JP2004528900A - 有益な作用物質を含有するコーティングを有する微小突起アレイ - Google Patents
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Abstract
複数の角質層を貫通する微小突起、および微小突起上に配置される固体コーティングを包含する装置（ここで該固体コーティングは最低１種の有益な作用物質および生物適合性の担体を包含する）を提供する。該装置は、生存する動物（例えばヒト）の皮膚に適用して、微小突起に角質層を貫通させかつ有効用量の作用物質を動物に送達させる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を横断する作用物質を投与することおよびその経皮送達を高めることに関する。より具体的には、本発明は、その上に配置された実質的に乾燥したコーティングを有する皮膚を貫通する微小突起を使用して角質層を通して生物学的有効成分を投与するための薬物送達系に関し、ここで有益な作用物質はコーティング内に含有される。微小突起は非常に浅い深さのみ、好ましくは血液を運搬する毛細血管に達するには浅すぎるまで皮膚を貫通する。作用物質の送達は、微小突起が患者の皮膚の最外層（１種もしくは複数）を貫通しかつコーティング中に含有される有効成分を患者の皮膚組織に放出する場合に達成される。
【背景技術】
【０００２】
薬物は最も便宜的には経口でもしくは注入によるかのいずれかで投与される。不幸なことに、多くの医薬は経口で投与される場合に完全に無効であるか、もしくは徹底的に低下された有効性のものである。それらは吸収されないかもしくは血流に進入する前に有害に影響を及ぼされるかのいずれかであり、そして従って所望の活性を所有しないからである。経口送達と比較した場合の経皮送達は、消化管の過酷な環境を回避し、胃腸の薬物代謝を迂回し、初回通過効果を低下させ、そして消化器および肝の酵素による可能な不活性化を回避する。逆に、消化管は経皮投与の間に薬物にさらされない。他方、血流中への医薬の直接注入は、投与における医薬の改変のないことを確実にしつつ、困難、不便、苦痛を伴いかつ不快な処置であり、ときに乏しい患者コンプライアンスをもたらす。これはとりわけ、ワクチン接種が一連の注入で筋肉内に送達されなければならない小児のワクチン接種について真実である。
【０００３】
これゆえに、原則として、経皮送達は、そうでなければ皮下注入もしくは静脈内注入を介して送達されることを必要とすることができる薬物の投与方法を提供する。
【０００４】
「経皮」という語は、局所もしくは全身治療のために皮膚中にもしくは皮膚を通る作用物質（例えば薬物のような治療薬）の送達を意味するために本明細書で使用する。経皮作用物質送達は、受動拡散を介する、ならびに電気（例えばイオントフォレーシス）および超音波（例えばフォノフォレーシス）を包含する他の外的エネルギー源による送達を包含する。薬物は角質層および表皮双方を横断して拡散する一方、無傷の角質層を通る拡散速度はしばしば制限する段階である。多くの化合物が、単純な受動的経皮拡散により達成することができるよりも大きな送達速度を必要とする。注入に比較した場合、経皮的な作用物質送達は関連する疼痛を排除しかつ感染の可能性を低下させる。理論的には、作用物質投与の経皮経路は、多くの治療的タンパク質の送達において有利である可能性がある。タンパク質は胃腸の分解を受けやすく、また、乏しい胃腸の取込みを表すからである。加えて、経皮装置は注入より患者とってより許容できる。しかしながら、医学上有用なペプチドおよびタンパク質の経皮的流動は、しばしば、これらの分子の大きな大きさ／分子量により治療的に有効であるには不十分である。しばしば、送達速度もしくは流動は、所望の効果を生じさせるのに不十分であるか、もしくは、作用物質は標的部位、例えば患者の血流に達する前に分解される。
【０００５】
受動的経皮薬物送達系は、一般に、薬物を投与するために受動拡散に頼る一方、能動的経皮薬物送達系は薬物を送達するのに外的エネルギー源（例えば電気）に頼る。受動的経皮薬物送達系はより一般的である。受動的な経皮の系は、薬物が皮膚を通りかつ患者の身体組織もしくは血流中に拡散する、皮膚と接触するよう適合された高濃度の薬物を含有する薬物リザーバを有する。経皮的な薬物の流動は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理的／化学的特性、ならびに皮膚を横切る濃度勾配に依存する。多くの薬物に対する低い皮膚浸透性のため、経皮送達は制限された応用を有していた。この低浸透性は、主に、脂質二重層により取り巻かれたケラチン線維（ケラチノサイト）で満たされた平坦な死細胞よりなる皮膚の最外層、角質層に帰される。脂質二重層の高度に秩序正しい構造は、角質層に比較的浸透不可能な特徴を賦与する。
【０００６】
受動的経皮拡散薬物流動の一般的な一増大方法は、皮膚浸透増強剤で皮膚を前処理すること、もしくは薬物とともに共送達することを必要とする。浸透増強剤は、薬物が送達される身体表面に適用される場合に、それを通る薬物の流量を高める。しかしながら、経皮的タンパク質輸送の増強におけるこれらの方法の効率は、少なくともより大きなタンパク質について、それらの大きさにより制限されている。能動的輸送系は、角質層を通る薬物の流動を補助する外的エネルギー源を使用する。経皮薬物送達のための１つのこうした増強は「電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」と称される。この機構は、皮膚のような身体表面を通る作用物質の輸送において補助する電流の適用をもたらす電位を使用する。他の能動的輸送系は、外的エネルギー源として超音波（フォノフォレーシス）もしくは熱を使用する。
【０００７】
経皮的に送達されている作用物質の量を高めるために、皮膚の最外層を機械的に浸透もしくは混乱させてそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みもまた存在する。スカリファイヤー（ｓｃａｒｉｆｉｅｒ）として知られる初期のワクチン接種装置は、一般に複数の歯または針を有し、これらを皮膚に適用して、適用の領域を引っ掻くかもしくは小さな切り傷を作成する。ワクチンは、特許文献１に記述されるように、あるいは、特許文献２；もしくは特許文献３もしくは特許文献４に示されかつ記述されるところのスカリファイヤーの歯に塗布されるかもしれない湿らされた液体として、皮膚上に局所的に適用されたかのいずれかであった。スカリファイヤーは、部分的に、非常に少量のワクチンのみが患者を免疫化することにおいて有効であるように皮膚中に送達される必要があるため、皮内ワクチン送達に示唆された。さらに、送達されるワクチンの量はとりわけ決定的に重要であるわけではない。最小量が満足すべき免疫感作ならびに過剰の量を達成するためである。しかしながら、薬物を送達するためのスカリファイヤーの使用における重大な一欠点は、経皮的な薬物の流動および送達される生じる投薬量の決定における困難である。最小量が送達されたかどうかを測定することができないからである。例えば、多くの例において、皮内ワクチン接種装置の皮膚を貫通する歯上に配置される作用物質は、皮膚を貫通する間に歯を離れる。さらに、多くの有益な作用物質は、歯もしくは他の皮膚を貫通する微小突起上に被覆された後に良好な接着特性を有さず、その結果、有益な作用物質は微小突起の表面から容易に取り除かれる。例えば、有益な作用物質の一部分が使用の間に微小突起から取り除かれそして患者に送達されないかもしれず、患者が必要とされる（ｎｅｅｄｅｄ）もしくは必要とされる（ｒｅｑｕｉｒｅｄ）十分な投薬量を受領しないかもしれない状況をもたらす。また、それを穿刺から逸らさせかつそれに抵抗させる皮膚の弾性（ｅｌａｓｔｉｃ）、弾性（ｒｅｓｉｌｉｅｎｔ）かつ変形する性質により、小さな貫通要素はしばしば皮膚に均一に穿通せず、かつ／もしくは皮膚穿通に際して作用物質の液体コーティングをぬぐわれる。加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作成された穿刺もしくはスリットは、角質層からの貫通要素の除去後に閉鎖する傾向があった。従って、皮膚は、穿通に際して小さな貫通要素を被覆する有効成分を除去するよう作用する。さらに、貫通要素により形成される小さなスリットは装置の除去後に迅速に治癒し、従って、貫通要素により創製された通路を通る作用物質の通過を制限し、そして順にこうした装置の経皮的流動を制限する。
【０００８】
経皮的薬物送達を高めるために小さな皮膚貫通要素を使用する他の装置は、特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；ならびに特許文献１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４および２５（全部はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示される。これらの装置は皮膚の最外層（すなわち角質層）を貫通するための多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献中に開示される貫通要素は、一般に、パッドもしくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。貫通要素は、これらの装置のいくつかにおいては極めて小さく、いくつかはわずか約２５〜４００マイクロメートルの寸法（すなわち微小刃の長さおよび幅）、ならびにわずか約５〜３０マイクロメートルの微小刃の厚さを有する。これらの小さな貫通／切断要素は、それを通る高められた経皮的作用物質送達のために、角質層中に相応して小さな微小スリットを作成する。
【０００９】
一般に、これらの系は、薬物を保持するためのリザーバ、および装置それ自身の中空の歯によるような角質層を通るリザーバからの薬物を移動するための送達系もまた包含する。こうした装置の一例は特許文献２６に開示され、それは液体薬物リザーバを有する。該リザーバは、小さな管状要素を通りかつ皮膚中に液体薬物を押し出すよう加圧しなければならない。これらのような装置の欠点は、加圧式液体リザーバを追加することの追加される複雑さおよび費用、ならびに圧に駆動される送達系の存在による複雑さを包含する。これらの系の別の欠点は、それらが、液体リザーバ内の有益な作用物質の分解による制限された貯蔵寿命を有することである。
【特許文献１】
Ｒａｂｅｎａｕに交付された米国特許第５，８４７，７２６号明細書
【特許文献２】
Ｇａｌｙに交付された米国特許第４，４５３，９２６号明細書
【特許文献３】
Ｃｈａｒｃｏｒｎａｃに交付された米国特許第４，１０９，６５５号明細書
【特許文献４】
Ｋｒａｖｉｔｚに交付された米国特許第３，１３６，３１４号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願第０４０７０６３Ａ１号明細書
【特許文献６】
Ｇｏｄｓｈａｌｌらに交付された米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献７】
Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに交付された米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献８】
Ｇｒｏｓｓらに交付された米国特許第５，２７９，５４４号明細書
【特許文献９】
Ｌｅｅらに交付された米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献１０】
Ｇｅｒｓｔｅｌらに交付された米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献１１】
Ｋｒａｖｉｔｚらに交付された米国特許再交付第２５，６３７号明細書
【特許文献１２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７１５５号明細書
【特許文献１３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７２５６号明細書
【特許文献１４】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／１７６４８号明細書
【特許文献１５】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／０３７１８号明細書
【特許文献１６】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／１１９３７号明細書
【特許文献１７】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献１８】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書
【特許文献１９】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４１号明細書
【特許文献２０】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４２号明細書
【特許文献２１】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献２２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／６４５８０号明細書
【特許文献２３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２８０３７号明細書
【特許文献２４】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９２９８号明細書
【特許文献２５】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９３６５号明細書
【特許文献２６】
第ＷＯ ９３／１７７５４号明細書
【発明の開示】
【００１０】
本発明の装置および方法は、その中に有益な作用物質を含有する固体の実質的に乾燥したコーティングで被覆される複数の微小突起を包含する微小突起アレイを使用して生物学的有効成分を経皮的に送達することにより、これらの制限を克服する。本発明は、角質層中への配備前に有益な作用物質を保護するアモルファスガラス状コーティングで複数の角質層を貫通する微小突起を被覆することによる、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトの角質層を通る、薬理学的有効成分であるかもしれない有益な作用物質を送達するための装置および方法に向けられる。有益な作用物質は、複数の皮膚を貫通する微小突起上の固体のコーティングから送達される場合に有効であるために十分に強力であるように選択される。該コーティングは、好ましくは、微小突起が患者の組織内に配置される場合にコーティングが容易にかつ迅速に溶解して、それにより有益な作用物質を放出するような、十分な水溶解性を有する。さらに、該コーティングは、該アレイの患者組織中への挿入の間に該コーティングが微小突起から取り除かれないように微小突起の表面に十分に接着される。
【００１１】
本発明の好ましい一態様は、角質層を通って有益な作用物質を送達するための装置よりなり、該装置は、複数の角質層を貫通する微小突起；および微小突起上に配置される固体コーティング（ここで該固体コーティングは最低１種の有益な作用物質および生物適合性の担体を包含する）を包含する。
【００１２】
本発明の別の好ましい態様において、それを通って有益な作用物質を送達するための角質層を通る複数の微小スリットを形成するための装置が提供され、該装置は、支持体から伸長する複数の微小突起（該微小突起は約５００マイクロメートル未満の深さまでヒトの皮膚を貫通するよう大きさを決められかつ配置される）、ならびに微小突起上に配置された固体コーティング（ここで該固体コーティングは有益な作用物質および生物適合性の担体を包含する）を包含する。
【００１３】
本発明の別の好ましい態様において、それを通って有益な作用物質を送達するための角質層を通る複数の微小スリットを形成するための装置が提供され、該装置は、支持体から伸長する複数の微小突起（該微小突起は約５００マイクロメートル未満の深さまでヒトの皮膚を貫通するように大きさを決められかつ配置される）、ならびに微小突起上に配置された固体コーティング（ここで該固体コーティングは有益な作用物質およびアルブミン担体を包含する）を包含する。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様において、皮膚の角質層を通した有益な作用物質の送達方法が提供され、該方法は、複数の角質層を貫通する微小突起を有する微小突起アレイを提供すること（該微小突起は有益な作用物質および生物適合性の担体を含有する生物適合性のコーティングで被覆される）、ならびに微小突起に予め決められた皮膚部位の角質層を貫通させて、それにより有益な作用物質が皮膚組織中に放出されること、を包含する。
【００１５】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれは生物適合性の担体および異なる有益な作用物質を含有する。該微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられ（ｓｈａｐｅｄ）かつ構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１６】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれはアルブミン担体および異なる有益な作用物質を含有する。該微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられかつ構成された複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１７】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれは生物適合性の担体および異なる有益な作用物質を含有する。微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられかつ構成された複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１８】
本発明の別の好ましい態様において、微小突起アレイ中の微小突起上に固体コーティングを形成するために有用な組成物が提供され、該組成物は有益な作用物質および生物適合性の担体を包含し、ここで該組成物は液体の形態で微小突起に塗布されそして微小突起アレイ上の固体コーティングを形成し、また、ここで該固体コーティングはコーティングの水和に際してコーティングからの有益な作用物質の放出を可能にする。
【００１９】
本発明の別の好ましい態様において、微小突起アレイ中の微小突起上に固体コーティングを形成するために有用な組成物が提供され、前記組成物は有益な作用物質およびアルブミン担体を含んで成り、ここで前記組成物は液体の形態で微小突起に塗布されそして前記微小突起アレイ上の固体コーティングを形成し、また、ここで該固体コーティングはコーティングの水和に際してコーティングからの有益な作用物質の放出を可能にする。
【００２０】
コーティングの厚さは好ましくは微小突起の厚さ未満であり、より好ましくは、該厚さは５０マイクロメートル未満、および最も好ましくは２５マイクロメートル未満である。一般に、コーティングの厚さは微小突起の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一般に、コーティング液体の複数の被膜を適用することに増大させることができ、被膜を連続する被覆の間に実質的に乾燥させる。
【００２１】
微小突起を被覆するための生物適合性の担体は、十分な接着特性を有しかつ有益な作用物質との有害な相互作用を回避するよう選択する。生物適合性の担体は、好ましくはまた良好な溶解性の特性も所有する。最も好ましい生物適合性の担体は、アルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸よりなる群から選択される。有益な作用物質は１０００マイクログラムまでの量で有効であるのに十分な生物学的活性を有しなければならない。好ましい有益な作用物質は、強力な薬物、ワクチンおよび脱感作剤よりなる群から選ばれる。
【００２２】
コーティングは既知の被覆方法を使用して微小突起に塗布することができる。例えば、微小突起は、生物適合性の担体および有益な作用物質を含有する水性コーティング溶液に浸積することができる。あるいは、コーティングは、噴霧被覆および／もしくは微小流体分散技術により塗布してもよい。より好ましくは、コーティングは、２００１年３月１６日出願の米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書（その開示はこれによりそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示される装置および方法を使用して塗布してもよい。
【００２３】
本発明の別の局面において、角質層を貫通する微小突起は、シート、好ましくは金属シートから成形され、ここで、微小突起は、シートをエッチングもしくは押抜きすることにより成形され、そしてその後、微小突起はシートの面から折り畳まれもしくは曲げられる。コーティングは微小突起の成形前にシートに塗布することができる一方、好ましくは、コーティングは、微小突起が切断もしくはエッチングされた後、しかしシートの面から折り畳まれる前に塗布する。微小突起がシートの面から折り畳まれもしくは曲げられた後に被覆することがより好ましい。
［発明を実施するための形態］
定義：
別の方法で述べられない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味するところを有する。
【００２４】
「経皮」という用語は、局所もしくは全身治療のために皮膚中へのおよび／もしくは皮膚を通した作用物質の送達を意味する。
【００２５】
「経皮的流動」という用語は経皮送達の速度を意味する。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、補充作用物質（１種もしくは複数）を、作用物質が投与される前、作用物質の経皮的流動の前および間、作用物質の経皮的流動の間、作用物質の経皮的流動の間および後、ならびに／もしくは作用物質の経皮的流動の後のいずれかに経皮的に投与することを意味する。加えて、２種もしくはそれ以上の作用物質を微小突起上に被覆して、作用物質の共送達をもたらしてもよい。
【００２７】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」および「有益な作用物質」という用語は、約１ミリグラム未満、および好ましくは約０．２５ミリグラム未満の量で投与される場合に治療上有効である、薬物、ワクチン、脱感作剤、アレルゲンのような作用物質、または薬物、ワクチン、脱感作剤もしくはアレルゲンを含有する物質の組成物もしくは混合物を指す。従って、「生物学的有効成分」および「有益な作用物質」という用語は、非常に低用量で有効である作用物質のみを包含する。これらの用語はとりわけ、強力な薬物、ポリペプチド、タンパク質、脱感作剤、ワクチンおよびアレルゲンを包含する。こうした作用物質の例は、制限なしに、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似物（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナプファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、バソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨ類似物、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４、Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）およびグルカゴンのようなポリペプチドおよびタンパク質薬物；フェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルのような鎮痛薬；インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水痘ワクチン、天然痘ワクチンおよびジフテリアアクチンのようなワクチンで使用される抗原；ならびにネコ、チリダニ、イヌおよび花粉アレルゲンのような脱感作剤を包含する。
【００２８】
「有効量」もしくは「有効率」という用語は、所望の、しばしば有益な結果を遂げるのに必要とされる薬理学的有効成分の量もしくは率を指す。コーティング中で使用される有益な作用物質の量は、所望の結果を達成するための有益な作用物質の有効量を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の有益な作用物質、送達の部位、治療されている病状の重症度、所望の効果（例えば免疫応答の刺激に対する薬理学的効果）、ならびにコーティングから皮膚組織中への作用物質の送達についての溶解および放出の動力学に依存して広範に変動することができる。微小突起上のコーティング中に組込まれかつ本明細書に記述される方法により経皮的に送達される有益な作用物質の有効量の正確な範囲を定義することは実際的でない。しかしながら、一般に、微小突起はコーティングを運搬するための制限された表面積を伴う大きさにされるため、本発明の装置で利用されるこうした作用物質は強力な作用物質と定義する。一般に、所望の治療を達成するために必要とされる作用物質の量は約１ミリグラム未満、より好ましくは約０．２５ミリグラム未満である。
【００２９】
「微小突起」もしくは「微小刃」という用語は、生存する動物、とりわけヒトの皮膚の角質層を通って下にある表皮層もしくは表皮および真皮層中に貫通もしくは切断するように適合される貫通要素を指す。該貫通要素は、重大な出血を引き起こすことができる深さまで皮膚を貫通すべきでなく、そして、好ましくは、出血を引き起こさない深さまで皮膚を貫通する。典型的には、該貫通要素は５００マイクロメートル未満、好ましくは２５０マイクロメートル未満の刃の長さを有する。微小突起は、典型的には、約５マイクロメートルないし約５０マイクロメートルの幅および厚さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成形してよい。さらに、微小突起は、より多量のコーティングを受領するための手段を含有してよい。例えば、微小突起は、凹み、リザーバ、溝、もしくはコーティングを保持するための類似の幾何学的特徴を含有してよい。
【００３０】
本明細書で使用されるところの「微小突起アレイ」という用語は、角質層を貫通するための一列に配置された複数の微小突起を指す。微小突起アレイは、薄いシートから複数の微小突起をエッチングもしくは押抜きすること、ならびに微小突起をシートの面から折り畳むかもしくは曲げて図１およびＴｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号明細書に示されるもののような形状を形成することにより成形されるかもしれない。微小突起アレイはまた、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されるところの細片（１個もしくは複数）のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する１個もしくはそれ以上の細片を成形することによるような、他の既知の様式で成形されるかもしれない。他の微小突起アレイ、およびそれの作成方法は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書およびＫａｍｅｎ、米国特許第５，９８３，１３６号明細書に開示される。微小突起アレイはまた、乾燥した薬理学的有効成分を保持する中空針の形態であってもよい。
【００３１】
「パターンコーティング」という用語は、微小突起の選択された領域上に作用物質を被覆することを指す。１種以上の作用物質を単一の微小突起アレイ上に被覆してよい。パターンコーティングは、微小ピペット操作（ｍｉｃｒｏｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）およびインクジェット印刷のような既知の微小流体分散技術を使用して、微小突起に塗布することができる。
【００３２】
「コーティング」という用語は生物適合性の担体および有益な作用物質を包含する組成物を指し、ここで、該作用物質は担体内に懸濁もしくは溶解されるかもしれない。コーティングは、その接着特性、その安定化特性、表皮層内で迅速に溶解されるその能力、ならびに微小突起上で実質的に乾燥される場合に可溶性作用物質および不溶性作用物質を保持する無定形のガラス質構造を形成するその能力について選択される。
［詳細な記述］
本発明は、それの必要な患者に有益な作用物質を経皮的に送達するための装置を提供する。該装置はそれから伸長する複数の角質層を貫通する微小突起を有する。該微小突起は角質層を通って下にある表皮層もしくは表皮および真皮層に貫通するよう適合されるが、しかし、重大な出血を引き起こすほど深く浸透しない。該微小突起は、有効成分を含有するその上の実質的に乾燥したコーティングを有する。皮膚の角質層を貫通することに際して、該コーティングは体液（細胞内液および間質液のような細胞外液）により溶解され、そして有益な作用物質が放出される。
【００３３】
コーティングの溶解および放出の動力学は、薬物の性質、コーティング方法、コーティングの厚さおよびコーティングの組成（例えば、コーティング製剤添加物の存在）を包含する多くの因子に依存することができる。放出の動力学のプロフィルに依存して、被覆された微小突起を、延長された時間の期間（例えば約１時間まで）の間、皮膚と貫通する関係に維持することが必要であるかもしれない。これは、接着剤を使用して皮膚に微小突起アレイを固定することにより、もしくは、第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書（その開示はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に記述されるもののような固定された微小突起を利用することにより、達成することができる。あるいは、コーティングは迅速に溶解されるかもしれず、その場合、微小突起アレイは、比較的少量の時間（例えば１分未満）の間、皮膚と接触することのみを必要とする。なおさらに、本発明の微小突起アレイは、人的に、もしくは、より好ましくは、２０００年１０月１３日出願の米国特許出願第６０／２４０，３０７号および２０００年１０月１３日出願の同第６０／２４０，４３６号明細書（それらの開示はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に示されかつ記述されるもののようなアプリケーターを使用して、患者の皮膚上に配備してよい。
【００３４】
図１は、本発明での使用のための角質層を貫通する微小突起アレイの一態様を具体的に説明する。図１に示されるとおり、微小突起アレイ５の一部分は複数の微小突起１０を包含する。該微小突起１０は、開口部１４を有するシート１２から実質的に９０度の角度で伸長する。図５に示されるとおり、シート１２は、シート１２のための裏打ち１５を包含する送達貼付剤に組み込まれてよい。裏打ち１５は、裏打ち１５および微小突起アレイ５を患者の皮膚に接着させるための接着剤１６をさらに包含してよい。本態様において、微小突起１０は、シート１２の面から複数の微小突起１０をエッチングもしくは押抜きのいずれかをすることにより成形する。微小突起アレイ５は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金のような金属、もしくはプラスチックのような類似の生物適合性素材から製造してよい。微小突起アレイ５は、好ましくはチタンから構成される。金属の微小突起部材は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０３８，１９６号明細書；Ｚｕｃｋ 米国特許第６，０５０，９８８号明細書；およびＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。本発明で使用することができる他の微小突起部材は、シリコンをエッチングすることにより、チップエッチング技術を利用することにより、もしくはエッチングされた微小金型を使用してプラスチックを成形する（ｍｏｌｄｉｎｇ）ことにより、成形する（ｆｏｒｍｅｄ）。シリコンおよびプラスチックの微小突起部材は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００３５】
図２は、微小突起１０が生物適合性のコーティング５０で被覆された微小突起アレイ５を具体的に説明する。生物適合性のコーティング５０は、微小突起１０を部分的にもしくは完全に覆うかもしれない。生物適合性のコーティング５０は、微小突起が成形される前もしくは後に微小突起に塗布することができる。
【００３６】
微小突起上のコーティング５０は、多様な既知の方法により形成させることができる。こうした一方法は浸積被覆である。浸積被覆は、有益な作用物質を含有するコーティング溶液中に微小突起を部分的にもしくは完全に浸積することにより微小突起を被覆するための手段として記述することができる。あるいは、装置全体をコーティング溶液中に浸積することができる。多くの例で、コーティング内の有益な作用物質は非常に高価であるかもしれず、従って、微小突起の先端のみを被覆することが好ましいかもしれない。微小突起の先端を被覆する装置および方法は、２００１年３月１６日出願のＴｒａｕｔｍａｎら 米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。上の引用される出願で示されるとおり、該被覆装置は、微小突起それら自身にのみコーティングを塗布し、そしてそれから微小突起が突き出る支持体／シート上に塗布しない。これは、有益な作用物質の費用が比較的高く、そして従って有益な作用物質を含有するコーティングを、患者の角質層の下に貫通することができる微小突起アレイの部分上にのみ配置するべきである場合に、望ましいかもしれない。この被覆技術は、皮膚貫通の間に微小突起から容易に取り除かれない滑らかなコーティングを自然に形成するという付加される利点を有する。微小突起先端のコーティングの滑らかな断面を、図２Ａにより明瞭に示す。微小流体噴霧もしくは印刷技術のような他のコーティング技術を使用して、図２に示されるところの微小突起１０の先端上にコーティング１８を正確に堆積する（ｄｅｐｏｓｉｔ）ことができる。微小突起１０は、開口（示されない）、溝（示されない）、表面の不規則性（示されない）もしくは類似の改変のような、コーティング１８を受領かつ／もしくはこの容積を増大させるよう適合された手段をさらに包含してよく、ここで、該手段は、より多量のコーティングが堆積されるかもしれない増大された表面積を提供する。
【００３７】
他の被覆方法は微小突起上にコーティング溶液を噴霧することを包含する。噴霧することは、コーティング組成物のエアゾル懸濁液の形成を包含することができる。好ましい一態様において、約１０ないし約２００ピコリットルの液滴の大きさを形成するエアゾル懸濁液を微小突起上に噴霧し、そしてその後乾燥する。
【００３８】
今や図３および４を参照すれば、本発明の代替の一態様が示される。図３に示されるとおり、微小突起アレイは６０−６３に具体的に説明される部分に分割してよく、ここで、異なるコーティングを各部分に塗布し、それにより、単一の微小突起アレイが使用の間に１種以上の有益な作用物質を送達するよう利用されることを可能にする。今や図４を参照すれば、複数の微小突起１０を包含する微小突起アレイ５の断面図が示され、ここで、「パターンコーティング」が微小突起アレイ５に塗布されている。示されるとおり、微小突起１０のそれぞれは、参照数字６１−６４により示されるところの異なる生物適合性のコーティングで被覆されてよい。すなわち、別個のコーティングが個々の微小突起１０に塗布される。該パターンコーティングは、微小突起アレイの表面上に堆積される液体の位置決め（ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）のための分注系を使用して塗布することができる。堆積される液体の量は、好ましくは微小突起あたり０．１ないし２０ナノリットルの範囲にある。適する正確に計量される液体分注器の例は、Ｔｉｓｏｎｅ、米国特許第５，９１６，５２４号；同第５，７４３，９６０号；同第５，７４１，５５４号および同第５，７３８，７２８号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。微小突起コーティング溶液はまた、既知のソレノイド弁分注器を使用するインクジェット技術、任意の流体動因手段（ｆｌｕｉｄ ｍｏｔｉｖｅ ｍｅａｎｓ）、および電場の使用により全般に制御される位置決め手段を使用しても塗布することができる。印刷工業、もしくは当該技術分野で既知の類似の液体分注技術からの他の液体分注技術を、本発明のパターンコーティングを適用するために使用することができる。示されるとおり、微小突起１０のそれぞれは、参照数字６１−６４により示されるとおり、異なる生物適合性のコーティングで被覆されてよい。
【００３９】
本発明で使用される固体コーティングを形成するために微小突起に塗布される液体組成物は、生物適合性の担体および有益な作用物質を包含する液体組成物である。該作用物質は生物適合性の担体内に溶解してよいか、あるいは、該作用物質は担体内に懸濁してよい。固体コーティング中の有益な作用物質に対する生物適合性の担体の比は、約０．２：１重量／重量から約５：１重量／重量まで、好ましくは約０．５：１ないし約２：１重量／重量の範囲にわたってよい。生物適合性の担体は、ヒトアルブミン、生物工学的に作られた（ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸よりなる群から選んでよい。上の一覧は単に例示的であり、そしていかなる様式でも制限するとみなされるべきでなく、列挙されない他の生物適合性の担体を利用してよいことを企図している。既知の補助物質を、コーティングの質を高めるために生物適合性の担体に添加してよい。コーティングが実質的に乾燥される場合にそれがアモルファスガラス状物質を形成するような生物適合性の担体を選ぶ。なおさらに、生物適合性の担体はその接着特性について選ぶ。すなわち、実質的に乾燥している場合に、コーティングは微小突起から容易に取り除かれない。本発明のコーティングは、乏しい水安定性を有する有益な作用物質が、安定な様式で微小突起上に固体コーティングとして保持されることを可能にする。従って、乏しい水安定性を有する有益な作用物質を微小突起アレイ上に塗布してよく、ここで、微小突起アレイは後の時間の使用のために貯蔵所に置くことができる。なおさらに、生物適合性の担体は、好ましくは、微小突起アレイを角質層内に配置しかつ水性の体液（例えば表皮中で）と接触させる場合に有益な作用物質が迅速に送達されるような良好な水溶解性の特性を表す。微小突起コーティングからの有益な作用物質の送達の速度は、固体の生物適合性の担体が良好な水溶解性を有する場合に高められる。こうした場合には、コーティングは皮膚貫通に際して迅速に溶解され、それにより有益な作用物質を放出する。この能力は、患者が有益な作用物質、とりわけワクチンおよび／もしくは抗原の形態のものに対するアレルギー反応の兆候を表している場合に医師が迅速に決定することを可能にする。
【００４０】
コーティングの厚さは、単位面積あたりの微小突起の密度ならびにコーティング組成物の粘度および濃度、ならびに選ばれたコーティング方法に依存する。一般に、コーティングの厚さは５０マイクロメートル未満でなければならない。より厚いコーティングは、角質層を貫通することに際して微小突起の脱落の傾向を有するからである。好ましい平均のコーティングの厚さは、微小突起表面から垂直に測定される際に３０マイクロメートル未満である。一般に、平均のコーティングの厚さは微小突起アレイの被覆された部分全体にわたって測定する。より好ましくは、コーティングの厚さは約１マイクロメートルないし約１０マイクロメートルである。
【００４１】
コーティングとともに利用される有益な作用物質は、約１ミリグラムもしくはそれ未満、好ましくは約０．２５ミリグラムもしくはそれ未満の用量を必要とする高効力の作用物質である。この範囲内の有益な作用物質の量を、図１に示される型の微小突起アレイ上に被覆することができる。こうした微小突起アレイは、１０平方センチメートルまでの面積、および、シート１平方センチメートルあたり５００個の微小突起までの微小突起密度を有するかもしれない。
【００４２】
微小突起を被覆するのに使用される液体組成物は、生物適合性の担体、送達されるべき有益な作用物質、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製する。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物であることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、約１ないし３０重量％の有益な作用物質濃度を有することができる。コーティングは、微小突起アレイ上に堆積された後に、風乾、真空乾燥、凍結乾燥および／もしくはそれらの組合せのような既知の乾燥方法を利用して乾燥する。「乾燥された」という用語は揮発性液体を実質的に含まないことを意味することが理解されるべきである。水性のコーティング溶液もしくは懸濁液の場合には、コーティングは典型的に若干の水分を保持し、より典型的には、コーティングは、微小突起アレイを取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量を保持する。従って、当業者は、「乾燥した」コーティングが無水である必要がないことを認識するであろう。あるいは、コーティングは無水でありそして従って水を含有しなくてもよい。
【００４３】
他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングの必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥されたコーティングの物理的完全性に有害に影響を及ぼさない限りは、コーティングに添加してもよい。
【００４４】
記述されたところの被覆された微小突起アレイを、上述されたところのワクチンを送達するのに利用してよい。被覆された微小突起は、脱感作処置もしくはアレルギー試験のためにアレルゲンを送達させるのに利用してよいこともまた企図している。例えば、多くの人々が複数のアレルゲン（すなわちチリダニ、ネコ、イヌ、花粉など）に対するアレルギーを発生する。
【００４５】
代替の一態様において、生物適合性の担体は、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオースよりなる群から選んでもよい。加えて、上のいずれも、ヒトアルブミンの生物適合性の担体に添加してよい。
【００４６】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施することを可能にするために示す。それらは本発明の範囲を制限するとみなされるべきでなく、しかし、単にその代表であるとしてみなされるべきである。
【実施例１】
【００４７】
ヒトアルブミン乾燥薄膜
チタン微小突起上に固体コーティングを形成する水性アルブミン溶液の能力を試験するために、被覆された微小突起アレイを以下の様式で製造した。ヒトアルブミンをモデル生物適合性担体として利用した（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、画分（Ｆｒａｃｔｉｏｎ）Ｖ）。４０、２０および１０重量パーセントのヒトアルブミンを含有する溶液を滅菌水中で調製した。これらの溶液のアリコートに、フルオレセイン（乾燥されたコーティングの後の可視化のため添加されるマーカー）を、１ミリモル濃度の最終濃度で添加した。この溶液の１マイクロリットルの一滴を、約１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げた。該溶液を室温で約１時間乾燥させた。蛍光顕微鏡検査は、コーティングが、乾燥している場合にアモルファスガラス状の表面を形成したことを示した。乾燥薄膜の水中での再溶解は迅速かつ完全であった。
粒子懸濁液
微細な粒子の形態の薬物代理物（ｄｒｕｇ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を含有するコーティングを有する微小突起アレイを以下の様式で製造した。４０重量パーセントのヒトアルブミン溶液を水中で調製した。この溶液５０マイクロリットルに、５０マイクロリットルの０．５マイクロメートル蛍光ビーズ（すなわち薬物代理物）の２０重量パーセントの懸濁液を添加した。この懸濁液の１マイクロリットルの一滴を、およそ１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げ、そして室温で約１時間風乾させた。この懸濁液５０マイクロリットルを、微小突起アレイ上にもまた広げかつ送風乾燥した。蛍光顕微鏡検査は、蛍光ビーズがアルブミンマトリックス中に均一に分散されたこと、および微小突起アレイのコーティングが有効であったことを立証した。ヒトアルブミンを用いて調製されたコーティングは、この高粒子濃度でガラス様の特性を有した。加えて、該粒子は再水和後に容易に解放された（ｆｒｅｅｄ）。類似の実験を、多様な大きさ（０．０２から０．５マイクロメートルまでの範囲にわたる）の蛍光ビーズを用いて実施した。最終ビーズ濃度は２０重量パーセントであり、また、ヒトアルブミンは１重量パーセントであった。同様に、顕微鏡検査は、蛍光ビーズがアルブミンの乾燥したコーティング中に均一に分散されることを示した。場合のそれぞれで、粒子は再水和後に乾燥したコーティングから容易に解放された。対照的に、０．５マイクロメートルの蛍光ビーズの１０重量パーセント懸濁液を水中で調製し、そしてチタン箔上に該懸濁液を塗布するための試みを行った場合、広がりは非常に乏しく、かつ、乾燥した後にコーティングは非常に不均質であることが見出された。
【実施例２】
【００４８】
シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）懸濁液
被覆された微小突起アレイを以下の様式で製造した。ＣＳＡは治療薬で使用される水不溶性ペプチド薬物（１２００ダルトンの分子量）である。１０ミリグラムのＣＳＡを乾燥粉砕した。この粉末に、９０マイクロリットルの２０重量パーセントヒトアルブミン溶液を添加しかつ均質化して、水中でＣＳＡ粉末を調製した。この懸濁液に、フルオレセイン（後の可視化のため添加されるマーカー）を１ミリモル濃度の最終濃度で添加した。この懸濁液の１マイクロリットルの一滴を、１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げ、そして室温で約１時間乾燥させた。蛍光顕微鏡検査は、ＣＳＡ粒子がアルブミンマトリックス中に均一に分散されたことを立証した。１マイクロメートルから２５マイクロメートルまでの範囲にわたるＣＳＡ粒子は、再水和後に容易に解放された。
【実施例３】
【００４９】
可溶性薬物
ヒトアルブミンの４０重量パーセント溶液を水中で調製した。この溶液５０マイクロリットルに、５０マイクロリットルのリドカイン塩酸塩の４０重量パーセント水性溶液を添加した。アルブミンを含有しない対照溶液もまた調製した。これらの溶液の１マイクロリットルの一滴を、およそ１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げた。溶液を室温で約１時間風乾させた。検査は、アルブミン／リドカイン混合物の乾燥薄膜がガラス質のアモルファス表面を形成したことを示した。水中でのコーティングの再溶解は迅速かつ完全であった。対照的に、リドカイン溶液は、後の貯蔵に不適の非常に吸湿性の薄膜を形成した。
【００５０】
２０重量％ヒト成長ホルモン（２０重量％ｈＧＨ）および２０重量％ショ糖を含有する水性溶液を調製した。微小突起アレイ（微小突起長さ２５０μｍ、アレイあたり５９５個の微小突起）は皮膚接触面積２ｃｍ２を有した。該微小突起の先端は、該アレイを２００１年３月１６日出願の米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書に開示される方法および装置を使用してｈＧＨ／ショ糖溶液を運搬する回転するドラム上を通過させることにより、本溶液で被覆した。４回の連続する被覆を各微小突起アレイ上で４℃で実施した。アレイ上に被覆されるタンパク質の量を総タンパク質アッセイにより評価した。平均で９．５±０．９μｇのｈＧＨがアレイあたりに被覆された。走査型電子顕微鏡検査は、コーティングの微小突起間の良好な均一性を示し、コーティングは微小突起先端の最初の１００μｍに制限された。微小突起それ自身上で、コーティングは不均一に分布されて見出された。固体コーティングの大部分は、微小突起の被覆された領域の面の幾何学的中心上に中心を決められた頂点に配置されたようであった。真空チャンバー中での２日の貯蔵後に、固体コーティングは、割れの非存在を伴う非常に滑らかな表面を提示し、そして微小突起に非常にきつく接着することが立証された。コーティングの最大の測定された厚さは約４μｍであった一方、被覆された領域全体にわたる平均の計算された厚さはわずか約１．７μｍであった。全体として、該コーティングは、皮膚中への微小突起の穿通に対する最小限の影響および穿通の間の微小突起からの薬物の最小限の除去と矛盾しない、良好な空気力学および良好な接着を提示した。
【００５１】
ｈＧＨで先端被覆されたアレイのいくつかを、その後、無毛モルモットでの薬物送達研究に使用した。被覆された微小突起アレイの適用は、ばねで駆動される衝撃アプリケーター、もしくは２０００年１０月１３日出願の米国特許出願第６０／２４０，３０７号明細書に開示される型を使用する衝撃アプリケーター（総エネルギー＝０．４ジュール、１０ミリ秒未満で送達される）を使用して行った。アレイは、３匹の動物の群で、適用後５秒、５分もしくは１時間、皮膚上に残した。血液を、ＥＬＩＳＡによる血漿ｈＧＨ測定のための時間間隔で収集した。該結果は、ｈＧＨ送達が全部の装着時間（ｗｅａｒｉｎｇ ｔｉｍｅ）で同一であったことを示した。平均して、５μｇのｈＧＨが各動物で送達され、これは被覆された用量のおよそ５０％に相当する。微小突起送達からの生物学的利用率が皮下投与のもの（６５％）に類似であったと仮定すれば、被覆された用量の約８０％が皮膚中に送達された。加えて、皮下注入と比較して、より迅速な発生が微小突起投与後に観察された（それぞれ６０分および３０分のｔｍａｘ；それぞれ５ｎｇ／ｍＬおよび１３ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ）。最後に、５分の装着時間群は最小のＣＶ（３０％）を有し、これは皮下注入後に観察されたもの（５０％）よりなおより小さい。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本発明は、今や、付随する図面（ｄｒａｗｉｎｇｓ）および図面（ｆｉｇｕｒｅｓ）に具体的に説明される好ましい態様を参照してより詳細に記述することができ、ここで：
【図１】発明にかかる、微小突起アレイの一例の一部分の透視図であり；
【図２】発明にかかる、微小突起上に堆積されたコーティングを伴う図１の微小突起アレイの透視図であり；
【図２Ａ】発明にかかる、図２中の線２Ａ−２Ａに沿ってとられた単一の微小突起１０の断面図であり；
【図３】発明にかかる、微小突起アレイの多様な部分への分割を具体的に説明する微小突起アレイの皮膚近位側の図であり；
【図４】発明にかかる、異なるコーティングが異なる微小突起に塗布されてよい代替の一態様を具体的に説明する微小突起アレイの側断面図であり；および
【図５】発明にかかる、接着性の裏打ちを有する微小突起アレイの側断面図である。
【０００１】
本発明は、皮膚を横断する作用物質を投与することおよびその経皮送達を高めることに関する。より具体的には、本発明は、その上に配置された実質的に乾燥したコーティングを有する皮膚を貫通する微小突起を使用して角質層を通して生物学的有効成分を投与するための薬物送達系に関し、ここで有益な作用物質はコーティング内に含有される。微小突起は非常に浅い深さのみ、好ましくは血液を運搬する毛細血管に達するには浅すぎるまで皮膚を貫通する。作用物質の送達は、微小突起が患者の皮膚の最外層（１種もしくは複数）を貫通しかつコーティング中に含有される有効成分を患者の皮膚組織に放出する場合に達成される。
【背景技術】
【０００２】
薬物は最も便宜的には経口でもしくは注入によるかのいずれかで投与される。不幸なことに、多くの医薬は経口で投与される場合に完全に無効であるか、もしくは徹底的に低下された有効性のものである。それらは吸収されないかもしくは血流に進入する前に有害に影響を及ぼされるかのいずれかであり、そして従って所望の活性を所有しないからである。経口送達と比較した場合の経皮送達は、消化管の過酷な環境を回避し、胃腸の薬物代謝を迂回し、初回通過効果を低下させ、そして消化器および肝の酵素による可能な不活性化を回避する。逆に、消化管は経皮投与の間に薬物にさらされない。他方、血流中への医薬の直接注入は、投与における医薬の改変のないことを確実にしつつ、困難、不便、苦痛を伴いかつ不快な処置であり、ときに乏しい患者コンプライアンスをもたらす。これはとりわけ、ワクチン接種が一連の注入で筋肉内に送達されなければならない小児のワクチン接種について真実である。
【０００３】
これゆえに、原則として、経皮送達は、そうでなければ皮下注入もしくは静脈内注入を介して送達されることを必要とすることができる薬物の投与方法を提供する。
【０００４】
「経皮」という語は、局所もしくは全身治療のために皮膚中にもしくは皮膚を通る作用物質（例えば薬物のような治療薬）の送達を意味するために本明細書で使用する。経皮作用物質送達は、受動拡散を介する、ならびに電気（例えばイオントフォレーシス）および超音波（例えばフォノフォレーシス）を包含する他の外的エネルギー源による送達を包含する。薬物は角質層および表皮双方を横断して拡散する一方、無傷の角質層を通る拡散速度はしばしば制限する段階である。多くの化合物が、単純な受動的経皮拡散により達成することができるよりも大きな送達速度を必要とする。注入に比較した場合、経皮的な作用物質送達は関連する疼痛を排除しかつ感染の可能性を低下させる。理論的には、作用物質投与の経皮経路は、多くの治療的タンパク質の送達において有利である可能性がある。タンパク質は胃腸の分解を受けやすく、また、乏しい胃腸の取込みを表すからである。加えて、経皮装置は注入より患者とってより許容できる。しかしながら、医学上有用なペプチドおよびタンパク質の経皮的流動は、しばしば、これらの分子の大きな大きさ／分子量により治療的に有効であるには不十分である。しばしば、送達速度もしくは流動は、所望の効果を生じさせるのに不十分であるか、もしくは、作用物質は標的部位、例えば患者の血流に達する前に分解される。
【０００５】
受動的経皮薬物送達系は、一般に、薬物を投与するために受動拡散に頼る一方、能動的経皮薬物送達系は薬物を送達するのに外的エネルギー源（例えば電気）に頼る。受動的経皮薬物送達系はより一般的である。受動的な経皮の系は、薬物が皮膚を通りかつ患者の身体組織もしくは血流中に拡散する、皮膚と接触するよう適合された高濃度の薬物を含有する薬物リザーバを有する。経皮的な薬物の流動は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理的／化学的特性、ならびに皮膚を横切る濃度勾配に依存する。多くの薬物に対する低い皮膚浸透性のため、経皮送達は制限された応用を有していた。この低浸透性は、主に、脂質二重層により取り巻かれたケラチン線維（ケラチノサイト）で満たされた平坦な死細胞よりなる皮膚の最外層、角質層に帰される。脂質二重層の高度に秩序正しい構造は、角質層に比較的浸透不可能な特徴を賦与する。
【０００６】
受動的経皮拡散薬物流動の一般的な一増大方法は、皮膚浸透増強剤で皮膚を前処理すること、もしくは薬物とともに共送達することを必要とする。浸透増強剤は、薬物が送達される身体表面に適用される場合に、それを通る薬物の流量を高める。しかしながら、経皮的タンパク質輸送の増強におけるこれらの方法の効率は、少なくともより大きなタンパク質について、それらの大きさにより制限されている。能動的輸送系は、角質層を通る薬物の流動を補助する外的エネルギー源を使用する。経皮薬物送達のための１つのこうした増強は「電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」と称される。この機構は、皮膚のような身体表面を通る作用物質の輸送において補助する電流の適用をもたらす電位を使用する。他の能動的輸送系は、外的エネルギー源として超音波（フォノフォレーシス）もしくは熱を使用する。
【０００７】
経皮的に送達されている作用物質の量を高めるために、皮膚の最外層を機械的に浸透もしくは混乱させてそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みもまた存在する。スカリファイヤー（ｓｃａｒｉｆｉｅｒ）として知られる初期のワクチン接種装置は、一般に複数の歯または針を有し、これらを皮膚に適用して、適用の領域を引っ掻くかもしくは小さな切り傷を作成する。ワクチンは、特許文献１に記述されるように、あるいは、特許文献２；もしくは特許文献３もしくは特許文献４に示されかつ記述されるところのスカリファイヤーの歯に塗布されるかもしれない湿らされた液体として、皮膚上に局所的に適用されたかのいずれかであった。スカリファイヤーは、部分的に、非常に少量のワクチンのみが患者を免疫化することにおいて有効であるように皮膚中に送達される必要があるため、皮内ワクチン送達に示唆された。さらに、送達されるワクチンの量はとりわけ決定的に重要であるわけではない。最小量が満足すべき免疫感作ならびに過剰の量を達成するためである。しかしながら、薬物を送達するためのスカリファイヤーの使用における重大な一欠点は、経皮的な薬物の流動および送達される生じる投薬量の決定における困難である。最小量が送達されたかどうかを測定することができないからである。例えば、多くの例において、皮内ワクチン接種装置の皮膚を貫通する歯上に配置される作用物質は、皮膚を貫通する間に歯を離れる。さらに、多くの有益な作用物質は、歯もしくは他の皮膚を貫通する微小突起上に被覆された後に良好な接着特性を有さず、その結果、有益な作用物質は微小突起の表面から容易に取り除かれる。例えば、有益な作用物質の一部分が使用の間に微小突起から取り除かれそして患者に送達されないかもしれず、患者が必要とされる（ｎｅｅｄｅｄ）もしくは必要とされる（ｒｅｑｕｉｒｅｄ）十分な投薬量を受領しないかもしれない状況をもたらす。また、それを穿刺から逸らさせかつそれに抵抗させる皮膚の弾性（ｅｌａｓｔｉｃ）、弾性（ｒｅｓｉｌｉｅｎｔ）かつ変形する性質により、小さな貫通要素はしばしば皮膚に均一に穿通せず、かつ／もしくは皮膚穿通に際して作用物質の液体コーティングをぬぐわれる。加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作成された穿刺もしくはスリットは、角質層からの貫通要素の除去後に閉鎖する傾向があった。従って、皮膚は、穿通に際して小さな貫通要素を被覆する有効成分を除去するよう作用する。さらに、貫通要素により形成される小さなスリットは装置の除去後に迅速に治癒し、従って、貫通要素により創製された通路を通る作用物質の通過を制限し、そして順にこうした装置の経皮的流動を制限する。
【０００８】
経皮的薬物送達を高めるために小さな皮膚貫通要素を使用する他の装置は、特許文献５；特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１；ならびに特許文献１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４および２５（全部はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示される。これらの装置は皮膚の最外層（すなわち角質層）を貫通するための多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献中に開示される貫通要素は、一般に、パッドもしくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。貫通要素は、これらの装置のいくつかにおいては極めて小さく、いくつかはわずか約２５〜４００マイクロメートルの寸法（すなわち微小刃の長さおよび幅）、ならびにわずか約５〜３０マイクロメートルの微小刃の厚さを有する。これらの小さな貫通／切断要素は、それを通る高められた経皮的作用物質送達のために、角質層中に相応して小さな微小スリットを作成する。
【０００９】
一般に、これらの系は、薬物を保持するためのリザーバ、および装置それ自身の中空の歯によるような角質層を通るリザーバからの薬物を移動するための送達系もまた包含する。こうした装置の一例は特許文献２６に開示され、それは液体薬物リザーバを有する。該リザーバは、小さな管状要素を通りかつ皮膚中に液体薬物を押し出すよう加圧しなければならない。これらのような装置の欠点は、加圧式液体リザーバを追加することの追加される複雑さおよび費用、ならびに圧に駆動される送達系の存在による複雑さを包含する。これらの系の別の欠点は、それらが、液体リザーバ内の有益な作用物質の分解による制限された貯蔵寿命を有することである。
【特許文献１】
Ｒａｂｅｎａｕに交付された米国特許第５，８４７，７２６号明細書
【特許文献２】
Ｇａｌｙに交付された米国特許第４，４５３，９２６号明細書
【特許文献３】
Ｃｈａｒｃｏｒｎａｃに交付された米国特許第４，１０９，６５５号明細書
【特許文献４】
Ｋｒａｖｉｔｚに交付された米国特許第３，１３６，３１４号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願第０４０７０６３Ａ１号明細書
【特許文献６】
Ｇｏｄｓｈａｌｌらに交付された米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献７】
Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに交付された米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献８】
Ｇｒｏｓｓらに交付された米国特許第５，２７９，５４４号明細書
【特許文献９】
Ｌｅｅらに交付された米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献１０】
Ｇｅｒｓｔｅｌらに交付された米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献１１】
Ｋｒａｖｉｔｚらに交付された米国特許再交付第２５，６３７号明細書
【特許文献１２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７１５５号明細書
【特許文献１３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７２５６号明細書
【特許文献１４】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／１７６４８号明細書
【特許文献１５】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／０３７１８号明細書
【特許文献１６】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／１１９３７号明細書
【特許文献１７】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献１８】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書
【特許文献１９】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４１号明細書
【特許文献２０】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４２号明細書
【特許文献２１】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献２２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／６４５８０号明細書
【特許文献２３】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２８０３７号明細書
【特許文献２４】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９２９８号明細書
【特許文献２５】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９３６５号明細書
【特許文献２６】
第ＷＯ ９３／１７７５４号明細書
【発明の開示】
【００１０】
本発明の装置および方法は、その中に有益な作用物質を含有する固体の実質的に乾燥したコーティングで被覆される複数の微小突起を包含する微小突起アレイを使用して生物学的有効成分を経皮的に送達することにより、これらの制限を克服する。本発明は、角質層中への配備前に有益な作用物質を保護するアモルファスガラス状コーティングで複数の角質層を貫通する微小突起を被覆することによる、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトの角質層を通る、薬理学的有効成分であるかもしれない有益な作用物質を送達するための装置および方法に向けられる。有益な作用物質は、複数の皮膚を貫通する微小突起上の固体のコーティングから送達される場合に有効であるために十分に強力であるように選択される。該コーティングは、好ましくは、微小突起が患者の組織内に配置される場合にコーティングが容易にかつ迅速に溶解して、それにより有益な作用物質を放出するような、十分な水溶解性を有する。さらに、該コーティングは、該アレイの患者組織中への挿入の間に該コーティングが微小突起から取り除かれないように微小突起の表面に十分に接着される。
【００１１】
本発明の好ましい一態様は、角質層を通って有益な作用物質を送達するための装置よりなり、該装置は、複数の角質層を貫通する微小突起；および微小突起上に配置される固体コーティング（ここで該固体コーティングは最低１種の有益な作用物質および生物適合性の担体を包含する）を包含する。
【００１２】
本発明の別の好ましい態様において、それを通って有益な作用物質を送達するための角質層を通る複数の微小スリットを形成するための装置が提供され、該装置は、支持体から伸長する複数の微小突起（該微小突起は約５００マイクロメートル未満の深さまでヒトの皮膚を貫通するよう大きさを決められかつ配置される）、ならびに微小突起上に配置された固体コーティング（ここで該固体コーティングは有益な作用物質および生物適合性の担体を包含する）を包含する。
【００１３】
本発明の別の好ましい態様において、それを通って有益な作用物質を送達するための角質層を通る複数の微小スリットを形成するための装置が提供され、該装置は、支持体から伸長する複数の微小突起（該微小突起は約５００マイクロメートル未満の深さまでヒトの皮膚を貫通するように大きさを決められかつ配置される）、ならびに微小突起上に配置された固体コーティング（ここで該固体コーティングは有益な作用物質およびアルブミン担体を包含する）を包含する。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様において、皮膚の角質層を通した有益な作用物質の送達方法が提供され、該方法は、複数の角質層を貫通する微小突起を有する微小突起アレイを提供すること（該微小突起は有益な作用物質および生物適合性の担体を含有する生物適合性のコーティングで被覆される）、ならびに微小突起に予め決められた皮膚部位の角質層を貫通させて、それにより有益な作用物質が皮膚組織中に放出されること、を包含する。
【００１５】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれは生物適合性の担体および異なる有益な作用物質を含有する。該微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられ（ｓｈａｐｅｄ）かつ構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１６】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれはアルブミン担体および異なる有益な作用物質を含有する。該微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられかつ構成された複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１７】
本発明の別の好ましい態様において、患者に複数の有益な作用物質を送達するための装置が提供され、該装置は、アレイ中の微小突起上に配置される複数の固体コーティングを含んで成る微小突起アレイを包含する。好ましくは、多様なコーティングがアレイの別個の領域上に配置される。コーティングのそれぞれは生物適合性の担体および異なる有益な作用物質を含有する。微小突起アレイは、該アレイが皮膚に適用される場合に角質層を通る複数の微小スリットを形成するよう大きさを決められ、形づくられかつ構成された複数の微小突起を有し、ここで有益な作用物質が皮膚組織中に送達される。
【００１８】
本発明の別の好ましい態様において、微小突起アレイ中の微小突起上に固体コーティングを形成するために有用な組成物が提供され、該組成物は有益な作用物質および生物適合性の担体を包含し、ここで該組成物は液体の形態で微小突起に塗布されそして微小突起アレイ上の固体コーティングを形成し、また、ここで該固体コーティングはコーティングの水和に際してコーティングからの有益な作用物質の放出を可能にする。
【００１９】
本発明の別の好ましい態様において、微小突起アレイ中の微小突起上に固体コーティングを形成するために有用な組成物が提供され、前記組成物は有益な作用物質およびアルブミン担体を含んで成り、ここで前記組成物は液体の形態で微小突起に塗布されそして前記微小突起アレイ上の固体コーティングを形成し、また、ここで該固体コーティングはコーティングの水和に際してコーティングからの有益な作用物質の放出を可能にする。
【００２０】
コーティングの厚さは好ましくは微小突起の厚さ未満であり、より好ましくは、該厚さは５０マイクロメートル未満、および最も好ましくは２５マイクロメートル未満である。一般に、コーティングの厚さは微小突起の表面にわたって測定される平均の厚さである。コーティングの厚さは、一般に、コーティング液体の複数の被膜を適用することに増大させることができ、被膜を連続する被覆の間に実質的に乾燥させる。
【００２１】
微小突起を被覆するための生物適合性の担体は、十分な接着特性を有しかつ有益な作用物質との有害な相互作用を回避するよう選択する。生物適合性の担体は、好ましくはまた良好な溶解性の特性も所有する。最も好ましい生物適合性の担体は、アルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸よりなる群から選択される。有益な作用物質は１０００マイクログラムまでの量で有効であるのに十分な生物学的活性を有しなければならない。好ましい有益な作用物質は、強力な薬物、ワクチンおよび脱感作剤よりなる群から選ばれる。
【００２２】
コーティングは既知の被覆方法を使用して微小突起に塗布することができる。例えば、微小突起は、生物適合性の担体および有益な作用物質を含有する水性コーティング溶液に浸積することができる。あるいは、コーティングは、噴霧被覆および／もしくは微小流体分散技術により塗布してもよい。より好ましくは、コーティングは、２００１年３月１６日出願の米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書（その開示はこれによりそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示される装置および方法を使用して塗布してもよい。
【００２３】
本発明の別の局面において、角質層を貫通する微小突起は、シート、好ましくは金属シートから成形され、ここで、微小突起は、シートをエッチングもしくは押抜きすることにより成形され、そしてその後、微小突起はシートの面から折り畳まれもしくは曲げられる。コーティングは微小突起の成形前にシートに塗布することができる一方、好ましくは、コーティングは、微小突起が切断もしくはエッチングされた後、しかしシートの面から折り畳まれる前に塗布する。微小突起がシートの面から折り畳まれもしくは曲げられた後に被覆することがより好ましい。
［発明を実施するための形態］
定義：
別の方法で述べられない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味するところを有する。
【００２４】
「経皮」という用語は、局所もしくは全身治療のために皮膚中へのおよび／もしくは皮膚を通した作用物質の送達を意味する。
【００２５】
「経皮的流動」という用語は経皮送達の速度を意味する。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、補充作用物質（１種もしくは複数）を、作用物質が投与される前、作用物質の経皮的流動の前および間、作用物質の経皮的流動の間、作用物質の経皮的流動の間および後、ならびに／もしくは作用物質の経皮的流動の後のいずれかに経皮的に投与することを意味する。加えて、２種もしくはそれ以上の作用物質を微小突起上に被覆して、作用物質の共送達をもたらしてもよい。
【００２７】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」および「有益な作用物質」という用語は、約１ミリグラム未満、および好ましくは約０．２５ミリグラム未満の量で投与される場合に治療上有効である、薬物、ワクチン、脱感作剤、アレルゲンのような作用物質、または薬物、ワクチン、脱感作剤もしくはアレルゲンを含有する物質の組成物もしくは混合物を指す。従って、「生物学的有効成分」および「有益な作用物質」という用語は、非常に低用量で有効である作用物質のみを包含する。これらの用語はとりわけ、強力な薬物、ポリペプチド、タンパク質、脱感作剤、ワクチンおよびアレルゲンを包含する。こうした作用物質の例は、制限なしに、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨ類似物（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンおよびナプファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、バソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨ類似物、カルシトニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４、Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）およびグルカゴンのようなポリペプチドおよびタンパク質薬物；フェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルのような鎮痛薬；インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水痘ワクチン、天然痘ワクチンおよびジフテリアアクチンのようなワクチンで使用される抗原；ならびにネコ、チリダニ、イヌおよび花粉アレルゲンのような脱感作剤を包含する。
【００２８】
「有効量」もしくは「有効率」という用語は、所望の、しばしば有益な結果を遂げるのに必要とされる薬理学的有効成分の量もしくは率を指す。コーティング中で使用される有益な作用物質の量は、所望の結果を達成するための有益な作用物質の有効量を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の有益な作用物質、送達の部位、治療されている病状の重症度、所望の効果（例えば免疫応答の刺激に対する薬理学的効果）、ならびにコーティングから皮膚組織中への作用物質の送達についての溶解および放出の動力学に依存して広範に変動することができる。微小突起上のコーティング中に組込まれかつ本明細書に記述される方法により経皮的に送達される有益な作用物質の有効量の正確な範囲を定義することは実際的でない。しかしながら、一般に、微小突起はコーティングを運搬するための制限された表面積を伴う大きさにされるため、本発明の装置で利用されるこうした作用物質は強力な作用物質と定義する。一般に、所望の治療を達成するために必要とされる作用物質の量は約１ミリグラム未満、より好ましくは約０．２５ミリグラム未満である。
【００２９】
「微小突起」もしくは「微小刃」という用語は、生存する動物、とりわけヒトの皮膚の角質層を通って下にある表皮層もしくは表皮および真皮層中に貫通もしくは切断するように適合される貫通要素を指す。該貫通要素は、重大な出血を引き起こすことができる深さまで皮膚を貫通すべきでなく、そして、好ましくは、出血を引き起こさない深さまで皮膚を貫通する。典型的には、該貫通要素は５００マイクロメートル未満、好ましくは２５０マイクロメートル未満の刃の長さを有する。微小突起は、典型的には、約５マイクロメートルないし約５０マイクロメートルの幅および厚さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成形してよい。さらに、微小突起は、より多量のコーティングを受領するための手段を含有してよい。例えば、微小突起は、凹み、リザーバ、溝、もしくはコーティングを保持するための類似の幾何学的特徴を含有してよい。
【００３０】
本明細書で使用されるところの「微小突起アレイ」という用語は、角質層を貫通するための一列に配置された複数の微小突起を指す。微小突起アレイは、薄いシートから複数の微小突起をエッチングもしくは押抜きすること、ならびに微小突起をシートの面から折り畳むかもしくは曲げて図１およびＴｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号明細書に示されるもののような形状を形成することにより成形されるかもしれない。微小突起アレイはまた、Ｚｕｃｋ、米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されるところの細片（１個もしくは複数）のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する１個もしくはそれ以上の細片を成形することによるような、他の既知の様式で成形されるかもしれない。他の微小突起アレイ、およびそれの作成方法は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書およびＫａｍｅｎ、米国特許第５，９８３，１３６号明細書に開示される。微小突起アレイはまた、乾燥した薬理学的有効成分を保持する中空針の形態であってもよい。
【００３１】
「パターンコーティング」という用語は、微小突起の選択された領域上に作用物質を被覆することを指す。１種以上の作用物質を単一の微小突起アレイ上に被覆してよい。パターンコーティングは、微小ピペット操作（ｍｉｃｒｏｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）およびインクジェット印刷のような既知の微小流体分散技術を使用して、微小突起に塗布することができる。
【００３２】
「コーティング」という用語は生物適合性の担体および有益な作用物質を包含する組成物を指し、ここで、該作用物質は担体内に懸濁もしくは溶解されるかもしれない。コーティングは、その接着特性、その安定化特性、表皮層内で迅速に溶解されるその能力、ならびに微小突起上で実質的に乾燥される場合に可溶性作用物質および不溶性作用物質を保持する無定形のガラス質構造を形成するその能力について選択される。
［詳細な記述］
本発明は、それの必要な患者に有益な作用物質を経皮的に送達するための装置を提供する。該装置はそれから伸長する複数の角質層を貫通する微小突起を有する。該微小突起は角質層を通って下にある表皮層もしくは表皮および真皮層に貫通するよう適合されるが、しかし、重大な出血を引き起こすほど深く浸透しない。該微小突起は、有効成分を含有するその上の実質的に乾燥したコーティングを有する。皮膚の角質層を貫通することに際して、該コーティングは体液（細胞内液および間質液のような細胞外液）により溶解され、そして有益な作用物質が放出される。
【００３３】
コーティングの溶解および放出の動力学は、薬物の性質、コーティング方法、コーティングの厚さおよびコーティングの組成（例えば、コーティング製剤添加物の存在）を包含する多くの因子に依存することができる。放出の動力学のプロフィルに依存して、被覆された微小突起を、延長された時間の期間（例えば約１時間まで）の間、皮膚と貫通する関係に維持することが必要であるかもしれない。これは、接着剤を使用して皮膚に微小突起アレイを固定することにより、もしくは、第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書（その開示はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に記述されるもののような固定された微小突起を利用することにより、達成することができる。あるいは、コーティングは迅速に溶解されるかもしれず、その場合、微小突起アレイは、比較的少量の時間（例えば１分未満）の間、皮膚と接触することのみを必要とする。なおさらに、本発明の微小突起アレイは、人的に、もしくは、より好ましくは、２０００年１０月１３日出願の米国特許出願第６０／２４０，３０７号および２０００年１０月１３日出願の同第６０／２４０，４３６号明細書（それらの開示はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に示されかつ記述されるもののようなアプリケーターを使用して、患者の皮膚上に配備してよい。
【００３４】
図１は、本発明での使用のための角質層を貫通する微小突起アレイの一態様を具体的に説明する。図１に示されるとおり、微小突起アレイ５の一部分は複数の微小突起１０を包含する。該微小突起１０は、開口部１４を有するシート１２から実質的に９０度の角度で伸長する。図５に示されるとおり、シート１２は、シート１２のための裏打ち１５を包含する送達貼付剤に組み込まれてよい。裏打ち１５は、裏打ち１５および微小突起アレイ５を患者の皮膚に接着させるための接着剤１６をさらに包含してよい。本態様において、微小突起１０は、シート１２の面から複数の微小突起１０をエッチングもしくは押抜きのいずれかをすることにより成形する。微小突起アレイ５は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金のような金属、もしくはプラスチックのような類似の生物適合性素材から製造してよい。微小突起アレイ５は、好ましくはチタンから構成される。金属の微小突起部材は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０３８，１９６号明細書；Ｚｕｃｋ 米国特許第６，０５０，９８８号明細書；およびＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。本発明で使用することができる他の微小突起部材は、シリコンをエッチングすることにより、チップエッチング技術を利用することにより、もしくはエッチングされた微小金型を使用してプラスチックを成形する（ｍｏｌｄｉｎｇ）ことにより、成形する（ｆｏｒｍｅｄ）。シリコンおよびプラスチックの微小突起部材は、Ｇｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００３５】
図２は、微小突起１０が生物適合性のコーティング５０で被覆された微小突起アレイ５を具体的に説明する。生物適合性のコーティング５０は、微小突起１０を部分的にもしくは完全に覆うかもしれない。生物適合性のコーティング５０は、微小突起が成形される前もしくは後に微小突起に塗布することができる。
【００３６】
微小突起上のコーティング５０は、多様な既知の方法により形成させることができる。こうした一方法は浸積被覆である。浸積被覆は、有益な作用物質を含有するコーティング溶液中に微小突起を部分的にもしくは完全に浸積することにより微小突起を被覆するための手段として記述することができる。あるいは、装置全体をコーティング溶液中に浸積することができる。多くの例で、コーティング内の有益な作用物質は非常に高価であるかもしれず、従って、微小突起の先端のみを被覆することが好ましいかもしれない。微小突起の先端を被覆する装置および方法は、２００１年３月１６日出願のＴｒａｕｔｍａｎら 米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。上の引用される出願で示されるとおり、該被覆装置は、微小突起それら自身にのみコーティングを塗布し、そしてそれから微小突起が突き出る支持体／シート上に塗布しない。これは、有益な作用物質の費用が比較的高く、そして従って有益な作用物質を含有するコーティングを、患者の角質層の下に貫通することができる微小突起アレイの部分上にのみ配置するべきである場合に、望ましいかもしれない。この被覆技術は、皮膚貫通の間に微小突起から容易に取り除かれない滑らかなコーティングを自然に形成するという付加される利点を有する。微小突起先端のコーティングの滑らかな断面を、図２Ａにより明瞭に示す。微小流体噴霧もしくは印刷技術のような他のコーティング技術を使用して、図２に示されるところの微小突起１０の先端上にコーティング１８を正確に堆積する（ｄｅｐｏｓｉｔ）ことができる。微小突起１０は、開口（示されない）、溝（示されない）、表面の不規則性（示されない）もしくは類似の改変のような、コーティング１８を受領かつ／もしくはこの容積を増大させるよう適合された手段をさらに包含してよく、ここで、該手段は、より多量のコーティングが堆積されるかもしれない増大された表面積を提供する。
【００３７】
他の被覆方法は微小突起上にコーティング溶液を噴霧することを包含する。噴霧することは、コーティング組成物のエアゾル懸濁液の形成を包含することができる。好ましい一態様において、約１０ないし約２００ピコリットルの液滴の大きさを形成するエアゾル懸濁液を微小突起上に噴霧し、そしてその後乾燥する。
【００３８】
今や図３および４を参照すれば、本発明の代替の一態様が示される。図３に示されるとおり、微小突起アレイは６０−６３に具体的に説明される部分に分割してよく、ここで、異なるコーティングを各部分に塗布し、それにより、単一の微小突起アレイが使用の間に１種以上の有益な作用物質を送達するよう利用されることを可能にする。今や図４を参照すれば、複数の微小突起１０を包含する微小突起アレイ５の断面図が示され、ここで、「パターンコーティング」が微小突起アレイ５に塗布されている。示されるとおり、微小突起１０のそれぞれは、参照数字６１−６４により示されるところの異なる生物適合性のコーティングで被覆されてよい。すなわち、別個のコーティングが個々の微小突起１０に塗布される。該パターンコーティングは、微小突起アレイの表面上に堆積される液体の位置決め（ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）のための分注系を使用して塗布することができる。堆積される液体の量は、好ましくは微小突起あたり０．１ないし２０ナノリットルの範囲にある。適する正確に計量される液体分注器の例は、Ｔｉｓｏｎｅ、米国特許第５，９１６，５２４号；同第５，７４３，９６０号；同第５，７４１，５５４号および同第５，７３８，７２８号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示される。微小突起コーティング溶液はまた、既知のソレノイド弁分注器を使用するインクジェット技術、任意の流体動因手段（ｆｌｕｉｄ ｍｏｔｉｖｅ ｍｅａｎｓ）、および電場の使用により全般に制御される位置決め手段を使用しても塗布することができる。印刷工業、もしくは当該技術分野で既知の類似の液体分注技術からの他の液体分注技術を、本発明のパターンコーティングを適用するために使用することができる。示されるとおり、微小突起１０のそれぞれは、参照数字６１−６４により示されるとおり、異なる生物適合性のコーティングで被覆されてよい。
【００３９】
本発明で使用される固体コーティングを形成するために微小突起に塗布される液体組成物は、生物適合性の担体および有益な作用物質を包含する液体組成物である。該作用物質は生物適合性の担体内に溶解してよいか、あるいは、該作用物質は担体内に懸濁してよい。固体コーティング中の有益な作用物質に対する生物適合性の担体の比は、約０．２：１重量／重量から約５：１重量／重量まで、好ましくは約０．５：１ないし約２：１重量／重量の範囲にわたってよい。生物適合性の担体は、ヒトアルブミン、生物工学的に作られた（ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸およびポリアミノ酸よりなる群から選んでよい。上の一覧は単に例示的であり、そしていかなる様式でも制限するとみなされるべきでなく、列挙されない他の生物適合性の担体を利用してよいことを企図している。既知の補助物質を、コーティングの質を高めるために生物適合性の担体に添加してよい。コーティングが実質的に乾燥される場合にそれがアモルファスガラス状物質を形成するような生物適合性の担体を選ぶ。なおさらに、生物適合性の担体はその接着特性について選ぶ。すなわち、実質的に乾燥している場合に、コーティングは微小突起から容易に取り除かれない。本発明のコーティングは、乏しい水安定性を有する有益な作用物質が、安定な様式で微小突起上に固体コーティングとして保持されることを可能にする。従って、乏しい水安定性を有する有益な作用物質を微小突起アレイ上に塗布してよく、ここで、微小突起アレイは後の時間の使用のために貯蔵所に置くことができる。なおさらに、生物適合性の担体は、好ましくは、微小突起アレイを角質層内に配置しかつ水性の体液（例えば表皮中で）と接触させる場合に有益な作用物質が迅速に送達されるような良好な水溶解性の特性を表す。微小突起コーティングからの有益な作用物質の送達の速度は、固体の生物適合性の担体が良好な水溶解性を有する場合に高められる。こうした場合には、コーティングは皮膚貫通に際して迅速に溶解され、それにより有益な作用物質を放出する。この能力は、患者が有益な作用物質、とりわけワクチンおよび／もしくは抗原の形態のものに対するアレルギー反応の兆候を表している場合に医師が迅速に決定することを可能にする。
【００４０】
コーティングの厚さは、単位面積あたりの微小突起の密度ならびにコーティング組成物の粘度および濃度、ならびに選ばれたコーティング方法に依存する。一般に、コーティングの厚さは５０マイクロメートル未満でなければならない。より厚いコーティングは、角質層を貫通することに際して微小突起の脱落の傾向を有するからである。好ましい平均のコーティングの厚さは、微小突起表面から垂直に測定される際に３０マイクロメートル未満である。一般に、平均のコーティングの厚さは微小突起アレイの被覆された部分全体にわたって測定する。より好ましくは、コーティングの厚さは約１マイクロメートルないし約１０マイクロメートルである。
【００４１】
コーティングとともに利用される有益な作用物質は、約１ミリグラムもしくはそれ未満、好ましくは約０．２５ミリグラムもしくはそれ未満の用量を必要とする高効力の作用物質である。この範囲内の有益な作用物質の量を、図１に示される型の微小突起アレイ上に被覆することができる。こうした微小突起アレイは、１０平方センチメートルまでの面積、および、シート１平方センチメートルあたり５００個の微小突起までの微小突起密度を有するかもしれない。
【００４２】
微小突起を被覆するのに使用される液体組成物は、生物適合性の担体、送達されるべき有益な作用物質、および場合によってはいずれかのコーティング補助物質を揮発性液体と混合することにより調製する。揮発性液体は、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物であることができる。これらの中で水が最も好ましい。液体のコーティング溶液もしくは懸濁液は、典型的には、約１ないし３０重量％の有益な作用物質濃度を有することができる。コーティングは、微小突起アレイ上に堆積された後に、風乾、真空乾燥、凍結乾燥および／もしくはそれらの組合せのような既知の乾燥方法を利用して乾燥する。「乾燥された」という用語は揮発性液体を実質的に含まないことを意味することが理解されるべきである。水性のコーティング溶液もしくは懸濁液の場合には、コーティングは典型的に若干の水分を保持し、より典型的には、コーティングは、微小突起アレイを取り巻く雰囲気と平衡にある水分含量を保持する。従って、当業者は、「乾燥した」コーティングが無水である必要がないことを認識するであろう。あるいは、コーティングは無水でありそして従って水を含有しなくてもよい。
【００４３】
他の既知の製剤補助物質は、それらがコーティングの必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥されたコーティングの物理的完全性に有害に影響を及ぼさない限りは、コーティングに添加してもよい。
【００４４】
記述されたところの被覆された微小突起アレイを、上述されたところのワクチンを送達するのに利用してよい。被覆された微小突起は、脱感作処置もしくはアレルギー試験のためにアレルゲンを送達させるのに利用してよいこともまた企図している。例えば、多くの人々が複数のアレルゲン（すなわちチリダニ、ネコ、イヌ、花粉など）に対するアレルギーを発生する。
【００４５】
代替の一態様において、生物適合性の担体は、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオースよりなる群から選んでもよい。加えて、上のいずれも、ヒトアルブミンの生物適合性の担体に添加してよい。
【００４６】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施することを可能にするために示す。それらは本発明の範囲を制限するとみなされるべきでなく、しかし、単にその代表であるとしてみなされるべきである。
【実施例１】
【００４７】
ヒトアルブミン乾燥薄膜
チタン微小突起上に固体コーティングを形成する水性アルブミン溶液の能力を試験するために、被覆された微小突起アレイを以下の様式で製造した。ヒトアルブミンをモデル生物適合性担体として利用した（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、画分（Ｆｒａｃｔｉｏｎ）Ｖ）。４０、２０および１０重量パーセントのヒトアルブミンを含有する溶液を滅菌水中で調製した。これらの溶液のアリコートに、フルオレセイン（乾燥されたコーティングの後の可視化のため添加されるマーカー）を、１ミリモル濃度の最終濃度で添加した。この溶液の１マイクロリットルの一滴を、約１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げた。該溶液を室温で約１時間乾燥させた。蛍光顕微鏡検査は、コーティングが、乾燥している場合にアモルファスガラス状の表面を形成したことを示した。乾燥薄膜の水中での再溶解は迅速かつ完全であった。
粒子懸濁液
微細な粒子の形態の薬物代理物（ｄｒｕｇ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を含有するコーティングを有する微小突起アレイを以下の様式で製造した。４０重量パーセントのヒトアルブミン溶液を水中で調製した。この溶液５０マイクロリットルに、５０マイクロリットルの０．５マイクロメートル蛍光ビーズ（すなわち薬物代理物）の２０重量パーセントの懸濁液を添加した。この懸濁液の１マイクロリットルの一滴を、およそ１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げ、そして室温で約１時間風乾させた。この懸濁液５０マイクロリットルを、微小突起アレイ上にもまた広げかつ送風乾燥した。蛍光顕微鏡検査は、蛍光ビーズがアルブミンマトリックス中に均一に分散されたこと、および微小突起アレイのコーティングが有効であったことを立証した。ヒトアルブミンを用いて調製されたコーティングは、この高粒子濃度でガラス様の特性を有した。加えて、該粒子は再水和後に容易に解放された（ｆｒｅｅｄ）。類似の実験を、多様な大きさ（０．０２から０．５マイクロメートルまでの範囲にわたる）の蛍光ビーズを用いて実施した。最終ビーズ濃度は２０重量パーセントであり、また、ヒトアルブミンは１重量パーセントであった。同様に、顕微鏡検査は、蛍光ビーズがアルブミンの乾燥したコーティング中に均一に分散されることを示した。場合のそれぞれで、粒子は再水和後に乾燥したコーティングから容易に解放された。対照的に、０．５マイクロメートルの蛍光ビーズの１０重量パーセント懸濁液を水中で調製し、そしてチタン箔上に該懸濁液を塗布するための試みを行った場合、広がりは非常に乏しく、かつ、乾燥した後にコーティングは非常に不均質であることが見出された。
【実施例２】
【００４８】
シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）懸濁液
被覆された微小突起アレイを以下の様式で製造した。ＣＳＡは治療薬で使用される水不溶性ペプチド薬物（１２００ダルトンの分子量）である。１０ミリグラムのＣＳＡを乾燥粉砕した。この粉末に、９０マイクロリットルの２０重量パーセントヒトアルブミン溶液を添加しかつ均質化して、水中でＣＳＡ粉末を調製した。この懸濁液に、フルオレセイン（後の可視化のため添加されるマーカー）を１ミリモル濃度の最終濃度で添加した。この懸濁液の１マイクロリットルの一滴を、１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げ、そして室温で約１時間乾燥させた。蛍光顕微鏡検査は、ＣＳＡ粒子がアルブミンマトリックス中に均一に分散されたことを立証した。１マイクロメートルから２５マイクロメートルまでの範囲にわたるＣＳＡ粒子は、再水和後に容易に解放された。
【実施例３】
【００４９】
可溶性薬物
ヒトアルブミンの４０重量パーセント溶液を水中で調製した。この溶液５０マイクロリットルに、５０マイクロリットルのリドカイン塩酸塩の４０重量パーセント水性溶液を添加した。アルブミンを含有しない対照溶液もまた調製した。これらの溶液の１マイクロリットルの一滴を、およそ１平方センチメートルの面積を有するチタン箔上に広げた。溶液を室温で約１時間風乾させた。検査は、アルブミン／リドカイン混合物の乾燥薄膜がガラス質のアモルファス表面を形成したことを示した。水中でのコーティングの再溶解は迅速かつ完全であった。対照的に、リドカイン溶液は、後の貯蔵に不適の非常に吸湿性の薄膜を形成した。
【００５０】
２０重量％ヒト成長ホルモン（２０重量％ｈＧＨ）および２０重量％ショ糖を含有する水性溶液を調製した。微小突起アレイ（微小突起長さ２５０μｍ、アレイあたり５９５個の微小突起）は皮膚接触面積２ｃｍ２を有した。該微小突起の先端は、該アレイを２００１年３月１６日出願の米国特許出願第６０／２７６，７６２号明細書に開示される方法および装置を使用してｈＧＨ／ショ糖溶液を運搬する回転するドラム上を通過させることにより、本溶液で被覆した。４回の連続する被覆を各微小突起アレイ上で４℃で実施した。アレイ上に被覆されるタンパク質の量を総タンパク質アッセイにより評価した。平均で９．５±０．９μｇのｈＧＨがアレイあたりに被覆された。走査型電子顕微鏡検査は、コーティングの微小突起間の良好な均一性を示し、コーティングは微小突起先端の最初の１００μｍに制限された。微小突起それ自身上で、コーティングは不均一に分布されて見出された。固体コーティングの大部分は、微小突起の被覆された領域の面の幾何学的中心上に中心を決められた頂点に配置されたようであった。真空チャンバー中での２日の貯蔵後に、固体コーティングは、割れの非存在を伴う非常に滑らかな表面を提示し、そして微小突起に非常にきつく接着することが立証された。コーティングの最大の測定された厚さは約４μｍであった一方、被覆された領域全体にわたる平均の計算された厚さはわずか約１．７μｍであった。全体として、該コーティングは、皮膚中への微小突起の穿通に対する最小限の影響および穿通の間の微小突起からの薬物の最小限の除去と矛盾しない、良好な空気力学および良好な接着を提示した。
【００５１】
ｈＧＨで先端被覆されたアレイのいくつかを、その後、無毛モルモットでの薬物送達研究に使用した。被覆された微小突起アレイの適用は、ばねで駆動される衝撃アプリケーター、もしくは２０００年１０月１３日出願の米国特許出願第６０／２４０，３０７号明細書に開示される型を使用する衝撃アプリケーター（総エネルギー＝０．４ジュール、１０ミリ秒未満で送達される）を使用して行った。アレイは、３匹の動物の群で、適用後５秒、５分もしくは１時間、皮膚上に残した。血液を、ＥＬＩＳＡによる血漿ｈＧＨ測定のための時間間隔で収集した。該結果は、ｈＧＨ送達が全部の装着時間（ｗｅａｒｉｎｇ ｔｉｍｅ）で同一であったことを示した。平均して、５μｇのｈＧＨが各動物で送達され、これは被覆された用量のおよそ５０％に相当する。微小突起送達からの生物学的利用率が皮下投与のもの（６５％）に類似であったと仮定すれば、被覆された用量の約８０％が皮膚中に送達された。加えて、皮下注入と比較して、より迅速な発生が微小突起投与後に観察された（それぞれ６０分および３０分のｔｍａｘ；それぞれ５ｎｇ／ｍＬおよび１３ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ）。最後に、５分の装着時間群は最小のＣＶ（３０％）を有し、これは皮下注入後に観察されたもの（５０％）よりなおより小さい。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本発明は、今や、付随する図面（ｄｒａｗｉｎｇｓ）および図面（ｆｉｇｕｒｅｓ）に具体的に説明される好ましい態様を参照してより詳細に記述することができ、ここで：
【図１】発明にかかる、微小突起アレイの一例の一部分の透視図であり；
【図２】発明にかかる、微小突起上に堆積されたコーティングを伴う図１の微小突起アレイの透視図であり；
【図２Ａ】発明にかかる、図２中の線２Ａ−２Ａに沿ってとられた単一の微小突起１０の断面図であり；
【図３】発明にかかる、微小突起アレイの多様な部分への分割を具体的に説明する微小突起アレイの皮膚近位側の図であり；
【図４】発明にかかる、異なるコーティングが異なる微小突起に塗布されてよい代替の一態様を具体的に説明する微小突起アレイの側断面図であり；および
【図５】発明にかかる、接着性の裏打ちを有する微小突起アレイの側断面図である。
Claims (75)
- 角質層を貫通する複数の微小突起と
前記微小突起の少なくとも一部分の上に配置された、最低１種の有益な作用物質および最低１種の水に可溶性の生物適合性の担体を包含するコーティング
を含んで成り、かつ、
微小突起が角質層中を貫通した後に前記コーティングが体液との接触に置かれる、
角質層を通して有益な作用物質を送達するための装置。 - 最低１種の生物適合性の担体がヒトアルブミンである、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体が生物工学的に作られたヒトアルブミンである、請求項１記載の装置。
- コーティングが水性溶液もしくは懸濁液として微小突起に塗布される、請求項１記載の装置。
- コーティングがアモルファスガラス形態にある、請求項１記載の装置。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁される、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ポリアミノ酸、多糖およびオリゴ糖よりなる群から選ばれる最低１種の担体を包含する、請求項１記載の装置。
- 最低１種の有益な作用物質が、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、多糖、オリゴ糖、オリゴヌクレオチドおよびＤＮＡよりなる群から選択される、請求項１記載の装置。
- 最低１種の有益な作用物質が、ワクチンおよび脱感作剤よりなる群から選択される、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ヒトアルブミン、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジンおよび非還元糖よりなる群から選択される、請求項１記載の装置。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．２：１から約５：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項１記載の装置。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．５：１から約２：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項１記載の装置。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁され、かつ、最低１種の生物適合性の担体が、最低１種の有益な作用物質を微小突起上に保持するための接着剤として機能する、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体が、最低１種の有益な作用物質を微小突起上に保持するための接着剤として機能する、請求項１記載の装置。
- 微小突起の最低１部分がコーティングを保持するよう適合された手段をさらに包含する、請求項１記載の装置。
- コーティングを保持するよう適合された手段が、微小突起中に形成された開口を包含する、請求項１５記載の装置。
- コーティングを保持するよう適合された手段が、微小突起上に配置される最低１個の溝を包含する、請求項１５記載の装置。
- コーティングが約５０マイクロメートル未満の厚さを有する、請求項１記載の装置。
- コーティングが約２５マイクロメートル未満の厚さを有する、請求項１記載の装置。
- コーティングが約１．０マイクロメートルと約１０マイクロメートルとの間の厚さを有する、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体が最低１種の有益な作用物質を安定化する、請求項１記載の装置。
- 最低１種の生物適合性の担体がポリアミノ酸である、請求項１記載の装置。
- 微小突起が角質層を通って表皮中に達する、請求項１記載の装置。
- コーティング中の最低１種の生物適合性の担体が水に可溶性である、請求項１記載の装置。
- コーティングが体液中に可溶性である、請求項１記載の装置。
- コーティングが複数の有益な作用物質を含んで成る、請求項１記載の装置。
- 複数の有益な作用物質のそれぞれが、複数の微小突起の別個の部分上にあるコーティング上に包含される、請求項２７記載の装置。
- 最低１種の有益な作用物質および生物適合性の担体を含有する生物適合性のコーティングで被覆された、複数の角質層を貫通する微小突起を有する微小突起アレイを提供すること、ならびに
微小突起に、予め決められた皮膚部位の角質層を貫通させて、それにより有益な作用物質が皮膚組織中に放出されること
を含んで成る、皮膚の角質層を通した有益な作用物質の送達方法。 - 最低１種の生物適合性の担体がヒトアルブミンである、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体が生物工学的に作られたヒトアルブミンである、請求項２８記載の方法。
- コーティングが水性溶液もしくは懸濁液として微小突起に塗布される、請求項２８記載の方法。
- コーティングがアモルファスガラス形態にある、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁される、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ポリアミノ酸、多糖およびオリゴ糖よりなる群から選ばれる最低１種の担体を包含する、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の有益な作用物質が、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、多糖、オリゴ糖、オリゴヌクレオチドおよびＤＮＡよりなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の有益な作用物質が、ワクチンおよび脱感作剤よりなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ヒトアルブミン、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジンおよび非還元糖よりなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．２：１から約５：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項２８記載の方法。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．５：１から約２：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁され、かつ、最低１種の生物適合性の担体が、最低１種の有益な作用物質を微小突起上に保持するための接着剤として機能する、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体が、最低１種の有益な作用物質を微小突起上に保持するための接着剤として機能する、請求項２８記載の方法。
- 微小突起の最低１部分がコーティングを保持するよう適合された手段をさらに包含する、請求項２８記載の方法。
- コーティングを保持するよう適合された手段が、微小突起中に形成された開口を包含する、請求項４２記載の方法。
- コーティングを保持するよう適合された手段が、微小突起上に配置される最低１個の溝を包含する、請求項４２記載の方法。
- コーティングが約５０マイクロメートル未満の厚さを有する、請求項２８記載の方法。
- コーティングが約２５マイクロメートル未満の厚さを有する、請求項２８記載の方法。
- コーティングが約１．０マイクロメートルと約１０マイクロメートルとの間の厚さを有する、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体が最低１種の有益な作用物質を安定化する、請求項２８記載の方法。
- 最低１種の生物適合性の担体がポリアミノ酸である、請求項２８記載の方法。
- 微小突起が角質層を通って表皮中に達する、請求項２８記載の方法。
- コーティング中の最低１種の生物適合性の担体が水に可溶性である、請求項２８記載の方法。
- コーティングが体液中に可溶性である、請求項２８記載の方法。
- コーティングが複数の有益な作用物質を含んで成る、請求項２９記載の方法。
- 複数の有益な作用物質のそれぞれが複数の微小突起の別個の部分上にあるコーティング上に包含される、請求項２９記載の方法。
- 微小突起アレイ中の微小突起上の固体コーティングを形成するのに有用な組成物であって、前記組成物は有益な作用物質および生物適合性の担体を含んで成り、前記組成物は液体の形態で微小突起に塗布されそして前記微小突起アレイ上で固体コーティングを形成し、かつ、前記固体コーティングはコーティングの水和に際して該コーティングからの有益な作用物質の放出を可能にする組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体がヒトアルブミンである、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体が生物工学的に作られたヒトアルブミンである、請求項５５記載の組成物。
- 組成物が水性溶液もしくは懸濁液として微小突起に塗布される、請求項５５記載の組成物。
- 組成物がアモルファスガラス形態を有するコーティングを形成する、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁される、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ポリアミノ酸、多糖およびオリゴ糖よりなる群から選ばれる最低１種の担体を包含する、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の有益な作用物質が、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、多糖、オリゴ糖、オリゴヌクレオチドおよびＤＮＡよりなる群から選択される、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の有益な作用物質が、ワクチンおよび脱感作剤よりなる群から選択される、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体が、ヒトアルブミン、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジンおよび非還元糖よりなる群から選択される、請求項５５記載の組成物。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．２：１から約５：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項５５記載の組成物。
- 全部の有益な作用物質に対する全部の生物適合性の担体の比が、約０．５：１から約２：１重量／重量までの範囲にわたる、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の有益な作用物質が最低１種の生物適合性の担体中に懸濁され、かつ、最低１種の生物適合性の担体が、微小突起上の最低１種の有益な作用物質に対する接着剤として機能する、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体が、最低１種の有益な作用物質を微小突起上に保持するための接着剤として機能する、請求項５５記載の装置。
- 組成物が、約５０マイクロメートル未満の厚さを有するコーティングに形成されることが可能である、請求項５５記載の組成物。
- 組成物が、約２５マイクロメートル未満の厚さを有するコーティングに形成されることが可能である、請求項５５記載の組成物。
- 組成物が、約１．０マイクロメートルと約１０マイクロメートルとの間の厚さを有するコーティングに形成されることが可能である、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体が最低１種の有益な作用物質を安定化する、請求項５５記載の組成物。
- 最低１種の生物適合性の担体がポリアミノ酸である、請求項５５記載の組成物。
- コーティング中の最低１種の生物適合性の担体が水に可溶性である、請求項５５記載の組成物。
- 組成物が体液中に可溶性であるコーティングを形成することが可能である、請求項５５記載の組成物。
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007091608A1 (ja) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | マイクロニードル付き経皮薬物投与装置 |
| WO2007116959A1 (ja) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置 |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| JP2008520370A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイのコーティングのためのマスキング方法 |
| JP2008522731A (ja) * | 2004-12-10 | 2008-07-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 医療用デバイス |
| WO2008093772A1 (ja) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 |
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| WO2010074239A1 (ja) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
| JP2011523950A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-25 | プロファウンド・エイジア・テクノロジー・リミテッド | 脂肪低下のためのペオニフロリン製剤およびその使用 |
| JP2012504034A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-16 | ヌリ−エム ウェルネス カンパニー リミテッド | 送風によるソリッドマイクロ構造体の製造方法及びこれから製造されたソリッドマイクロ構造体 |
| WO2012115222A1 (ja) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | 久光製薬株式会社 | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 |
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| US8858962B2 (en) | 2005-08-01 | 2014-10-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adjuvant or pharmaceutical preparation for transdermal or transmucosal administration |
| WO2015064710A1 (ja) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 久光製薬株式会社 | アジュバント組成物、これを含むアジュバント製剤、及びキット |
| JP2017164308A (ja) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | 凸版印刷株式会社 | 穿刺デバイス及びその製造方法 |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0914178B1 (en) * | 1996-06-18 | 2003-03-12 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
| US6918901B1 (en) * | 1997-12-10 | 2005-07-19 | Felix Theeuwes | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| US7419481B2 (en) * | 2000-10-13 | 2008-09-02 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
| KR20030068136A (ko) * | 2000-10-13 | 2003-08-19 | 알자 코포레이션 | 미세 돌기부로 피부를 천공하기 위한 장치 및 방법 |
| ES2317940T3 (es) * | 2000-10-13 | 2009-05-01 | Alza Corporation | Dispositivo de retencion para un elemento de microsalientes para aplicador de impactos. |
| US7108681B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-09-19 | Corium International, Inc. | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin |
| US7828827B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-09 | Corium International, Inc. | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures |
| CN1239212C (zh) * | 2000-10-26 | 2006-02-01 | 阿尔扎公司 | 具有涂敷的微突出物的经皮肤的给药装置 |
| US6855372B2 (en) * | 2001-03-16 | 2005-02-15 | Alza Corporation | Method and apparatus for coating skin piercing microprojections |
| US20020193729A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-12-19 | Cormier Michel J.N. | Microprojection array immunization patch and method |
| US20030199810A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-10-23 | Trautman Joseph Creagan | Methods and apparatuses for forming microprojection arrays |
| ES2297056T3 (es) * | 2001-12-20 | 2008-05-01 | Alza Corporation | Micro-proyecciones para perforacion de la piel que tienen control de la profundidad de perforacion. |
| GB0201736D0 (en) * | 2002-01-25 | 2002-03-13 | Glaxo Group Ltd | DNA dosage forms |
| TW200409657A (en) * | 2002-08-08 | 2004-06-16 | Alza Corp | Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions |
| WO2004030743A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Alza Corporation | Drug delivery device having coated microprojections incorporating vasoconstrictors |
| AR042815A1 (es) * | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| PT1638468E (pt) * | 2003-06-30 | 2007-10-10 | Alza Corp | Método para revestimento de microprojecções de perfuração da pele |
| BRPI0412029A (pt) | 2003-06-30 | 2006-09-05 | Alza Corp | formulações para microprojeções revestidas contendo contra-ìons não-voláteis |
| US20050123507A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-06-09 | Mahmoud Ameri | Formulations for coated microprojections having controlled solubility |
| TW200513280A (en) * | 2003-07-02 | 2005-04-16 | Alza Corp | Microprojection array immunization patch and method |
| BRPI0413360A (pt) * | 2003-08-04 | 2006-10-10 | Alza Corp | método e dispositivo para aumentar o fluxo de agentes transdérmicos |
| US8524272B2 (en) | 2003-08-15 | 2013-09-03 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal patch incorporating active agent migration barrier layer |
| AU2004268616B2 (en) * | 2003-08-25 | 2010-10-07 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| JP2007519613A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-07-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 微小突出部をコーティングするための安定化されたｄｎａの組成物 |
| AU2004285484A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Pretreatment method and system for enhancing transdermal drug delivery |
| WO2005044139A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Method and apparatus for reducing the incidence of tobacco use |
| CN100571643C (zh) | 2003-10-31 | 2009-12-23 | 阿尔扎公司 | 用于微凸起阵列的自驱动施加器 |
| KR20060127394A (ko) * | 2003-10-31 | 2006-12-12 | 알자 코포레이션 | 경피 백신 전달 시스템 및 방법 |
| GB0402131D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Isis Innovation | Delivery method |
| WO2005094526A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | Corium International, Inc. | Transdermal delivery device |
| CN101124343A (zh) * | 2004-04-01 | 2008-02-13 | 阿尔扎公司 | 用于经皮肤输送流感疫苗的装置和方法 |
| EP1735469A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-12-27 | ALZA Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines |
| KR20070011469A (ko) * | 2004-04-13 | 2007-01-24 | 알자 코포레이션 | 펜타닐계 약제의 경피전달용 장치 및 방법 |
| CA2566032A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| US7591806B2 (en) * | 2004-05-18 | 2009-09-22 | Bai Xu | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
| US20060030811A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-09 | Wong Patrick S | Method and device for enhancing transdermal agent flux |
| CA2579509A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Alza Corporation | Microprojection array with improved skin adhesion and compliance |
| US8267889B2 (en) | 2004-11-18 | 2012-09-18 | 3M Innovative Properties Company | Low-profile microneedle array applicator |
| CN101076409B (zh) | 2004-11-18 | 2011-11-23 | 3M创新有限公司 | 接触涂敷微针阵列的方法 |
| US8057842B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of contact coating a microneedle array |
| EP1853231A2 (en) * | 2005-02-16 | 2007-11-14 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of erythropoetin-based agents |
| US8048017B2 (en) * | 2005-05-18 | 2011-11-01 | Bai Xu | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
| US8043250B2 (en) * | 2005-05-18 | 2011-10-25 | Nanomed Devices, Inc. | High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances |
| US20080213461A1 (en) * | 2005-06-17 | 2008-09-04 | Georgia Tech Research Corporation | Coated Microstructures and Methods of Manufacture Thereof |
| WO2007002523A2 (en) | 2005-06-24 | 2007-01-04 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
| WO2007008824A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Infotonics Technology Center, Inc. | Minimally invasive allergy testing system |
| EP1909868A1 (en) * | 2005-07-25 | 2008-04-16 | Nanotechnology Victoria PTY Ltd | Microarray device |
| EP1924364A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-05-28 | Alza Corporation | Coatable transdermal delivery microprojection assembly |
| CA2629193C (en) * | 2005-11-18 | 2016-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings |
| US7618429B2 (en) * | 2005-12-22 | 2009-11-17 | Spamedica International Srl | Skin rejuvination resurfacing method |
| CA2635251A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-26 | Alza Corporation | Stable therapeutic formulations |
| US20080039775A1 (en) * | 2006-03-15 | 2008-02-14 | Alza Corporation | Apparatus and Method for Transdermal Delivery of Parathyroid Hormone Agents to Prevent or Treat Osteopenia |
| US20070224252A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Trautman Joseph C | Microprojections with capillary control features and method |
| US9119945B2 (en) | 2006-04-20 | 2015-09-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
| US20070299388A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-27 | Alza Corporation | Microprojection array application with multilayered microprojection member for high drug loading |
| US20070293816A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-20 | Alza Corporation | Microprojection Array Application with Grouped Microprojections for High Drug Loading |
| US20100100005A1 (en) * | 2006-07-11 | 2010-04-22 | Infotonics Technology Center, Inc. | Minimally invasive allergy testing system with coated allergens |
| US20090182306A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
| WO2008011625A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Georgia Tech Researh Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
| US20080214987A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-09-04 | Nanomed Devices, Inc. | Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances |
| US10525246B2 (en) | 2006-12-22 | 2020-01-07 | Nanomed Skincare, Inc. | Microdevice and method for transdermal delivery and sampling of active substances |
| CA2676221C (en) | 2007-01-22 | 2016-12-20 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedles |
| WO2008115599A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of a 5-hydroxytrytamine antagonist |
| US8911749B2 (en) | 2007-04-16 | 2014-12-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
| EP2146689B1 (en) | 2007-04-16 | 2020-08-12 | Corium, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
| US20090137945A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-05-28 | Claire Marquez | Electro Collagen Induction Therapy Device |
| CA2745339C (en) | 2007-12-24 | 2016-06-28 | The University Of Queensland | Coating method |
| WO2009094394A1 (en) * | 2008-01-23 | 2009-07-30 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
| WO2009097660A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | The University Of Queensland | Patch production |
| JP5584202B2 (ja) | 2008-05-21 | 2014-09-03 | セラジェクト， インコーポレイテッド | 固溶体穿孔器パッチの製造方法及びその使用 |
| WO2009140735A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Queensland | Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents. |
| CA2760573A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | The University Of Queensland | Patch production |
| US8062568B2 (en) * | 2009-08-27 | 2011-11-22 | Korea University Research And Business Foundation | Nano pattern writer |
| JP6327852B2 (ja) | 2010-05-04 | 2018-05-23 | コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド | 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス |
| WO2012006677A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | The University Of Queensland | Patch applying apparatus |
| US20120222979A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware | Glassy compositions |
| WO2013053022A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | The University Of Queensland | Delivery device |
| WO2013057819A1 (ja) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードル溶着法 |
| CA2857502C (en) | 2011-11-30 | 2019-08-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same |
| JP2013153959A (ja) * | 2012-01-30 | 2013-08-15 | Toppan Printing Co Ltd | 針状体の構造 |
| US10980865B2 (en) | 2012-08-10 | 2021-04-20 | Aquavit Pharmaceuticals, Inc. | Direct application system and method for the delivery of bioactive compositions and formulations |
| JP6865524B2 (ja) | 2012-12-21 | 2021-04-28 | コリウム， インコーポレイテッド | 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法 |
| US10245422B2 (en) | 2013-03-12 | 2019-04-02 | Corium International, Inc. | Microprojection applicators and methods of use |
| CN105246458B (zh) | 2013-03-15 | 2020-09-15 | 考里安公司 | 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法 |
| EP2968751B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-11-30 | Corium, Inc. | Multiple impact microprojection applicators |
| CA2903583C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
| EP2968116A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Corium International, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
| US20160120628A1 (en) * | 2013-06-12 | 2016-05-05 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Fluttering ear tag for bovine vaccination |
| WO2016036866A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
| US11147954B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-10-19 | Vaxxas Pty Limited | Microprojection array applicator and method |
| CN113750091A (zh) | 2015-04-29 | 2021-12-07 | 雷迪厄斯制药公司 | 用于治疗癌症的方法 |
| WO2017004067A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
| US11103259B2 (en) | 2015-09-18 | 2021-08-31 | Vaxxas Pty Limited | Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles |
| CN115778654A (zh) * | 2015-10-12 | 2023-03-14 | 瑞弗罗医疗公司 | 具有突出的药物递送特征部的支架以及相关的系统和方法 |
| US9918932B2 (en) | 2016-02-19 | 2018-03-20 | Zosano Pharma Corporation | Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines |
| KR20170115429A (ko) * | 2016-04-07 | 2017-10-17 | 랩앤피플주식회사 | 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 |
| US11040103B2 (en) * | 2016-04-15 | 2021-06-22 | Admbioscience Inc. | Method for manufacturing nucleic acid film and apparatus for injecting medicine using nucleic acid film |
| WO2017184355A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Radius Health, Inc. | Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof |
| KR102322802B1 (ko) | 2017-01-05 | 2021-11-04 | 래디어스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Rad1901-2hcl의 다형 형태 |
| ES2960937T3 (es) | 2017-03-31 | 2024-03-07 | Vaxxas Pty Ltd | Dispositivo y método para recubrir superficies |
| US11175128B2 (en) | 2017-06-13 | 2021-11-16 | Vaxxas Pty Limited | Quality control of substrate coatings |
| US11464957B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-10-11 | Vaxxas Pty Limited | Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (MAP) |
| US11660264B2 (en) | 2017-08-23 | 2023-05-30 | Emergex USA Corporation | Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches |
| AU2017428907B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-12-16 | Zosano Pharma Corporation | Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of zolmitriptan for treatment of migraines and cluster headaches |
| KR102146704B1 (ko) * | 2018-04-13 | 2020-08-21 | 가천대학교 산학협력단 | 사이클로스포린 A (CsA) 경피 및 피내 약물전달용 마이크로구조체 |
| US11660265B2 (en) | 2018-06-28 | 2023-05-30 | Emergex USA Corporation | Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches |
| WO2020010216A1 (en) | 2018-07-04 | 2020-01-09 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad 1901-2hcl |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE25637E (en) | 1964-09-08 | Means for vaccinating | ||
| US3136314A (en) | 1960-08-01 | 1964-06-09 | Kravitz Harvey | Vaccinating devices |
| US3556080A (en) * | 1968-04-08 | 1971-01-19 | Lincoln Lab Inc | Skin allergy testing device |
| US3964482A (en) | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
| US3760984A (en) * | 1971-09-29 | 1973-09-25 | Alza Corp | Osmotically powered agent dispensing device with filling means |
| BE795384A (fr) | 1972-02-14 | 1973-08-13 | Ici Ltd | Pansements |
| OA05448A (fr) | 1975-10-16 | 1981-03-31 | Manufrance Manufacture Francai | Dispositif vaccinateur multipénétrant. |
| FR2474856A1 (fr) | 1980-01-31 | 1981-08-07 | Merieux Inst | Dispositif scarificateur |
| US4473083A (en) * | 1981-12-14 | 1984-09-25 | Maganias Nicholas H | Device and method for allergy testing |
| JPS60193925A (ja) | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
| KR970008118B1 (ko) | 1987-07-09 | 1997-05-21 | 엘테에스 로오만 테라피-지스테메 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 피부 침투성 치료 시스템 |
| CA2016900A1 (en) | 1989-07-06 | 1991-01-06 | Ronald J. Filipski | Tines structure in clinical applicator |
| EP0429842B1 (en) * | 1989-10-27 | 1996-08-28 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Device for the transdermal administration of protein or peptide drug |
| US5279544A (en) | 1990-12-13 | 1994-01-18 | Sil Medics Ltd. | Transdermal or interdermal drug delivery devices |
| US5437656A (en) | 1991-02-27 | 1995-08-01 | Leonard Bloom | Method and device for inhibiting H.I.V. hepatitis B and other viruses and germs when using a needle, scalpel and other sharp instrument in a medical environment |
| DE4222380A1 (de) | 1992-07-08 | 1994-01-13 | Ernst Peter Prof Dr M Strecker | In den Körper eines Patienten perkutan implantierbare Endoprothese |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| DE4341444C2 (de) | 1993-12-04 | 1996-03-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US5457041A (en) * | 1994-03-25 | 1995-10-10 | Science Applications International Corporation | Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array |
| US6586006B2 (en) * | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| MX9701394A (es) * | 1994-08-04 | 1998-03-31 | Quadrant Holdings Cambridge | Sistemas de administracion de solidos para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en losmismos y metodos para hacer los mismos. |
| AU4256496A (en) | 1994-12-09 | 1996-06-26 | Novartis Ag | Transdermal system |
| JP3601102B2 (ja) | 1995-03-15 | 2004-12-15 | ブラザー工業株式会社 | インクジェット式印刷記録装置と印字システム |
| DE19514104C2 (de) | 1995-04-13 | 1997-05-28 | Behringwerke Ag | Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial |
| WO1996037256A1 (en) | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Silicon Microdevices, Inc. | Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin |
| AU5740496A (en) | 1995-05-22 | 1996-12-11 | General Hospital Corporation, The | Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin |
| AU704694B2 (en) * | 1995-07-03 | 1999-04-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Gene preparations |
| DE19525607A1 (de) | 1995-07-14 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem |
| EP0914178B1 (en) | 1996-06-18 | 2003-03-12 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
| DK0921840T3 (da) | 1996-07-03 | 2003-09-22 | Altea Therapeutics Corp | Multipel mekanisk mikroperforering af hud eller slimhinde |
| US5916524A (en) | 1997-07-23 | 1999-06-29 | Bio-Dot, Inc. | Dispensing apparatus having improved dynamic range |
| US5743960A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-28 | Bio-Dot, Inc. | Precision metered solenoid valve dispenser |
| US5738728A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-14 | Bio Dot, Inc. | Precision metered aerosol dispensing apparatus |
| US5741554A (en) | 1996-07-26 | 1998-04-21 | Bio Dot, Inc. | Method of dispensing a liquid reagent |
| CA2265906C (en) | 1996-09-17 | 2003-11-11 | Deka Products Limited Partnership | System for delivery of drugs by transport |
| US6197013B1 (en) * | 1996-11-06 | 2001-03-06 | Setagon, Inc. | Method and apparatus for drug and gene delivery |
| WO1998028037A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| DE19654391A1 (de) | 1996-12-27 | 1998-07-02 | Basf Ag | Katalysator zur selektiven Herstellung von Propylen aus Propan |
| WO1998029298A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Shell Internationale Research Maatschappij B.V. | Spar platform with vertical slots |
| US20020009464A1 (en) * | 1997-07-03 | 2002-01-24 | Camilo Colaco | Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
| US6918901B1 (en) | 1997-12-10 | 2005-07-19 | Felix Theeuwes | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| EP1037687B8 (en) | 1997-12-11 | 2008-10-22 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
| JP2001525232A (ja) * | 1997-12-11 | 2001-12-11 | アルザ・コーポレーション | 経皮物質の流れを増強するための装置 |
| AU739616B2 (en) * | 1997-12-11 | 2001-10-18 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
| US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
| WO1999064580A1 (en) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof |
| US6503231B1 (en) * | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
| US6532386B2 (en) * | 1998-08-31 | 2003-03-11 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Electrotransort device comprising blades |
| EP1140275A1 (en) | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Minimed Inc. | Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same |
| CN1191872C (zh) * | 1999-01-28 | 2005-03-09 | 塞托·帕尔斯科技公司 | 运送大分子进入细胞的装置 |
| US6884427B1 (en) | 1999-02-08 | 2005-04-26 | Aderans Research Institute, Inc. | Filamentary means for introducing agents into tissue of a living host |
| DE60003803T2 (de) | 1999-04-16 | 2004-06-03 | Novo Nordisk A/S | Trockene formbare arzneistoffformulierung |
| US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
| ES2260021T3 (es) * | 1999-06-08 | 2006-11-01 | Altea Therapeutics Corporation | Aparatos para la microporacion de membranas biologicas utilizando dispositivos de interfaz de tejido de pelicula delgada, y su metodo. |
| US6379324B1 (en) | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
| US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
| US6312612B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-11-06 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array |
| US6623457B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-09-23 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for the transdermal administration of a substance |
| US6835184B1 (en) * | 1999-09-24 | 2004-12-28 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for abrading skin |
| US20020095134A1 (en) | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
| SE0000363A0 (sv) * | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
| US6558361B1 (en) * | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Nanopass Ltd. | Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems |
| US6565532B1 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup |
| US6537242B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-03-25 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance |
| US20050008683A1 (en) | 2000-06-29 | 2005-01-13 | Becton Dickinson And Company | Method for delivering interferons to the intradermal compartment |
| US6589202B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-07-08 | Becton Dickinson And Company | Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient |
| US6440096B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-27 | Becton, Dickinson And Co. | Microdevice and method of manufacturing a microdevice |
| GB0017999D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
| KR20030068136A (ko) | 2000-10-13 | 2003-08-19 | 알자 코포레이션 | 미세 돌기부로 피부를 천공하기 위한 장치 및 방법 |
| ES2317940T3 (es) | 2000-10-13 | 2009-05-01 | Alza Corporation | Dispositivo de retencion para un elemento de microsalientes para aplicador de impactos. |
| CA2425537C (en) | 2000-10-13 | 2009-09-08 | Alza Corporation | Microblade array impact applicator |
| CN1239212C (zh) | 2000-10-26 | 2006-02-01 | 阿尔扎公司 | 具有涂敷的微突出物的经皮肤的给药装置 |
| GB0026957D0 (en) * | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Eastman Kodak Co | Processing photographic materal |
| US6638246B1 (en) * | 2000-11-28 | 2003-10-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical device for delivery of a biologically active material to a lumen |
| WO2002064193A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
| US6855372B2 (en) | 2001-03-16 | 2005-02-15 | Alza Corporation | Method and apparatus for coating skin piercing microprojections |
| US20020193729A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-12-19 | Cormier Michel J.N. | Microprojection array immunization patch and method |
| US6881203B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of manufacturing the same |
| EP1469903A2 (en) | 2001-09-28 | 2004-10-27 | BioValve Technologies, Inc. | Microneedle with membrane |
| US6689100B2 (en) | 2001-10-05 | 2004-02-10 | Becton, Dickinson And Company | Microdevice and method of delivering or withdrawing a substance through the skin of an animal |
-
2002
- 2002-04-20 CN CNA2007101489918A patent/CN101129327A/zh active Pending
- 2002-04-20 WO PCT/US2002/012730 patent/WO2002085447A2/en active IP Right Grant
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- 2002-04-20 US US10/127,108 patent/US7963935B2/en active Active
- 2002-04-20 ES ES02731464T patent/ES2333849T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 2002-04-20 EP EP02731464A patent/EP1392389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-20 DE DE60233939T patent/DE60233939D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-20 KR KR10-2003-7013728A patent/KR20040020889A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-20 BR BR0209046-5A patent/BR0209046A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-20 JP JP2002583020A patent/JP2004528900A/ja not_active Ceased
-
2003
- 2003-10-20 NO NO20034684A patent/NO20034684L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 ZA ZA200309006A patent/ZA200309006B/en unknown
-
2011
- 2011-05-06 JP JP2011103757A patent/JP5611888B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008520370A (ja) * | 2004-11-18 | 2008-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイのコーティングのためのマスキング方法 |
| JP2008522731A (ja) * | 2004-12-10 | 2008-07-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 医療用デバイス |
| US8858962B2 (en) | 2005-08-01 | 2014-10-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adjuvant or pharmaceutical preparation for transdermal or transmucosal administration |
| US8419708B2 (en) | 2006-02-10 | 2013-04-16 | Hisamitsu Pharmaceuticals Co., Inc. | Transdermal drug administration apparatus having microneedles |
| WO2007091608A1 (ja) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | マイクロニードル付き経皮薬物投与装置 |
| WO2007116959A1 (ja) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | マイクロニードルデバイスおよびマイクロニードル付き経皮薬物投与装置 |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| WO2008093772A1 (ja) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 |
| JP5275047B2 (ja) * | 2007-01-31 | 2013-08-28 | 久光製薬株式会社 | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 |
| WO2008096732A1 (ja) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | アレルギー診断用マイクロニードルデバイス |
| JP2011523950A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-25 | プロファウンド・エイジア・テクノロジー・リミテッド | 脂肪低下のためのペオニフロリン製剤およびその使用 |
| JP2012504034A (ja) * | 2008-10-02 | 2012-02-16 | ヌリ−エム ウェルネス カンパニー リミテッド | 送風によるソリッドマイクロ構造体の製造方法及びこれから製造されたソリッドマイクロ構造体 |
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