JP5275047B2 - 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 - Google Patents
経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤 Download PDFInfo
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Description
さらに、特許文献6では接種のために使用される抗原と、抗原を含まないコレラ毒素、E.coli易熱性エンテロトキシンワクチン等を含有するアジュバントパッチとの併用による免疫賦活方法に関して開示されている。しかしながら、これも低分子アジュバントに関する記載はなく、アジュバントは巨大分子であり、皮膚を容易に透過しないため投与量のコントロールが極めて難しい。また、毒素由来で安全性に関する情報も少なく、高価であるという欠点がある。
さらに本発明は、脂肪族アルコール類の少なくとも1種が、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールまたはデカノールである、前記の免疫賦活用アジュバントに関する。
本発明はまた、脂肪酸エステル類の少なくとも1種が、10〜20の脂肪酸炭素数および0または1の脂肪酸不飽和度をそれぞれ有する、前記の免疫賦活用アジュバントに関する。
本発明はさらに、脂肪酸エステル類の少なくとも1種が、1価の脂肪酸エステルである、前記の免疫賦活用アジュバントに関する。
本発明はまた、1価の脂肪酸エステルの少なくとも1種が、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノオレート、モノオレイン酸グリセロール、パルミチン酸セチルまたはオレイル酸オレイルである、前記の免疫賦活用アジュバントに関する。
また、本発明は、遊離脂肪酸類の少なくとも1種が、オレイン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、リノレン酸、ラウリン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸である、前記の免疫賦活用アジュバントに関する。
また、本発明は、少なくとも1種の抗原をさらに含む、前記医薬製剤に関する。
本発明はさらに、抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用される、前記の医薬製剤に関する。
またさらに、本発明は、軟膏剤、クリーム剤、粉末剤、ゲル剤、座剤、パップ剤、パッチ製剤、ローション剤、液剤および塗布剤からなる群から選択される少なくとも1種である、前記の医薬製剤に関する。
そしてまた、本発明は、無傷の皮膚もしくは粘膜、あるいは、レーザー照射、研磨、またはマイクロニードル、サーマル、超音波、電場、磁場、圧力もしくはアルカリ処理からなる群から選択される少なくとも1種によって処理された皮膚もしくは粘膜に適用される、前記の医薬製剤に関する。
本発明はさらに、研磨、マイクロニードル、または無針注射の少なくとも1種によって皮膚もしくは粘膜に適用される、前記の医薬製剤に関する。
さらに本発明は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシスまたはエレクトロポレーションの少なくとも1種によって皮膚もしくは粘膜に適用される、前記の医薬製剤に関する。
またさらに、本発明は、抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤である、前記の医薬製剤に関する。
本発明はさらにまた、抗原投与と同時に皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤であって、前記抗原投与は、マイクロニードルによる穿刺投与により行われ、前記パッチ製剤は、穿刺される前記マイクロニードル全体を皮膚もしくは粘膜上で覆うように適用されることにより、ワンステップでアジュバントを抗原と共に投与することができる、前記パッチ製剤に関する。
(2)本発明のアジュバントのうち、脂肪族アルコール類の少なくとも1種が、飽和または不飽和の炭素数8〜20の直鎖または分枝アルコールである、前記アジュバントであるものによれば、抗原の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(3)本発明のアジュバントのうち、脂肪族アルコール類の少なくとも1種が、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールまたはデカノールであるものによれば、抗原の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(4)本発明のアジュバントのうち、脂肪酸誘導体の少なくとも1種が、脂肪酸エステル類であるものによれば、抗原の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(5)本発明のアジュバントのうち、脂肪酸エステル類の少なくとも1種が、10〜20の脂肪酸炭素数および0または1の脂肪酸不飽和度をそれぞれ有する、前記アジュバントによれば、抗原の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(7)本発明のアジュバントのうち、1価の脂肪酸エステルの少なくとも1種が、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノオレート、モノオレイン酸グリセロール、パルミチン酸セチルまたはオレイル酸オレイルであるものによれば、抗原の免疫原性を、とくに効率的かつ安全に増強することができる。
(8)本発明のアジュバントのうち、遊離脂肪酸類の少なくとも1種が、飽和または不飽和の炭素数8〜20の直鎖または分枝脂肪酸であるものによれば、抗原の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(9)本発明のアジュバントのうち、遊離脂肪酸類の少なくとも1種がオレイン酸、リノール酸、γ―リノレン酸、リノレン酸、ラウリン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸であるものによれば、抗原の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(11)本発明の医薬製剤のうち、少なくとも1種の抗原をさらに含むものによれば、抗原の免疫原性を、より簡便かつ効率的に増強することができる。
(12)本発明の医薬製剤のうち、抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用されるものによれば、抗原の免疫原性を、さらに簡便かつ効率的に増強することができる。
(13)本発明の医薬製剤のうち、軟膏剤、クリーム剤、粉末剤、ゲル剤、座剤、パップ剤、パッチ製剤、ローション剤、液剤および塗布剤からなる群から選択される少なくとも1種であるものによれば、抗原の免疫原性を、さらに一層より簡便かつ効率的に増強することができる。
(16)本発明の医薬製剤のうち、研磨、マイクロニードルまたは無針注射からの少なくとも1種によって皮膚もしくは粘膜に適用されるものによれば、抗原の免疫原性を、極めて効率的かつ安全に増強することができる。
(18)本発明の医薬製剤のうち、イオントフォレーシス、ソノフォレーシスまたはエレクトロポレーションの少なくとも1種によって皮膚もしくは粘膜に適用されるものによれば、アジュバントの経皮吸収が極めて効率的に行われるため、アジュバントによる抗原の免疫原性の増強作用をより安全に実現させることが可能となる。
(19)本発明の医薬製剤のうち、抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤であるものによれば、アジュバントの送達をより迅速に、かつ、長期にわたって簡便に行うことが可能となるとともに、アジュバントによる抗原の免疫原性の増強作用をより安全に効果的に実現させることが可能となる。
(20)本発明の医薬製剤のうち、抗原投与と同時に皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤であって、前記抗原投与は、マイクロニードルによる穿刺投与により行われ、前記パッチ製剤は、穿刺される前記マイクロニードル全体を皮膚もしくは粘膜上で覆うように適用されることにより、ワンステップでアジュバントを抗原と共に投与することができるパッチ製剤によれば、アジュバントの送達を、マイクロニードルによる抗原の穿刺投与と同時にワンステップで極めて簡便かつ迅速に、また長期的に行うことが可能になるとともに、アジュバントによる抗原の免疫原性の増強作用を、より容易かつ安全にまた効果的に実現させることが可能となる。
さらに、本発明の経皮または経粘膜投与用のアジュバントは、低融点、低分子量であるため高い経皮または経粘膜吸収性を示すことから、種々の経皮吸収型製剤、例えば、パッチ製剤やパップ剤等の貼付剤の他、液剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤等への製剤適用が実現でき、また安価に提供可能である。
本発明において、アジュバントとは、抗原もしくはワクチンの免疫原性を高める目的で投与される化合物を意味し、本明細書においては「免疫賦活用アジュバント」または単に「アジュバント」と表記する。
本発明のアジュバントに含有され得る成分の1種は、脂肪族アルコール類から選ばれるものである。このような脂肪族アルコール類においては、直鎖または分枝状の脂肪族アルコール類が好ましい。このような脂肪族アルコール類において、炭素数および分子量に特に限定はないが、皮膚もしくは粘膜への透過性を考慮すると、炭素数8〜20であることがより好ましい。また、かかる脂肪族アルコール類は、飽和または不飽和のいずれであってもよい。
そのような好ましい脂肪酸エステル類は、例えば、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、イソプロピルミリステート、ポリエチレングリコール、モノオレイン酸グリセロール、パルミチン酸セチル、オレイル酸オレイルなどであるが、特にソルビタンモノラウレートが最も好ましい。
本発明のアジュバントは、経皮または経粘膜投与により簡便に効果を奏することができる。したがって、本発明のアジュバントは、従来から用いられている経皮もしくは経粘膜投与製剤に含有せしめることによって、外用形態の医薬製剤における非侵襲的体内投与が可能となる。かかる医薬製剤の形態としては、本発明のアジュバントが含まれる剤型であって、該アジュバントを経皮的もしくは経粘膜的に投与できる形態であれば特に限定されないが、パップ剤やパッチ製剤等の貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、ローション剤、座剤、塗布剤、粉末剤などから必要に応じて選択できるが、特に、液剤、ローション剤、パッチ製剤が好ましい。なお、本明細書においてパッチ製剤にはマトリックス型テープ製剤、積層型テープ製剤およびリザーバー型パッチ製剤が包含され、これらのうち、マトリックス型テープ製剤およびリザーバー型パッチ製剤が好ましく用いられ、マトリックス型テープ製剤が特に好ましく用いられる。
また、本発明の経皮または経粘膜投与製剤は、基剤として溶解剤、溶解補助剤、pH調整剤、防腐剤、吸収促進剤、安定化剤、充填剤、増粘剤、粘着剤、湿潤剤などの任意の成分を、本発明のアジュバントとを組み合わせて用いることによって、常法により製造することができる。また、本発明の医薬製剤のうち、他の剤型の医薬製剤も、常法により製造することができる。
このような疎水性高分子は2種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の重量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な皮膚への透過性を考慮して、5〜90重量%であることが好ましく、さらに10〜70重量%であることが好ましい。
このような粘着付与樹脂は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、粘着剤層の組成全体に基づき5〜70重量%、好ましくは5〜60重量%、さらに好ましくは10〜50重量%の量で配合することができる。
一方、併用される抗原が十分な経皮もしくは経粘膜活性を有していない場合には、本発明のアジュバントのみを経皮もしくは経粘膜投与し、併用される抗原は非経皮的もしくは非経粘膜的に投与してもよい。
本発明の医薬製剤の好ましい投与方法は、抗原を非経皮的もしくは非経粘膜的に投与する前または後に、あるいは、投与するのと同時に、本発明のアジュバントを含有する医薬製剤(特に好ましくはパッチ製剤)を適用することである。なお、抗原を非経皮的もしくは非経粘膜的に投与する前に、本発明のパッチ製剤を貼付した場合には、抗原投与時、さらに抗原投与後においても本発明のパッチ製剤を継続して貼付してもよい。
本発明の医薬製剤の好ましい投与方法は、抗原を投与する前または後、あるいは、抗原を投与するのと同時に、本発明アジュバント医薬製剤を経皮または経粘膜投与する方法であり、より好ましくは、抗原を投与する前または後、あるいは、抗原を投与するのと同時に、本発明のアジュバントを含有するパッチ製剤を貼付することである。なお、抗原を投与する前に、本発明のパッチ製剤を貼付した場合には、抗原投与時、さらに抗原投与後においても本発明のパッチ製剤を継続して貼付してもよい。
本発明のパッチ製剤の貼付時間は、貼付を抗原投与前または抗原投与後にした場合であっても、あるいは、抗原投与と同時にした場合であっても、本発明のアジュバントが皮膚もしくは粘膜を充分に透過してその効果を充分に発揮できる時間であれば特に限定されないが、好ましくは0.1〜96時間、より好ましくは0.5〜48時間、特に好ましくは2〜24時間である。
また、抗原を、マイクロニードルの針部の一部または全面にコーティングすることにより、マイクロニードルを用いて投与し、本発明のアジュバントを含む医薬製剤は、マイクロニードルによって投与せずに、皮膚もしくは粘膜に塗布または貼付する等して、抗原投与前もしくは抗原投与後に皮膚もしくは粘膜に適用してもよく、また、抗原投与と同時に皮膚もしくは粘膜に適用することも可能である。
例えば、マイクロニードルの針部へのコーティングの記載は、特表2004−504120号公報、特表2004−528900号公報、WO2005/016440などにある。
さらにまた、マイクロニードルの針部の一部または全面に抗原をコーティングすることにより、抗原をマイクロニードルを用いて投与し、本発明のパッチ製剤を抗原投与と同時に皮膚もしくは粘膜に投与する方法のうち、特に好ましいものとしては、抗原投与をマイクロニードルによる穿刺投与により行い、穿刺されるそのマイクロニードル全体を本発明のパッチ製剤が皮膚もしくは粘膜上で覆うように適用する(投与する)ことにより、本発明のアジュバントを含むパッチ製剤をワンステップで抗原と共に投与する方法が挙げられる。かかる方法においては、抗原の投与と本発明のパッチ製剤の投与とを行うためにそれぞれ別の動作をする必要がなく、また、抗原投与に用いられるマイクロニードルが皮膚もしくは粘膜に穿刺される際に、その穿刺されるマイクロニードルの針のない側の基盤面と、該基盤面の周囲に隣接するマイクロニードルが穿刺されない部分の皮膚もしくは粘膜とが、本発明のパッチ製剤によって共に覆われて安定に固定されることにより、簡便かつ確実な投与が実現される。
実施例1
雄性7〜8週齢のBALB/cマウスの腹部を剃毛し、候補アジュバント(オレイン酸、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート)のアセトン溶液(50%)を50μL経皮投与(塗布)した(アジュバント単独群)。一方、抗原ハプテン併用群はFITC溶液(5mg/mL in acetone)と各アジュバント溶液の1:1混合液を腹部に50μLを経皮投与した(FITC併用群)。5日後にリンパ節(頸部、鼠頸)を摘出し、リンパ細胞のMHC ClassII分子の発現強度についてフローサイトメトリーで解析した(図1)。
雄性7〜8週齢のBALB/cマウスの腹部を剃毛し、候補アジュバント(ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノラウレート)各25μL(原液)を皮内投与した郡と、アセトン溶液(50%)を50μL経皮投与(塗布)した群の皮膚刺激の程度をスコアで評価した(表1)。
雄性7〜8週齢のBALB/cマウスの腹部を剃毛し、無処置群、抗原皮内投与群に分けた。OVA(抗原:Ovalbumin;シグマ社)を10μg/headになるように生理食塩水に溶解させて調製し、OVA単独群はOVA水溶液を25μL皮内投与した。各種アジュバント(ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ポリエチレングリコールモノラウレートおよびフロイント完全アジュバント(FCA))併用群はOVA溶液を皮内投与後、直ちに各アジュバント溶液25μLを腹部皮膚表面に経皮投与(塗布)した。投与は0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、2、4、5週間後のOVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果は5週間後のデータを表2に示す。
雄性7〜8週齢のBALB/cマウスの腹部を剃毛し、無処置群、マイクロニードル適用群、皮膚研磨前処理群、イオントフォレーシス適用群に分けた。OVAを100μg/headになるように調製し、OVA単独群はOVA水溶液を適用し、ラウリルアルコール(LA)併用群はOVA溶液とLAとTween20(乳化剤)を1:1:0.01の比率で混合しエマルジョン化した溶液を調製して使用した。マイクロニードル適用群においては、1cm2のマイクロニードル(針長約200μm、400本/cm2)を予め剃毛した腹部皮膚に穿刺した後、直ちに上述したエマルジョン溶液を50μL塗布した。また、皮膚研磨処理群は、マイクロニードルの代わりに3M RED DotTM 2236を用いて皮膚を5回擦過した後、エマルジョン溶液を50μL塗布した。イオントフォレーシス適用群は、剃毛腹部皮膚にエマルジョン溶液を50μL塗布した後、塗布部位に生理食塩液を不織布に含浸させたイオントフォレーシス製剤(不織布製剤:Ag、Ag/AgCl 1cm2)を貼付し、直流電流(0.4mA/patch)を1時間印加した。投与は0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果は4週間後のデータを図2に示す。
雄性7〜8週齢のへアレスラットの腹部にOVAを2mg/patchになるように調製し、マイクロニードル群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針部にコーティングし、生理食塩水を皮膚側に滴下し2時間穿刺した。また、マイクロニードル+ラウリルアルコール群は、事前にラウリルアルコールを皮膚に塗布し、生理食塩水を皮膚側に滴下し前記抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針にコーティングしたものを2時間穿刺した。投与は0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図3に示す。
雄性7〜8週齢のへアレスラットの腹部にOVAを2mg/patchになるように調製し、マイクロニードル(OVA+5%ポリビニルアルコール)群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針部にコーティング[抗原溶液:10%ポリビニルアルコール=1:1で混合]し、2時間穿刺した。また、マイクロニードル(OVA+オリーブ油)または(OVA+ラウリルアルコール)群は、エマルジョン[抗原溶液:オリーブ油またはラウリルアルコール:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01]をマイクロニードルの針にコーティングし、2時間穿刺した。投与は0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図4に示す。
雄性7〜8週齢のBALB/c マウスの腹部を剃毛し、OVAを0.1mg/patchになるように調製し、マイクロニードル(OVA)群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針にコーティング[抗原溶液:10%ポリビニルアルコール=1:1で混合]し、2時間穿刺した。また、マイクロニードル(OVA+ラウリルアルコールまたはOVA+オレイルアルコール)群は、エマルジョン[抗原溶液:ラウリルアルコールまたはオレイルアルコール:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01]をマイクロニードルの針にコーティングし、2時間穿刺した。投与は0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図5に示す。
雄性7〜8週齢のBALB/c マウスを吸入麻酔(セボフレン)下で呼吸に合わせて抗原50μL(インフルエンザH3N2(バイオジェネシス社):1μg/head)を鼻に滴下投与した(経鼻(抗原))。抗原+LAは、[抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=9:1:0.05で混合]を鼻に滴下投与した(経鼻(抗原+LA))。
また、皮内投与群はネンブタール麻酔下で腹部を剃毛し、抗原50μL(インフルエンザH3N2:0.07μg/head)を皮内投与した(皮内(抗原))。抗原+LAは、[抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01で混合]を皮内投与した(皮内(抗原+LA))。初回投与より2、4週間後に同条件でブースト、2、4、5週間後に眼底採血し、抗体価を測定した。結果を図6に示す。
口腔粘膜投与におけるLAアジュバントの効果を確認するため、雄性7〜8週齢のBALB/cマウスの口腔に25μLずつ2回投与した(OVA2500μg/head。結果を示す図7において、「0」はn=4、投与量50μL[抗原溶液]、「20」はn=2、投与量50μL [抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=8:2:0.05で混合]、「50」はn=4、投与量50μL [抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=5:5:0.05で混合]の各処理群をそれぞれ示す)。初回投与より1週間後にブーストし、2週間後に眼底採血し抗体価を測定した(図7中の−は、各処理群において得られた抗体価の平均値を示す)。
雄性7週齢ヘアレスラットの腹部を剃毛し、(1)ラウリルアルコール(LA)40%配合アクリル系テープ製剤(2cm2)を6時間または24時間貼付し、剥離後貼付部位皮内にOVAを20μg/50μL(生理食塩水)投与(LA tape(6hr)+i.c.またはLA tape(24hr)+i.c.)、もしくは、(2)皮内にOVAを20μg/50μL(生理食塩水)投与した後にLA40%配合アクリル系テープ製剤(2cm2)を24時間貼付した(i.c.+LA tape(24hr))。貼付中は、テープ製剤の上部に保護テープを用いた。コントロールとして、(3)OVAの皮内投与群(i.c.)および(4)OVA溶液に水酸化アルミニウム(2mg/mL)を混合し皮下投与した群(s.c.(+Alum))を設定した。投与は、0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。
なお、前記のLA40%配合アクリル系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、4.0gのラウリルアルコール、13.3g(乾燥重量6.0g)のDuro-Tak87-2194(アクリル系粘着剤)を混合し、400μmの厚みで剥離ライナー上に展膏した後、80℃で10分間乾燥させ、支持体を付着させて2cm2にカットすることにより製造した。
結果を図8に示す。
雄性7週齢ヘアレスラットの腹部を剃毛し、(1)マイクロニードルにOVA抗原を塗布(30μg/patch)し穿刺投与し(抗原のみMN塗布)、(2)表皮に30%LA(オリーブオイルにて希釈)または100%LAを25μL塗布し、OVA抗原を塗布(30μg/patch)したマイクロニードルを穿刺投与し(30%LA表面塗布または100%LA表面塗布)、あるいは(3)マイクロニードルにOVA抗原を塗布(30μg/patch)し穿刺投与後にLA40%配合アクリル系テープ製剤(2cm2)を24時間貼付した(40%LA tape)。コントロールとして、アジュバントに水酸化アルミニウム(2mg/mL)を使用してOVA(30μg/head)を皮下投与した群(皮下投与(+Alum))を設定した。投与は、0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。
なお、前記のLA40%配合アクリル系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、4.0gのラウリルアルコール、13.3g(乾燥重量6.0g)のDuro-Tak87-2194(アクリル系粘着剤)を混合し、400μmの厚みで剥離ライナー上に展膏した後、80℃で10分間乾燥させ、支持体を付着させて2cm2にカットすることにより製造した。
2、4、5週間後の抗体価をそれぞれ図9−a、図9−b、図9−cに示す。
雄性7週齢ヘアレスラットの腹部を剃毛し、(1)OVA20μg/50μL(生理食塩水)を皮内投与し、OVA投与後にLA40%配合アクリル系テープ製剤(2cm2)を2、6、12、24時間貼付した(i.c. 40%acryl 2hr、6hr、12hr、24hr)。製剤貼付中は、テープ製剤の上部に保護テープを用いた。コントロールとして、(2)OVAの皮内投与群(i.c. (-))、(3)OVAの皮内投与後にアジュバント無配合のアクリル系テープ製剤を24時間貼付した群(i.c. 0%acryl 24hr)、(4)OVAの皮内投与後にLA3%配合SIS系テープ製剤もしくはLA40%配合SIS系テープ製剤を24時間貼付した群(i.c. 3%SIS、40%SIS 24hr)、(5)OVA溶液に水酸化アルミニウム(2mg/mL)を混合し皮下投与した群(s.c. Alum)を設定した。投与は、0、2、4週間後に行い、採血は2、4、5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。
なお、前記のLA40%配合アクリル系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、4.0gのラウリルアルコール、13.3g(乾燥重量6.0g)のDuro-Tak87-2194(アクリル系粘着剤)を混合し、400μmの厚みで剥離ライナー上に展膏した後、80℃で10分間乾燥させ、支持体を付着させて2cm2にカットすることにより製造した。また、前記のアジュバント無配合のアクリル系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、ラウリルアルコールを加えない以外は、LA40%配合アクリル系テープ製剤と同様に製造した。さらに、前記のLA3%配合SIS系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、0.3gのラウリルアルコール、2.5gのSIS(スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体)、3.7gの脂環族飽和炭化水素樹脂、3.5gの流動パラフィン、6.7gのトルエンを混合し、400μmの厚みで剥離ライナー上に展膏した後、80℃で10分間乾燥させ、支持体を付着させて2cm2にカットすることにより製造した。同様に、前記のLA40%配合SIS系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、4.0gのラウリルアルコール、1.6gのSIS(スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体)、2.3gの脂環族飽和炭化水素樹脂、2.2gの流動パラフィン、6.7gのトルエンを混合し、400μmの厚みで剥離ライナー上に展膏した後、80℃で10分間乾燥させ、支持体を付着させて2cm2にカットすることにより製造した。
2、4、5週間後の結果をそれぞれ図10−a、図10−b、図10−cに示す。
これらの結果から、本発明のテープ製剤は、2時間程度の貼付から良好な免疫賦活効果を奏し、約6時間以上貼付した場合には極めて優れた免疫増強効果を奏すると考えられる。
雄性10週齢のヘアレスラットの腹部を剃毛し、(1)マイクロニードルにOVA抗原を塗布し(30μg/patch)、2時間穿刺投与した群(MN2hr)、(2)マイクロニードルにOVA抗原を塗布し(30μg/patch)穿刺投与すると同時に、マイクロニードル全体を覆うようにLA40%配合アクリル系テープ製剤(2cm2)を貼付し、マイクロニードルによる穿刺投与を2時間およびテープ製剤の貼付を6時間行った群(MN2hr+LAtape6hr)、(3)マイクロニードルにOVA抗原を塗布し(30μg/patch)穿刺投与すると同時に、マイクロニードル全体を覆うようにLA40%配合アクリル系テープ製剤(5cm2)を貼付し、6時間マイクロニードルによる穿刺投与とテープ製剤の貼付とを行った群(MN6hr+LAtape6hr)、(4)マイクロニードルの先にOVA抗原を塗布し(30μg/patch)、同時にマイクロニードル基板上に30%LA溶液を塗布して、6時間穿刺投与した群(LAunderMN6hr)を設定した(各群いずれもn=4)。マイクロニードルの固定はいずれの群もコーバン及びスキナゲートにて行った。投与は、0、2、4週間後に行い、採血は5週間後に行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。
なお、前記のLA40%配合アクリル系テープ製剤(マトリックス型テープ製剤)は、実施例12と同じものを使用した。結果を図11に示す。
図11に示すとおり、抗原のみをマイクロニードルにより穿刺投与した場合(MN2hr)に比べて、抗原をマイクロニードルにより穿刺投与すると同時に本発明のテープ製剤を貼付した場合(MN2hr+LAtape6hrおよびMN6hr+LAtape6hr)、ならびに、抗原をマイクロニードルの先に、LAをマイクロニードルの基板上に塗布して抗原と本発明のアジュバントを同時に穿刺投与した場合(LAunderMN6hr)の方が、より顕著な抗体価の上昇がみられた。したがって、本発明のアジュバントまたは医薬製剤は、抗原と同時に投与することによっても、優れた免疫賦活効果を示すことが確認された。
また、穿刺されるマイクロニードル全体を覆うようにワンステップで抗原投与と同時に適用されたテープ製剤が、優れた免疫賦活効果を示したことにより、必ずしも抗原投与部位とアジュバント投与部位が同じである必要はないことが示唆された。
以上示したとおり、遊離脂肪酸類(オレイン酸等)、脂肪酸誘導体(ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート等)および脂肪族アルコール類(ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール等)からなる群から選択される少なくとも1種を含有する本発明のアジュバントおよびこれを含む医薬製剤は、抗原投与と同時、または抗原投与の前もしくは後に、経皮投与または経粘膜投与することにより、抗原の免疫原性を簡便かつ安全に著しく上昇させることが可能であることが示された。また、免疫賦活効果に優れた本発明の医薬製剤の使用により、抗原の投与量・投与回数を減らすことが可能となるとともに、生体への負担を軽減することが可能となることが示唆された。
Claims (10)
- 経皮または経粘膜投与のための免疫賦活用アジュバントを含み、
免疫賦活用アジュバントが、脂肪族アルコールを含み、下記式
で示されるものを含まず、
脂肪族アルコールの少なくとも1種が、飽和または不飽和の炭素数12〜18の直鎖または分枝アルコールであり、
パッチ製剤である、
医薬製剤。 - 脂肪族アルコールの少なくとも1種が、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコールまたはデカノールである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 少なくとも1種の抗原をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用される、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- パッチ製剤が、マトリックス型テープ製剤、積層型テープ製剤およびリザーバー型パッチ製剤からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 無傷の皮膚もしくは粘膜、あるいは、レーザー照射、研磨、またはマイクロニードル、サーマル、超音波、電場、磁場、圧力もしくはアルカリ処理の少なくとも1種によって処理された皮膚もしくは粘膜に適用される、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
- マイクロニードルによって皮膚もしくは粘膜に適用される、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬製剤。
- 針部の一部または全面に抗原がコーティングされているマイクロニードルによって皮膚または粘膜に適用される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 抗原投与前または抗原投与後、あるいは、抗原投与と同時に、皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 抗原投与と同時に皮膚もしくは粘膜に適用されるパッチ製剤であって、
前記抗原投与は、マイクロニードルによる穿刺投与により行われ、
前記パッチ製剤は、穿刺される前記マイクロニードル全体を皮膚もしくは粘膜上で覆うように適用されることにより、ワンステップでアジュバントを抗原と共に投与することができる、請求項9に記載のパッチ製剤。
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