JP5006196B2 - 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 - Google Patents
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Description
また本発明は、脂肪酸エステル類の少なくとも1つが、1価の脂肪酸エステルである、前記アジュバントに関する。
また、本発明は、経皮または経粘膜投与に用いられる前記医薬製剤に関する。
さらに本発明は、マトリックス型または積層型のテープ製剤またはリザーバー型のパッチ製剤である、前記医薬製剤に関する。
さらに本発明は、無傷の皮膚もしくは粘膜または物理的もしくは化学的な処理を施された皮膚もしくは粘膜に適用される、前記医薬製剤に関する。
また本発明は、物理的もしくは化学的な処理が、レーザー照射、皮膚研磨、またはマイクロニードル、サーマル、超音波、電場、磁場、圧力もしくはアルカリ処理の少なくとも1つである、前記医薬製剤に関する。
また、本発明は、マイクロニードルの針部の一部または全面に抗原および/またはアジュバントをコーティングする前記医薬製剤に関する。
(2)本発明のアジュバントのうち、脂肪族アルコール類の少なくとも1つが、飽和または不飽和の炭素数8〜20の直鎖または分枝アルコールである、前記アジュバントであるものによれば、抗体の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(3)本発明のアジュバントのうち、脂肪族アルコール類の少なくとも1つが、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノールまたはデカノールであるものによれば、抗体の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(4)本発明のアジュバントのうち、脂肪酸誘導体の少なくとも1つが、脂肪酸エステル類であるものによれば、抗体の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(5)本発明のアジュバントのうち、脂肪酸エステル類の少なくとも1つが、10〜20の脂肪酸炭素数および0または1の脂肪酸不飽和度をそれぞれ有する、前記アジュバントにものによれば、抗体の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(6)本発明のアジュバントのうち、脂肪酸エステル類の少なくとも1つが1価の脂肪酸エステルであるものによれば、抗体の免疫原性を、さらにより一層効率的かつ安全に増強することができる。
(7)本発明のアジュバントのうち、1価の脂肪酸エステルの少なくとも1つが、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノオレート、モノオレイン酸グリセロール、パルミチン酸セチルまたはオレイル酸オレイルであるものによれば、抗体の免疫原性を、とくに効率的かつ安全に増強することができる。
(8)本発明のアジュバントのうち、遊離脂肪酸類の少なくとも1つが、飽和または不飽和の炭素数8〜20の直鎖または分枝脂肪酸であるものによれば、抗体の免疫原性を、より効率的かつ安全に増強することができる。
(9)本発明のアジュバントのうち、遊離脂肪酸類の少なくとも1つがオレイン酸、リノール酸、γ―リノレン酸、リノレン酸、ラウリン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸であるものによれば、抗体の免疫原性を、さらにより効率的かつ安全に増強することができる。
(10)本発明の医薬製剤によれば、抗体の免疫原性を、より簡便に増強することができる。
(11)本発明の医薬製剤のうち、少なくとも1種の抗原をさらに含むものによれば、抗体の免疫原性を、より簡便かつ効率的に増強することができる。
(12)本発明の医薬製剤のうち、経皮または経粘膜投与に用いられるものによれば、抗体の免疫原性を、さらにより簡便かつ効率的に増強することができる。
(13)本発明の医薬製剤のうち、軟膏剤、クリーム剤、粉末剤、ゲル剤、座剤、パップ剤、パッチ製剤、ローション剤、液剤および塗布剤の少なくとも1種であるものによれば、抗体の免疫原性を、さらに一層より簡便かつ効率的に増強することができる。
(14)本発明の医薬製剤のうち、マトリックス型または積層型のテープ製剤またはリザーバー型のパッチ製剤であるものによれば、アジュバントの送達がより効率的および/または長期にわたり行われる。
(15)本発明の医薬製剤のうち、無傷の皮膚または物理的もしくは化学的な処理を施された皮膚または粘膜に適用されるものによれば、アジュバントの送達がより迅速に行われる。
(16)本発明の医薬製剤のうち、物理的もしくは化学的な処理が、レーザー照射、皮膚研磨、またはマイクロニードル、サーマル、超音波、電場、磁場、圧力もしくはアルカリ処理の少なくとも1つであるものによれば、アジュバントの送達が一層より迅速に行われる。
(17)本発明の医薬製剤のうち、皮膚研磨、マイクロニードルまたは無針注射の少なくとも1つによって適用されるものによれば、前記医薬製剤の効果を増強せしめることができる。
本発明の医薬製剤のうち、マイクロニードルの針部の一部または全面に抗原および/またはアジュバントをコーティングするものによれば、さらに有用で安全性の高い、抗原に対する免疫応答を完成させることができる。
(18)本発明の医薬製剤のうち、角質層のラメラ構造変化、水和、変性、小孔形成、剥離またはバイパス形成の少なくとも1つによって適用されるものよれば、アジュバントの経皮吸収が促進され、その効果、すなわち抗体の免疫原性の増強を、より効率的かつ安全に奏せしめることができる。
(19)本発明の医薬製剤のうち、イオントフォレーシス、ソノフォレーシスまたはエレクトロポレーションの少なくとも1つによって適用されるものによれば、アジュバントの吸収がより効率的に行われ、その効果を、さらにより効率的かつ安全に奏せしめることができる。
本発明のアジュバントに含有され得る成分のさらに他の1つは、遊離脂肪酸から選ばれるものである。このような遊離脂肪酸においては、炭素数8〜20のものが好ましい。また、かかる脂肪酸は、飽和または不飽和、直鎖または分枝のいずれであってもよい。遊離脂肪酸として好ましいのは、オレイン酸、リノール酸、γ―リノレン酸、リノレン酸、ラウリン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸である。オレイン酸およびラウリン酸はとくに好ましい。
本発明のアジュバントは、経皮または経粘膜投与により簡便に効果を奏することができる。したがって、本発明のアジュバントは、従来から用いられている経皮投与製剤に含有せしめることによって、外用形態の医薬製剤における非侵襲的体内投与が可能となる。かかる医薬製剤の形態としては、本発明のアジュバントが含まれる剤型であって、該アジュバントを経皮的に投与できる形態であれば特に限定されないところ、ハップ剤、パッチ製剤、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、ローション剤などから必要に応じて選択できる。なお、本明細書においてパッチ製剤にはマトリックス型、積層型のテープ製剤およびリザーバー型のパッチ製剤が包含される。
一方、併用される抗原が十分な経皮活性を有していない場合には、本発明のアジュバントのみを経皮投与し、併用される抗原は非経皮的に投与してもよい。
例えば、マイクロニードルの針部へのコーティングの記載は、特表2004−504120号公報、特表2004−528900号公報、WO2005/016440などにある。
雄性7〜8WのBalb/Cマウスの腹部を剃毛し、候補アジュバントのアセトン溶液(50%)を50uL経皮投与した。一方、抗原ハプテン併用群はFITC溶液(5mg/mL in acetone)とアジュバント溶液の1:1混合液を腹部に50uLを経皮投与した。5日後にリンパ節(頸部、鼠頸)を摘出し、リンパ細胞のMHC ClassII分子の発現強度についてフローサイトメトリーで解析した(図1)。
雄性7〜8WのBALB/cマウスの腹部を剃毛し、候補アジュバント(原液)を25uL皮内投与した郡と、アセトン溶液(50%)を50uL経皮投与した群の皮膚刺激の程度をスコアで評価した(表1)。
雄性7〜8WのBALB/cマウスの腹部を剃毛し、動物を無処置群、抗原皮内投与群に分けた。OVAを10ug/headになるように生理食塩液に溶解させて調整し、OVA単独群はOVA水溶液を25uL皮内投与した。各種アジュバント併用群はOVA溶液を皮内投与後、直ちにアジュバント溶液25uLを腹部皮膚表面に経皮投与(塗布)した。投与は0、2、4Wに行ない、採血は2、4、5Wに行い、2、4、5W 後のOVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果は5Wのデータを表2に示す。
雄性7〜8WのBALB/cマウスの腹部を剃毛し、動物を無処置群、マイクロニードル、皮膚研磨前処理群、イオントフォレーシス適用群に分けた。OVA(抗原Ovalbumin)を100ug/headになるように調整し、OVA単独群はOVA水溶液を適用し、ラウリルアルコール(LA)併用群はOVA溶液とLAとTween20(乳化剤)を1:1:0.01の比率で混合しエマルジョン化した溶液を調整した。マイクロニードル適用群においては、1cm2のマイクロニードル(針長約200um、 400本/cm2)を予め剃毛した腹部皮膚に穿刺した後、直ちに上述したエマルジョン溶液を50uL塗布した。また、皮膚研磨処理群は、マイクロニードルの代わりに3M RED DotTM 2236を用いて皮膚を5回擦過した後、エマルジョン溶液を50uL塗布した後、エマルジョン溶液を50uL塗布した。イオントフォレーシス適用群は、剃毛腹部皮膚にエマルジョン溶液を50uL塗布した後、塗布部位に生理食塩液を不織布に含浸させたイオントフォレーシス製剤(不織布製剤:Ag、Ag/AgCl 1cm2)を貼付し、直流電流(0.4mA/patch)を1時間印加した。投与は0、2、4Wに行い、採血は2、4、5Wに行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果は4Wのデータを図2に示す。
雄性7〜8Wのへアレスラットの腹部にOVAを2mg/patchになるように調整し、マイクロニードル群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針部にコーティングし、生理食塩水を皮膚側に滴下し2時間穿刺した。また、マイクロニードル+ラウリルアルコール群は、事前にLAを塗布し、生理食塩水を皮膚側に滴下し前記抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針にコーティングしたものを2時間穿刺した。投与は0、2、4Wに行い、採血は2、4、5Wに行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図3に示す。
雄性7〜8Wのへアレスラットの腹部にOVAを2mg/patchになるように調整し、マイクロニードル(OVA+5%ポリビニルアルコール)群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針部にコーティング[抗原溶液:10%ポリビニルアルコール=1:1で混合]し、2時間穿刺した。また、マイクロニードル(OVA+オリーブ油)または(OVA+ラウリルアルコール)群は、エマルジョン[抗原溶液:オリーブ油またはラウリルアルコール:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01]をマイクロニードルの針にコーティングし、2時間穿刺した。投与は0、2、4Wに行い、採血は2、4、5Wに行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図4に示す。
雄性7〜8WのBALB/c マウスの腹部を剃毛し、OVAを0.1mg/patchになるように調整し、マイクロニードル(OVA)群は抗原と5%ポリビニルアルコール液をマイクロニードルの針にコーティング[抗原溶液:10%ポリビニルアルコール=1:1で混合]し、2時間穿刺した。また、マイクロニードル(OVA+ラウリルアルコールまたはオレイルアルコール)群は、エマルジョン[抗原溶液:オリーブ油またはラウリルアルコール:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01]をマイクロニードルの針にコーティングし、2時間穿刺した。投与は0、2、4Wに行い、採血は2、4、5Wに行い、OVA特異的IgG抗体価をELISAにて測定した。結果を図5に示す。
雄性7〜8WのBALB/c マウスを吸入麻酔(セボフレン)下で呼吸に合わせて抗原50μL(インフルエンザH3N2:1μg/head)を鼻に滴下投与した。抗原+LAは、[抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=9:1:0.05で混合]を鼻に滴下投与した。
また、皮内投与群はネンブタール麻酔下で腹部を剃毛し、抗原50μL(インフルエンザH3N2:0.07μg/head)を皮内投与した。抗原+LAは、[抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=1:1:0.01で混合]を皮内投与した。初回投与より2,4週間後に同条件でブースト、2,4,5週間後に眼底採血し、抗体価を測定した。結果を図6に示す。
雄性7〜8WのBALB/cマウスの口腔に25uLずつ2回投与した(OVA2500ug/head。結果を示す図7において、「0」はn=4、投与量50uL[抗原溶液]、「20」はn=2、投与量50uL [抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=8:2:0.05で混合]、「50」はn=4、投与量50uL [抗原溶液:LA:界面活性剤(Tween80)=5:5:0.05で混合]の各処理群をそれぞれ示す)。初回投与より1週間後にブーストし、2週間後に眼底採血し抗体価を測定した(図7中の−は、各処理群において得られた抗体価の平均値を示す)。
口腔粘膜から抗原単独もしくはLA濃度を変えた2種のエマルジョンを投与した場合、抗原単独群(0)では抗体価の上昇はみられなかったが、LA併用群((20)および(50))においてはLA濃度に依存して抗体価の上昇が確認された(図7)。なお、本実施例において抗原、LA、界面活性剤の一部は消化管粘膜おもに腸管粘膜から吸収されて効果を示しているものと考えられる。
Claims (7)
- 抗原の免疫原性を増強するためのアジュバントであって、
脂肪族アルコール類、遊離脂肪酸類および脂肪酸誘導体から選択される少なくとも1つを含み、下記式で示されるものを含まず、
ここで、脂肪族アルコール類の少なくとも1つが、飽和または不飽和の炭素数12〜20の直鎖または分枝アルコールであり、
前記遊離脂肪酸類の少なくとも1つがオレイン酸であり、
前記脂肪酸誘導体の少なくとも1つがソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノオレートである、
経皮または経粘膜投与のためのアジュバント。
- 脂肪族アルコール類の少なくとも1つが、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコールまたはオクチルドデカノールである、請求項1に記載のアジュバント。
- 無傷の皮膚もしくは粘膜または物理的もしくは化学的な処理を施された皮膚もしくは粘膜に適用される、請求項1または2に記載のアジュバント。
- 物理的もしくは化学的な処理が、レーザー照射、皮膚研磨、またはマイクロニードル、サーマル、超音波、電場、磁場、圧力もしくはアルカリ処理の少なくとも1つである、請求項3に記載のアジュバント。
- 皮膚研磨、マイクロニードルまたはマイクロカニューレの少なくとも1つによって適用される、請求項1〜4のいずれかに記載のアジュバント。
- 角質層のラメラ構造変化、水和、変性、小孔形成、剥離またはバイパス形成の少なくとも1つによって適用される、請求項1〜4のいずれかに記載のアジュバント。
- イオントフォレーシス、ソノフォレーシスまたはエレクトロポレーションの少なくとも1つによって適用される、請求項6に記載のアジュバント。
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