JP2007535337A - 被覆された微小突起による治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体の送達 - Google Patents

被覆された微小突起による治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体の送達 Download PDF

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Abstract

微小突起の上に配設され、ペプチドおよびタンパク接合体からなる群から選択される生物学的活性薬剤を含む生体適合性被膜を有する複数の角質層穿刺型微小突起を含む微小突起部材を含んでなる患者に生物学的活性薬剤を経皮的に送達するための装置。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２００３年１０月２８日出願の米国特許暫定出願番号６０／５１５，３９８の特典を主張する。
本発明は、一般的に、経皮的薬剤または薬剤送達系および方法に関する。特に、本発明は、治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体を送達するための経皮的な薬剤の送達方法および装置に関する。
活性薬剤（または薬物）は最も慣用的には経口あるいは注射のいずれかにより送達される。残念なことには、多くの薬剤は吸収されないか、あるいは血流に入る前に悪影響を受け、したがって所望の活性を持たないので、これらは経口的に投与された場合には完全に無効であるか、あるいは極めて低減された効力を有する。他方、血流の中への薬剤の直接の注射は、投与時の薬剤の変成がないことを確実にする一方で、困難で、簡便でなく、そして不快な方法であり、時には患者の遵守を劣ったものとさせる。
従って、原理的には、経皮的送達は、さもなくば皮下注射または静脈内輸液により送達される必要のある活性剤を投与する方法を提供する。経皮的薬剤送達はこれらの領域の両方において改善をもたらす。経口的送達と比較される場合、経皮的送達は、消化管の厳しい環境を回避し、胃腸の薬剤代謝を迂回し、最初の通過（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ）の効果を低減し、そして消化酵素と肝臓酵素による起こり得る非活性化を回避する。
用語「経皮的」は、皮膚層から活性剤を通過させることを指す総称の用語としてこの明細書では使用される。用語「経皮的」は、外科メスによる切断または皮下注射針による皮膚の穿刺など、皮膚を実質的に切断するか、あるいは貫通することなく薬剤（例えば、薬物などの治療用薬剤またはワクチンなどの免疫学的活性薬剤）を皮膚から局所的な組織または全身的な循環系に送達することを指す。経皮的薬剤送達は、受動的な拡散による送達ならびに電気（例えば、電離療法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））および超音波（例えば、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ））を含む外部エネルギー源をベースとする送達を含む。活性薬剤は角質層および表皮の両方を通って拡散する一方で、角質層中の拡散速度がしばしば律速段階である。有効な投与量を得るためには、多数の化合物は、単純な受動的な経皮的拡散により達成可能であるよりも高い送達速度を必要とする。注射に比較した場合、経皮的薬剤送達は関連する苦痛を低減あるいは除去し、そして感染の可能性を低減する。
理論的には、タンパクは胃腸での分解を受け易く、胃腸での劣った吸収を呈し、そして経皮的器具は注射よりも患者に受け入れ易いので、薬剤投与の経皮的経路が多くの治療用タンパクの送達に有利であり得る。しかしながら、医学上有用なペプチドおよびタンパクの経皮的流束は、時には、これらの分子の大きさ／分子量が比較的大きいことにより治療上有効であるには不充分である。しばしば、送達速度または流束が所望の効果を生じるのに不充分であるか、あるいは薬剤が標的部位に到達する前、例えば患者の血流中にある間に劣化する。
当業界でよく知られているように、経皮的薬剤送達系は、一般に、薬剤の投与に受動的な拡散に依存し、一方、能動的な経皮的薬剤送達系は薬剤を投与するのに電気、熱および
超音波などの外部エネルギー源に依存する。受動的な経皮的薬剤送達系はより一般的であるが、通常、高濃度の活性薬剤を含有する薬物リザバ（ｄｒｕｇ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含む。リザバは皮膚に接触するようにされ、これによって活性薬剤が患者の皮膚から、そして体内組織または血流の中へ拡散することが可能となる。
経皮的薬剤流束は、一般に、皮膚の状態、活性薬剤分子の大きさおよび物理的／化学的性質、および皮膚中の濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬剤に対して低透過性であるために、経皮的送達は限定された適用を有する。この低い透過性は、リン脂質二分子層に取り囲まれているケラチン繊維（すなわち、角質細胞）により充填された平坦な、死んだ細胞からなる最外皮膚層の角質層に主として帰せられる。リン脂質二分子層のこの高秩序構造は角質層に比較的不透過性の性格を付与する。
受動的な経皮的拡散薬剤流束を増進する一つの普通の方法は、皮膚を皮膚透過増進剤により前処理するか、あるいはこの薬剤と共に共送達することを伴う。透過増進剤は、薬剤を送達する体表面に塗布される場合、それを通る薬剤の流束を増進する。しかしながら、経皮的タンパク流束の増進におけるこれらの方法の効力は、少なくとも大きなタンパクに対してはこれらの大きさにより限定されてきた。
経皮的薬剤の流束を増進する更なる方法は、能動輸送系を使用することによるものである。述べたように、能動輸送系は、角質層中の薬剤流束を助け、そして多くの場合増進するのに外部エネルギー源を使用する。経皮的薬剤送達用の一つのこのような増進は「電気的輸送」と呼ばれる。この機構は、電流を生じて、皮膚などの体表面からの薬剤の輸送を助ける電気ポテンシャルを使用する。
経皮的に送達される薬剤の量を増進するために、最外皮膚層を機械的に貫通あるいは崩壊させ、それによって皮膚の中への通路を作り出す多くの技術および系も開発された。スカリファイヤ（ｓｃａｒｉｆｉｅｒｓ）として知られる初期のワクチン注射器具は、皮膚に貼り付けられて、適用の領域において引っ掻きを作るか、あるいは小さな切り傷を付ける複数の尖叉または針を一般に含む。（特許文献１）で開示されているなど皮膚上に局所的に、あるいは（特許文献２）、（特許文献３）、および（特許文献４）で開示されているなどスカリファイヤ尖叉に塗布された濡れた液体（ｗｅｔｔｅｄ ｌｉｑｕｉｄ）としてワクチンが施される。
患者の免疫化に有効であるためには極めて少量のワクチンのみが皮膚の中に送達されればよいことを一部の理由として、スカリファイヤが皮内ワクチン送達用に示唆されてきた。更には、過剰な量も満足な免疫化を与えるので、送達されるワクチンの量は特に決定的でない。
しかしながら、スカリファイヤを使用して活性薬剤を送達する場合の深刻な難点は、経皮的薬剤流束と結果として送達される投与量を決めることが困難であることである。また、弾性的で変形性および反発性である皮膚の性状が穿孔に対して変形し、抵抗するので、小さい穿刺要素は、しばしば、皮膚に均一に貫通せずそして／あるいは皮膚貫通時に薬剤の液体被膜が拭き取られて無くなってしまう。
加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作られる穿孔またはスリットは角質層から穿刺要素を取り除いた後閉じる傾向がある。このように、皮膚の弾性的性状は、これらの要素が皮膚の中に貫通する時小さな穿刺要素に塗布された活性剤液体の被膜を除去するように作用する。更には、穿刺要素により形成される小さなスリットは、この器具の除去後急速にふさがり、液体薬剤溶液が穿刺要素により作られる通路を通過することを制限し、次にはこのような器具の経皮的流束を制限する。
小さな皮膚穿刺要素を使用して、経皮的薬剤送達を増進する他の系および装置は、すべて引用により本明細書に全体で組み込まれている、（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）、（特許文献１０）、および（特許文献１１）、（特許文献１２）、（特許文献１３）、（特許文献１４）、（特許文献１５）、（特許文献１６）、（特許文献１７）、（特許文献１８）、（特許文献１９）、（特許文献２０）、（特許文献２１）、（特許文献２２）、（特許文献２３）、および（特許文献２４）で開示されている。
この開示された系および装置は、種々の形状および大きさの穿刺要素を使用して、皮膚の最外層（すなわち、角質層）を穿刺する。これらの参考文献で開示されている穿刺要素は、パッドまたはシートなどの薄い、平坦な部材から一般に垂直に延びている。これらの器具の一部の穿刺要素は極めて小さく、あるものは単に約２５−４００ミクロンの微小突起長さおよび単に約５−５０ミクロンの微小突起厚さを有する。これらの小さい穿刺／切断要素は、その中の経皮的薬剤送達を増進するために対応して小さい微小スリット／微小切断を角質層中に作る。
この開示された経皮的送達系は、活性薬剤および送達系を保持して、器具それ自身の中空の尖叉によるなどリザバから角質層中に薬剤を移動させるためのリザバを更に通常を含む。このような器具の一つの例は、液体薬剤リザバを有する特許文献２５で開示されている。しかしながら、このリザバは、液体薬剤を小さい管状要素から皮膚の中に押し込むために加圧されなければならない。このような器具の難点は、加圧液体リザバおよび圧力駆動送達系の存在による複雑さを追加するための更なる複雑さと出費を含む。
引用により本明細書に全部組み込まれている、特許文献２６で開示されているように、物理的リザバ中に入れる代わりに送達対象の活性薬剤を微小突起上に被覆することも可能である。このことは、別の物理的リザバおよび特にリザバ用の薬剤製剤あるいは組成物の開発の必要性を不用とする。
しかしながら、被覆された微小突起系に関連するいくつかの欠点および難点が存在する。当業界で既知のように、被覆された微小突起系は、被覆および送達可能な薬剤の量の点で一般に限定されていて、器具の大きさおよび微小突起の数に依って、数１００マイクログラムの活性剤の送達に通常限定されている。ペプチドおよびタンパク製剤などいくつかの類の活性薬剤およびこれらの製剤を付けた被覆微小突起（またはこれらのアレイ）に関連する更なる欠点が存在する。
当業界で既知であるように、微小突起アレイを効率的に被覆するために、ポリペプチドを安定な、しばしば高濃度の、そして充分に粘稠な溶液に製造することが可能でなければならない。大多数のポリペプチドに対しては、これらのタイプの溶液は得るのが極めて困難である。多数のポリペプチドは限定された溶解性を有するか、あるいはこれらのｐＩに近いｐＨ値において、あるいは生理的ｐＨの近くで溶液から沈澱する傾向がある。
典型的に、粘度を増大させるため、あるいは高用量が必要とされる場合には、ポリペプチド濃度が増大され、そして／あるいはしばしば、糖およびでんぷんなどの種々の添加剤が被覆および乾燥時ポリペプチドの安定性を保持するために粘度増進剤として使用される。しかしながら、実質的な量の糖が通常添加される必要があるか、あるいはポリペプチド濃度が水溶液の粘度を実質的に増大させるように高くなければならない。糖は、また、この被膜中のパーセント固体に比較してペプチドを希釈する傾向がある。
それゆえ、ある場合には、でんぷんが使用される。しかしながら、でんぷんは、大部分のでんぷんが非経口的用途に認可されていず、純粋な形で入手することが困難であり、そしてポリペプチドの安定性に悪影響を及ぼす可能性があるという難点を有する。
被膜中で高パーセントの固体薬剤を得るためには、治療用投与量の高いポリペプチドは、安定化剤および粘度増進剤などの賦型剤の含量が最少で、しばしば著しく高い濃度のポリペプチド被覆溶液を必要とする。特に、高いタンパク濃度に対しては、そして被覆工程時にポリペプチド溶液を剪断と空気−水界面に暴露する場合にも、共有結合性および非共有結合性の凝集が起こり、かくしてポリペプチドおよび／またはタンパク被覆溶液の製造時ならびに被覆工程時に粘度増加および沈澱がしばしば起こる。しかしながら、タンパクおよびペプチドにＰＥＧなどの水溶性の生体適合性ポリマーを結合させることが結果として改善された溶解性、改善された物理的および化学的安定性、低凝集傾向および増進された流動特性（例えば、粘度）を通常生じさせることが見いだされた。更には、ＰＥＧ−タンパクは、通常、治療用タンパク製剤に極めて重要な属性の低減された免疫原性を有する。ＰＥＧ−タンパクの性質および適用は、（非特許文献１）において概説されている。
加えて、微小突起アレイあるいはパッチの適用時およびその後に、この被覆されたポリペプチドは、全身的な循環に到達する前でも皮膚中でタンパク質分解による劣化を受ける可能性があり、多くの場合実際にそうなる。重要な部分として、タンパク質分解による劣化は皮膚細胞により生成するタンパク質分解の酵素の存在により生じると考えられる。しかしながら、この明細書で詳細に議論されるように、ポリペプチドへのＰＥＧなどのポリマーの結合はタンパク質分解に対する抵抗性を増強する。更には、ＰＥＧ結合ポリペプチドの改善された溶解性により、皮膚中での溶解性が改善され、更に迅速に起こるということが考え得る。
米国特許第５，４８７，７２６号 米国特許第４，４５３，９２６号 米国特許第４，１０９，６５５号 米国特許第３，１３６，３１４号 米国特許第５，８７９，３２６号 米国特許第３，８１４，０９７号 米国特許第５，２７９，５４号 米国特許第５，２５０，０２３号 米国特許第３，９６４，４８２号 再発行番号２５，６３７ ＷＯ９６／３７１５５ ＷＯ９６／３７２５６ ＷＯ９６／１７６４８ ＷＯ９７／０３７１８ ＷＯ９８／１１９３７ ＷＯ９８／００１９３ ＷＯ９７／４８４４０ ＷＯ９７／４８４４１ ＷＯ９７／４８４４２ ＷＯ９８／００１９３ ＷＯ９９／６４５８０ ＷＯ９８／２８０３７ ＷＯ９８／２９２９８ ＷＯ９８／２９３６５ ＷＯ９３／１７７５４ 米国特許出願１０／０４５，８４２ ＪＭ Ｈａｒｒｉｓ ＆ Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ（１９９７）Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＡＣＳ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ６８０，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ．
それゆえ、本発明の目的は、先行技術の薬剤送達系に関連する前に挙げた欠点および難点を実質的に低減させるか、あるいは無くする経皮的薬剤送達の装置および方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体を送達するための経皮的薬剤送達の装置および方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体を有効な速度で送達する被覆された微小突起アレイを有する経皮的薬剤送達装置を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、長時間の薬物送達プロフィールを有する経皮的薬剤送達の装置および方法を提供することである。
上記の目的と、下記に述べる目的および下記で明白になる目的によって、本発明により患者に生物学的活性剤を経皮的に送達するための装置は、微小突起の上に配設され、少なくとも１つの生物学的活性薬剤であってペプチドおよびタンパク接合体からなる群から選択される生物学的活性薬剤を含む生体適合性被膜を有する、患者の角質層に穿刺するようにされた複数の微小突起を有する微小突起部材を含んでなる。
好ましくは、ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチル−アクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミド、これらのコポリマー、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドの生体適合性水溶性ポリマーから誘導される。
好ましくは、この微小突起の各々は、１０００ミクロン未満の、更に好ましくは３００ミクロン未満の、なお更に好ましくは２５０ミクロン未満の長さを有する。
本発明の更なる態様においては、この生体適合性被膜は血管収縮剤を含む。好ましくは、この血管収縮剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン（ｔｕａｍｉｎｏｈｅｐｔａｎｅ）、チマゾリン、ヴァソプレッシンおよびキシロメタゾリンからなる群から選択される。
この微小突起上に配設される生体適合性被膜の厚さは好ましくは５０ミクロン未満である。本発明の一つの態様においては、この被膜厚さは２５ミクロン未満である。
この生体適合性被膜は、生物学的に有効な量の生物学的活性剤またはそのポリマー接合体および、使用する場合には、生物学的に有効な量の血管収縮剤を提供する。この被膜は、当分野で既知の乾燥方法を用いてこの微小突起上で更に乾燥される。
この生体適合性被膜は、既知の被覆方法を用いてこの微小突起上に塗布および乾燥可能である。例えば、この微小突起は被膜水溶液に浸漬あるいは部分浸漬可能である。別法としては、この被膜溶液はこの微小突起上にスプレー可能である。好ましくは、このスプレーは約１０−２００ピコリットルの液滴大きさを有する。更に好ましくは、この液滴の大きさおよび配置は、この被膜溶液がこの微小突起上に直接に堆積され、そしてこの微小突起を有する部材の他の「非穿刺」部分上には堆積されないように印刷技術を用いて精密に制御される。
本発明の一つの態様により患者に生物学的活性剤を経皮的に送達する方法は、（ｉ）患者の角質層を穿刺するようになされている複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し、（ｉｉ）少なくとも１つの生物学的活性薬剤であってペプチドおよびタンパク接合体からなる群から選択される生物学的活性薬剤を有する生体適合性被膜により微小突起部材を被覆して、生体適合性被膜を形成し、そして（ｉｉｉ）患者の皮膚にこの微小突起部材を適用し、それによりこの微小突起部材が患者の角質層を穿刺し、生物学的活性薬剤を送達する段階を含んでなる。
本発明の好ましい態様を添付の図面で図示するように次に、更に特別に説明することにより、更なる特徴および利点が明白になるであろう。図面において、類似の参照文字は一般に図中で同一の部品あるいは要素を指す。
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別に例示された材料、方法または構造物に限定されないということを理解すべきである。このように、この明細書中で述べたものに類似であるか、あるいは同等の多数の材料および方法が本発明の実施において使用可能であるが、好ましい材料および方法がこの明細書中で述べられている。
この明細書中で使用される用語は単に本発明の特別な態様を記述する目的のものであり、限定的なものとは意図されていないことも理解すべきである。
他に定義しない限り、この明細書中で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が関係する分野における業者により共通に理解されるのと同一の意味を有する。
更には、この明細書中で引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、上記あるいは下記においても、引用により本明細書に全体で組み込まれている。
最後に、この明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は内容がそうでないことをと明らかに示さない限り、複数形を含む。したがって、例えば「活性薬剤」を参照することは２つ以上のこのような剤を含む；「微小突起」を参照することは２つ以上のこのような微小突起を含む。
定義
用語「経皮的」は、この明細書で使用されるように、局所的あるいは全身的な治療のために皮膚の中に／あるいは皮膚から薬剤を送達することを意味する。
用語「経皮的流束」は、この明細書で使用されるように、経皮的送達の速度を意味する。
用語「共送達」は、この明細書で使用されるように、薬剤が送達される前に、薬剤の経皮的流束の前および実質的に同時に、薬剤の経皮的流束の間、薬剤の経皮的流束の間および後、そして／あるいは薬剤の経皮的流束の後に補助的な薬剤が投与されるということを意味する。加えて、２つ以上の生物学的活性薬剤が微小突起上に被覆されて、生物学的活性剤の共送達を生じる。
用語「生物学的活性薬剤」は、この明細書で使用されるように、治療的に有効な量で投与される場合に薬理学的に有効である薬剤を含有する組成物または混合物を指す。このような活性薬剤の例は、限定ではないが、治療用ペプチドあるいはタンパクのポリマー接合体を含む。ポリペプチドに接合される好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミド、これらのコポリマー、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドを含む。
１つ以上の生物学的活性薬剤が本発明の被膜の中に組み込まれ得ること、そして用語「活性薬剤」の使用が２つ以上のこのような活性薬剤の使用を決して除外するものでないということを理解すべきである。
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、生物学的活性薬剤が医薬的活性薬剤であり、そして所望の治療結果、時には有益な結果を及ぼすのに必要とされる薬理学的活性剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される活性薬剤の量は、所望の治療結果を得るのに治療的に有効な量の活性薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の薬理学的活性薬剤、送達の部位、処置対象の状態の重篤度、所望の治療効果および被膜から皮膚組織の中への溶解および薬剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
用語「生物学的に有効な量」または「生物学的に有効な速度」は、生物学的活性薬剤が免疫学的活性薬剤であり、そして所望の免疫学的な結果、時には有益な結果を刺激あるいは開始するのに必要とされる免疫学的活性薬剤の量または速度を指す場合に使用されるものとする。本発明の被膜中で使用される免疫学的活性薬剤の量は、所望の免疫学的結果を得るのに必要とされる量の活性薬剤を送達するのに必要な量である。実際には、これは、送達対象の特定の免疫学的活性薬剤、送達の部位、および皮膚組織の中への溶解および活性剤の送達に対する放出動力学に依って広く変わる。
用語「微小突起」および「微小突出」は、この明細書で使用されるように、生きている動物、特に哺乳類そして更に特にヒトの皮膚の角質層から下地の表皮層、または表皮および真皮層を穿刺あるいは切断するようになされている穿刺要素を指す。
本発明の一つの態様においては、この微小突起は１０００ミクロン未満の突起長さを有する。更なる態様においては、この微小突起は、３００ミクロン未満の、更に好ましくは２５０ミクロン未満の突起長さを有する。この微小突起は、通常、約５〜５０ミクロンの幅および厚さを有する。この微小突起は、針、中空針、ブレード、ピン、パンチおよびこれらの組み合わせ物などの異なる形状で形成され得る。
用語「微小突起アレイ」は、この明細書で使用されるように、角質層を穿刺するためにアレイに配列された複数の微小突起を指す。この微小突起アレイは薄いシートから複数の
微小突起をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起をシート面から折り重ねあるいは曲げて、図１に示すものなどの構造を形成され得る。この微小突起アレイは、また、米国特許第６，０５０，９８８号で開示されているように各々の細片の縁に沿って微小突起を有する１つ以上の細片を形成することによるなど他の既知の方法でも形成され得る。
シートまたは部材の領域を参照すること、およびシートまたは部材の領域当たりのある性質を参照することは、シートの外周または境界により拘束される領域を指している。
用語「溶液」は完全に溶解した成分の組成物のみならず、限定ではないが、タンパクウイルス粒子、不活性ウイルス、およびウイルス粒子成分を含む成分の懸濁液も含むものとする。
用語「パターン被覆」は、この明細書で使用されるように、微小突起の選択された領域上に活性剤を被覆することを指す。１つ以上の生物学的活性薬剤が単一の微小突起アレイ上にパターン被覆可能である。パターン被膜は、微小ピペットおよびインキジェット被覆などの既知の微小流体分注法を用いて微小突起に塗布可能である。
上記に示したように、本発明は、生物学的活性薬剤、特に治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体を長時間経皮的送達するための装置および系を含んでなる。この系は、一般に、角質層から下地の表皮層、または表皮および真皮層の中に穿刺するようにされた複数の微小突起を含んでなる微小突起アレイを有する微小突起部材を含む。
好ましくは、この微小突起は、少なくとも１つの生物学的活性薬剤を含有する被膜をその上に有する。皮膚の角質層を穿刺すると、薬剤含有被膜が体液（細胞内液および間質液などの細胞外液）により溶解され、そして局所的あるいは全身的な治療のために皮膚の中に放出される。
本発明によれば、被膜の溶解および放出の動力学は、生物学的活性薬剤の性状、被覆方法、被膜厚さおよび被膜組成（例えば、被膜配合添加剤の存在）を含む多数の因子に依存する。放出動力学プロフィールに依って、被覆された微小突起を皮膚と穿刺の関係に長時間（例えば、約８時間まで）維持することが必要であり得る。このことは、引用により全体で本明細書に組み込まれている、ＷＯ９７／４８４４０で述べられているように、接着剤を用いて微小突起部材を皮膚に係留するか、あるいは係留された微小突起を使用することにより達成可能である。
図１を参照すると、本発明により使用されるための微小突起部材５の一つの態様が示されている。図１に図示するように、微小突起部材５は複数の微小突起１０を有する微小突起アレイ７を含む。微小突起１０は、好ましくは開口１４を含むシート１２から実質的に９０°の角度で延びる。
本発明によれば、シート１２は、シート１２に対する裏打ち材１５を含む送達パッチに組み込まれ得、そして加えてこのパッチを皮膚に接着するための接着剤を含み得る（図５を参照）。この態様においては、微小突起１０は、薄い金属シート１２から複数の微小突起１０をエッチングまたはパンチングし、そして微小突起１０をシート１２の面から曲げることにより形成される。
微小突起部材５はステンレススチール、チタン、ニッケルチタン合金などの種々の金属、またはポリマー材料などの類似の生体適合性材料から製造可能である。好ましくは、微小突起部材５はチタンから製造される。
本発明により使用可能な微小突起部材は、限定ではないが、引用により本明細書に全体
で組み込まれている、米国特許第６，０８３，１９６号、第６，０５０，９８８号および第６，０９１，９７５号で開示されている部材を含む。
本発明により使用可能な他の微小突起部材は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，８７９，３２６号で開示されている部材など、シリコンチップエッチング法を用いてシリコンをエッチングすることにより、あるいはエッチングされた微小金型を用いてプラスチックを成型することにより形成される部材を含む。
図２を参照すると、薬剤を含有する生体適合性被膜１６を含む微小突起１０を有する微小突起部材５が示されている。本発明によれば、被膜１６は各微小突起１０を部分的あるいは完全に被覆することができる。例えば、被膜１６は微小突起１０上乾燥したパターン被膜であり得る。被膜１６は微小突起１０の形成の前あるいは後でも塗布可能である。
本発明によれば、被膜１６は種々の既知の方法により微小突起１０に塗布可能である。好ましくは、この被膜は皮膚を穿刺する微小突起部材５または微小突起１０の一部（例えば、チップ１８）にのみ塗布され得る。
一つのこのような被覆方法はディップコーティングを含んでなる。ディップコーティングは、微小突起１０を被覆溶液の中に部分的あるいは全体的に浸漬することにより微小突起を被覆する手段として記述可能である。部分浸漬法を使用することにより、被膜１６を微小突起１０の先端１８のみに限定することが可能である。
更なる被覆方法は、被膜１６を微小突起１０の先端１８に同様に限定するローラーコーティング機構を使用するローラーコーティングを含んでなる。このローラーコーティング法は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許出願番号１０／０９９，６０４で開示されている。
上記の出願で詳細に議論されているように、開示されているローラーコーティング法は、皮膚穿刺時に微小突起１０から容易に押し退けられない平滑な被膜を提供する。微小突起の先端被覆の平滑な断面は図２Ａに更に図示されている。
本発明によれば、微小突起１０は、開口（図示せず）、溝（図示せず）、表面不規則性（図示せず）または類似の改変などで被膜１６の容積を受けるそして／あるいは増強するようになされ、更に多量の被膜が堆積可能な増大された表面積をもたらす手段を更に含むことができる。
本発明の範囲内で使用可能な別の被覆方法はスプレーコーティングを含んでなる。本発明によれば、スプレーコーティングはこの被膜組成物のエアロゾル懸濁液の形成を網羅することができる。好ましい態様においては、約１０〜２００ピコリットルの液滴大きさを有するエアロゾル懸濁液が微小突起１０上にスプレーされ、次に乾燥される。
図３を参照すると、本発明の更なる態様においては、異なる被膜が２０−２６と表記される微小突起部材５の異なるセグメントに塗布される。当業者ならば認識するように、標記の配列によって、単一の微小突起アレイ７を使用して、使用時に１つ以上の生物学的活性薬剤を送達することが可能となる。
図４を参照すると、別の態様においては、極めて少量の被膜溶液がパターン被覆により微小突起１０上に堆積される。図４に図示するように、微小突起１０の各々は異なる生体適合性被膜（概略的に３０−３６と表示されている）により更に被覆可能である。
このパターン被膜は、微小突起表面上に堆積された液体を位置決めするための分注系を使用して塗布可能である。堆積された液体の量は、好ましくは０．１〜２０ナノリットル／微小突起の範囲にある。好適な精密計量液体分注器の例は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，９１６，５２４号；第５，７４３，９６０号；第５，７４１，５５４号；および第５，７３８，７２８号で開示されている。
微小突起被膜溶液は、既知のソレノイドバルブ分注器、随意の流体駆動手段および電場の使用によりおおむね制御される位置決め手段を用いるインキジェット技術を用いても塗布可能である。印刷業界からの他の液体分注技術または当業界で既知の類似の液体分注技術は、本発明のパターン被膜を塗布するために使用可能である。
本発明の一つの態様においては、微小突起部材に塗布されて、固体被膜を形成する被膜溶液配合物は、生体適合性キャリアと少なくとも１つの生物学的活性薬剤を有する液体組成物（または被膜溶液）を含んでなる。この生体適合性キャリアは、限定ではないが、ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリサルフェートおよびポリアミノ酸を含むことができる。本発明によれば、この活性薬剤は生体適合性キャリア内に溶解可能あるいはキャリア内に懸濁可能である。
この被膜溶液中の生物学的活性薬剤の濃度は、好ましくはほぼ４０重量％未満、更に好ましくはほぼ２−２０重量％の範囲内である。
本発明によれば、この固体被膜中の生物学的活性薬剤の濃度はほぼ９５重量％までであることができる。一つの態様においては、この固体被膜中の生物学的活性薬剤の濃度はこのようにほぼ５−８０重量％の範囲にある。
好ましくは、この被膜溶液は、各微小突起１０を有効に被覆するためにほぼ５００センチポイズ未満および３センチポイズ超の粘度を有する。更に好ましくは、この被膜溶液はほぼ１０−１００センチポイズの範囲の粘度を有する。
本発明によれば、所望の被膜厚さはこのシートの単位面積当たりの微小突起の密度と、被膜組成物の粘度および濃度ならびに選択される被覆方法に依存する。また、被膜厚さは皮膚の貫通あるいは穿刺を妨げないように限定される。好ましくは、この被膜厚さは５０ミクロン未満、更に好ましくは２５ミクロン未満である。
一つの態様においては、この被膜厚さは、微小突起表面から測定して５０ミクロン未満、更に好ましくは１０ミクロン未満である。なお更に好ましくは、この被膜厚さはほぼ１〜１０ミクロンの範囲にある。
本発明によれば、微小突起アレイの微小突起上に被覆された生物学的活性薬剤の全量は、１マイクログラム〜１ミリグラムの範囲にあることができる。この範囲内の量は、１０ｃｍ２までの面積および１ｃｍ２当たり２０００までの微小突起の微小突起密度を有する図１に示すタイプの微小突起アレイ上に被覆可能である。
本発明の一つの態様においては、１ｃｍ２の微小突起アレイから患者に送達される生物学的活性薬剤の量はほぼ５−７５μｇの範囲にある。
上記に示すように、本発明の被膜は少なくとも１つの生物学的活性薬剤を含んでなる。好ましくは、この生物学的活性薬剤は治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体を含んでなる。更に好ましくは、この生物学的活性薬剤は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオ
キサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミド、これらのコポリマー、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドの生体適合性ポリマーの少なくとも１つと接合されている。
出願者らは、非変成の、野生型タンパクの代わりにＰＥＧ化タンパクを使用することが（ｉ）インビボの活性持続時間の延長、（ｉｉ）免疫原性および抗原性の低減、（ｉｉｉ）凝集物形成の低減、（ｉｖ）タンパク質分解による劣化に対する増大された抵抗性、（ｖ）被覆および乾燥工程時および貯蔵時などの改善された物理的および化学的安定性、および（ｖｉ）微小突起の効率的な被覆を容易にする著しく改善された溶解性および安定な高濃度溶液を形成する能力を含む多数の追加の利点をもたらすということを見出した。
出願者らは、ＰＥＧ化タンパクが生理的溶液中および中性のｐＨ近くで高溶解性を有するということを更に見出した。ＰＥＧ化タンパクは真皮中での被覆された固体状態からの溶解性も促進する。
本発明によれば、本発明の被覆は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属の米国特許出願番号０９／９５０，４３６で開示されているものなど、少なくとも一つの「経路開通性調節因子」を含むことができる。上記の同時係属出願で述べられているように、通路開通性調節因子は皮膚の自然の治癒過程を防止あるいは低減させ、それにより微小突起部材アレイにより角質層中に形成される通路または微小スリットの閉鎖を防止する。経路開通性調節因子の例は、限定ではないが、浸透圧性薬剤（例えば、塩化ナトリウム）、および両性イオン化合物（例えば、アミノ酸）を含む。
用語「通路開通性調節因子」は、この同時係属出願で定義されているように、ベタメタソン２１−ホスフェートジナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−ジナトリウムホスフェート、ヒドロコルタメートヒドロクロリド、ヒドロコルチゾン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−ホスフェートジナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩、パラメタソンジナトリウムホスフェートおよびプレドニソロン２１−スクシネートナトリウム塩、およびクエン酸、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、デキストリンサルフェートナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡなどの抗凝固剤などの抗炎症性薬剤を更に含む。
本発明の被膜は、微小突起部材上への塗布の間および後の出血をコントロールするために血管収縮剤を更に含むことができる。好ましい血管収縮剤は、限定ではないが、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニルエフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、タウアミノヘプタン、チマゾリン、ヴァソプレッシン、キシロメタゾリンおよびこれらの混合物を含む。最も好ましい血管収縮剤は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリンインダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを含む。
被膜溶液の必要な溶解性および粘度特性と乾燥された被膜の物理的完全性に悪影響を及ぼさない限り、当業界で既知の安定化剤および賦型剤などの他の配合添加剤もこの被膜溶液に添加可能である。
すべての場合、被膜を塗布した後、被膜溶液は種々の手段により微小突起１０上で乾燥される。本発明の好ましい態様においては、被覆された部材５は外周室内条件で乾燥される。しかしながら、種々の温度および湿度レベルが微小突起上で被膜溶液を乾燥するのに使用可能である。加えて、被覆された部材５を加熱、凍結乾燥あるいは類似の方法を使用して、被膜から水を除去することができる。
図６および７を参照すると、貯蔵と塗布のために、微小突起部材５は、引用により本明細書に全体で組み込まれている、同時係属出願番号０９／９７６，７６２（公告番号２００２／００９１３５７）詳述されているように、好ましくは保持器環４０中で接着剤タブ６により懸垂される。
微小突起部材５を保持器環４０中に配置した後、微小突起部材５は患者の皮膚に貼り付けられる。好ましくは、同時係属出願番号０９／９７６，７９８に開示されているように、衝撃アプリケーターを用いて、微小突起部材５は皮膚に貼り付けられる。
当業者ならば認識するように、本発明は、同時係属出願番号６０／５１４，４３３で開示されている経皮的薬剤送達系および装置によっても使用可能である。
また当業者ならば認識するように、本発明は、この点において決して限定されていないので、広範で多様な電気的輸送系と連携して同様に使用可能である。例示的な電気的輸送薬剤送達系は、開示が引用により本明細書に全体で組み込まれている、米国特許第５，１４７，２９６号、第５，０８０，６４６号、第５，１６９，３８２号および第５，１６９，３８３号で開示されている。
用語「電気的輸送」は、一般に、有益な薬剤、例えば薬剤または薬剤前駆体を皮膚、粘膜、爪などの体表面から通過させることを指す。この薬剤の輸送は、薬剤を送達するか、あるいは薬剤の送達を増進する電流を生じるか、あるいは、「逆」電気的輸送に対しては、薬剤をサンプリングするか、あるいは薬剤のサンプリングを増進する電気ポテンシャルの印加により誘導あるいは増進される。人体の中への、あるいは人体からの薬剤の電気的輸送は種々の方法で達成され得る。
広く使用される一つの電気的輸送方法の電離療法は、荷電イオンの電気的に誘導される輸送を包含する。非帯電あるいは中性に帯電した分子（例えば、グルコースの経皮的サンプリング）の経皮的輸送において包含される別のタイプの電気的輸送法の電気浸透は、電場の影響下での膜を通しての薬剤と共に溶媒の移動を伴う。更に別のタイプの電気的輸送の電気せん孔法は、電気的パルス、高電圧パルスを印加することにより形成される孔から膜に薬剤を通過させることを包含する。
多くの場合、一つ以上の上記の方法が異なる程度で同時に起こり得る。従って、用語「電気的輸送」はこの明細書では最も広い解釈を与えられて、薬剤が実際に輸送される特定の機構とは無関係に少なくとも１つの帯電あるいは非帯電の薬剤、またはこれらの混合物を電気的に誘導あるいは増進されて輸送することを含む。
前出の説明から、当業者ならば生物学的活性剤の経皮的送達を患者にもたらすためになかんずく、本発明が有効かつ効率的な手段を提供するということを容易に確認することができる。
当業者ならば認識するように、本発明は
・治療用ペプチドおよびタンパクのポリマー接合体の経皮的送達
・生物学的活性薬剤の長時間の送達プロフィール
などの多数の利点をもたらす。
非変成の、野生型タンパクの代わりにＰＥＧ化タンパクを使用することは、
・インビボの活性持続時間の延長
・免疫原性および抗原性の低減
・凝集物形成の低減
・タンパク質分解による劣化に対する増大された抵抗性
・被覆に対する改善された溶解性
・改善された皮膚中への溶解性および循環の中への吸収
・溶液および固体状態における改善された物理的および化学的安定性
・微小突起の効率的な被覆を容易にする高濃度（２％以上、通常５−２５％の間の）のポリペプチド溶液を形成する改善された能力
・被覆工程時の保護（例えば、剪断、空気−水界面）
を含む多数の追加の利点をもたらす。
本発明の精神および発明から逸脱せずに、当業者ならば本発明に対して種々の変更および改変を加えて、これを種々の使用および条件に適合させることができる。これらの変更および改変は適切、公平に添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあり、そして添付の特許請求の範囲の同等物の全範囲内にあるように意図されている。
図１は一つの例の微小突起アレイの部分の透視図である。 図２は本発明による微小突起上に堆積された被膜を有する図１に示す微小突起アレイの透視図である。 図２Ａは図２の線２Ａ−２Ａに沿って切断した本発明による単一の微小突起の断面図である。 図３はこのアレイの種々の薬物送達セグメントへの分割を図示する、本発明の微小突起アレイの皮膚近位側の平面図である。 図４は本発明の異なる微小突起に塗布された異なる被膜を有する微小突起アレイの更なる態様の側面断面図である。 図５は接着性裏打ち材を有する微小突起アレイの側面断面図である。 図６はその中に配設された微小突起部材を有する保持器の側面断面図である。 図７は図７に示す保持器の俯瞰図である。

Claims (13)

  1. 微小突起の上に配設され、ペプチドおよびタンパク接合体からなる群から選択される生物学的活性薬剤を含む生体適合性被膜を有する複数の角質層穿刺型微小突起を含む微小突起部材を含んでなる患者に生物学的活性薬剤を経皮的に送達するための装置。
  2. 前記ペプチドおよびタンパクがポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリアスパルタミド、これらのコポリマー、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドからなる群から選択されるポリマーに接合されている請求項１に記載の装置。
  3. 前記微小突起の各々が１０００ミクロン未満の長さを有する請求項１に記載の装置。
  4. 前記微小突起の各々が３００ミクロン未満の長さを有する請求項３に記載の装置。
  5. 前記微小突起の各々が２５０ミクロン未満の長さを有する請求項４に記載の装置。
  6. 前記生体適合性被膜が血管収縮剤を更に含んでなる請求項１に記載の装置。
  7. 前記生体適合性被膜がほぼ５０ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
  8. 前記生体適合性被膜がほぼ２５ミクロン未満の厚さを有する請求項１に記載の装置。
  9. 接触表面を有するアプリケータを更に含んでなり、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載され、そして活性化される（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）と前記アプリケーターが前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめ、前記微小突起部材が患者の角質層に１０ミリ秒以下で微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールのパワーで当たることができる、請求項１に記載の装置。
  10. 前記患者の角質層を穿刺するようになされている複数の微小突起を有する微小突起部材を準備し；
    ペプチドおよびタンパク接合体からなる群から選択される前記生物学的活性薬剤を有する被膜製剤により前記微小突起部材を被覆して、生体適合性被膜を形成し；そして
    前記患者の皮膚に前記微小突起部材を適用し、それにより前記微小突起部材が前記角質層を穿刺し、前記生物学的活性薬剤を送達する
    段階を含んでなる、患者に生物学的活性薬剤を経皮的に送達する方法。
  11. 前記微小突起部材の前記被覆段階が前記微小突起を前記被膜製剤中に浸漬することを含んでなる請求項１０に記載の方法。
  12. 前記微小突起部材の前記被覆段階が前記被膜製剤を前記微小突起上にスプレーすることを含んでなる請求項１０に記載の方法。
  13. 接触表面を有するアプリケーターを設け、前記微小突起部材が保持器により前記アプリケーター上に取り外し可能なように搭載され；そして前記アプリケーターを活性化して（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）、前記接触表面を前記微小突起部材と接触せしめ、前記微小突起部材が前記角質層に当たる段階を更に含んでなる請求項１０に記載の方法。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR008242A1 (es) * 1996-06-18 1999-12-29 Alza Corp Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
MXPA03003303A (es) * 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
RU2275871C2 (ru) * 2000-10-13 2006-05-10 Алза Корпорейшн Устройство и способ для прокалывания кожи микровыступами
EP2085109A3 (en) * 2000-10-26 2009-09-02 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6855372B2 (en) * 2001-03-16 2005-02-15 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6908453B2 (en) * 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
WO2005020912A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007519613A (ja) * 2003-10-23 2007-07-19 アルザ・コーポレーシヨン 微小突出部をコーティングするための安定化されたｄｎａの組成物
KR20060108682A (ko) * 2003-10-24 2006-10-18 알자 코포레이션 경피 약물 전달을 증대시키기 위한 전처리 방법 및 장치
AU2004287412A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Alza Corporation Method and apparatus for reducing the incidence of tobacco use
CN100571643C (zh) 2003-10-31 2009-12-23 阿尔扎公司 用于微凸起阵列的自驱动施加器
WO2005051455A2 (en) * 2003-11-21 2005-06-09 Alza Corporation Ultrasound assisted transdermal vaccine delivery method and system
KR20070011481A (ko) * 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
AU2005244734A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
JP2008512199A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 アルザ コーポレイション 皮膚への接着及び伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）が改善された微小突起アレイ
KR101246015B1 (ko) 2004-11-18 2013-03-20 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 마이크로니들 어레이를 접촉 코팅하는 방법
CA2588080C (en) * 2004-11-18 2013-01-08 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
KR20070100820A (ko) * 2005-01-31 2007-10-11 가부시키가이샤 바이오세렌택 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구
US20080195035A1 (en) * 2005-06-24 2008-08-14 Frederickson Franklyn L Collapsible Patch and Method of Application
WO2007033015A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Alza Corporation Coatable transdermal delivery microprojection assembly
EP1948139A4 (en) * 2005-11-18 2012-04-04 3M Innovative Properties Co COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS
WO2007127815A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Alza Corporation Microprojection array application with multilayered microprojection member for high drug loading
US20070293816A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-20 Alza Corporation Microprojection Array Application with Grouped Microprojections for High Drug Loading
US9693950B2 (en) 2010-05-28 2017-07-04 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
AU2012256403B2 (en) * 2011-03-17 2016-10-20 Corning Incorporated Synthetic coating for cell culture
WO2012145665A2 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 Radius Health, Inc. Method of drug delivery for pth, pthrp and related peptides
JP5916256B2 (ja) * 2011-05-05 2016-05-11 コーニング インコーポレイテッド 細胞培養のための合成組成物および被覆
KR101724655B1 (ko) * 2014-06-02 2017-04-13 주식회사 아모라이프사이언스 마이크로 니들 패치 및 그의 제조 방법
IL310069A (en) 2015-04-29 2024-03-01 Radius Pharmaceuticals Inc Cancer treatment methods
CN105833424A (zh) * 2016-03-21 2016-08-10 南通纺织丝绸产业技术研究院 一种丝素蛋白微针贴及其制备方法
WO2018129419A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
SG11202013177WA (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals Inc Polymorphic forms of rad 1901-2hcl

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123212A (en) * 1964-03-03 Multiple disposable intracutaneous injector package
US2619962A (en) * 1948-02-19 1952-12-02 Res Foundation Vaccination appliance
US2893392A (en) * 1958-01-08 1959-07-07 American Cyanamid Co Article of manufacture for intracutaneous injections
US3072122A (en) * 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3136314A (en) * 1960-08-01 1964-06-09 Kravitz Harvey Vaccinating devices
US3221739A (en) * 1962-03-26 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3221740A (en) * 1962-08-31 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3964482A (en) * 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US3678150A (en) * 1971-07-27 1972-07-18 American Cyanamid Co Process for improving the stability of ppd, qt and histoplasmin on tine applicators
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
OA05448A (fr) * 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
FR2474856A1 (fr) * 1980-01-31 1981-08-07 Merieux Inst Dispositif scarificateur
SE8501990D0 (sv) * 1985-04-24 1985-04-24 Pharmacia Ab Beleggningsforfarande
US5080646A (en) * 1988-10-03 1992-01-14 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5169382A (en) * 1988-10-03 1992-12-08 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
US5147296A (en) * 1988-10-03 1992-09-15 Alza Corporation Membrane for electrotransport transdermal drug delivery
EP0429842B1 (en) * 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5487726A (en) * 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
AU5740496A (en) * 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
US5916524A (en) * 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5741554A (en) * 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5743960A (en) * 1996-07-26 1998-04-28 Bio-Dot, Inc. Precision metered solenoid valve dispenser
US5738728A (en) * 1996-07-26 1998-04-14 Bio Dot, Inc. Precision metered aerosol dispensing apparatus
CN1170603C (zh) * 1997-12-11 2004-10-13 阿尔扎有限公司 增强透皮物剂流量的装置
KR100572539B1 (ko) * 1997-12-11 2006-04-24 알자 코포레이션 경피성 작용제 유동률을 증진시키기 위한 장치
US6091975A (en) * 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US6537242B1 (en) * 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
MXPA03003303A (es) * 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
RU2275871C2 (ru) * 2000-10-13 2006-05-10 Алза Корпорейшн Устройство и способ для прокалывания кожи микровыступами
US6855372B2 (en) * 2001-03-16 2005-02-15 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
US6573237B2 (en) * 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013043035A (ja) * 2011-08-26 2013-03-04 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイスの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070001886A (ko) 2007-01-04
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