JP2003509473A - ワクチン - Google Patents

ワクチン

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JP2003509473A
JP2003509473A JP2001524631A JP2001524631A JP2003509473A JP 2003509473 A JP2003509473 A JP 2003509473A JP 2001524631 A JP2001524631 A JP 2001524631A JP 2001524631 A JP2001524631 A JP 2001524631A JP 2003509473 A JP2003509473 A JP 2003509473A
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エルマン，フィリップ
アンデリック，ベロニク
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スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤をオクトキシノールと組合せて含む新規のアジュバント系、ならびにアジュバント系を抗原と一緒に含むワクチンに関する。さらに、アジュバントおよびワクチンの製造方法、ならびに疾患の予防または治療におけるアジュバントおよびワクチンの使用が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤をオクトキシノ
ールと組合せて含む新規のアジュバント系に関する。本発明は、前記の新規アジ
ュバント、それらを含むワクチン、ならびにそれらの製造のためのおよびワクチ
ンへのそれらの処方のための方法を提供する。疾患の予防または治療における本
発明のアジュバントまたはワクチンの使用も提供される。アジュバントは粘膜ア
ジュバントとして特に有用であるが、しかし全身的にも有効である。アジュバン
トは、インフルエンザワクチンの情況において特に有用である。
【０００２】 痛い注射ならびに「針恐怖」のために患者の応諾に及ぼす関連の負の影響に関
する要件の回避に加えて、粘膜ワクチン接種は、多数の病原体の侵入経路である
粘膜表面での防御的応答を誘導するのに抗原の投与がより大きな効能を有するこ
とが動物において示されているため、興味をそそられる。さらに、粘膜ワクチン
接種、例えば鼻腔内ワクチン接種は、鼻腔粘膜だけでなく遠隔粘膜部位、例えば
生殖器粘膜においても粘膜免疫を誘導し得る、ということが示唆されている（Me
stecky, 1987, Journal of Clinical Immunology, 7,265-276；McGhee and Kibo
no, Infectious Agents and Disease, 1993, 2,55-73）。当該分野での多数の研
究にもかかわらず、ヒトにおける使用に適した安全且つ有効なアジュバントは、
依然として同定されていない。本発明は、この問題に対する解決法を提供する。
【０００３】 ある種の非イオン性界面活性剤の医学的使用が記載されている。例えば、鼻腔
中のインスリン取込みの増強のためのポリオキシエチレンソルビタンエステル、
ポリオキシエチレンエーテル、胆汁酸塩およびその他の浸透増強剤の鼻腔内投与
が記載されている（Hirai et al. 1981, International Journal of Pharmaceut
ics,9,165-172；Hirai et al. 1981, International Journal of Pharmaceutics
,9,173-184）。
【０００４】 その他の非イオン性界面活性剤処方物が利用されている。例えば、ポリオキシ
エチレンヒマシ油またはカプリル酸／カプリン酸グリセリドとポリオキシエチレ
ンソルビタンモノエステルおよび抗原の混和物を含むワクチン製剤は、粘膜への
局所投与後に全身性免疫応答を誘導し得る（WO 94/17827）。この特許出願は、
非イオン性界面活性剤トゥイーン20（商標）（ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノエステル）とImwitor742（商標）（カプリル酸／カプリン酸グリセリド）の組
合せ、またはトゥイーン20（商標）とポリオキシエチレンヒマシ油の組合せが鼻
腔内免疫感作後に全身性免疫応答を増強し得ることを開示する。鼻腔内投与抗原
に対する免疫応答の増強に及ぼすこの処方物の作用の詳細は、文献中にも記載さ
れている（Gizurarson et al.1996.Vaccine Research, 5,69-75；Aggerbeck et
al. 1997,Vaccine, 15,307-316；Tebbey et al.,Viral Immunol 1999;12(1)41-5
）。WO 94/17827に示された実施例（特に実施例４）においては、免疫応答を増
強するために必要とされるトゥイーン20（商標）の濃度は非常に高く（36％）、
一方、28％では、カプリル酸／カプリン酸グリセリドの存在下でさえ、免疫応答
の増強は起こらない。
【０００５】 非イオン性界面活性剤は、非イオン性界面活性剤小胞を生成するような方法で
も処方されている（ＮＩＳＶとして一般に知られている;米国特許第5,679,355号
）。非イオン性界面活性剤のこのような処方物は、しばしばコレステロールの存
在下で、内部水性相内にまたは二層それ自体の中に抗原を閉じ込める脂質二層小
胞を形成する。
【０００６】 WO 96/36352および米国特許第5,653,987号は、主として経口インスリン送達の
ための少なくとも２つの吸収増強剤および水を含む液体製剤を記載するが、この
場合、各吸収増強剤の量は、全処方物の1〜10％W/Wの濃度で存在する。
【０００７】 界面活性剤は、全身投与のための油エマルションアジュバントの処方物中に一
般に用いられ、そして油小滴を安定化するよう機能する。例えばポリオキシエチ
レンソルビタンエステル（トゥイーン（商標））およびソルビタン脂肪酸エステ
ル（ＳＰＡＮ（商標））は、水中油型エマルション中の油を安定化するために用
いられる（欧州特許第0 399 843号、WO 95/17210）。
【０００８】 インフルエンザウイルスワクチンは、過去においては、インフルエンザウイル
スをスプリットするために、トリトンＸ−100またはトゥイーンとエーテルの混
合物の使用により調製されてきた。２つのスプリットの全身性免疫原性の臨床的
比較は、それらが類似点を有することを示す（Gross et al.1981.J.Clin Microb
iol 14,534-8）。その他の界面活性剤も、結果的に生じるスプリットワクチンの
免疫原性に及ぼすそれらの作用に関して研究されてきた。非経口投与の比較試験
において、Mukhlis等（1984 Vaccine 2,199-203）は、全ウイルスは洗剤崩壊ウ
イルスより免疫原性であるが、しかし異なる洗剤間では、トリトンＸ−100およ
びセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）は、非本質的には、洗剤
empigenより免疫原性を生じるということを示した。
【０００９】 ポリオキシエチレンソルビタンエステルは、オクトキシノールと一緒に組合せ
るとワクチンのための強力なアジュバントとして作用する、という意外な知見を
本出願人はここに示す。有益には、このような組成物は全身的に投与され得るが
、しかし、粘膜投与される場合には、全身性免疫応答を誘導するのに十分である
。本発明のワクチンの粘膜投与により誘導される免疫応答は、従来のワクチンの
全身性注射後に観察されたものと少なくとも同じくらい高いか、または少なくと
もそれに匹敵し得る。
【００１０】 本発明は、製造が容易であり、粘膜を介してまたは全身経路で投与され得る安
全且つ強力なアジュバントを提供する。
【００１１】 第一の局面において、本発明は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルおよ
びオクトキシノールを含むアジュバントを提供する。
【００１２】 別の局面では、本発明は、本発明のアジュバントを抗原とともに含むワクチン
を提供する。
【００１３】 特に好ましいのは、粘膜表面に、特に鼻粘膜に投与するための、インフルエン
ザウイルスとともに本発明のアジュバントを含むワクチン組成物である。しかし
ながら、以下に記載される本発明のワクチン中に用いるための代替的投与経路お
よびその他の考え得る抗原が存在する。
【００１４】 オクトキシノールおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルは、“Surfac
tant systems”Eds:Attwood and Florence(1983,Chapman and Hall)に記載され
ている。オクトキシノールシリーズ、例えばｔ−オクチルフェノキシポリエトキ
シエタノール（トリトンＸ−100（商標））は、Merck Index Entry 6858(Page 1
162, 12th Edition, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J.,USA;ISBN 0
911910-12-3に記載されている。ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（トゥイーン80（商標））は、
Merck Index Entry 7742(Page 1308, 12th Edition, Merck & Co. Inc., Whiteh
ouse Station, N.J.,USA;ISBN 0911910-12-3に記載されている。ともに、そこに
記載された方法を用いて製造され得るし、あるいは商業的供給元、例えばSigma
Inc.から購入され得る。
【００１５】 本発明のアジュバント中に用いるための好ましいオクトキシノールとしては、
トリトンシリーズからのその他の非イオン性界面活性剤、例えばトリトンＸ−45
、トリトンＸ−102、トリトンＸ−114、トリトンＸ−165、トリトンＸ−205、ト
リトンＸ−305、トリトンＮ−57、トリトンＮ−101およびトリトンＮ−128が挙
げられるが、しかしｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（トリトン
Ｘ−100）が特に好ましい。
【００１６】 本発明のアジュバントは、ポリオキシエチレンソルビタンエステルおよびオク
トキシノールを含む。好ましくは、オクトキシノールは、ｔ−オクチルフェノキ
シポリエトキシエタノール（トリトンＸ−100（商標））である。好ましくはポ
リオキシエチレンソルビタンエステルは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート（トゥイーン80（商標））である。
【００１７】 本発明のアジュバントは、有益には、胆汁酸塩またはコール酸誘導体をさらに
含み得る。
【００１８】 したがって、アジュバントはポリオキシエチレンソルビタン、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート（トゥイーン80）、オクトキシノール、例
えばｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（トリトンＸ−100）およ
び胆汁酸塩またはコール酸誘導体、例えばナトリウムデオキシコレートまたはタ
ウロデオキシコレートを含み得る。好ましい実施態様では、本発明は、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート（トゥイーン80）、ｔ−オクチルフェノキ
シポリエトキシエタノール（トリトンＸ−100）およびナトリウムデオキシコレ
ートを含むアジュバント処方物を提供する。
【００１９】 好ましくは、アジュバント処方物中に存在する非イオン性界面活性剤の総濃度
は、40％未満、さらに好ましくは約20％までである。好ましい範囲は、約0.001
％〜20％、さらに好ましくは0.01〜10％、最も好ましくは約2％（w/v）までであ
る。
【００２０】 個々の非イオン性界面活性剤は、以下のような最終ワクチン組成物中の好まし
い濃度を有する:オクチル−またはノニルフェノキシポリエトキシエタノール、
例えばトリトンＸ−100またはトリトンシリーズのその他の洗剤：0.001％〜20％
、好ましくは0.001％〜10％、さらに好ましくは0.001〜1％、最も好ましくは0.0
05〜0.1％（w/v）;ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばトゥイーン8
0：0.01〜1％、最も好ましくは0.0％（w/v）。
【００２１】 非イオン性界面活性剤の特に好ましい範囲は、トゥイーン80（商標）：0.001
〜1％、最も好ましくは約0.1％（v/v）；トリトンＸ−100（商標）:0.001〜0.1
、最も好ましくは0.005〜0.02％（w/v）。
【００２２】 本発明の一局面は、ポリオキシエチレンソルビタンをオクトキシノールと組合
せて含むワクチン処方物であって、この場合、ワクチン中の抗原は非イオン性界
面活性剤小胞内に閉じ込められない。
【００２３】 本発明のワクチン中に用いるためのインフルエンザウイルス抗原は、免疫応答
を引き起こすのに適した任意の形態のインフルエンザ抗原、例えば生または不活
性化全ウイルス、スプリットウイルス、あるいは全ウイルスからまたは組換え手
段により調製されるサブユニット抗原であり得る。抗原の産生のためのインフル
エンザウイルスは、慣用的方法で胚芽含有卵中で増殖され得るし、あるいはウイ
ルスは組織培養中で増殖され得る。インフルエンザの組織培養のための適切な細
胞培地としては、例えばイヌ腎臓細胞、例えばＭＤＣＫ細胞、ＭＤＣＫのクロー
ンからの細胞、またはＭＤＣＫ様細胞、サル腎臓細胞、例えばＡＧＭＫ細胞、例
えばベロ細胞、あるいはワクチン目的のためのインフルエンザウイルスの産生に
適した任意のその他の細胞型が挙げられる。適切な細胞培地としては、ヒト細胞
、例えばＭＲＣ−５細胞が挙げられる。適切な細胞培地は細胞株に限定されない
。例えば始原細胞、例えばニワトリ胚繊維芽細胞も含まれる。
【００２４】 好ましいのは、一連の精製過程を経たスプリットウイルスを含むインフルエン
ザウイルス抗原調製物である。したがって、抗原長生物は、多数の異なる商業的
適用過程、例えば特許DD300 833およびDD 211 444（これらの記載内容は、参照
により本明細書中に含まれる）に記載されたスプリットフルー法により産生され
得る。市販のスプリットインフルエンザワクチンとしては、フルアリックス（商
標）（販売SmithKline Beecham）が挙げられる。
【００２５】 したがって、本発明の好ましいワクチン処方物は、卵または組織培養由来イン
フルエンザ抗原、好ましくはスプリットインフルエンザ抗原を、ポリオキシエチ
レンソルビタンエステルおよびオクトキシノールとともに含み、任意にさらに胆
汁酸塩またはコール酸の誘導体を含む。最も好ましくは、このような処方物は、
スプリットインフルエンザウイルス抗原、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート（トゥイーン80（商標））、ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタ
ノール（トリトンＸ−100）およびナトリウムデオキシコレートを含む。
【００２６】 本発明のインフルエンザワクチンは、好ましくはインフルエンザの２つまたは
それ以上の株を含む多価インフルエンザワクチンである。最も好ましくは、それ
は３つの株を含む三価ワクチンである。慣用的インフルエンザワクチンは、イン
フルエンザの３つの株、即ち２つのＡ株と１つのＢ株を含む。しかしながら、例
えば汎発性流行性情況で有用であり得る多価ワクチンは、本発明から除外されな
い。一価汎発性流行性フルーワクチンは、単一Ａ株からのインフルエンザ抗原を
最も含有し得る。
【００２７】 本発明のワクチン製剤は、好ましくは、粘膜経路により、例えば口腔／頬／小
腸／膣／直腸または鼻経路により前記ワクチンを投与することにより、疾患に罹
り易いか、または罹患している哺乳類を防御または治療するために用いられる。
このような投与は、小滴、噴霧または乾燥粉末形態であり得る。霧状化またはエ
ーロゾル化ワクチン処方物も、本発明の一部を構成する。経腸処方物、例えば経
口投与のための胃耐性カプセルおよび顆粒、直腸または膣投与のための座薬も本
発明の一部を構成する。本発明は、皮膚に適用される（経真皮または経皮送達）
抗原の免疫原性を増強するためにも用いられ得る。さらに、本発明のアジュバン
トは、非経口的に、例えば筋肉内または皮下投与で送達され得る。鼻腔内予防注
射のために用いられる場合、本発明のワクチンは、好ましくは溶血性である。
【００２８】 投与経路によって、種々の投与用具が用いられ得る。例えば、好ましい鼻腔内
投与経路に関しては、噴霧用具、例えば市販のアキュスプレー（商標）（Becton
Dickinson）が用いられ得る。
【００２９】 鼻腔内使用のための好ましい噴霧用具は、用具の性能が使用者により適用され
る圧力によらない用具である。これらの用具は、圧力閾値用具として知られてい
る。液体は、閾値圧が得られた場合のみ、ノズルから放出される。これらの用具
は、定まった小滴サイズを有する一貫した噴霧を達成するのを容易にする。本発
明とともに用いるための圧力閾値用具は当業界で既知であり、例えばWO 91/1328
1、EP 311 863 BおよびEP 516 636 B（これらの記載内容は、参照により本明細
書中に含まれる）に記載されている。このような用具は、Pfeiffer GmbHから市
販されている。
【００３０】 好ましい鼻腔内用具は、1〜200μm、好ましくは10〜120μmの範囲の小滴（液
体として水を用いて測定）を生成する。10μm以下では、吸入の危険があり、し
たがって、10μmより小さい小滴は約5％以下であるのが望ましい。120μmより大
きい小滴は、より小さい小滴と同様には拡散せず、そこで120μmを超える小滴は
約5％以下であるのが望ましい。
【００３１】 二用量送達は、本発明のワクチンとともに用いるための鼻腔内送達用具のさら
に好ましい特徴である。二用量用具は、単一ワクチン用量の２つのサブ用量を含
有し、１サブ用量は各鼻孔への投与のためである。一般に、２つのサブ用量は単
一小室中にあり、用具の構築は一度に単一サブ用量を効率的に送達させ得る。
【００３２】 本発明は、さらなる局面において、本発明のワクチン処方物を含有する、本明
細書中に記載したような鼻腔内投与用具を含むキットを提供する。本発明のこの
局面の好ましい実施態様では、鼻腔内投与用具は、インフルエンザワクチンを充
填される。
【００３３】 ある種のワクチン処方物に関しては、他のワクチン構成成分が処方物中に含ま
れ得る。このようなものとして、本発明のアジュバント処方物は、胆汁酸または
その誘導体を、特に塩の形態で含み得る。これらの例としては、コール酸の誘導
体およびその塩、特にコール酸のナトリウム塩またはコール酸誘導体が挙げられ
る。胆汁酸およびその誘導体の例としては、コール酸、デオキシコール酸、ケノ
デオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコー
ル酸および誘導体、例えば前記の胆汁酸のグリコ−、タウロ−、アミドプロピル
−１−プロパンスルホン酸−、アミドプロピル−２−ヒドロキシ−１−プロパン
スルホン酸誘導体、またはＮ，Ｎ−ビス（３Ｄグルコノアミドプロピル）デオキ
シコールアミドが挙げられる。特に好ましい例は、最終ワクチン用量中に存在し
得るナトリウムデオキシコーレート（ＮａＤＯＣ）である。
【００３４】 好ましくは、本発明のアジュバント処方物は、非小胞形態の水性溶液または懸
濁液の形態である場合に、有益である。このような処方物は、再現可能的に製造
するのが容易であり、滅菌するのも容易であり（450または220 nm孔膜を通して
最終濾過）、そしてアジュバントの複雑な物理的構造の分解を伴わずに噴霧の形
態で鼻粘膜に投与するのが容易である。
【００３５】 本発明のさらに別の局面では、ワクチンの製造方法であって、本発明のアジュ
バントを抗原と混和することを包含する方法が提供される。
【００３６】 さらに別の局面では、被験者における免疫応答の誘導または増強方法であって
、抗原および本発明のアジュバントを混和し、そして前記の混和物を被験者に投
与することを包含する方法が提供される。
【００３７】 好ましくは、被験者への投与経路は、粘膜表面を、さらに好ましくは鼻粘膜を
経る。ワクチンが鼻粘膜を経て投与される場合、ワクチンは、好ましくは噴霧と
して投与される。免疫応答の誘導または増強の好ましい方法では、ワクチンの鼻
腔投与により全身性応答が誘導される。したがって、本発明の粘膜ワクチンは、
好ましくは、粘膜経路を経て投与される場合、全身性免疫応答を誘導し得る。
【００３８】 本発明はさらに、アジュバント処方物、特に患者の粘膜への適用のためのアジ
ュバント処方物の製造におけるポリオキシエチレンソルビタンエステルおよびオ
クトキシノールの使用を提供する。本発明は、ワクチン処方物、特に粘膜への適
用のためのワクチン処方物の製造におけるポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、オクトキシノールおよび抗原の使用にも関する。好ましくは、抗原はインフ
ルエンザウイルス抗原である。特に好ましいのは、鼻粘膜への投与のためのアジ
ュバントおよびワクチンである。
【００３９】 好ましくは、本発明のワクチンの投与は、ワクチンの初回免疫または追加免疫
用量の投与、例えばインフルエンザ抗原調整物を含むインフルエンザワクチンの
初回免疫または追加免疫用量の投与を包含する。
【００４０】 本発明の組成物は、広範な種々の供給源由来の抗原を含有するワクチンを処方
するために用いられる、と先見される。例えば抗原としては、ヒト、細菌または
ウイルス核酸、病原体由来抗原または抗原調製物、腫瘍由来抗原または抗原調製
物、宿主由来抗原、例えばＧｎＲＨおよびＩｇＥペプチド、組換え的産生タンパ
ク質またはペプチド、ならびにキメラ融合タンパク質が挙げられる。
【００４１】 好ましくは、本発明のワクチン処方物は、ヒト病原体に対する免疫応答を引き
出し得る抗原または抗原組成物を含有し、これらの抗原または抗原組成物は、Ｈ
ＩＶ−１（例えばｔａｔ、ｎｅｆ、ｇｐ１２０またはｇｐ１６０）、ヒトヘルペ
スウイルス、例えばｇＤまたはその誘導体、あるいは極初期タンパク質、例えば
ＨＳＶ１またはＨＳＶ２からのＩＣＰ２７、サイトメガロウイルス（特にヒト）
（例えばｇＢまたはその誘導体）、ロタウイルス（例えば生−弱毒化ウイルス）
、エプスタインバーウイルス（例えばｇｐ３５０またはその誘導体）、水痘帯状
疱疹ウイルス（例えばｇｐＩ、ＩＩおよびＩＥ６３）から、あるいは肝炎ウイル
ス、例えばＢ型肝炎ウイルス（例えばＢ型肝炎表面抗原またはその誘導体）、Ａ
型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびＥ型肝炎ウイルスから、あるいはその
他のウイルス病原体、例えばパラミキソウイルス、ＲＳウイルス（例えばＦおよ
びＧタンパク質またはその誘導体）、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイル
ス、流行性耳下腺炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス（例えばＨＰＶ６、１１
、１６、１８・・・）、フラビウイルス（例えば黄熱病ウイルス、デング熱ウイ
ルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス）、あるいはインフルエンザウ
イルス（全生または不活性化ウイルス、スプリットインフルエンザウイルス、卵
またはＭＤＣＫ細胞、あるいはベロ細胞、または全フルービロソーム中で増殖（
Gluck, Vaccine, 1992, 10, 915-920に記載）、あるいはその精製または組換え
タンパク質、例えばＨＡ、ＮＰ、ＮＡまたはＭタンパク質またはそれらの組合せ
）、あるいは細菌性病原体、例えばナイセリア種、例えばN.gonorrheaおよびN.m
eningitidis（例えば莢膜多糖およびその共役体、トランスフェリン結合タンパ
ク質、ラクトフェリン結合タンパク質、ＰｉｌＣ、付着因子）；S.pyogenes（例
えばＭプロテインまたはその誘導体、Ｃ５Ａプロテアーゼ、リポテイコ酸）、S.
agalactiae、S.mutans；H.ducreyi；モラクセラ属、例えばBranhamella catarrh
alisとしても既知のM catarrhalis（高および低分子量付着因子およびインベー
シン）；ボルデテラ属、例えば百日咳菌（例えばペルタクシン、百日咳毒素また
はそれらの誘導体、糸状血球凝集素、アデニレートシクラーゼ、線毛）、パラ百
日咳菌および気管支敗血症菌；マイコバクテリウム属、例えばヒト結核菌（例え
ばＥＳＡＴ６、抗原８５Ａ、−Ｂまたは−Ｃ）、ウシ結核菌、らい菌、鳥結核菌
、パラ結核菌およびスメグマ菌；レジオネラ属、例えばLpneumophila；エシェリ
キア属、例えば腸毒性大腸菌（例えば集落形成因子、熱不安定性毒素またはその
誘導体、熱安定性毒素またはその誘導体）、腸出血性大腸菌、腸病原性大腸菌（
例えば志賀毒素様毒素またはその誘導体）；ビブリオ菌、例えばコレラ菌（例え
ばコレラ毒素またはその誘導体）；赤痢菌属、例えばソンネ赤痢菌、志賀赤痢菌
、フレクスナー赤痢菌；エルジニア属、例えばY.enterocolitica（例えばＹｏｐ
タンパク質）、ペスト菌、偽結核エルジニア菌；カンピロバクター属、例えばC.
jejuni（例えば毒素、付着因子およびインベーシン）およびC；サルモネラ属、
例えばチフス菌、パラチフス菌、豚コレラ菌、腸炎菌;リステリア属、例えばリ
ステリア菌；ヘリコバクター属、例えばヘリコバクターピロリ（例えば、ウレア
ーゼ、カタラーゼ、空胞形成毒素）；シュードモナス属、例えば緑膿菌;ブドウ
球菌属、例えば黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌；エンテロコッカス属、例えば
E.faecalis、E.faecium；クロストリジウム属、破傷風菌（例えば破傷風毒素お
よびその誘導体）、ボツリヌス菌（例えばボツリヌス毒素およびその誘導体）、
C.difficile（例えばクロストリジウム毒素ＡまたはＢおよびそれらの誘導体）
；バシラス属、例えば炭疽菌（例えばボツリヌス毒素およびその誘導体）；コリ
ネバクテリウム属、例えばジフテリア菌（例えばジフテリア毒素およびその誘導
体）；ボレリア属、例えばB.burgdorferi（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、Ｄｂｐ
Ａ、ＤｂｐＢ）、B.garinii（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢ
）、B.afzelii（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢ）、B.anderso
nii（例えばＯｓｐＡ、ＯｓｐＣ、ＤｂｐＡ、ＤｂｐＢ）、B.hermsii；エールリ
ヒア属、例えばE.equiおよびヒト顆粒球性エールリヒア症の作因；リケッチア属
、例えば斑点熱リケッチア;クラミジア属、トラコーマクラミジア（例えばＭＯ
ＭＰ、ヘパリン結合タンパク質）、C.pneumoniae（例えばＭＯＭＰ、ヘパリン結
合タンパク質）、オウム病クラミジア；レプトスピラ属、例えばL.interrogans
；トレポネーマ属、例えば梅毒トリポネーマ（例えば稀外膜タンパク質）、T.de
nticola、T.hyodysenteriaeから；あるいは寄生生物、例えばプラスモジウム属
、例えば熱帯熱マラリア原虫；トキソプラスマ属、例えばトキソプラスマ（例え
ばＳＡＧ２、ＳＡＧ３、Ｔｇ３４）；エントアメーバ属、例えば赤痢アメーバ；
バベシア属、例えばB.microti；トリパノソーマ属、例えばクルーズトリパノソ
ーマ；ジアルジア属、例えばランブル鞭毛虫；レシュマニア属、例えばL.major
；ニューモシスチス属、例えばカリニ肺炎菌；トリコモナス属、例えば膣トリコ
モナス；住血吸虫属、例えばマンソン住血吸虫から、あるいは酵母、例えばカン
ジダ属、例えばカンジダアルビカンス；クリプトコックス属、例えばクリプトコ
ッカスネオフォルマンスから得られる。
【００４２】 好ましい細菌ワクチンは、連鎖球菌属、例えば肺炎連鎖球菌（例えば莢膜多糖
およびそれらの共役体、ＰｓａＡ、ＰｓｐＡ、ストレプトリシン、コリン結合タ
ンパク質）およびタンパク質抗原ニューモリシン（Biochem Biophys Acta, 1989
,67,1007；Rubins et al., Microbial Pathogenesis,25,337-342）ならびにそれ
らの突然変異体解毒誘導体（WO90/06951；WO99/03884）由来の抗原を含む。その
他の好ましい細菌ワクチンは、ヘモフィルス属、例えばＢ型インフルエンザ菌（
例えばＰＲＰおよびその共役体）、非定型インフルエンザ菌、例えばＯＭＰ２６
、高分子量付着因子、Ｐ５、Ｐ６、プロテインＤおよびりぽプロテインＤ、なら
びにフィンブリンおよびフィンブリン由来ペプチド（米国特許第5,843,464号）
、あるいはそれらの多重コピー変異体または融合タンパク質を含む。その他の好
ましい細菌ワクチンは、モラクセラ属のMoraxella catarrhalis（例えばその外
膜小胞およびＯＭＰ１０６（WO97/41731））から、ならびにナイセリア属のＢ型
髄膜炎菌（例えばその外膜小胞）およびＮｓｐＡ（WO96/29412）由来の抗原を含
む。
【００４３】 Ｂ型肝炎表面抗原の誘導体は当業界で周知であり、その例としては、とりわけ
、欧州特許出願EP-A-414 374；EP-A-0304 578およびEP- 198-474に記載されたＰ
ｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２抗原が挙げられる。好ましい一局面では、本発明のワクチ
ン処方物は、ＨＩＶ−１抗原、特にＣＨＯ細胞中で発現される場合にはｇｐ１２
０を含む。さらなる実施態様では、本発明のワクチン処方物は、本明細書中に前
記したようなｇＤ２ｔを含む。
【００４４】 本発明の特定の実施態様では、特許請求されたアジュバントを含有するワクチ
ンは、性器疣に関与すると考えられるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（ＨＰ
Ｖ６またはＨＰＶ１１等）、および子宮頸癌に関与するＨＰＶウイルス（ＨＰＶ
１６、ＨＰＶ１８等）由来の抗原を含む。
【００４５】 特に好ましい形態の性器疣予防用または治療用ワクチンは、Ｌ１粒子またはカ
プソマー、ならびにＨＰＶ６およびＨＰＶ１１タンパク質Ｅ６、Ｅ７、Ｌ１およ
びＬ２から選択される1つまたはそれ以上の抗原からなる融合タンパク質を含む
。
【００４６】 最も好ましい形態の融合タンパク質を以下に示す:WO 96/26277に開示されたよ
うなＬ２Ｅ７、ならびにGB9717953.5（PCT/EP98/05285）に開示されたタンパク
質Ｄ（1/3）−Ｅ７。
【００４７】 好ましいＨＰＶ頚部感染または癌予防用または治療用ワクチン組成物は、ＨＰ
Ｖ１６または１８抗原を含み得る。例えば、Ｌ１またはＬ２抗原モノマー、ある
いはＬ１またはＬ２抗原はウイルス様粒子（ＶＬＰ）として一緒に存在し、ある
いはＬ１単独タンパク質は、ＶＬＰまたはカプソマー構造中に単独で存在した。
このような抗原ウイルス様粒子およびカプソマーは、それ自体既知である（例え
ば、WO94/00152、WO94/20137、WO94/05792およびWO93/02184参照）。
【００４８】 さらに別の初期タンパク質は、単独で、または融合タンパク質、例えば好まし
くはＥ７、Ｅ２またはＥ５として含まれ得る。この特に好ましい実施態様は、Ｌ
１Ｅ７融合タンパク質を含むＶＬＰを包含する（WO96/11272）。
【００４９】 特に好ましいＨＰＶ１６抗原は、プロテインＤと融合して初期タンパク質Ｅ６
またはＥ７を含んで、プロテインＤ−ＨＰＶ１６からのＥ６またはＥ７融合物、
あるいはそれらの組合せ、あるいはＥ６またはＥ７とＬ２の組合せを形成する（
WO96/26277）。
【００５０】 あるいは、ＨＰＶ１６または１８初期タンパク質Ｅ６およびＥ７は、単一分子
で、好ましくはプロテインＤ−Ｅ６／Ｅ７融合物で存在し得る。このようなワク
チンは、ＨＰ１８からのＥ６およびＥ７のいずれかまたは両方を、好ましくはプ
ロテインＤ−Ｅ６またはプロテインＤ−Ｅ７融合タンパク質またはプロテインＤ
Ｅ６／Ｅ７融合タンパク質の形態で任意に含有し得る。
【００５１】 本発明のワクチンはさらに、他のＨＰＶ株からの、好ましくはＨＰＶ６、１１
、３１、３３または４５株からの抗原を含み得る。
【００５２】 本発明のワクチンは、マラリアを引き起こす寄生生物由来の抗原を含み得る。
例えば、熱帯熱マラリア原虫からの好ましい抗原としては、ＲＴＳ、ＳおよびＴ
ＲＡＰが挙げられる。ＲＴＳは、Ｂ型肝炎表面抗原のｐｒｅＳ２部分の４つのア
ミノ酸を介してＢ型肝炎ウイルスの表面（Ｓ）抗原に連結された熱帯熱マラリア
原虫のスポロゾイト周囲（ＣＳ）タンパク質の実質的に全てのＣ末端部分を含む
ハイブリッドタンパク質である。その全構造は、英国特許出願第9124390.7号か
らの優先権を主張するWO93/10152下で公開された国際特許出願PCT/EP92/02591に
開示されている。酵母中で発現される場合、ＲＴＳはリポタンパク質粒子として
産生され、そしてそれがＨＢＶからのＳ抗原と同時発現される場合、それはＲＴ
Ｓ、Ｓとして既知の混合粒子を産生する。ＴＲＡＰ抗原は、WO90/01496下で公開
された国際特許出願PCT/GB89/00895に記載されている。本発明の好ましい実施態
様は、抗原調製物がＲＴＳ、ＳおよびＴＲＡＰ抗原の組合せを含むマラリアワク
チンである。多段階マラリアワクチンの構成成分である候補と思われるその他の
プラスモジウム属抗原は、熱帯熱マラリア原虫ＭＳＰ１、ＡＭＡ１、ＭＳＰ３、
ＥＢＡ、ＧＬＵＲＰ、ＲＡＰ１、ＲＡＰ２、セクエストリン、ＰｆＥＭＰ１、Ｐ
ｆ３３２、ＬＳＡ１、ＬＳＡ３、ＳＴＡＲＰ、ＳＡＬＳＡ、ＰｆＥＸＰ１、Ｐｆ
ｓ２５、Ｐｆｓ２８、ＰＦＳ２７／２５、Ｐｆｓ１６、Ｐｆｓ４８／４５、Ｐｆ
ｓ２３０およびプラスモジウム属におけるそれらの類似体である。
【００５３】 処方物は、あるいは抗腫瘍抗原を含有し、癌の免疫療法的治療に有用であり得
る。例えば、アジュバント処方物は、腫瘍拒絶抗原、例えば前立腺癌、乳癌、結
腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌または黒色腫に対するものとともに実用性を見
出す。抗原の例としては、ＭＡＧＥ１およびＭＡＧＥ３または黒色腫治療のため
のその他のＭＡＧＥ抗原、ＰＲＡＭＥ、ＢＡＧＥまたはＧＡＧＥが挙げられる（
Robbins and Kawakami, 1996, Current Opinions in Immunology 8,pps628-636
；Van den Eynde et al., International Journal of Clinical & Laboratory R
esearch(submitted 1997)；Correale et al.(1997), Journal of the National
Cancer Insutitute 89,p293）。実際、これらの抗原は広範囲の種類の腫瘍、例
えば黒色腫、肺癌、肉腫および膀胱癌で発現される。その他の腫瘍特異的抗原は
、本発明のアジュバントとともに用いるのに適しており、例としては、前立腺癌
特異的抗原（ＰＳＡ）またはＨｅｒ−２／ｎｅｕ、ＫＳＡ（ＧＡ７３３）、ＭＵ
Ｃ−１および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本発明の一局面では、本発明のアジュバント組成物および腫瘍拒絶
抗原を含むワクチンが提供される。
【００５４】 さらに、前記抗原は、多数の癌の治療における、または免疫去勢における、自
己ペプチドホルモン、例えば全長ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン（ＧｎＲ
Ｈ、WO95/20600）、短10アミノ酸長ペプチドであり得る。
【００５５】 本発明の組成物は、ボレリア属由来の抗原を含有するワクチンを処方するため
に用いられる、と先見される。例えば、抗原としては、核酸、病原体由来抗原ま
たは抗原調製物、組換え的産生タンパク質またはペプチド、ならびにキメラ融合
タンパク質が挙げられ得る。特に、抗原はＯｓｐＡである。ＯｓｐＡは、（Ｌｉ
ｐｏ−ＯｓｐＡ）と呼ばれる宿主細胞（大腸菌）の脂質化形態長所の完全成熟タ
ンパク質または非脂質化誘導体であり得る。このような非脂質化誘導体としては
、インフルエンザウイルスの非構造タンパク質（ＮＳ１）の最初の81個のＮ末端
アミノ酸を有する非脂質化ＮＳ１−ＯｓｐＡ融合タンパク質、ならびに完全Ｏｓ
ｐＡタンパク質が挙げられ、そしてもうひとつのＭＤＰ−ＯｓｐＡは、３つのさ
らなるＮ末端アミノ酸を保有する非脂質化形態のＯｓｐＡである。
【００５６】 本発明のワクチンは、アレルギーの予防または治療のために用いられ得る。こ
のようなワクチンは、アレルゲン特異的（例えばＤｅｒ ｐ１）およびアレルゲ
ン非特異的抗原（例えばヒトＩｇＥ由来のペプチド、例えばstanworthデカペプ
チド（EP 0 477 231 B1）が挙げられるが、これに限定されない）を含む。
【００５７】 各ワクチン中のタンパク質の量は、典型的ワクチン中の、有意の副作用を伴わ
ずに免疫防御応答を誘導する量として選択される。このような量は、特異的免疫
原が用いられるか、そしてそれがいかに存在するかによって変わる。一般に各用
量は、1〜1000μg、好ましくは1〜500μg、好ましくは1〜100μg、最も好ましく
は1〜50μgのタンパク質を含む、と予測される。特定のワクチンに関する最適量
は、被験者における適切な免疫応答の観察を包含する標準試験により確証され得
る。最初のワクチン接種後、被験者は適切な間隔を置いて１回または数回の追加
免疫免疫感作を施され得る。
【００５８】 本発明のワクチンは、経口経路によっても投与され得る。このような場合、製
薬上許容可能な賦形剤は、制酸緩衝剤、あるいは腸カプセルまたは微小顆粒も含
み得る。本発明のワクチンは、膣経路によっても投与され得る。このような場合
、製薬上許容可能な賦形剤は、乳化剤、ポリマー、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（商
標）、ならびに膣クリームおよび座薬のその他の既知の安定剤も含み得る。本発
明のワクチンは、直腸経路によっても投与され得る。このような場合、賦形剤は
、直腸座薬を生成するための当業界で既知の蝋およびポリマーも含み得る。
【００５９】 本発明の処方物は、予防的および治療的目的の両方に用いられ得る。したがっ
て本発明は、感染性疾患または癌、あるいはアレルギーまたは自己免疫疾患に罹
り易いかまたは罹患している哺乳類の治療方法を提供する。本発明のさらに別の
局面では、薬剤中に用いるための本明細書中に記載されたようなアジュバント組
合せおよびワクチンが提供される。ワクチン製剤は一般に、Voller等（Universi
ty Park Press, Baltimore, Maryland,U.S.A. 1978）により編集されたNew Tren
ds and Developments in Vaccinesに記載されている。
【００６０】 本発明の代替的関連実施態様では、本発明のアジュバントはさらに、その他の
アジュバント、例えばコレラ毒素およびそのＢサブユニット、モノホスホリルリ
ピドＡおよびその非毒性誘導体３−ｄｅ−Ｏ−アシル化モノホスホリルリピドＡ
（英国特許第2,220,211号）、免疫学的活性サポニン分画、例えば南米の樹木で
あるセッケンボクの樹皮から得られるクイルＡおよびその誘導体（例えばＱＳ２
１、米国特許第5,057,540号）、ならびにオリゴヌクレオチドアジュバント系（W
O96/02555に記載）、特に5’-TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT-3’（配列番号
１）と組合され得る。
【００６１】 本発明は以下の実施例により説明されるが、これらに限定されない。以下の実
施例では、ホルムアルデヒドで不活性化された全卵増殖フルーウイルス、あるい
はトゥイーン−エーテルスプリットウイルスまたはトリトンＸ−100を補充され
たＮａＤＯＣスプリット卵増殖ウイルスをわれわれは用いた。トゥイーン80およ
びトリトンＸ−100の濃度は、実施例中に示されている。
【００６２】 実施例１．血清中の抗体（Ａｂ）応答を測定するために用いられる方法。
【００６３】 インフルエンザ特異的血清ＩｇＡｂの測定のためのＥＬＩＳＡ： Maxisorp Nunc免疫プレートを、ＰＢＳ中に希釈したβ−プロピオラクトン（
ＢＰＬ）不活性化インフルエンザウイルス（供給元SSD GmBH manufacturer, Dre
sden, Germany）50μl／ウエルの1ミクロンg/mlＨＡを用いて4℃で一夜被覆した
。飽和緩衝液:1％ＢＳＡ、0.1％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
（トゥイーン20）を含有するＰＢＳを用いて、プレート上の遊離部位を遮断する
（37℃で1時間）。次に、標準曲線（ＥＬＩＳＡ単位／mlとして発現され、列Ａ
中に置かれる中点力価を有する血清）として付加される参照血清の連続２倍希釈
液（飽和緩衝液中、50μl／ウエル）および血清試料（1/100希釈で出発し、列Ｂ
〜Ｈ中に置かれる）を、37℃で1時間30分、インキュベートする。次にプレート
を洗浄緩衝液（ＰＢＳ、0.1％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（
トゥイーン20））で洗浄する（ｘ3）。次に飽和緩衝液中で1/3000希釈したビオ
チニル化ヤギ抗ヒトＩｇ（Amersham）を、37℃で1時間30分インキュベートする
（50μl／ウエル）。3回洗浄後、プレートを5回洗浄し、50μl／ウエルの曝露緩
衝液（50mMｐＨ4.5クエン酸塩緩衝液中ＯＰＤＡ0.4 mg/ml（Sigma）およびＨ2Ｏ 2 0.03％）を用いて室温で20分間インキュベートする。50μl／ウエルＨ2ＳＯ4２
Ｎを付加することにより、曝露を停止する。Biorad 3550イムノリーダーを用い
て、492および630 nmで光学濃度を読取る。ソフトマックスプロソフトウエアを
用いて４パラメーター算術法により、抗体力価を算定する。
【００６４】 マウスにおけるフルー特異的血清Ａｂの血球凝集阻止（ＨＡＩ）活性 血清（25μl）を先ず、100μlのホウ酸塩0.5 M緩衝液（ｐＨ9）および125μl
のDade Behring購入カオリンを用いて、室温で20分間処理する。遠心分離（30分
間、3000 RPMまたは860 g）後、100μlの上清（血清の1/10希釈に対応）をとり
、0.5％ニワトリ赤血球を用いて4℃で1時間インキュベートする。3200 RPM（970
g）で10分間の遠心分離後、上清を収集する。両操作は、血清中に含入される天
然血球凝集因子を排除するために成される。次に、25μlの処理血清を、96ウエ
ルGreinerプレート中の25μlのＰＢＳ（1/20で出発する連続2倍希釈液）中に希
釈する。ＢＰＬ不活性化全ウイルスを4血球凝集単位の濃度（即ち、赤血球の凝
集を惹起する最後のものの1/4の希釈で）で、撹拌しながら室温で30分間付加す
る（25μl／ウエル）。ニワトリ赤血球を次に室温で1時間付加する（25μl／ウ
エル）。最後にプレートを4℃で一夜保持した後、読取る。ＨＡＩ力価は、ウイ
ルス誘導性血球凝集を抑制する最終血清希釈の逆数に対応する。
【００６５】 実施例２:マウスにおける不活性化全インフルエンザウイルスの鼻腔内免疫原
性に及ぼすトゥイーン80およびトリトンの作用 過去においては、代替的インフルエンザワクチン（例えば、アジュバント化非
経口ワクチン、ＤＮＡベースワクチンまたは粘膜送達ワクチン）の前臨床的評価
は、主に実験未使用動物で実施しされてきた。概して、これらの試験から得られ
る有望な結果は、ヒトにおいて確証されたというわけではない。これは恐らくは
、成人の大多数が、実験未使用動物と違って、ワクチン接種前に天然感染により
免疫学的に「感作され」ていたという事実のためであった。したがって、動物モ
デルにおける鼻腔内インフルエンザワクチンを評価する最良の方法は、鼻腔的感
作動物における予備確立免疫応答を追加免疫するそれらの能力を試験することで
ある。このような応答に及ぼすトゥイーン80およびトリトンＸ−100の作用を、
われわれは本実施例で査定する。
【００６６】 10μlＰＢＳ中に含入されたＢＰＬ−不活性化A/Beijing/262/95インフルエン
ザウイルスの2.5 μgＨＡを各外鼻孔中にピペットで（麻酔下で）投与すること
により、０日目に雌Balb/cマウス（8週齢）に初回免疫を実施した。28日目に、 マウス（6匹／群）に、Ａ：ＰＢＳ、Ｂ:トゥイーン80（0.11％）＋トゥイーン80
Ｘ（0.074％）中のＢＰＬ−不活性化A/Beijing/262/95インフルエンザウイルス
の5 μgＨＡを含有する20 μlの溶液（10μl／外鼻孔、ピペットによる小滴とし
てデリバリー）を用いて鼻腔内に（麻酔下で）、あるいはＣ：インフルエンザワ
クチンの1.5 μgＨＡの筋肉内注射により、追加免疫した。抗原は、製造業者SSD
GmBH(Dresden, Germany)により供給された。実施例１に記載したのと同様に、 ＨＡＩ Ａｂ応答を血清で測定した。図１に示したように、トゥイーン80および
トリトンを用いて処方する場合、鼻腔内に送達される不活性化インフルエンザウ
イルスは、古典的非経口的インフルエンザワクチンと同様に効率的に予備確立さ
れた全身性ＨＡＩ Ａｂ応答を追加免疫し得る。しかしながら、トゥイーン80お
よびトリトンの非存在下で鼻腔内投与された同一抗原は、有意低免疫原性である
。
【００６７】 実施例３：健常成人被験者における認可済慣用的非経口ワクチン（フルアリッ
クス（商標））と比較したトゥイーン80&トリトンＸ−100を有する鼻腔内スプリ
ットインフルエンザワクチンの免疫原性の比較 試験に用いられる処方物 卵由来スプリットインフルエンザ抗原の２つの処方物（Ａ、Ｂ）を評価した。
Ａは鼻腔内処方物であり、Ｂは筋肉内投与されるフルアリックス（商標）／α−
リックス（商標）である。処方物は、1998／1999期のＷＨＯ推奨株から調製され
た３つの不活性化スプリットビリオン抗原を含有する。
【００６８】 鼻腔内送達に用いられる用具は、Becton Dickinsonからのアキュスプレー（商
標）鼻腔内注入器である。100 μlのＡ処方物を各外鼻孔中に噴霧する。
【００６９】 処方物の組成 鼻腔内処方物（Ａ）は、以下の不活性化スプリットビリオンを含有する： １．30 μgＨＡ A/Beijing/262/95（Ｈ１Ｎ１） ２．30 μgＨＡ A/Sydney/5/97（Ｈ３Ｎ２） ３．30 μgＨＡのB/Harbin/7/94 ならびにリン酸塩緩衝化生理食塩水ｐＨ7.4±0.1、0.1％のトゥイーン80、0.015
％のトリトンＸ−100、0.0045％のＮａデオキシコレートおよび35 μg/ml以下の
チオメルサール。
【００７０】 １用量の容積は、200 μl（各外鼻孔に対して100 μlサブ用量）である。
【００７１】 比較測定器フルアリックス（商標）／α−リックス（商標）は、SmithKline B
eecham Biologicalsの市販不活性化三価スプリットインフルエンザワクチンであ
る。500 μlの用量を、筋肉内に投与する。
【００７２】 本用量は、以下のものを含有する： 15 μgＨＡの前記の３株、500〜1000 μg/ml（0.05％〜0.1％）のトゥイーン80
、50〜170 μg/ml（0.005％〜0.017％）のトリトンＸ−100、最大100 μg/mlの
ナトリウムでオキシコレート、100 μg/mlのチオメルサールおよびリン酸塩緩衝
化生理食塩水、ｐＨ6.8〜7.5。
【００７３】 免疫原性試験 公開対照および無作為化試験は、従来の非経口ワクチン（即ちフルアリックス
（商標））と比較した場合の、トゥイーン80＆トリトンＸ−100を用いて処方さ
れた鼻腔内スプリットインフルエンザワクチンの免疫原性を比較した。20名の健
常成人被験者（年齢18〜40歳）に１用量のフルアリックス（商標）を投与し、10
名の被験者には１用量の鼻腔内インフルエンザワクチンを投与した。鼻腔内処方
物（200 μl）は、以下の不活性化ビリオンを含有した：30 μgのヘマグルチニ
ンA/Beijing/262/95（Ｈ１Ｎ１）、30 μgのヘマグルチニンA/Sydney/5/97（Ｈ
３Ｎ２）、30 μgのヘマグルチニンB/Harbin/7/94、ならびにリン酸塩緩衝化生
理食塩水（ｐＨ7.4±0.1）、トゥイーン80（0.1％）、トリトンＸ−100（0.015
％）、Ｎａデオキシコレート（0.0045％）およびチオメルサール（＜35 μg/ml
）。
【００７４】 誘発性局所および全身症状に関して8日間追跡調査した。安全性および反応原
性に関して、両ワクチンは十分に耐容された。ワクチン接種に関連した重篤な悪
性事象は報告されなかった。
【００７５】 血清の血球凝集抑制（ＨＩ）力価を査定して、セロコンバージョン率（各ワク
チン株に関して、0日目に比して21日目に血清ＨＩ力価の少なくとも4倍の増大を
有するワクチン接種者のパーセンテージと定義される）、コンバージョン因子（
各ワクチン株に関して、0日目に比して21日目に血清ＨＩ幾何学平均力価（ＧＭ
Ｔ）の倍増と定義される）、ならびに血清防御率（防御を示すとして許容される
（各ワクチン株に関する）ワクチン接種後の≧40の血清ＨＩ力価を有するワクチ
ン接種者のパーセンテージと定義される）を確定することにより、ワクチンの免
疫原性を調べた。一般に、国際規定要件を満たすためには、インフルエンザワク
チンは40％またはそれ以上のセロコンバージョン率、70％またはそれ以上の血清
防御率および2.5またはそれ以上のコンバージョン因子を有する必要がある。こ
れは18〜60歳の成人に当てはまり、高齢者に対しては異なる判定基準が適用され
る。
【００７６】 さらに、酵素結合イムノソルベント検定（ＥＬＩＳＡ）により、粘膜ＩｇＡ抗
体応答を査定した。
【００７７】 １用量のフルアリックス（商標）または鼻腔内処方物の投与後21日目のＨＩ血
清陽性、セロコンバージョンおよび血清防御率を、表１に示す。
【００７８】
【表１】
【００７９】 全ての場合に、コンバージョン因子（ワクチン接種後の血清ＨＩ ＧＭＴの倍
増）は2.5より大きく、これは好結果のインフルエンザワクチンを要するレベル
であった。
【００８０】 21日目および0日目（１用量）間の特異的／総粘膜ＩｇＡ抗体比の2倍または4
倍増を有する被験者のパーセンテージを、表２に示す。
【００８１】
【表２】
【００８２】 要約 上に表記した免疫原性結果は、鼻腔内処方物が、１用量後21日目に慣用的非経
口ワクチン（フルアリックス（商標））により生じたのと同様レベルの血清陽性
、セロコンバージョンおよび血清防御を生じたことを示す。鼻腔内処方物は、１
用量後に、慣用的非経口ワクチン（フルアリックス（商標））より良好な粘膜Ｉ
ｇＡ応答を生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/00 Ａ６１Ｋ 39/00 Ｚ 39/02 39/02 39/04 39/04 39/09 39/09 39/095 39/095 39/10 39/10 39/112 39/112 39/118 39/118 39/12 39/12 39/145 39/145 39/21 39/21 39/245 39/245 39/25 39/25 39/29 39/29 47/28 47/28 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 31/00 Ａ６１Ｐ 31/00 31/04 31/04 31/12 31/12 31/16 31/16 31/18 31/18 35/00 35/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エルマン，フィリップ ベルギー国，ベー−1330 リクサンサー ル，リュ ドゥ ランスティテュ 89，ス ミスクライン ビーチャム バイオロジカ ルズ ソシエテ アノニム (72)発明者 アンデリック，ベロニク ベルギー国，ベー−1330 リクサンサー ル，リュ ドゥ ランスティテュ 89，ス ミスクライン ビーチャム バイオロジカ ルズ ソシエテ アノニム Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA93 BB21 BB25 CC06 CC07 CC27 CC31 CC35 DD09 DD70 EE24 EE57 FF16 FF68 4C085 AA03 AA38 BA07 BA09 BA16 BA17 BA24 BA45 BA48 BA69 BA78 BA79 BA83 BA87 BA88 BA89 BA92 BB01 BB11 EE06 FF12 FF17 GG10

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 患者の粘膜表面への適用のためのアジュバントの調製におけ
    るポリオキシエチレンソルビタンエステルおよびオクトキシノールの組合せの使
    用。
  2. 【請求項２】 前記ポリオキシエチレンソルビタンエステルがポリオキシエ
    チレンソルビタンモノオレエート（トゥイーン80（商標））である請求項１記載
    の使用。
  3. 【請求項３】 前記オクトキシノールがｔ−オクチルフェノキシポリエトキ
    シエタノール（トリトンＸ−100（商標））である請求項１または請求項２記載
    の使用。
  4. 【請求項４】 胆汁酸塩またはコール酸誘導体をさらに含む請求項１〜３の
    いずれかに記載の使用。
  5. 【請求項５】 粘膜投与のためのワクチンの製造における、抗原を伴う請求
    項１〜４のいずれかに記載のアジュバントの使用。
  6. 【請求項６】 前記抗原がヒト免疫不全ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス
    、１型単純ヘルペスウイルス、２型単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウ
    イルス、デング熱ウイルス、Ａ、ＢＣまたはＥ型肝炎ウイルス、ＲＳウイルス、
    ヒトパピローマウイルス、インフルエンザウイルス、Ｈｉｂ、髄膜炎ウイルス、
    サルモネラ属、ナイセリア属、ボレリア属、クラミジア属、ボルデテラ属、連鎖
    球菌属、マイコプラズマ属、マイコバクテリア属、ヘモフィルス属、プラスモジ
    ウム属またはトキソプラスマ属、stanworthデカペプチド、あるいは腫瘍関連抗
    原（ＴＭＡ）、ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＭＵＣ−１、Ｈｅｒ−２ｎｅｕ
    、ＬｎＲＨ、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＫＳＡまたはＰＲＡＭＥから成る群から選択され
    る請求項５記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記抗原がインフルエンザウイルスからの抗原または抗原調
    製物である請求項６記載の使用。
  8. 【請求項８】 抗原調製物がスプリットインフルエンザウイルス調製物であ
    る請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 インフルエンザに対する予防のためのワクチンの製造のため
    の請求項５〜９のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 薬剤中に用いるためのワクチンの製造のための請求項５〜
    ９のいずれかに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 ワクチンの製造方法であって、（ａ）ポリオキシエチレン
    ソルビタンエステル、（ｂ）オクトキシノールおよび（ｃ）抗原を混和し、そし
    て粘膜投与のためのワクチン用量の形態でワクチンを提供することを包含する方
    法。
  12. 【請求項１２】 ワクチンが鼻腔内エーロゾルまたは噴霧用具で提供される
    請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ポリオキシエチレンソルビタンエステル、オクトキシノー
    ルおよび抗原を含むワクチンを充填される噴霧またはエーロゾル用具、特に二用
    量用具。
  14. 【請求項１４】 抗原がインフルエンザ抗原または抗原調製物である請求項
    １３記載の噴霧またはエーロゾル用具。
  15. 【請求項１５】 抗原調製物がスプリットインフルエンザウイルス調製物で
    ある請求項１４記載の噴霧またはエーロゾル用具。
  16. 【請求項１６】 病原性感染または癌またはアレルギーに罹患しているかま
    たは罹患し易い哺乳類の治療方法であって、ポリオキシエチレンソルビタンエス
    テル、オクトキシノールおよび抗原を含む安全且つ有効量のワクチン組成物を哺
    乳類の粘膜に投与することを包含する方法。
  17. 【請求項１７】 ワクチンが鼻腔内に投与される請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ワクチンがインフルエンザ抗原または抗原調製物、例えば
    スプリットインフルエンザウイルス調製物を含むインフルエンザウイルスワクチ
    ンである請求項１６または請求項１７記載の方法。
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