이 아쥬반트와 조합하여 사용함으로써, 상법에 의해 제조할 수 있다.
이 아쥬반트를 포함하는 의약 제제의 조성은 0.1∼99중량%로 바람직하게 배합되고, 5∼90중량%로 배합되는 것이 보다 바람직하고, 특히 10∼80중량%이면 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 조성 중에서의 지방족 알코올류의 함량은 15∼75중량%이다.
실시예
(실험예 1)
이하와 같이 조정한 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 항원을 포함하는 일본 뇌염 바이러스 항원을 BIOMAX-10K(밀리포어사제)를 사용하고, 원심분리에 의해 농축하고, 고분자 폴리머(풀룰란)와 혼합한 후, 가습기로 상대습도 90∼100%HR를 유지하면서, 마이크로니들 디바이스의 폴리락트산제 마이크로니들(높이 약 300㎛, 밀도 841개/cm2, 4각추 형상)에 코팅했다. 코팅 함량은 항원 2μg/patch로 하고, 4주령의 ddY 마우스(암컷)에 마취하에서 복부 체모 후, 코팅 마이크로니들을 피부에 2시간 천자 투여했다(4예). 아쥬반트 투여군(5예)은 아쥬반트(라우릴알코올) 첩부제를 마이크로니들 투여 부위 상부에 첩부했다. 1주간 후에 동일한 조건으로 부스트 하고, 그 1주간 후에 채혈 후, 일본 뇌염 바이러스 항원 특이적 IgG 항체값을 측정했다. 도 2에 그 결과를 나타낸다.
(항체값의 측정)
채혈한 혈액을 4℃에서 하룻밤 정치한 후, 원심에 의해 혈청을 분리하고, 비동화(56℃, 30분간 처리)했다. 코팅 버퍼로 5μg/mL로 희석한 바이러스 항원을 100μL/well로 well에 첨가하고, 4℃ 하룻밤 정치했다. 고상화한 플레이트를 세정 버퍼 400μL/well로 3회 세정하고, 블로킹 버퍼를 250μL/well 첨가하고, 37℃, 1시간 반응했다. 그 후, 세정 버퍼 400μL/well로 3회 세정하고, 충분하게 액을 뺀 후에 희석 버퍼로 100배 희석하고, 2배 계열로 단계 희석한 검체를 각 100μL/well 첨가하고, 37℃, 2시간 반응시켰다.
다음에 세정 버퍼 400μL/well로 3회 세정하고, 희석한 HRP 표지 항체 100μL/well을 첨가하고, 37℃, 90분간 반응시켰다. 버퍼 400μL/well로 3회 세정하고, TMBZ 용액을 100μL/well 첨가하고, 암소에서 실온, 30분간 반응 후, 0.3N 황산을 100μL/well 첨가하여 반응을 정지하고, 450nm의 흡광도를 측정했다.
코팅 버퍼; 0.05M 탄산 버퍼(pH 9.5)
세정 버퍼; 0.05% Tween 20 함유 PBS(PBS-T)
블로킹 버퍼; 0.5% BSA 함유 PBS
희석 버퍼; 0.5% BSA 함유 PBS-T
도 2에 도시하는 바와 같이, 마이크로니들 디바이스(MN) 단독에 있어서 충분한 일본 뇌염 바이러스 항원 특이적 IgG 항체값이 얻어지고, 또한 아쥬반트(라우릴알코올) 첩부제를 병용한 경우 (MN+LAtape)에는 더욱 높은 일본 뇌염 바이러스 항원 특이적 IgG 항체값을 얻을 수 있다.
본 발명은 이하의 것을 포함한다.
(1) 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는, 복수의 마이크로니들을 구비하고, 이 마이크로니들에, 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원이 코팅된 마이크로니들 디바이스.
(2) 상기 마이크로니들이 원추형 또는 각추형인, 상기 (1)에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(3) 상기 코팅이 코팅 담체로서 풀룰란을 포함하는, 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(4) 상기 코팅이 실온에서의 상대습도 70.0∼100%RH에서 행해지는, 상기 (1)에서 (3) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(5) 상기 코팅이 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 포함하는, 상기 (1)에서 (4) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(6) 상기 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인, 상기 (5)에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(7) 상기 마이크로니들 디바이스의 기판이 일본 뇌염 바이러스 항원액 또는 일본 뇌염 바이러스 항원 용해액을 전달 가능한 복수의 개구부를 갖는 것인, 상기 (1)에서 (6) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(8) 상기 마이크로니들의 높이가 200∼500㎛인, 상기 (1)에서 (7) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(9) 상기 마이크로니들이 400∼1000개/cm2의 밀도로 배치되는, 상기 (1)에서 (8) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스.
(10) 마이크로니들 디바이스에 의해 일본 뇌염 바이러스 항원을 투여 후, 또한 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 함유하는 첩부제를 첩부하고, 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법에서, 당해 방법에 사용되는 마이크로니들 디바이스로서, 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는 복수의 마이크로니들을 갖고, 당해 마이크로니들은 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원이 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
(11) 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는, 복수의 마이크로니들을 구비하고, 이 마이크로니들에 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅하여 이루어지는 마이크로니들 디바이스에 의해, 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(12) 상기 마이크로니들이 원추형 또는 각추형인, 상기 (11)에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(13) 상기 코팅이 코팅 담체로서 풀룰란을 포함하는, 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(14) 상기 코팅이 실온에서의 상대습도 70.0∼100%RH에서 행해지는, 청구항 11부터 13 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(15) 상기 코팅이 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 포함하는, 상기 (11)에서 (14) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(16) 상기 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인, 상기 (15)에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(17) 상기 마이크로니들 디바이스의 기판이 일본 뇌염 바이러스 항원액 또는 일본 뇌염 바이러스 항원 용해액을 전달 가능한 복수의 개구부를 갖는 것인, 상기 (11)에서 (16) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(18) 상기 마이크로니들의 높이가 200∼500㎛인, 상기 (11)에서 (17) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(19) 상기 마이크로니들이 400∼1000개/cm2의 밀도로 배치되는, 상기 (11)에서 (18) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
(20) 상기 (11)에서 (19) 중 어느 하나에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 경피 투여 후, 또한 아쥬반트 활성을 갖는 첩부제를 첩부하여, 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 더한층 상승시키는 방법.
(21) 상기 첩부제의 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인, 상기 (20)에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 더한층 상승시키는 방법.
본 발명은, 마이크로니들 디바이스를 사용함으로써, 효율적이고, 게다가 간편한 조작으로 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원으로 이루어지는 일본 뇌염 바이러스 항원의 항원성을 상승시키는 것을 가능하게 하는 것으로, 산업상의 이용가능성이 있다.

Claims (21)

  1. 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는, 복수의 마이크로니들을 구비하고, 이 마이크로니들에 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원이 코팅된 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로니들이 원추형 또는 각추형인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 코팅이 코팅 담체로서 풀룰란을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 실온에서의 상대습도 70.0∼100%RH에서 행해지는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들 디바이스의 기판이 일본 뇌염 바이러스 항원액 또는 일본 뇌염 바이러스 항원 용해액을 전달 가능한 복수의 개구부를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들의 높이가 200∼500㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들이 400∼1000개/cm2의 밀도로 배치되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  10. 마이크로니들 디바이스에 의해 일본 뇌염 바이러스 항원을 투여 후, 또한 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 함유하는 첩부제를 첩부하고, 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법에서, 당해 방법에 사용되는 마이크로니들 디바이스로서, 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는 복수의 마이크로니들을 갖고, 당해 마이크로니들은 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원이 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스.
  11. 기판에 2차원 형상으로 배치되고, 피부를 천공 가능한 폴리락트산으로 이루어지는, 복수의 마이크로니들을 구비하고, 이 마이크로니들에 원숭이 신장 세포(베로 세포) 유래의 일본 뇌염 바이러스 항원을 코팅하여 이루어지는 마이크로니들 디바이스에 의해, 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 마이크로니들이 원추형 또는 각추형인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 코팅이 코팅 담체로서 풀룰란을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 실온에서의 상대습도 70.0∼100%RH에서 행해지는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅이 아쥬반트 활성을 갖는 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들 디바이스의 기판이 일본 뇌염 바이러스 항원액 또는 일본 뇌염 바이러스 항원 용해액을 전달 가능한 복수의 개구부를 갖는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  18. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들의 높이가 200∼500㎛인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  19. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로니들이 400∼1000개/cm2의 밀도로 배치되는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 상승시키는 방법에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 경피 투여 후, 또한 아쥬반트 활성을 갖는 첩부제를 첩부하여, 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 더한층 상승시키는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 첩부제의 아쥬반트 활성을 갖는 물질이 라우릴알코올인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 디바이스에 의한 일본 뇌염 바이러스 항원의 주효성을 더한층 상승시키는 방법.
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