JP2008512199A - 皮膚への接着及び伸展性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）が改善された微小突起アレイ - Google Patents

Abstract

接着性の裏当てを使用者の皮膚に取付け、従って皮膚に対するシステムの保持を改善することを可能にするように構成された１つ又は複数の空隙を有する、微小突起アレイを備える経皮送達システム。径方向の空隙は、皮膚の平坦でない領域により容易に適合するよう、アレイの伸展性を高めるように構成することができる。

Description

本発明は、一般に、活性物質の送達システム及び方法に関する。より詳細には、本発明は、皮膚への保持が改善されるように構成された微小突起アレイによる、活性物質の経皮送達に関する。

当業界でよく知られているように、経皮送達は、そうでなければ皮下注射又は静脈注入によって送達する必要がある活性物質を、ホストへと投与する方法を提供する。本明細書で使用する「経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」という語は、外科用ナイフで切削し又は皮下注射針で皮膚を穿刺するなど皮膚の実質的な切削及び穿通を伴わずに、皮膚を通して、局部細胞、特に真皮及び表皮、或いは体循環系へと活性物質を送達すること指す、一般的な用語である。経皮的な活性物質送達は、受動拡散による送達、並びに、電気（たとえばイオントフォレーシス）及び超音波（たとえば音波泳動）など外部エネルギー源に基づく能動的な送達を含む。

同様に当業界でよく知られているように、経皮的な薬物流量は、皮膚の状態、薬物の分子のサイズ及び物理的／化学的な特性、並びに皮膚を横断する濃度勾配に依存する。皮膚は多くの薬物に対して浸透性が低いので、受動的な経皮送達は、用途が限定されてきた。この低浸透性は主に、角質層、すなわちケラチン繊維（ケラチン生成細胞）で満たされ脂質二重層によって取り囲まれた扁平な死細胞を含む、皮膚の最も外側の層に起因する。脂質二重層のこの高度に配列された構造は、特に、親水性を有する高分子量の薬物、並びにタンパク質、裸のＤＮＡ、及びウィルスベクターなどの巨大分子に対する、相対的に非浸透性の特徴を角質層に与える。

より大きい分子を、皮膚を通した受動拡散によって送達することによる困難を克服するために、最も外側の皮膚層を機械的に穿通又は破壊する、多くの技術及びシステムが開発されてきた。そのような手法の目的は、経皮的に送達される活性物質の量を増大するために、皮膚内への通路を作り出すことである。そのような物理的な浸透促進方法は、サンドペーパによる表皮剥脱、テープストリッピング、二股ニードルを含む。これらの技術は、浸透性を増大させるが、薬物吸収に対するその効果の大きさを予測することが困難である。別の物理的な浸透促進方法であるレーザアブレーションは、より再現可能な効果をもたらすことができるが、これは現在、面倒且つ高価である。

経皮物質送達を促進するために、非常に小さい皮膚穿刺要素を用いる経皮送達システム及び装置が、全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８７９，３２６号、同第３，８１４，０９７号、同第５，２５０，０２３号、同第３，９６４，４８２号、米国特許再発行第２５，６３７号、並びに、ＰＣＴ公報ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、及びＷＯ９８／２９３６５で開示されている。これらの文献で開示される穿刺要素（又は微細突起）は、様々な形状を含み、一般に、パッド又はシートなどの薄く平坦な部材から、垂直に延びる。穿刺要素はまた、通常極度に小さく、およそ、わずか約２５〜４００μｍの微小突起長さ、及びわずか約５〜５０μｍの微小突起厚さを有する。

開示された送達システムは、使用者への活性物質の投与に極めて効果的であることが見いだされており、従って、実質的に業界に受け入れられてきた。すなわち、皮膚を通して経皮送達することができる物質の数及びタイプを増加するために、微小突起アレイパッチ技術、及びそれに関連する物質の配合の発展に、かなりの努力及び資源が費やされており、また費やされ続ける。

開発されてきた微小突起パッチ技術の１つの主要な領域は、微小突起上に活性物質の配合物が塗布された、被覆された微小突起システムである。本明細書に参照により完全に組み込まれる、米国特許出願第１０／０４５，８４２号、同第１０／１２７，１０８号、同第１０／６３７，９０９号、及び同第６０／４７３，２７３号で開示される微小突起システムが例示的である。上記出願で説明されるように、微小突起部材又はパッチの適用時に、微小突起が、角質を貫通する表在的な通路を作り出し、それにより、被膜が間質液によって溶解され、物質が真皮、表皮、及びより深い組織内へと送達される。

微小突起アレイは活性物質を適当に送達するにも関わらず、従来技術のシステムに関連する対処しなければならない問題がいくつかある。主な問題は、使用者の皮膚への、微小突起アレイの保持（又は接着）である。実際、多くの例で、微小突起アレイ上に塗布された物質の再現性及び最適な送達は、アレイ上の保持特徴の使用に大幅に左右される。

皮膚上での微小突起アレイの保持力を最大限にするための試みは、接着材の使用に大きく集中していた。たとえば、いくつかのシステムは、送達のためにパッチを皮膚に固定するために、アレイ外縁の周りで接着材を用いる。しかし、そのようなシステムでは、接着材が周囲に位置することにより、皮膚への保持力が微小突起アレイの中心で大幅に低減される。

微小突起アレイは一般に、均質な材料シートから微小突起をエッチングし、続いて微小突起をシートに対してほぼ垂直の向きに曲げることによって形成されるので、各微小突起に対応して、複数の開口がシート内に形成される。皮膚への保持を助けるために、これらの開口を通して露出される接着性の裏当てを使用するための試みがなされてきた。しかし、微小突起の所望のサイズを考慮すると、これらの開口は一般に、接着材を適当に露出するには小さ過ぎ、従って保持が十分に改善されないことがわかってきた。

皮膚への保持を改善しようと試みるさらに別の従来技術は、微小突起の先端を、皮膚内へのアレイの係留を促進するために針状突起（ｂａｒｂ）又はフックを備えるように構成することを含んでいた。その様な構成の例は、参照によってその全体が組み込まれる米国特許第６，０５０，９８８号、及び第５，３１２，４５６号に記載されている。しかし、その様な先端構成では、アレイを取り外すときに皮膚の最上層を損傷する危険性が増大する可能性がある。

従って、本発明の一目的は、皮膚に対する保持力が改善された微小突起アレイを提供することである。

本発明のさらなる目的は、アレイの表面全体にわたり実質的に均一な接着特徴を有する、微小突起アレイを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、皮膚に対する適切な保持力を維持しながら、増大された表面積を有する微細突起アレイを提供することである。

本発明の別の目的は、可撓性及び伸展性が向上した微小突起アレイを提供することである。

上記目的及び以下で述べられ明らかになる目的によれば、本発明による、活性物質を経皮的に送達するための送達システムは、複数の角質層穿刺微小突起を有する微小突起アレイ、及び、微小突起アレイ内の少なくとも１つの空隙を備える。好ましくは、アレイは、空隙を通じて接触する接着性の裏当てを備える。

本発明によれば、空隙は、約０．２ｍｍ^２より大きい表面積を有する。好ましくは、空隙は、少なくとも約３ｍｍ^２の表面積を有する。本発明の別の態様では、空隙のサイズは、その最も広い幅の長さを測定するとき、少なくとも約２ｍｍとなる。

好ましくは、微小突起アレイは、接着性の裏当てと連通するようになされた複数の空隙を備える。

好ましくは、システムは、微小突起アレイの総面積の約５〜５０％の範囲内の総空隙面積を有する。より好ましくは、総空隙面積は、微小突起アレイの総面積の約１０〜３０％の範囲内である。

いくつかの実施形態では、微小突起アレイは、約１ｃｍ^２より大きい総面積を有する。好ましくは、総面積は、最大約５ｃｍ^２である。

別の実施形態では、微小突起アレイは、好ましくは微小突起アレイの中心部分から周辺に向かって延びる、少なくとも１つの径方向空隙を有する。少なくとも１つの実施形態では、径方向空隙は、アレイを少なくとも２つの別個のサブユニットに分断する。

好ましくは、径方向空隙を備える微小突起アレイは、約３ｃｍ^２より大きい総面積を有する。

本発明の一実施形態では、接着性の裏当ては、伸展性を有する。上記実施形態の１つの態様では、伸展性を有する裏当ては穿孔される。

本発明はまた、（ｉ）複数の微小突起と、少なくとも１つの空隙と、少なくとも１つの微小突起上の物質含有被膜と、接着性の裏当てとを備える、微小突起部材を有する送達システムを提供すること、及び（ｉｉ）微小突起部材を使用者の皮膚に適用し、それによって接着性の裏当てが空隙を通して皮膚に接着することによって活性物質を送達する方法を含む。少なくとも１つの実施形態では、送達システムは、径方向空隙を備え、微小突起部材を適用するステップは、部材を、皮膚の、ドーム状の平坦でない領域に適用することを含む。

本発明を詳細に説明する前に、本発明は、具体的に例示するアレイ及び／又は空隙の、サイズ、形状及び向き、材料、方法、又は構造に限定されず、それ自体は当然変えることができることを理解されたい。すなわち、本明細書で説明するものと同様又は同等の、アレイ及び／又は空隙の、サイズ、形状及び向き、材料、並びに方法の多くを本発明の実行に使用することができるが、好ましいアレイ及び／又は空隙の、サイズ、形状及び向き、材料、並びに方法を、本明細書で説明する。

本明細書で使用する専門用語は、本発明の具体的な実施形態を説明するためのものであるに過ぎず、限定を意図しないことも理解されたい。

特に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的な用語は、本発明の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

さらに、本明細書で引用する全ての公報、特許、及び特許出願は、上記のものも下記のものも、本明細書にその全体を参照により組み込む。

最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容がそうでないことを明言しない限り、複数の指示物を含む。すなわち、たとえば、「１つの空隙」ということは、２つ以上のそのような空隙を含む。

「経皮的」、「内皮の」、「皮下の」、「皮内に」、「皮下に」、「経皮的な」、「経皮で」、及び「経皮的に」という用語は、局部又は全身の治療のための、皮膚内への、及び／又は皮膚を通した物質の送達を意味するために、本明細書で互換的に使用される。すなわち、記載した用語は、受動拡散並びにイオン導入及び音波泳動などエネルギーに基づく拡散送達による、皮膚内への及び／又は皮膚を通した、皮下の、皮内の、及び表皮内の、物質送達を意味し又は包含する。

本明細書で使用する「経皮流量」という用語は、経皮送達の速度を意味する。

本明細書で使用する「活性物質」という用語は、生物学的、薬理学的、診断的、又は治療学的な活性を有する、何らかの治療物質、薬物、化合物、分子などを意味する。

「活性物質」という用語はまた、免疫学的に有効な量を投与された場合に有益な免疫応答を誘発することができる免疫学的に活性な物質を含有する、組成物又は混合物を指す、本明細書で互換可能に使用する「抗原物質」及び／又は「ワクチン」を含む。すなわち「抗原物質」及び「ワクチン」という用語は、限定ではなく、タンパク質ベースのワクチン、多糖類ベースのワクチン、核酸ベースのワクチン、ウィルス、及び細菌を含む。

本明細書で使用する「生物学的に有効な量」又は「生物学的に有効な速度」という用語は、有益な結果を促し又は開始するために必要とされる活性物質の量又は速度を指す。

本明細書で使用する「微小突起」という語は、生きている動物、特にほ乳類、及びより具体的には人間の、角質層を貫通して、下にある表皮層又は表皮及び真皮層内へと穿刺又は切削するようになされた、穿刺要素を指す。本発明によれば、微小突起は、針、中空針、ブレード、ピン、パンチ、及びその組合せなど、様々な形状で形成することができる。

本発明の一実施形態では、微小突起は、少なくとも１００μｍの突起長さを有する。本発明の別の実施形態では、微小突起は、１０００μｍ未満の突起長さを有する。本発明のさらに別の実施形態では、微小突起は、５００μｍ未満、より好ましくは２５０μｍ未満の突起長さを有する。微小突起は通常、約５から５０μｍの幅及び厚さを有する。微小突起はまた、好ましくは約７５から５００μの幅を有する。

本明細書で使用する「微小突起部材」及び「微小突起アレイ」という用語は一般に、角質層を穿刺するためにアレイ状に配列された、複数の微小突起を意味する。本発明によれば、微小突起部材は、複数の微小突起を薄いシートからエッチング又はパンチングし、シートの平面から微小突起を折曲げ又は屈曲させて、図３に示すもの、及び本明細書にその全体が参照により組み込まれる米国特許第６，０８３，１９６号に記載されるものなどの構成を形成することによって、形成することができる。微小突起部材はまた、本明細書にその全体が参照により組み込まれる米国特許第６，０５０，９８８号で開示されるように、（１つ又は複数の）各ストリップの縁部に沿って微小突起を有する１つ又は複数のストリップを形成するなど、その他の知られたやりかたで形成することもできる。その他の微小突起アレイ、及びそれを製作する方法が、米国特許第５，８７９，３２６号及び同第５，９８３，１３６号に開示されている。

微小突起アレイを形成するための従来の方法は、一般に、制御された製造プロセスを含む。たとえば、典型的な方法は、アレイを形成するために光／化学エッチングと共に用いられる、所望の微小突起アレイに応じたコンピュータ支援設計を生み出すことを伴う。まず、薄い積層レジストが、約３０μｍのチタンシート上に適用される。レジストは、所望のパターンのマスクを使用して接触露光され、次いで現像される。次いでシートは、微小突起を形成するために酸性溶液を使用してエッチングされる。エッチング後に、微小突起は、成形用工具を使用して、シートに対してほぼ垂直に折曲げられる。

図１に示すように、従来技術の微小突起アレイパッチ１０が、微小突起アレイ１２の作用領域全体にわたる、微小突起の均一な拡散を示す。図２に断面図を示すように、接着層１４が、アレイ上に付着され、裏当て１６で被覆される。図３は、微小突起アレイ１２の詳細を示す図であり、活性物質の均一な被膜２０、又は微小突起の特定の位置上にある活性物質のパターン被膜２２を有する、角質層穿刺微小突起１８を備える。図示の微小突起１８は、皮膚に埋め込まれると装置の保持を支援するための針状突起を備える。本明細書にその全体が参照により組み込まれる米国特許第６，０５０，９８８号及び同第５，３１２，４５６号で開示されるように、皮膚の領域全体にわたってパッチを固定することを助けるために、同様の特徴を、本発明を実行する際に必要に応じて使用することができる。

図３に示す送達装置１０が例示するように、微小突起アレイ１２は、一般に、精密微小突起１８及び隣接開口２４を有する、スクリーンを備える。アレイ１２は、接着層１４によって裏当て１６に取付けられ、接着層１４は、開口２４を通して皮膚にも接触することができる。上記で議論したように、これらの開口は、接着層１４を皮膚に露出するための非常に有効な手段を提供しない。実際、接着層１４は、最高約０．２ｍｍ^２のサイズを有する開口を用いたとしても、ほとんど保持力を提供しない。微小突起のサイズが低減され、密度が増大するにつれて、開口のサイズは低減され、さらに接着効果が制限される。

アレイ１２よりも大きい直径を有する、接着１６を備える裏当て１４を使用することによって、周辺接着領域２６が形成される。これは、装置の皮膚への保持力を向上させるが、一様なやり方で作用しない。特に、周辺部に隣接するアレイの領域は、良好に保持されるが、中心へと向かう領域部分は、良好な保持力をもたない。この均一な保持力の欠如によって、再現可能且つ制御された物質送達を得ることが困難になる

さらに、単一の平坦なシートからエッチングされる従来のアレイは、しわにならずに様々な方向に同時に屈曲させることができない。従って、そのようなアレイは、皮膚への共形性が乏しく、特に移動状況に、湾曲した身体部位上又は小さい子供に使用される場合、ドーム状の表面に最適に一致することができない。

伸展性が乏しく、保持力が不十分且つ非均一であるという問題は、アレイが１ｃｍ^２より大きいときに悪化する。

上記従来技術のシステムの限界を克服するために、本発明の経皮物質送達装置は、一般に、接着材の接触を増大し多方向の可撓性を提供する空隙を有する、微小突起アレイを備える。本発明によれば、空隙は、様々な占有率を有し、様々な構成で向きを決めることができる。

まず図４を参照すると、本発明の一実施形態が示されている。図４に示すように、送達装置３０は、少なくとも１つの空隙３４を有する微小突起アレイ３２を備える。アレイ３２は、接着層３６によって、裏当て３５に取付けられ、図５に断面図を示す。周辺接着領域３８に加えて、接着層３６への増大されたアクセスを、空隙３４を通して利用することができる。すなわち、送達装置３０は、全体的な保持力が改善され、アレイ３２の作用領域全体にわたる保持力の均一性がより高くなる。

本発明の一代替実施形態を、図６に示す。上記実施形態では、アレイ３２は、２つのサブユニットに分かれており、空隙３４は、輪として構成される。

アレイ３２が多くの空隙３４を備える、本発明のその他の実施形態を図７〜図９に示す。好ましくは、図４〜図９に示す実施形態は、約５ｃｍ^２までのアレイに適している。また好ましくは、空隙３４は、３ｍｍ^２の最小表面積を有し、空隙のサイズは、その最も広い幅の長さを測定するとき、少なくとも約２ｍｍとなる。より好ましくは、空隙は、実質的に円形である。ただし、本発明によれば、別の形状を用いることもできる。

本発明によれば、空隙領域の合計は、アレイが占める総面積の、約５〜５０％の範囲内である。より好ましくは、空隙領域の合計は、図４〜図９に示すように、アレイが占める総面積の約１０〜３０％の範囲内である。

上記実施形態の特定の実施例は、３ｃｍ^２の面積及び２ｃｍの直径を有する、アレイ３２を備える。図４を参照すると、０．７ｃｍの直径、０．３９ｃｍ^２の空隙領域、及び約１４．９％の、アレイに対する空隙領域の比を有する、空隙３４の例が示されている。一代替実施例では、空隙３４は、０．４９ｃｍの直径、０．１８ｃｍ^２の空隙領域、及び６．６％の、アレイに対する空隙領域を有する。

図８に示す構成では、０．２４ｃｍの直径、０．３３ｃｍ^２の空隙領域、及び１２．３％のアレイに対する空隙領域の比を有する、７つの空隙が示されている。図９に示す構成では、０．３３ｃｍの直径、０．４３ｃｍ^２の空隙領域、及び１６．９％のアレイに対する空隙領域の比を有する５つの空隙が示されている。

本発明のさらなる態様では、約３ｃｍ^２よりも大きいアレイは、好ましくは、皮膚に対する伸展性を改善するように構成された、さらなる特徴を備える。特に、そのような実施形態は、皮膚のドーム状隆起の変化を受け入れることができる。図１０〜図１６は、微小突起アレイ３２が、アレイの中心部分から周辺へと延びる径方向の空隙４０によって分割されている、本発明の代替実施例を示す。図示の径方向の分断によって、アレイを皮膚のドーム状隆起と共形にすることが可能になる。図１３及び図１６に示すこの実施形態では、径方向空隙４０は、アレイ３２を個別のサブユニットに分割するためにつなげられる。

アレイ３２の伸展性を向上させることに加えて、径方向空隙４０は、接着層３６へのアクセスを可能にすることによって、皮膚へのさらなる取付け領域をもたらす。さらに、図１４〜図１６に示す実施形態は、保持力を向上させるために皮膚が利用可能な接着材接触の大きさを増すために、追加空隙３４を有する。

上記実施形態では、裏当ては、好ましくは、アレイ３２の改善された伸展性と一致するように、低ストレス下でいくらか変形を可能にするよう構成される。従って、好ましい実施形態では、裏当て材料は、重合体材料からなる薄い（通常０．１ｍｍ未満の）可撓性のシートを備える。さらに、裏当て材料は好ましくは、穿刺される体表面に対してほぼ平行な方向で、約１００μｍ／ｃｍより大きく、直線的に伸張することができる。本発明によれば、裏当てはまた、皮膚に対する伸展性が高まるように穿孔することができる。

適当な裏当て材料は、限定ではなく、ポリエチレン、ポリウレタン、ネオプレン、天然ゴム、ＳＢＲ、ブチル、ブタジエン、ニトリル、ＥＰＤＭ、ＥＣＨ、ポリスチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリプロピレン、ＥＶＡ、ＥＭＡ、メタロセン樹脂、ＰＶＣなどの材料、並びに同様の材料及びそれらの混合物を含む。

本発明によれば、微小突起アレイ３２は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金など様々な金属、又は同様の生体適合性材料から製造することができる。好ましくは、微小突起アレイ３２は、チタン製とすることができる。

本発明の別の態様では、微小突起アレイ３２はまた、重合体などの非導電性材料から構築することもできる。或いは、微小突起部材１０は、パリレンなどの非導電性材料で被覆することができる。

上記のような１つ又は複数の空隙を有する微小突起アレイは、改善された保持力、及びより再現性の高い送達を示す。さらに、本発明の特徴を実施する送達装置は、皮膚に対する形態が改善されているため、使用者にとってより快適である。さらに、本発明の特徴によって、約５〜１０ｃｍ^２以上の範囲の総面積を有するアレイなど、より大きいアレイの使用が可能になる。

本発明のさらなる一態様は、上記で議論したように、１つ又は複数の空隙を有する微小突起アレイを設計することによって、装置を取付けるために必要な周囲接着領域のサイズを低減することが可能になる。具体的には、接着層にアクセスするために空隙を設けることによりパッチ全体に取付け点を分布させることで、周辺接着領域の直径を減少させることが可能になる。

上記で議論されたように、本発明の微小突起アレイは、好ましくは、物質含有被膜を備える。アレイが皮膚に適用されるときに、微小突起が角質層を穿刺する。間質液に暴露されると、活性物質含有被膜が溶解し、その物質が周囲組織へと送達される。

本発明の微小突起アレイを使用して送達することができる活性物質の例は、ＡＣＴＨ（１−２４）、ＢＮＰ、カルシトニン、デスモプレッシン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類自体、ゴセレリン、ロイプロリド、ＰＴＨ、ＰＹＹ、バソプレッシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレッシン、ブセレリン、トリプトレリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、ＦＳＨ、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−ｌ０、グルカゴン、ＶＥＧＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、及び、これらの物質のその薬学的に許容可能な塩を含めた類似体を含む。

好ましくは、微小突起を被覆するための活性物質は、約１ｍｇ未満、及び好ましくは約０．２５ｍｇ未満の量の活性物質として経皮的に投与されるときに、治療的に有効となるために十分な効力を有するように選択される。

本発明に従って送達することができる適当な抗原物質は、限定ではなく、タンパク質ベースのワクチン、多糖体ベースのワクチン、及び核酸ベースのワクチンを含めたワクチン、ウィルス、並びに細菌を含む。

さらなる適当な抗原物質は、タンパク質、多糖体結合体、オリゴ糖、及びリポタンパク質の形の抗原を含む。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（組換えＰＴワクチン−無細胞）、破傷風菌（精製、組換え）、ジフテリア菌（精製、組換え）、サイトメガロウィルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを有する複合糖質Ａ群多糖体、トキシングサブユニットキャリヤに連結されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異性エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウィルス（組換えＰｒｅ−Ｓ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウィルス（組換え−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒト乳頭腫ウィルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組替えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰ Ｌ１、４価組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−Ｉ８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジュネラニューモフィラ菌（精製された細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌、（破傷風トキソイドとの複合糖質）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウィルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（髄膜炎菌Ｂ ＯＭＰと結合された複合糖質［１，４，５，６Ｂ，９Ｎ，１４，１８Ｃ，１９Ｖ，２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合された複合糖質［４，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ，２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合された複合糖質［１，４，５，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１９Ｆ，２３Ｆ］、梅毒トレポレーマ（表面リポタンパク質）、水痘帯状疱疹ウィルス（サブユニット、複合糖質）、及びコレラ菌（結合リポ多糖体）を含む。

抗原物質を含有する市販のさらなるワクチンは、限定ではなく、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ウィルス生ワクチン、水痘ワクチン、痘瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、及びジフテリアワクチンを含む。

核酸を含むワクチンは、限定ではなく、一本鎖及び二本鎖核酸、たとえば超らせんプラスミドＤＮＡ、直鎖プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳類人工染色体、及び、たとえばｍＲＮＡなどＲＮＡ分子を含む。さらに、本発明のいくつかの実施形態では、核酸は、タンパク質物質と結合することができ、又は、たとえばホスホロチオネート成分など、１つ又は複数の化学修飾物を含むことができる。

さらに、ＤＮＡの場合、プロモータ及びポリアデニル化配列を、ワクチン構造に組み込むこともできる。エンコードすることができる抗原は、感染症の全ての抗原成分、病原体、並びにガン抗原を含む。すなわち核酸は、たとえば、感染症、ガン、アレルギー、自己免疫、及び炎症性疾患の分野などに、用途が見いだされる。

ワクチン抗原と共にワクチンを構成することができる、適当な免疫応答促進補助剤は、リン酸アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、藻グルカン、β−グルカン、コレラ毒素Ｂサブユニット、ＣＲＬ１００５、ｘ＝８及びｙ＝２０５の平均値を有するＡＢＡブロック重合体、γインシュリン、直鎖（枝なし）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−α−Ｄ−グルコース、ゲルブアジュバント、Ｎ−アセチルグルコサミン−（β１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、ジメチル ジオクタデシルアンモニウムクロリド（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩複合体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）、イミクイモド（１−（２−メチルプロピル）−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、Ｎ−アセチルグルコアミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロール ジパルミテート、ＭＴＰ−ＰＥリポソーム、Ｃ_５９Ｈ_１０８Ｎ_６Ｏ_１９ＰＮａ−３Ｈ_２０（ＭＴＰ）、ムラメチド、Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ_３、プルーラン、Ｐ−グルカン、ＱＳ−２１、Ｓ−２８４６３、４−ａｍｉｎｏ−ａ、ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、スクラボペプチド、ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１β １６３−１７１ペプチド）及びスレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅ（商標））、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−スレオニル−Ｄ−イソグルタミン、及びインターロイキン１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を含む。補助剤はまた、たとえばＣｐＧ含有ヌクレオチドなど、ＤＮＡオリゴヌクレオチドを備える。さらに、ＩＬ−１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２ ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ−１０などの免疫調整性リンフォカイン、γインターフェロン、及びＮＦκＢ調整性シグナル伝達タンパク質をコードする、核酸配列を使用することができる。その他の補助剤は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、ＧＴＰ−ＧＤＰ、Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ、ＭＰＬ（登録商標）、ムラパルミチン（Ｍｕｒａｐａｌｍｉｔｉｎｅ）、及びテラミド（Ｔｈｅｒａｍｉｄｅ）（商標）を含む。補助剤は、好ましくは、非刺激性及び非感作性である。

ウィルス又は細菌全体は、限定ではなく、サイトメガロウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、風疹ウィルス、及び水痘帯状疱疹など、弱められ又は死滅したウィルス、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリアジフテリア菌、Ａ群溶連菌、レジュネラニューモフィラ菌、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、及びコレラ菌など、弱められ又は死滅した細菌、並びにそれらの混合物を含む。

記載される抗原物質又はワクチンは、遊離塩基、酸、荷電又は非荷電分子、分子複合体の成分、又は薬学的に許容可能な塩など、様々な形とすることができる。さらに、身体のｐＨ、酵素などで容易に水解される活性物質の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミドなど）を用いることができる。

微小突起を被覆するための適当な配合物、及びそのような被膜を適用する手段が、本明細書にそれら全体を参照により組み込む、米国特許出願第１０／６３７，９０９号、同第１０／６０８，３０４号、同第１０／６７４，６２６号、同第１０／８８４，６０３号、及び同第１０／８８０，７０２号で開示されている。

図１及び図４に示すタイプのチタン微小突起部材を使用する。両アレイとも、３ｃｍ^２の面積を有する。図４に示すアレイは、０．７ｃｍの直径及び０．３９ｃｍ^２の空隙領域を有する、空隙を備える。三角形の微小突起は、１５０μｍの長さ、６０°の先端角度、及び３００個／ｃｍ^２の微小突起密度を有する。図１及び図４に示すように、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）シート（５ｃｍ^２）の中央部分に、アレイを接着する。このシートは、ＬＤＰＥシートと微小突起部材の間にあるシートの皮膚への近位面上に、接着性フィルムを有する。

試験のために、システムを、バネ装荷されたインパクトアプリケータを用いて、無毛のモルモット（ＨＧＰ）の側腹部に適用する。システムの適用後に、ＨＧＰを、最高２４時間ケージ内に個別に収容する。適用後の様々な時点（５秒、１時間、４時間、及び２４時間）に、３匹のモルモットからそれらのシステムを取り外し、システムを取り外す間に、システムの保持力が目視的に評価される。結果は、最良のシステム保持が、図４に示すシステムによって達成されることを示す。

本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者は、本発明を様々な用途及び条件に適合させるために、様々な変更及び修正を本発明に加えることができる。従って、変更及び修正は、適正に、同等に、添付の特許請求の範囲と等価の完全な範囲内にあり、またそうであることが意図される。

従来技術の微小突起アレイの概略底面図である。 図１に示す微小突起アレイの断面図である。 微小突起上に被膜を有する微小突起アレイを示す部分斜視図である。 空隙を有する本発明の微小突起の概略底面図である。 図４に示す微小突起アレイの断面図である。 空隙を有する本発明の微小突起アレイの一代替構成を示す図である。 空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの一代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。 径方向の空隙を有する本発明の微小突起アレイの別の代替構成を示す図である。

Claims (28)

1. 薬理学的に活性な物質を経皮的に送達するための装置であって、
   複数の角質層穿刺微小突起を有する部材と、
   前記微小突起によって経皮的に送達されるようになされた少なくとも１つの活性物質と、
   前記部材内の少なくとも１つの空隙であって、前記空隙を通して接着性の裏当てを接触させることを可能にする空隙とを備える装置。
2. 前記装置が、前記少なくとも１つの空隙を通して前記接着性の裏当てを接触させることを可能にする接着性の裏当てを備える、請求項１に記載の装置。
3. 前記活性物質が、少なくとも１つの前記微小突起上に被覆される、請求項１に記載の装置。
4. 前記空隙によって、前記部材の外側の周辺接着領域を縮小することができる、請求項１に記載の装置。
5. 前記空隙が、接着性の裏当てのアクセスを増大し、前記部材全体にわたり接着の均一性を高めることを可能にする、請求項１に記載の装置。
6. 前記部材が、前記部材の表面全体にわたり実質的に均一な接着特徴を有する、請求項１に記載の装置。
7. 前記空隙が、実質的に円形である、請求項１に記載の装置。
8. 前記空隙が、約３ｃｍ^２より大きい総面積を有する、請求項１に記載の装置。
9. 前記空隙が、約０．２ｍｍ^２より大きい表面積を有する、請求項１に記載の装置。
10. 前記空隙が、その最も広い幅の長さを測定するとき少なくとも約２ｍｍである、請求項１に記載の装置。
11. 前記部材が、複数の空隙を有する、請求項１に記載の装置。
12. 前記部材が、前記総部材面積の約５〜５０％の範囲内の総空隙面積を有する、請求項１に記載の装置。
13. 前記部材が、約１ｃｍ^２より大きい総面積を有する、請求項１に記載の装置。
14. 前記部材が、前記部材の中心部分から前記周辺へと延びる少なくとも１つの径方向空隙を有する、請求項１に記載の装置。
15. 前記空隙が、前記部材を少なくとも２つのサブユニットに分断する、請求項１に記載の装置。
16. 前記部材が、２つのサブユニットに分割され、前記空隙が、実質的に円形に構成される、請求項１に記載の装置。
17. 前記部材が、約３ｃｍ^２の面積及び約２ｃｍの直径を有する、請求項１に記載の装置。
18. 前記空隙が、約０．７ｃｍの直径、約０．３９ｃｍ^２の空隙面積、及び約１４．９％の、部材に対する空隙面積の比を有する、請求項１に記載の装置。
19. 前記空隙が、約０．４９ｃｍの直径、約０．１８ｃｍ^２の空隙面積、及び約６．６％の、部材に対する空隙面積の比を有する、請求項１に記載の装置。
20. 前記部材が、約０．２４ｃｍの直径と、約０．３３ｃｍ^２の空隙面と、約１２．３％の部材に対する空隙面積の比とを有する複数の空隙を備える、請求項１に記載の装置。
21. 前記部材が、約０．３３ｃｍの直径と、約０．４３ｃｍ^２の空隙面と、約１６．９％の部材に対する空隙面積の比とを有する複数の空隙を備える、請求項１に記載の装置。
22. 前記裏当てが、任意で穿孔された重合体材料からなる薄い可撓性シートを含む、請求項２に記載の装置。
23. 前記部材が、複数の角質層穿刺微小突起を有する、請求項１に記載の装置。
24. 前記アレイが、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金の群からなる金属、又は同様の生体適合性材料で製造される、請求項１に記載の装置。
25. 前記被覆が抗原物質を含む、請求項１に記載の装置。
26. 薬理学的に活性な物質を経皮的に送達するための装置であって、
    複数の角質層穿刺微小突起を有する部材と、
    少なくとも１つの前記微小突起上に塗布される少なくとも１つの活性物質と、
    前記部材内の少なくとも１つの空隙と
    接着性の裏当てとを備え、前記少なくとも１つの空隙を通して前記接着性の裏当てを患者と接触させることを可能にし、前記部材全体にわたり接着の均一性を高めることを可能にする装置。
27. 薬理学的に活性な物質を経皮的に送達する方法であって、
    複数の角質層穿刺微小突起を備える微小突起部材と、前記微小突起により経皮的に送達されるようになされた少なくとも１つの活性物質と、接着性の裏当てと、その中を通して前記接着性の裏当てを接触させることを可能にする、前記部材の内の少なくとも１つの空隙とを有する送達システムを設けること、及び
    前記接着性の裏当てが前記空隙を通して表面と接触するように、前記部材を前記表面に適用することを含む方法。
28. 前記活性物質が、少なくとも１つの微小突起上に塗布される、請求項２７に記載の方法。

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