JPS6013721A - アルコ−ルアジユバントおよび溶媒を使用して生理的活性剤を経皮投与する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生理的活性剤（以後しばしば単にぎ活性剤１と
略する。）の経皮吸収を促進する方法に関する。

活性剤は通、常、局部的患部を治療するため九皮膚また
は粘膜組織に投与され、そして活性剤の全身投与は通常
、ピル摂取または注射により行なわれる。しかしながら
、最近、皮膚または粘膜組織に対する局部的な適用によ
り活性剤の全身投与を達成する試みが行なわれている。

全身投与を行なうかかる局部的手段は所望の血中濃度を
容易に達成することができ、且つ治療の期間を容易に制
御できるように維持できる利点を有する。すなわち、活
性剤の過剰投与に基づく副作用を防ぐことができる。ま
た、経口投与した場合のインドメサシンのような一定の
薬剤の特徴である肝臓を通る第１通路に基づく代謝およ
び胃障害もまた除去することができる。

しかしながら、治療剤の所望血中濃度は経皮吸収により
達成することができなシトので殆どの治療剤に対し、正
常な皮膚は比較的に浸透性でない。

治療剤の経皮吸収は、しかしながらアジュメントまたは
浸透促進剤により高められる。

かような浸透性アジュバントの最も良く知られた一つは
ジメチルスルフオキシドであり、その用途は米国特許第
３，５５１，５５４号（Ｈｅｒｓｃｈｌｅｒ等）に詳細
に記載されている。この特許はインゾジアゼピン誘導体
のような精神薬理学的薬剤用の浸透性アジュバントとし
てジメチルスルフオキシド８の使用を広く示唆している
。

英国特許第１，５０４，３０２号（Ｂｒｏｏｋｅｒ等）
は鎮静法および組成物を扱っており、そして人間でない
動物の皮膚に、芳香族炭化水素またはパラフィン、ハロ
ゲン化脂肪族炭化水素、ケトン、エステル、エーテル、
２〜８個の炭素原子を有するアルコール、アミド例えば
ジメチルアセトアミド又はスルフォンのような炭化水素
のような種々の浸透性アジュバント中の１種またはそれ
以上の鎮静剤化合物を鎮静させる量で適用することによ
る鎮静剤の投与を開示している。ブルーカー等は前記液
剤の１種またはそれ以上を配合して使用できることを広
く示しているが、しかしハロゲン化脂肪族炭化水素を四
塩化炭素のみで例示しそしてアミドをジメチルフォルム
アミドのみで例示しているにすぎない。

特願昭５２−１４８，６１４号（未審査、ＹＯＤ　ｅｍ
ｕｓｈｉ　）はデータの裏付けまたは物質の　説明なし
に石油の精製で副生じたスルフォンの用途を１皮膚病用
薬剤の効能を高める溶媒として１および”薬剤浸透促進
剤として胃開示している。

米国特許第４．２０２，８８８号（Ｅｃｋｃｒｔ等）は
鎖長が中程度の少なくとも一部ダリセライドの脂肪酸の
吸収を促進する量からなるビヒクルに分配された少なく
とも１種の強心剤グリコシドからなる吸収性薬剤組成物
を開示している。

米国特許第３，４７２，９３１号（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ
）は低級アルキルアミドを使用する経皮吸収に関し、ジ
メチルアセトアミドとエタノール、ジメチルアセトアミ
ドとイソプロピルアルコールおよびジメチルアセトアミ
ドとイノプロピルパルミテートからなる二成分系を例示
している。スト−トンは高分子量アルコールとジメチル
アセトアミドとの配合を例示または開示していない。ス
ト−トンは第５欄でラノリンアルコールおよび脂肪酸ア
ルコールを一般に包含する皮膚軟化剤が増大した経皮吸
収および増大した保持力を与えて、改善された軟化およ
び湿潤効果をもたらすことを示唆している。

スト−トンの経皮吸収系で使用される主な成分はＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドを包含するアミドゝである。

米国特許第３，９６９，５１６号（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ
　）は約０．１〜１０重量％のリンコマイシン属の抗生
物質からなるにきび治療の組成物および方法を開示して
いる。スト−トンはステアリルアルコールを含むかよう
な処方で使用できる追加成分の実質的な数値を挙げそし
てアルコールを含む好ましい成分および２−ピロリドン
および２−ピロリドン置換されたＮ−低級アルキルのよ
うな経皮吸収を高めるその他の原料を示している。実施
例■において、処方はとりわけ、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドンおよびステアリルアルコールを包含して調製され
ている。ステアリルアルコールは約３７℃において固形
であるＣ’１８アルコールである。

米国特許第３，９８９，８１６号（Ｒａｊ　ａｄｈｙａ
ｋｓｈａ）は一定の１−置換−アザシクロへブタン−２
−オンの有効、非毒性的な量からなる皮膚のような体膜
を通って生理的活性剤を運ぶ方法を開示、している。例
示されていないが、ラジャドヒャクシャの処方は例えば
メチルカプロラクタムを包含するに充分広いものである
。ラジャドヒャクシャの組成物においては、不活性担体
を使用することができる。実施例３において、インプロ
ピルミリステートが使用され、実施例５においてステア
リルアルコール（５９℃の融点を有する０１Ｂアルコー
ル）を使用し、そして実施例８および１１において、セ
チルアルコール（および４９℃の融点を有するＣＩ？ア
ルコール）を使用している。

米国特許第４，０１７，６４１号（ＤｉＧｉｕｌｉｏ　
）は約１０〜２０個の炭素原子θ１脂肪族直鎖状脂肪酸
およびアルコールを含む好適な油およびワックスを使用
することができる２−ピロリドンからなる皮膚湿潤組成
物を扱っている。しかしながらこの特許は生理的活性剤
の経皮投与を扱っていない。

欧州特許出願第００４３７３８号はアルコール、エステ
ル、アミドなどのような第２成分と配合するモノグリセ
リド、ジオールまたはジオールエーテルからなる２成分
経皮投与系を開示している。

本発明は前記先行技術に開示された系とは異なる生理的
活性剤の経皮投与のための多成分担体系を包含する。

本発明によって、一定の多成分担体系が生理的活性剤の
高められた経皮投与を提供することが見出された。

本発明の担体系は少なくとも１種のアジュバント（成分
Ａ）および少なくとも１種の溶媒（成分Ｂ）からなる。

本発明のアジュバントは高級脂肪族モノアルコールまた
は高級脂肪族モノアルコールの混合物である。

使用するいずれの高級脂肪族モノアルコールも３８℃以
下の融点を有していなければならず、従って１４個以上
の炭素原子を含有するいずれの高級脂肪族モノアルコー
ルも少なくとも１個の不飽和結合、少なくとも１個の分
枝状鎖および／または少なくとも１個の脂肪族基をその
分子中に含有せねばならない。

本発明の溶媒はチオグリセロール、乳酸またはそのエス
テル、環状尿素、一般式ＲＩＲ２ＮＣＯＮＲ３Ｒ４で表
わされる化合物、ピロリドン型化合物、アミド、２クト
ンまたはこれらの混合物から選択される。

本発明によって、生理的活性剤をこれと成分Ａおよび成
分Ｂの配合とで混合し、且つこれを皮膚に適用すること
Ｋより経皮的に投与することができる。

前記組成物は上皮に適用できる活性剤を含む医薬製剤用
の基材として使用することができる。

本発明の第１の目的は皮膚を通じての活性剤の浸透性お
よび活性剤の経皮吸収を高める外用医薬製剤用の基礎組
成物または経皮吸収を促進する配合（以後しばしばＰＡ
ＥＣと略称する。）を提供することにある。

本発明の第２の目的は皮膚を通じての活性剤の良好な浸
透性および活性剤の経皮吸収を提供する外用のＰＡＥＣ
からなる薬剤組成物を提供することにある。

本発明の第３の目的は皮膚を通じての活性剤の浸透性お
よび本発明に係るＰＡＥ（３を使用する活性剤の経皮吸
収を高める方法を提供することにある。

好ましい態様において、経皮吸収を高める本発明の配合
は１種またはそれ以上の高級脂肪族モノアルコールから
なる。

本発明の第４の目的は人間またはその他の動物における
生理的活性剤の急速な経皮投与を確実にするＰＡＥＣを
提供することにある。

本発明の第５の目的は人間およびその他の動物の治療の
ために治療力のある範囲で薬剤血中濃度を提供するかよ
うな急速な経皮投与を提供することにある。

本発明の第６の目的は経皮投与により、適当に調整され
た速度で、血中濃度時間超過における広汎な変動から生
ずる副作用および減少した治療効果を避けるような比較
的一定の治療力を有する血中濃度を提供することにある
。

成分Ａの例としては分枝状５■叫灯ｍＬ不飽和または環
状であり、且つ第１級、第２級または第３級である１０
〜２６個の炭素原子を有する高級脂肪族モノアルコール
が挙げられる。

前に指摘したように、いずれの高級脂肪族モノアルコー
ルも３８°Ｃ以下の融点を有しておらねばならず、従っ
てそのものが１４個以上の炭素原子を含有する場合、少
なくとも１個の不飽和結合、少な（とも１個の分枝状釧
および／または少なくとも１個の脂環基をその分子中に
含有せねばならない。用語０少なくとも１個１は所望に
より１４個以上の炭素原子を含有する高級脂肪族モノア
ルコールがこれらの基準を２または３同時に充たすこと
ができる事実を反映している。

一般に、約４または５個以上の不飽和結合、すなわち炭
素−炭素不飽和結合は、これが制限的ではないとはいえ
、かかる高級脂肪族モノアルコール中には存在しない。

さらに、少なくとも１個の不飽和結合が最も好ましくは
高級脂肪族モノアルコールの主鎖に存在する一方で、そ
れは分枝状鎖が存在する場合、分枝状鎖に、また脂環分
が存在する場合、脂環分に存在することができる。

分枝状鎖は少なくとも１個の炭素原子（すなわちメチル
であり得る。）を含有せねばならない。

しかしながら、典型的には分校状鎖は約１３個以上の炭
素原子を含有せず、従って、２６個の炭素原子の高級脂
肪族モノアルコールについては分校および主鎖は同数の
炭素原子を有する。分校状鎖は、前述の如く少なくとも
１個の不飽和結合を含有することができそして／または
ここで検討しているように脂環分を含有できる。

１４個以上の炭素原子を含有する高級脂肪族モノアルコ
ールもまた非芳香族環でなければならない少なくとも１
種の脂環分を含有できる。この脂環分は少なくとも３個
の炭素原子を含有せねばならずそして一般に１２個以上
の炭素原子を含有しない。所望により、１個以上の脂環
分が存在してもよく、且つ前に指摘したように脂環分、
例えばシクロヘキシル基は少なくとも１個の不飽和結合
を含有することができそしてそこには置換された少なく
とも１個の分校状鎖を有１−ることかできる。

脂環基はアルコールの主鎖または分枝鎖に存在し得るか
またはそこで置換され得る。

要約すれば、１４個以上の炭素原子を含有する本発明に
係る有用な高級脂肪族モノアルコールが少なくとも１個
の不飽和結合、少なくとも１個の分校状鎖および／また
は少なくとも１個の脂環基をその分子中に含有せねばな
らないという要求を前記の可能性のいずれかにより充た
すことができそして少なくとも１個の不飽和結合および
少なくとも１個の脂環基が高級脂肪族モノアルコールの
主鎖に存在し得るが、しかし必要ではないことを理解す
べきである。

成分Ｂの例として次の化合物が挙げられる。

（１）チオグリセロール いずれのモノ−、ジーおよびトリチオグリセロール燈モ
使用することができ、その例としてα−モノチオグリセ
ロールが挙げられる。

（２）乳酸およびそのエステル エステル中のアルコール分として、１〜４個の炭素原子
を有する１価脂肪族アルコールが好ましく、その特別な
例として乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、
その他が挙げられる。

（３）環状尿素 ５員または６員環が好ましく、その特別な例はエチレン
尿素、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン尿素および相当するプ
ロピレン尿素、その他が挙げられる。

（４）一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は夫々水素原子、
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基（メチル、
エチル、１１−フロビル、イン−プロピル、υ−ズチル
、その他）または１または２個の炭素原子を有するアシ
ル基を表わす。〕で表わされる化合物。

これの具体例としては尿素、Ｎ−メチル尿素、Ｎ−エチ
ル尿素、Ｎ−ブチル尿素、１，１−ジメチル尿素、１．
３−：）メチル尿素、１．１．３．３−テトラメチル尿
素、Ｎ−アシル−Ｎ′−メチル尿素、その他が挙げられ
る。

（５）一般式 〔式中、Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキル基（メチル、エチル、ｎ−ゾロピル、
イソ−プロピルその他）を表わし、ｎは３〜５の整数な
表わｊ。〕で表わされる化合物。

これの具体的な例としては２−ピロリドン、Ｎ−メチル
−ピロリドン、Ｎ−メチルビはリドン、カプロラクタム
、Ｎ−メチルカプロラクタム、その他が挙げられる。

（６）一般式 〔式中、Ｒ６は水素原子または１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、その
他）を表わし、Ｒ７およびＲ８は夫々１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を表わし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８
は総計で少なくとも３個の炭素原子を有する。〕で表わ
される化合物。

これの具体例としてはＮ、Ｎ−ｕエチルホルムアミド！
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ、
Ｎ−ジエチルプロピオンアミド、そめ他が挙げられる。

（７）４〜６個の炭素原子を有するラクトンこれの具体
例としてはγ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、
その他が挙げられる。

前記に加えて、本発明に係る一定の最も好ましいＰＡＥ
Ｃがあり、これらについては後に検討する。

本発明の最も好ましいＰＡＥＣの配合により高められた
経皮吸収が提供される理由については不確かであるが、
本発明者等が得たデータは２群の原料間に相乗効果があ
ることを示している。

本発明者等は高級脂肪族モノアルコールのような原料が
基本的にアジュバント機能を果し、そしてピロリドン型
化合物のような原料がアジュバントの溶媒和を高める溶
媒として作用をすると考えている。本発明者等はさらに
溶媒が活性剤を運ぶ一方で、アジュバントが角質層上に
広がると信じている。本発明者等はこれらの理論により
来島されることを望まずそして本発明者等は用語ｌ溶媒
“および“アジュバント１を配合において必須成分とし
て使用される２種類の原料間を区別する線を維持するた
めに使用するにすぎない。

本発明の成分Ａとして最も好ましいアジュバントは１０
〜２４個、最も好ましくは１２〜２２個の炭素原子を有
する脂肪族モノアルコールである。

脂肪族モノアルコールは分枝状鎖、直鎖、飽和、不飽和
または環状であり得る。

成分Ｂとして最も好ましい溶媒としてはピロリドン屋化
合物およびアミドが挙げられる。

ピロリドンは最も好ましくは、式 Ｒ１ （式中、Ｒ工は４個までの炭素原子を含有するアルキル
基であり、Ｄは３〜５である。）で表わされるアルキル
ピロリドンである。

アミドは最も好ましくは式 （式中、Ｒ２は水素または３個までの炭素原子を有する
アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は３個までの炭素原
子を有する脂肪族基である。）により表わされる。

本発明の基本組成物は成分Ｂに成分Ａを溶解することに
より調！！することができる。使用すべき成分への量は
一般に成分ＡおよびＢの総重量を基準にして０．１〜８
０重量％であり、好ましくは０．５〜５０重量％である
。勿論、薬学的に受入れ可能な添加剤、例えば水、その
他もまた基本組成物に添加することができる。

本発明に係る局所適用のための薬剤組成物は活性剤を前
記組成物と共に混合することにより調製することができ
る。活性剤が全牙的に効力があり、且つ経皮的に適用で
きる限り使用する活性剤に特別な制限はない。

活性剤の特別な例としてはベンゾジアゼピン（例工ばジ
アゼパム、ニトラゼパム、フルジアゼパム、ロウゼパム
、フルジアゼパム、クロナゼパム）、利尿剤〔例えばサ
イアザイド（例えばペンドロフルメチアザイド、ポリチ
アザイド、メチクロチアザイト９、トリクロロメチアザ
イド、シクロベンチアザイド、ペンチルヒドロクロロチ
アザイド、ヒドロクロロチアザイド、プメタニト９）〕
、抗高血圧剤（例えば、クロニジン）、抗ヒスタミン剤
〔例えばアミノエーテル（例えばジフェンヒドラミン、
カルビノキサミン、ジフェニルビラリン）、エチレンジ
アミン（例えばフエンベンザミン）、モノアミン（例え
ば、クロロフェニルアミン）〕、非ステロイｒ抗炎症剤
（例えば、インドメサシン、イブプロフェン、イブフェ
ナック、アルコフェナック、ジクロフェナック、メツエ
ナミン酸、フルルヒソロアエン、フルフェナミン酸、ケ
トプロフェン）、抗腫瘍剤（例えば、５−フルオウラシ
ル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、シタラビン、フルオフスラリジン）が挙げられ
る。ステロイド抗炎症剤（例えば、：Ｉルチジン、ヒド
ロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリア
ムシノロン、デキサメタシン、ベタメタシン）、抗てん
かん剤（例えばエトスクシンイミド）、抗不整脈剤（例
えばアジマリン、ブラシマリン、ピンドロール、プロパ
ノロール、キニジン）、向精神剤［例えば、クロフルペ
ロール、トリフルベリドール、ハロペリドール、モペｐ
ン）、スコポラミン（例、ｔ［、メチルスコポラミン、
ブチルスコポラミン）、メトクロプラミド９、クロルプ
ロマジン、アトロピン（例えば、メチルアトロピンプロ
ミド、メチルアニソトロピンプロミド）、血管拡張剤（
例えば、イソソルビドジニトレート、ニトロクリセリン
、ペンタエリトリトールテトラニトレート、プロパニル
ニトレート、ジピリダモール）、抗生物質、例えばテト
ラサイクリン（例えばｉテトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミ
ノサイクリン）、クロラムフェニコール、エリスロマイ
シン〕ソの他。本発明の方法もまたＬＨ−ＲＨ，インシ
ュリンなどのような経皮投与剤はプチドにも利用できる
。勿論、塩化水素、ナトリウム、カリウム、ヒドロプロ
ミド、その仙薬学的に受入れ可能な塩を使用することが
できる。

本発明はベンゾジアゼピン原料に関して特別な適用があ
るので、これらについては後に一層詳細に検討する。と
くに好ましいベンゾジアゼピン原料は次式 〔式中、ＸはＣｅ、ＢｒまたはＮＯ２であり、Ｙは下記
の式で示すように１，２．３，４および５位において種
々の程度の不飽和および置換を伴なゐ。

ａ）　１．２および４，５は不飽和であり、Ｒ１および
またはＣＨ３である。）でありそしてＮ−ＺはＮ→Ｏで
ある。

ｂ）　１．２は飽和しておりモして４，５は不飽和であ
ＣＨ３またはＯＨ２−＜）または０Ｈ２−ＣＨ２−Ｎ（
ＣｚＨｓ）ｚまたはＲ１はＣ（Ｒ）＝Ｎ”　（式中、Ｒ
はＨまたはＣＨ３である。）であり、且つ次の如く冒※
−（単一結合）を経てＲ２に結合している。

ｃ）　１．２および４．５は飽和しており、Ｒ工はＨで
あり、−Ｒ２は−Ｏであり、Ｒ３はＨであり、そして４
および５の位置は次の式 （式中、ＲおよびＲ１はＨおよびＣＨ３である。）で示
されるような第２環系な構成する。〕で図式的に示され
るようなインゾジアゼピン骨格を有するものである。

本発明の活性成分／浸透アジュバント配合を使用する経
皮的に投与可能なベンゾジアゼピンの特別な例としては
次のものが挙げられる。

ａ）クロルジアゼポキシド；７−クロロ−２−メチルア
ミノ−５−フェニル−３Ｈ− １，４−インゾジアゼピンー４ 一オキシド ｂ）：）アゼパム；　７−クロロ−１，３−ジヒドロ−
１−メチル−５−フェニル 一２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン Ｃ）オキサゼパム；　７−クロロ−１，３−：）ヒｒロ
ー３−ヒト目キシー５−フェニル−２Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ｄ）プラゼパム；　７−クロロ−１，３−：）ヒドロ−
３−ヒドロキシ−１−メチル−５−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン ｅ）ロウゼパム；　７−クロロ−５−（ｏ−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒド ロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン ｆ）プラゼパム；　７−クロｎ−１−シクロプロピルメ
チル−１，３−ジヒドロ−５−フェニ ルー２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン ｇ）フルジアゼパム；７−クロロ−ｘ、３−：）ヒドロ
−５−（２−フルオロフェニル）−１−メ チル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン ｈ）フルラゼパム；　７−り買ロー１−（２−（：）メ
チルアミノ）エチル）−５−（ｏ−フル オロフェニル＞−Ｓ、３−：）ヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２ −オン ｉ）メダゼパム；　７一タ日ロー２．３−：）ヒドロ−
１−メチル−５−フェニル−ＩＨ−５，４ −ベンゾジアゼピン ｊ）プロマゼパム；　７−７’ロモー５−（２−ピリジ
ル）−３Ｈ−１，４−インゾジアゼピンー ２（ＬＨ）−オン ｋ）ニトラゼパム；　１．３−：）ヒドロ−７−二トロ
ー５−フェニル−２Ｈ−１，４−インフジア ゼピン−２−オン １）ニメタゼパム；　ｌ−メチル−７−ニトロ−５−フ
ェニルー１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン ｍ）り四ナゼパムｐ　５−（０−クロロフェニル）−７
−ニトロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−（３Ｈ）−オン ｎ）フルニトラゼパム；５−（ｏ−フルオロフェニル）
−１，３−：）ヒト９０−ｌ−メチル−７−二トロー２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン ０）エスタゾラン；　８−クロロ−１，６−フェニル−
４Ｈ−８−トリアゾロ（４，３−）　（１，４）−ベン
ゾジアゼピン ｐ）　）リアゾラム；　８−クロロ−６−（ｏ−クロロ
７エ二ル）−１−メチル−４Ｈ−ｓ−ト リアゾロ（４，３−）　（１，４）−ベンゾジアゼピン ｑ）アルブラシラム；８−クロロ−１−メチに−６−フ
ェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（４，３ −）（１，４）−ベンゾジアゼピン ｒ）オキサゾラム；　ｌｏ−クロロ−２，３，５，６，
７，１ｌ　ｂ　−ヘキサヒドロ−２−メチル−１１ｂ −フエニルベンゾ（６，７）　−１，４−ジアゼピン（
５，４−ｂ）−オキサゾ ルー６−オン ８）クロキサフラム；ｌｏ−クロロ−１１ｂ−（ｏ−ク
ロ日フェニル）　−２，３，５，６，７，１ｌ　ｂ　−
ヘキサヒト９０ベンゾ（６，７）　−１，４−ジアゼピ
ノー（５，４−ｂ　）−オキサゾルー６−オン ｔ）ハロキサプラム；１０−ズロモー１１ｂ−（ｏ−フ
ルオロフェニル）　−２，３，７，１ｌ　ｂ−テトラヒ
ドロ−オキサゾロ（３，２，−ｄ　）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６（５’Ｈ）−オン とくに好ましいものははンゾジアゼピンｂ）、ｅ）、１
）、ｋ）、１）、１］）および０）である。

混合される活性剤の量は、それが活性剤の種類患者の体
重、症状、その他により変化する所望の薬学的効果を達
成するために有効であるならば、充分である。その量は
従ってこれらの条件により好適に選択できる。一般に、
成分Ａおよび成分ＢからなるＰＡＥＣの総量に基いて０
．０１〜５０重量％、一層好ましくは０．０５〜ｌＯ重
量％゛で用いられるのが好ましい。

投与される活性剤の用量は薬剤組成物が適用される皮膚
の領域を増加するかまたは減少することにより制御する
ことができる。従って活性剤の量は必ずしも前述のもの
に限定されない。

当業者には明白なように、活性剤濃度の増大により、活
性剤の増大する量が主体により吸収される、次の検討は
薬剤（プラズマのｎ　ｊＪ　Ｓ）の血中濃度の項で与え
られるが、これは領域で吸収される活性剤の量が実質的
に面積と共に直線状に増加するので、皮膚適用の総面積
に基いている。

適用の一定の領域およびアジュバントの一定の絶体量に
関して、任意の与えられた時刻における活性剤の血中濃
度も組成物中の活性剤の濃度の関数である。すなわち、
その処方における活性剤の増大した濃度が一層急速な活
性剤浸透および一層高い血中濃度をもたらす。

考慮せねばならない他の要素は吸収された活性剤の量が
適用の場所、例えば頭皮、前腕腹部、耳のうしろ、胸、
その他によるということである。

典型的には血管の多い領域が選択される。

最も多くの適用に関して、ＰＡＥＣ中の活性剤の濃度は
一般に０．０１〜５０％の範囲であり、適用されたＰＡ
ＥＣの量はＧｊ７１１２当り約ｏ、ｉ　〜ｉｏｏｍ９で
ありそして適用の総領域は約０．５〜１００ｃｍ２の範
囲にあり、それは所望の活性剤について治療に有効な血
中濃度を提供する。

しかしながら、これらの範囲は限定的に考えるべきでは
ない。

一般に、経皮的な活性剤吸収の速度は前に検討した要素
（ＰＡＥＣの性質および量、処方における活性剤の濃度
および皮膚適用の表面領域）による経口吸収の速度に近
づく。かくして活性剤のピーク血中濃度は一層緩慢にま
たはほぼ同速度にて達し、且つ経口投与にて得られたも
のとほぼ同濃度に達する。別法として、経ロー回投与に
より得られる活性剤の血中濃度は次の活性剤の経皮投与
により延長された期間の間維持することができる。

後者の場合に、最初の経口投与量は正常な治療的経口投
与量よりも一層少ないので、減少した経口投与量により
達せられた最小の治療に有効な血中濃度よりも一層高い
濃度に伴う副作用は適当な速度において次の経皮投与に
より維持できる。

人間におけるジアゼパムの治療的経口投与量は大よそｔ
　ｏ　ｏ　ｎｌｌ／ＴＬｌプラズマの血中濃度を作り出
す［Ｓ、Ａ、Ｋａｐｌａｒ　Ｍ、Ｌ、Ｊａｃｋ、に、Ａ
ｌｅｘａｎｄｅｒおよびＲ，Ｅ、Ｗｅｉｎｆｉｅｌｏｌ
、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　６２１７８９−１
７９６（１９７３）］。かような血中濃度は本発明によ
る経皮投与により容易に達成でき、且つ人間のための適
当な動物モデル、例えばアカゲザルにおいて治療効果の
薬理学的（作用的）徴候を作り出す。

本発明の方法は一般に哺乳類、とりわけ人間および牛、
羊、馬、犬、猫などのような家畜に適用することができ
る。

本発明の薬剤組成物は単一混合物としてまたは溶液、軟
こう（ペースト含有クリームおよびゲル）、ローション
、接着テープ、膏薬、その他の形態で公知の薬学的処受
入れ可能な第３成分を添加するこことにより、医薬製剤
として外皮に投与される。

例えば、溶液は単に任意成分、例えばグリセリンと共Ｋ
　ＰＡＥＣに溶解した活性剤から構成されたものでよく
、そしてその溶液は吸収剤、例えばガーゼ、多孔性膜、
その他に混入させてもよい。

軟こう、グルまたはクリームはそれを形成するために慣
用の成分（例えばポリエチレングリコールおよびヒドロ
キシプロピルセルロース、ソの他）を含有し、そしてこ
のものはバッキング材料、例えばプラスチックフィルム
上に伸展することができる。

同様に、膏薬または接着テープは接着剤は−ス、例えば
アクリル共重合体またはその他の合成ガム中に活性剤お
よびＰＡＥＣを含有できる。

前記の成分は系中で本質的に不活性であるべきであり、
そしてＰＡＥＣｉの効果を増大または減少させないもの
である。

ＰＡＥＣは所望により種々の量で、一般に１０〜９９重
量％でかかる組成物に添加することができる。

本発明を発展させて、本発明者等は拡散セルおよび動物
モデルを使用した。拡散セル法により経皮吸収におゆる
活性剤７　ＰＡＥＣ効果の質的評価が得られた。動物モ
デルアカグザル試験もまたＪ、Ｓｏｃ、　Ｃｏｓｍｅｔ
３．Ｃｈｅｍ、、　３０．２９７−３０７Ｓｅｐｔ、／
○ｃｔ、１９７９およびＴｏｘｉｃｏｌ、　Ａｐｐｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３２．３９４−３９８．　１９
７５に示された如く人間のための受入れ可能な薬理学的
モデルを提供する。

実験例 拡散セル技術による生体外皮膚浸透研究ラットの充分な
厚みの皮膚がミカエルの方法に従う拡散セル法（Ａｌｃ
ｈＥ　Ｊｏｕｒｎａｌ、２１　［５］。

］９８５−９９６．１９７５　に使用された。ラット皮
膚は上流および下流コンパ−トメント間に垂直な位置で
拡散セル中に置かれた。皮膚の露呈領域は大よそ４．１
５ｃｍ２であった。

その皮膚を２５０〜３００Ｊ重の雄アルピノラットの剛
毛した腹部から削り取り、そしてハサミで皮下脂肪を注
意深く除去した後普通の食塩水で洗滌した。

公知濃度の活性剤／　ＰＡＥＣ溶液を、皮膚の上皮側に
露呈した、セルの上方コンパートメントに添加し、正常
食塩溶液を下方コンパートメントに置いた。

浸透速度は３０℃において熱安定なバスで調べた。適当
な間隔をおいて、サンプルを下方コンパートメントから
回収し、次に標準分析法により活性剤濃度を分析した。

別法として、フランツの制限投与技術［Ｃｕｒｒ。

Ｐｒｏｂｌ、Ｄｅｒｎｏａｔｏｌ、、　Ｖｏｌ、　７．
　Ｐ　、　５８〜６８（Ｋａｒｇｅｒ、Ｂａ５ｅｌ、　
１９７８　）　］　もまたラット皮膚を拡散セル容器中
に水平に置き、皮膚の露呈領域が大よそ０．７　ｃｍ　
２で行なうことができる。

公知濃度の活性剤／　ＰＡＥＣ溶液を上流コンパートメ
ントに添加し、皮膚の上皮側を露呈し且つ普通の食塩水
を下流コンパートメントに添加した。

生体内アカグザル実験 所望により、下記の如き生体内アヵグザル実鹸もまた本
発明のＰＡＥＣ配合の効果を決定するために使用するこ
とができる。

１０〜１４ｋｇ重の雄アヵグザルを対象として使用する
ことができる。サルの胸の適当な領域な薬剤適用２４時
間前に剛毛する、 ＰＡＥＣからなる薬剤処方を胸の一定領域に適用する。

サルが自分の胸に触るのを防ぐために、椅子に縛りつけ
る。

適用後、血液サンプルを適当な間隔で採取する。

ヘパリン処理した血液を遠沈し、プラズマを除去しそし
て分析するまで一２０℃にて保存する。

プラズマ中のジアゼパムをアインガルスのＧＬＯ法（Ｊ
　、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、　？−η５，５５−７８．１
９７３）に従って分析することができる。

以下本発明を実施例および実験例を参照して説明するが
、これらは本発明を限定するものではな−１゜ 液体組成物を先ず成分Ａを成分Ｂと混合し次に混合物中
に活性剤を混合することにより調製する。

成分Ｂが常温において固形であるか成分Ａと均質的に混
合しない場合に、成分ＡおよびＢの重量基準でエチレン
グリコールモノブチルエーテ／Ｉ／２０重量％を溶解補
助剤として使用することができる。

さらに次の例において、下記の略称を使用する。

ＥｔＯＨ−エタノール ＭＰ　−１−メチル−２−ピロリドン Ｃ１２０Ｈ−ドデカノール ＤＭＡｃ−ジメチルアセトアミド 他に指示がなければ、次の実施例の全てにおいて活性剤
はジアゼ／々ムまたはメトクロノ２ミドヒドロクセリド ｃｍ２／８時間の条件で与えられる。成分Ａ十成分Ｂの
容量に関して２５容量％の成分Ａが活性剤の２、５重量
％と共に組成物で使用された。比較のために、一定の例
において溶媒単独およびアジュバント単独の結果を挙げ
る。

実施例１ 本実施例の結果（表１）は、飽和、不飽和、直鎖、分枝
および／または環状である成分Ａとしての種々の脂肪族
アルコールと配合した成分Ｂとしてのピロリドンの使用
を示す。また、比較として、表１はＭＰ　またはｎ−ド
デカノール単独の使用および本発明外の成分としての脂
肪族アルコール、オクタツールおよびシクロヘキシルエ
タノールと配合したＭＰの使用を含んでいる。

表１ ノ Ｎ−メチル−２−ピロリドン　−　９４−　１−トブヵ
ノーヅレ　２４ Ｎ−メチル−２−ピロリド′／　ｌ−オクタノミル　１
９１Ｎ−メチル−２−ピロリドｙ　ｌ−シクロヘキシル
エタノミル　１７６Ｎ−メチル−２−ピロリド′／　４
−シクロヘキシル１−’タノール　２３８Ｎ−メチル−
２−ピロリドン　ｌ−ドデカノール　４０３Ｎ−メチル
−２−ビロリトシ　オレイ、ルアルコール　８７１Ｎ−
メチル−２−ピロリドン　２−オクチル−１−）ブヵノ
ーヅレ　４６０実施例２ 】 ピロリドンおよび脂肪族アルコールの配合と共にジアゼ
パム以外の活性剤を研究した。

プロプラノロール系は次の如く処方した。プロー／，７
。−ヤ□。ツい一７アヤー２−＆ｏｌＪｒ　′ン（総容
量基準）中２５容量％ドデカノール１−に、そして比較
研究のためエチルアルコール１−に溶解した。

８時間の７ラツクス速度を表２に示す。

表２ ０１２０Ｈ／ＭＰ中プロプラノロール　１５９ＥｔＯＨ
中プロプラノロール　３。

実施例３ この実施例は、実施例１に類似の方法で成分Ａとしての
種々の脂肪族アルコールと配合した成分Ｂとしてアミド
９の使用を示している。

８時間のフラックス速度を表３に示す。

表３ Ｎ，Ｎ−ジメブタにアセトアミド　−　１３９−　１−
　トｙテｉシンノーリｔ／　２４Ｎ，Ｎ−ｐメチルアセ
トアミ）″　Ｉ−デカノーゼレ　３０２もＮ−ジメブゾ
に１セトアミド　２−オクチル−ｌ−ドデカノールレ　
５１６Ｊ，Ｎ−ジメチルアセトアミド　フィトール　４
９９Ｊ，Ｎ−ジメチルアセトアミド　２−デシル−ｌ−
テトラデカノール　３７９実施例４ この実施例は溶媒として種々のピロリドンそしてまた比
較研究として１　＋＋　”フジルー２−ピロリビンと配
合したアジュバントとして１−ｐデカノールの使用を示
している。活性剤としてメトク四ゾラミＶＨＧＩ　ｋ使
用した。８時間の７ラツクス速度を表４に示す。

表４ １−トプカノール　２−メチル−２−ピロリドン　３１
６０Ｉ−ドグカノール　Ｉ−二プシレー２−ピｏｖトン
　２８８４１−）γカッー西　１．５−ジメブプレー２
−ピロリド′／　２０６０１−ドデカノール　ｌ−くフ
ジルー２−ピロリドン’　１０．ＦＪ実施例５ この実施例はｌ−ｙデカノールと１−メチル−２−ピ日
リドンとの配合についてメトクロプラミド（遊離ベース
）とこれのＨＣｌ塩との間の８時間のフラックス速度の
比較を示す。結果を表５に示す。

表５ （遊離ベース）　２６９４ Ｃ１２０Ｈ／ＭＰ中メトクロプラミｈ’ＨＣｔｅ　３２
８０実施例６ 表６はＭＰＰ２５％Ｃ１２０Ｈによるフラックスと比較
したｔｖｉ　ｐ中種々のアルコール２５％を有するメト
クロプラミドＨＣＩの相対的フラックスを示す。また比
較として、ＭＰＰ２５％Ｃ１２０Ｈと比較したＭＰ中２
５％Ｐトラエチレングリコールによる相対的フラックス
を示す。

表６ 相対的フラックス ＭＰ中テトラエチレングリコール　０．１未満ＭＰ中１
−ドデカノール　１とする ＭＰ中ラフイトール　０．７ ＭＰ中２−オクチルー１−ドデカノール　０．５実施例
７ 表７はＭＰＰ２５％Ｃ１２０Ｈによるフラックスと比較
したＭＰ中０１２０Ｈの一層低い濃度について相対的メ
トクロプラミドＨＣｅフランクスを示す。

表７ 相対的フラックス ＭＰ中２５％ｃ１２ｏＨｔとする ＭＰ中１０％Ｃ１１２０Ｈ１，Ｏ ＭＰ中５％Ｃ１２０Ｈ０・７ ＭＰ中１％Ｃ１２０ＨＯ，６ ＭＰ（ＭＰ単独）中Ｏ％Ｃ１２０ＨＯ１１本発明が詳細
に且つこれの特別な態様について記載したけれども、種
々の変更および修正を本発明の精神および範囲を逸脱す
ることなしに行ない得ることは当業者には明らかである
。

（ほか３名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）次の成分Ａの少なくとも１種； 成分Ａ：１０〜２６個の炭素原子を有する脂肪族モノア
   ルコールおよびその混合物。 次の成分Ｂの少なくとも１種； 成分Ｂ：チオグリセロール、乳酸またはこれのエステル
   、環状尿素、一般式 （式中、Ｒ１−Ｒ４は夫々水素原子、１〜４個の炭素原
   子を有する低級アルキル基または１〜２個の炭素原子を
   有するアシル基を表わす。）で表わされる化合物、式 （式中、Ｒ５は水素原子または１〜４個の炭素原子を有
   する低級アルキル基を表わし、ｎは３〜５の整数を表わ
   す。）で表わされる化合物、一般式（式中、Ｒ６は水素
   原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表
   わし、Ｒ７およびＲ８は夫々１〜３個の炭素原子を有す
   るアルキル基を表わし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が総計で
   少なくとも３個の炭素原子を有している。）で表わされ
   る化合銀、 からなり、成分ＡおよびＢは治療的に有効な速度の範囲
   内で経皮吸収を高めるに有効な量で存在する混合物にお
   いて、生理的活性剤を哺乳動物の皮膚に適用することか
   らなる哺乳動物に生理的活性剤を経皮的に投与する方法
   。 ２）成分Ａが１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪族モ
   ノアルコールおよびその混合物から選択され、そして成
   分Ｂは式 〔式中、Ｄは１〜３であり、Ｒ１は１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基または一般式（式中、Ｒ２は水素
   または３個までの炭素原子を有するアルキル基であり、
   Ｒ３およびＲ４は３個までの炭素原子を有するアルキル
   基であり、Ｒ２−Ｒ４における炭素原子の総数は少なく
   とも３個である。）で表わされるアミドである。〕によ
   り表わされるピロリドン型化合物からなる群から選択さ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。