ES2238094T3

ES2238094T3 - Formulaciones de farmacos destinados al tratamiento hormonal sustitutivo por aplicacion topica cutanea.

Info

Publication number: ES2238094T3
Application number: ES98952067T
Authority: ES
Inventors: Carlos M. Samour; Scott F. Krauser; Robert J. Gyurik
Original assignee: Macrochem Corp
Current assignee: Macrochem Corp
Priority date: 1997-10-16
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2005-08-16
Anticipated expiration: 2018-10-02
Also published as: EP0971705B1; CA2260185C; US5968919A; EP0971705A4; CA2260185A1; DK0971705T3; EP0971705A1; WO1999020257A1; PT971705E; ATE288744T1; DE69828958D1; JP2001505930A; DE69828958T2

Abstract

Geles tópicos alcohólicos o alcohólicos acuosos que contienen testosterona, pregesterona, estradiol u otras hormonas. Estos geles penetran mejor a través de la piel incluyen 2-n-nonil-1,3-dioxolano u otro derivado de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano o acetal en la formulación, como compuesto potenciador de la penetración cutánea.

Description

Formulaciones de fármacos destinados al tratamiento hormonal sustitutivo por aplicación tópica cutánea.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones tópicas para la administración transdérmica de una hormona a través de la piel de un paciente y al procedimiento para administrar transdérmicamente la hormona utilizando la composición tópica.

Exposición de la técnica anterior

Todos los fármacos se han de administrar de tal modo que alcancen la diana deseada en el cuerpo a una concentración óptima (p. ej. cantidad de fármaco por unidad de volumen de sangre) para alcanzar el efecto deseado en el momento adecuado y durante el tiempo apropiado. Generalmente, los fármacos se administran oralmente, se inyectan, inhalan o aplican tópicamente. Sin embargo, tales rutas convencionales de administración generalmente no alcanzan los objetivos previstos. Por ejemplo, cuando los fármacos se absorben en el torrente sanguíneo por una ruta cualquiera, se producen picos y valles en la concentración del fármaco en la sangre con efectos indeseables (p. ej. picos de nivel) o pérdidas de actividad (p. ej. valles). Para resolver tales problemas, se han investigado múltiples estrategias. Éstas incluyen, por ejemplo, recubrimientos especiales para el fármaco, la combinación del fármaco con otros materiales, suspensiones o emulsiones y pastillas comprimidas. Aunque tales formulaciones pretenden controlar la liberación de los fármacos a partir de sus vehículos, los efectos deseados generalmente no son reproducibles, pueden estar sujetos a variaciones entre pacientes y pueden no ser adecuadas para largos períodos de administración, tales como días o incluso meses.

Investigaciones recientes han producido sistemas en los que un fármaco se implanta en el cuerpo, se libera a partir de lugares en la piel, se introduce en el cuerpo mediante minibombas y/o se libera en cantidades diminutas a través de la piel. Dichos innovadores sistemas para la administración de fármacos están mejorando la efectividad de los fármacos y están tan bien abriendo oportunidades para nuevos productos farmacéuticos.

La administración de fármacos y otros materiales biológicos al torrente sanguíneo a través de una vía de administración transdérmica ha recibido mucha atención en los últimos años. La piel del adulto medio cubre más de dos metros cuadrados de área superficial y recibe cerca de un tercio de toda la sangre que circula a través del cuerpo. Es elástica, robusta y generalmente auto regenerativa. La piel consiste de tres capas: el stratu corneum (S.C.), la epidermis y la dermis. El stratum corneum constituye la etapa que limita la difusión de los productos químicos a través de la piel. El S.C. consiste en una matriz amorfa principalmente de proteína lipoide y fibrosa en la que se distribuyen filamentos de keratina. Las células del S.C. generalmente contienen un 20% de agua, mientras que las células inferiores, en el stratum germinativum, contienen un 70% de agua. El S.C. no se hidrata con facilidad. Por consiguiente, la penetración transdérmica está principalmente controlada por difusión a través del S.C.

Existen múltiples razones importantes para el interés existente en la administración transdérmica de fármacos:

-: elimina las incertidumbres sobre la absorción por, e irritación de, el tracto gastrointestinal que se producen cuando se administran los fármacos oralmente.

-: evita la circulación portal, eliminando de este modo el metabolismo en la primera pasada por el hígado; extremadamente importante para los fármacos de corta vida media o con acciones en el hígado potencialmente indeseables;

-: administración de la medicación directamente a la circulación sistémica a una velocidad constante (similar a la de la infusión intravenosa);

-: dosificación infrecuente (diaria, semanal o mas larga) para ciertos fármacos;

-: facilidad de uso; promociona la obediencia del paciente.

Sin embargo, los sistemas actuales de administración transdérmica adolecen frecuentemente de inconvenientes importantes. Por ejemplo, están restringidos a los fármacos de bajo peso molecular y a aquellos con estructuras que tienen el adecuado equilibrio lipófilo/hidrófilo. Los fármacos de elevado peso molecular o los fármacos con un equilibrio lipófilo/hidrófilo demasiado elevado o bajo generalmente no se pueden incorporar en los sistemas transdérmicos actuales en concentraciones suficientemente elevadas para superar su impermeabilidad a través del stratum corneum.

La administración transdérmica está generalmente restringida a aquellos medicamentos que necesitan velocidades de administración inferiores a 10 mg/día. Para obtener niveles en sangre superiores, se debe incrementar la velocidad de administración del fármaco. Se han hecho muchas propuestas para lograr una mayor velocidad de administración de fármacos mediante la utilización de promotores de la absorción y mediante el desarrollo de profármacos que se absorben con mayor facilidad. Los ejemplos de los incrementadores de la absorción incluyen, entre otros, el dimetilsulfóxido (DMSO), etilenglicol, hexanol, ácidos grasos y ésteres y derivados de la pirrolidona. Uno de tales compuestos incrementadores que ha recibido mucha atención es Azone (N-dodecil azacicloheptan-2-ona).

Uno de los presentes solicitantes anteriormente ha desarrollado una nueva clase de compuestos derivados de los 1,3-dioxanos y 1,3-dioxolanos para la utilización como compuestos que incrementan la penetración de la piel. Tales compuestos, que han estado comercialmente disponibles bajo la marca registrada SEPA®, se describen en detalle en la patente US nº 4.861.764. El trabajo con los incrementadores de dioxolano se ha descrito en diversas publicaciones y patentes. Por ejemplo, Samour, et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 16:183-184 (1989); Marty, et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 16:179-180 (1989); Marty, et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 17:415-416 (1990); Michniak, et al., Drug Delivery, 2:117-122 (1995); Marty, et al., Abstract of paper presented at American Association of Pharmaceutical Scientists, Washington, D.C., marzo 26-28, 1990.

Aunque existe una multiplicidad de patentes y literatura sobre sistemas de administración tópica de hormonas, que incluyen, por ejemplo, formulaciones para la administración tópica de testosterona, hasta la fecha no ha estado comercialmente disponible ningún producto tópico no-parche de testosterona u otro producto de hormona. Los demás productos tópicos de hormonas todavía son insuficientes. Existen sin embargo, algunos productos en parche comercialmente disponibles para la administración transdérmica de hormonas, por ejemplo, Androderm®, disponible de, Theratech y Testoderm®, de ALZA Corp., para testosterona; Estraderm®, de Ciba Pharmaceutical, para estradiol. Todos estos productos que están actualmente disponibles en los US son del tipo de dosis infinita, en contraste con el europeo Oestrogel® que es del tipo de dosis finita.

Las razones por las que los productos comerciales tópicos (p.ej., gel, crema, ungüento) no han estado fácilmente disponibles o no son completamente satisfactorios, no siempre se conocen. Indudablemente, es el producto de diversos factores. Por ejemplo, se cree, en general, que las anteriores publicaciones e intentos para producir terapias de sustitución hormonal no han tenido éxito debido a la incapacidad para dirigir adecuadamente y establemente al lugar deseado con dosis terapéuticamente efectivas en un período de tiempo razonable. Además, los sistemas de vehículos, que incluyen, por ejemplo, disolventes para el fármaco hormonal de interés y los incrementadores de la penetración percutánea adecuados, con la estabilidad de producto y el perfil de administración de fármaco requeridos, generalmente no se pueden desarrollar simplemente a base de los conocimientos de los sistemas de vehículos en las formulaciones tópicas para otros fármacos específicos o incluso de los vehículos para sistemas de parches del mismo
fármaco.

Mientras que los sistemas de administración por parche transdérmico generalmente proporcionan algunas ventajas, todos ellos dependen de capas adhesivas particulares para adherir el parche a la diana y, por consiguiente, por lo menos en algunos pacientes, pueden producir irritación, mientras que en otros pacientes candidatos con, por ejemplo, piel demasiado grasa o delicada, o con piel vellosa, los parches pueden no ser aplicables. Los sistemas de administración por parche difieren de las formulaciones tópicas en que la administración del fármaco con los primeros está controlada por la difusión a través de la membrana mientras que la administración del fármaco en los segundos está controlada termodinámicamente. Por consiguiente, una formulación tópica para aplicación directa a la piel, en forma de, por ejemplo, gel, ungüento, o crema, sería muy ventajosa. Sin embargo, para ser posible, dicha formulación tópica debería ser fácil de aplicar sin ser demasiado fluida, grasa o de otro modo engorrosa para la utilización por el paciente. Además, ya que las formulaciones tópicas en forma de gel, tal como se contemplan en la presente memoria, proporcionan una dosis finita del medicamento, es necesario mantener un flujo relativamente uniforme (por ejemplo, elevado) del medicamento durante el tiempo incluso a medida que la concentración del medicamento en el gel disminuye con el tiempo.

La presente invención proporciona una solución para los problemas anteriores utilizando 1,3-dioxolanos y 1,3-dioxanos y acetales sustituidos en el grupo hidrocarbilo como incrementadores de la penetración por la piel (SPE), que han sido formulados con sistemas de vehículos diseñados para disolver efectivamente el fármaco hormonal y el incrementador de la penetración por la piel; proporcionan una larga vida de almacenamiento y estabilidad; permanecen en la piel durante períodos largos de tiempo; y proporcionan el deseado perfil de administración del fármaco con efectividad y consistencia para un fármaco y paciente en particular (p. ej., tipo de piel, necesidades de dosis, etc.) y además, sin necesitar ningún parche o dispositivo u otro sistema a base de adhesivos.

En particular, los presentes inventores han continuado estudiando el efecto de los derivados de 1,3-dioxano y 1,3-dioxolano y acetales como compuestos incrementadores de la penetración por la piel (SPE) para diversos compuestos hormonales. Sorprendentemente, se ha descubierto que dicha clase de compuestos SPE proporciona mejores perfiles de administración de fármacos que los sistemas de parche comercialmente disponibles para las terapias de sustitución hormonal. Por ejemplo, tal como se observará en los ejemplos que siguen, si se extrae el gel de un sistema de reservorio de un parche comercialmente disponible y se aplica en forma de una película finita sobre la piel del mismo modo como para los geles tópicos de la presente invención, el flujo del primero es muy reducido en comparación con el segundo. En consecuencia, el gel del sistema de reservorio no sería eficaz como un producto tópico y se debe presentar como un sistema de reservorio para superar este problema fundamental en la administración de fármacos. Esto, a la vez necesita de la aplicación de un parche que debe permanecer en su sitio durante prolongados períodos de tiempo, exacerbando problemas tales como la irritación, desobediencia del usuario y semejantes. Además, la administración todavía será inferior a la obtenible mediante los presentes geles.

Sumario de la invención

La presente invención tiene como objetivo principal proporcionar composiciones tópicas estables efectivas para la aplicación transdérmica de compuestos hormonales mediante la aplicación de la composición a la piel.

La composición de la presente invención es un fármaco hormonal que contiene una composición alcohólica o acuosa alcohólica que comprende, en peso respecto a la composición total:

: una cantidad terapéuticamente efectiva comprendida entre aproximadamente el 0,1 y el 10% del fármaco hormonalmente activo;

: una cantidad efectiva del incrementador de la penetración por la piel, que oscila entre aproximadamente el 2% y el 20%, de un 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano o acetal C_{7} a C_{14}-hidrocarbil sustituido (que a partir de aquí se pueden referir colectivamente como SPE)

: entre aproximadamente el 0 y el 25% de 1,2-propilenglicol;

: entre aproximadamente el 35% y el 75% de un alcohol volátil seleccionado de entre etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos;

: entre aproximadamente 0 y el 35% de agua; y

: opcionalmente, un agente gelatinizante efectivo par espesar la composición para evitar o minimizar su pérdida cuando se aplica a la piel.

Además, las formulaciones según la presente invención preferiblemente se deben categorizar por un flujo medio in vitro superior a aproximadamente 5 \mug/cm^{2}/día, preferiblemente superior a aproximadamente 10 \mug/cm^{2}/día y particularmente preferible superior a aproximadamente 20 \mug/cm^{2}/día, y generalmente tan elevado como aproximadamente 40 \mug/cm^{2}/día.

Breve descripción de los dibujos

La Fig.1 es un diagrama de fases ternario que muestra la miscibilidad del incrementador de la penetración por la piel 2-n-nonil-1,3-dioxolano en un vehículo de etanol propilenglicol agua;

La Fig.2 es un diagrama de fases ternario que muestra la miscibilidad del incrementador de la penetración por la piel 1,3-dioxolano en un vehículo de isopropanol propilenglicol agua;

La Fig.3 es una gráfica que describe la absorción acumulativa del estradiol, como porcentaje de la dosis contra el tiempo, de un gel según la presente invención (\blacktriangle), de un gel semejante pero sin el incrementador de la penetración por la piel (\bullet); o de un producto comercial (\blacksquare);

La Fig.4-A es una gráfica que describe el flujo de estradiol contra el tiempo en un estudio in vitro para un gel acuoso alcohólico según la presente invención que contiene 2% (peso) de estradiol y 10% (en peso) del amplificado de la penetración de la piel 2-n-nonil-1,3-dioxolano (2-NND) (\circ), o un gel control similar que contiene 2% (peso) estradiol pero no el incrementador de la penetración por la piel (\Box), o un gel semejante que contiene 2% (peso) estradiol y 10% (peso) de un incrementador de la penetración por la piel diferente, laurocapran (Azone®) (\blacktriangle);

La Fig.4-B es una gráfica que describe la Carga (difusión acumulativa) como porcentaje de la dosis de estradiol contra el tiempo para las mismas muestras utilizadas en el estudio de la Fig. 4-A; y

La Fig.5 es una gráfica que describe la administración acumulativa de testosterona a través de la piel humana contra el tiempo in vitro para dos formulaciones de gel; una según la presente invención, no ocluida, que contiene 10% (peso) de 2-NND (\blacksquare) y la otra el gel contenido en el parche Androderm® comercialmente disponible, situado bajo oclusión (\blacktriangle) o sin oclusión (\bullet).

Descripción detallada y formas de realización preferidas

Las composiciones de la presente invención están destinadas a la aplicación tópica, no invasiva, a la piel, particularmente en aquellas zonas de la piel, p.ej., parte interior del brazo, espalda, etc., que proporcionan la máxima absorción sistémica del ingrediente hormonal activo.

Los ejemplos de fármaco hormonal (hormona) que se administran ventajosamente mediante las formulaciones tópicas de la presente invención incluyen, por ejemplo, (con las indicaciones típicas mostradas entre paréntesis) andrógenos, tales como, por ejemplo, androstendiol y androlsoxazol (para las disfunciones anabólicas), testosterona (hipogonadismo, pérdida muscular, impotencia masculina, síntomas postmenopáusicos de la mujer), dihidrotestosterona (hipogonadismo, pérdida muscular), deshidroepiandrostenona (pérdida muscular, reducción de la grasa, salud); estrógenos (síntomas postmenopáusicos, control de la natalidad), tales como por ejemplo, 17 beta-estradiol, estradiol-3-17-diacetato, estradiol-3-acetato, estradiol-17-acetato, estradiol-3,17-valerato, estradiol-3-valerato, estradiol-17-valerato, etinilestradiol, estrona; progesteronas (tratamiento de la endometriosis, evitar cánceres de endometrio, control del aborto habitual, inhibir la menstruación sincronizada, promocionar el crecimiento capilar) tales como, por ejemplo, progesterona (preg-4-ene-3-20-diona), noretindrona, norgestrieona, norgestadienona, norgestrel, norgestimato, ácido progestogénico, dihidroprogesterol, nomagesterol. Además, en la lista anterior de hormonas ejemplares, la hormona testosterona se puede utilizar en cualquiera de sus formas habituales, tales como, por ejemplo, acetato, propionato, 17-beta-ciclopentano-propionato, enantanato, isobutirato, undeconate, y semejantes. De modo semejante, los estradioles se pueden utilizar además en cualquiera de las formas conocidas o recientemente desarrolladas, tales como, por ejemplo, pivalato, propionato, ciplonato, benzoato y otros ésteres. Entre estos, son especialmente preferidos, con base en el nivel actual de conocimientos en las técnicas farmacológicas, la testosterona, progesterona y estradiol, en cualquiera de sus sales u otras formas.

Más generalmente, sin embargo, se puede utilizar ventajosamente cualquier hormona aprobada por el gobierno, tal como se indica, por ejemplo, en la edición más reciente del Índice Merck.

La penetración del ingrediente activo a través de la piel se incrementa a un nivel aceptable mediante la inclusión en la composición de una cantidad efectiva de un incrementador de la penetración por la piel de un SPE de los tipos 1,3-dioxociclopentano sustituido y 1,3-dioxociclohexano sustituido dados a conocer en la patente US 4.861.764 o el correspondiente compuesto de acetal sustituido. Los ejemplos representativos de los compuestos incrementadores de la penetración por la piel incluyen:

1,3-dioxolanos 2-sustituidos de fórmula general (I):

1

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1,3-dioxanos 2-sustituidos de fórmula general (II):

2

acetales sustituidos de fórmula general (III):

3

En las fórmulas anteriores (I), (II) y (III), R representa preferiblemente un grupo hidrocarbilo C_{7} a C_{14},

R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},R_{5} y R_{6} cada uno, independientemente, representa H, o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.

R'_{1} y R'_{2} cada uno, independientemente, representa un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.

El grupo hidrocarbilo para R puede ser un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada, especialmente alquilo o alquenilo. Preferiblemente, R representa un grupo alifático C_{7} o C_{12}; especialmente un grupo alifático C_{7} a C_{10}. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, 2-metil-octil, 4-etil-decil, 8-metil-decil y semejantes. Los grupos alquilo de cadena lineal, tales como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo, son especialmente preferidos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2',6'-dimetil-2',6'-heptadienilo, 2',6'-dimetil-2'-heptenilo y semejantes. El grupo R puede estar sustituido por, por ejemplo, halo, hidroxi, carboxi, carboxamida y carboalcoxi.

El grupo alquilo C_{1} a C_{4} puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo y semejantes. Los grupos alquilo preferidos para R_{0} y R_{1} a R_{6} y para R'_{1} y R'_{2} son alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono, más preferiblemente etilo. R_{0} y R_{1} a R_{6} también, por ejemplo, pueden, preferiblemente, ser todos ellos hidrógeno.

Los compuestos incrementadores específicos incluyen, p. ej., 2-n-heptil-1,3-dioxolano, 2-n-nonil-1,3-dioxolano, 2-n-undecil-1,3-dioxolano, 2-n-nonil-1,3-dioxano, 2-n-undecil-1,3-dioxano, 2-n-heptilaldehido-acetal, 2-n-octil-aldehido-diacetal, 2-n-nonilaldehido-acetal, 2-n-decilaldehido-acetal, 3,7-dimetil-2,6-octadienal (citral), citronal y semejantes. 2-n-nonil-1,3-dioxolano (2-NND) es especialmente preferido.

La cantidad del compuesto incrementador se selecciona para proporcionar la deseada velocidad de administración del compuesto activo pero, teniendo en consideración factores adicionales tales como, estabilidad del producto, efectos secundarios, sistema de vehículo y semejantes. Generalmente, dependiendo de la hormona en particular y otros vehículos, las cantidades que oscilan entre el 2 y el 20%, preferiblemente entre aproximadamente el 2 ó 3 y el 12 ó 15%, especialmente entre aproximadamente el 5 y el 10%, de la composición, proporcionarán una velocidad de flujo óptima y 24 horas de carga para el ingrediente activo.

Para cualquier formulación particular la hormona y otros ingredientes se pueden seleccionar para lograr el perfil de administración de fármaco deseado y la cantidad de penetración deseada. El pH óptimo se puede determinar entonces y dependerá de, por ejemplo, la naturaleza de la hormona, la base y el grado de flujo requerido. Generalmente, los pHs neutros a ligeramente básicos son preferibles, en vista de la estabilidad de los compuestos de dioxolano, dioxano y acetal a dichos pHs.

Las composiciones se formulan generalmente como geles, especialmente geles acuosos alcohólicos. Sin embargo, otras formas, tales como, por ejemplo, lociones, cremas, muses, aerosoles, ungüentos, etc., se pueden utilizar siempre y cuando al ser aplicadas a las zonas afectadas o deseadas de la piel la formulación permanezca en el lugar, es decir, sin deslizarse, durante el tiempo suficiente para permitir que un individuo disperse y retenga la composición sobre y en la piel.

El vehículo para cualquiera de las formas de la composición de la presente invención incluirá generalmente un diol, particularmente, 1,2-propilenglicol, otros 1,2-dioles, tales como, por ejemplo, 1,2-butilenglicol, 1,2-hexilenglicol, etc., también se pueden utilizar. El vehículo también incluye alcoholes inferiores, p.ej., etanol, y/o isopropanol y generalmente, agua. Generalmente y preferiblemente se incluye un agente espesante o un agente gelatinizante para facilitar la aplicación de la formulación a la piel. Además, desde luego, se incluye en la formulación el dioxolano, dioxano o acetal incrementador de la penetración por la piel, en una cantidad efectiva para incrementar la penetración del ingrediente hormona activa a través de la piel, incluso del stractum corneum.

En consecuencia, el vehículo o sistema de vehículo para los componentes hormona y incrementador es preferiblemente un vehículo acuoso o no acuoso alcohólico que contiene suficiente alcohol, especialmente etanol y/o isopropanol y, generalmente, 1,2-propilenglicol, para disolver la hormona y sea miscible con el SPE. Generalmente, sin embargo, dependiendo de las cantidades de SPE y hormona en las formulaciones el vehículo acuoso alcohólico puede contener desde entre el 35% y el 70% de alcohol etílico y/o alcohol isopropílico, preferiblemente, desde aproximadamente entre el 50 y el 70% de etanol o desde aproximadamente entre el 45 y el 55% de isopropanol. También se pueden utilizar mezclas de etanol e isopropanol en proporciones que proporcionen la deseada solubilidad de la hormona y compatibilidad con el SPE. Más generalmente, sin embargo, los presentes inventores han desarrollado datos de miscibilidad para combinaciones de alcohol (etanol o isopropanol) 1,2-propilenglicol y agua para un SPE específico, a saber, 2-n-nonil 1,3-dioxolano (2-NND). Tales datos se representan gráficamente mediante el diagrama de fases ternario proporcionado como Figura 1 (para etanol) al 2% (peso) (\bullet) y 10% (peso) (\blacksquare) de 2-NND y en la Figura 2 (para isopropanol) al 2% (peso) (\medcirc) y 10% (peso) (\bullet) de NND. En cada uno de dichos diagramas de fase, las partes superiores (sobre las líneas que conectan los puntos de datos) representan las proporciones a las que los componentes del vehículo son miscibles entre sí y con el SPE; por el contrario, la región por debajo de las líneas que conecta los puntos de datos representa las proporciones a las cuales los componentes del vehículo son
inmiscibles.

De nuevo, la cantidad total del vehículo alcohólico acuoso o no acuoso, dependerá de la cantidad de hormona, cantidad y tipo de SPE y la forma de la composición, p.ej., gel, crema, ungüento, etc. Generalmente se pueden utilizar cantidades del vehículo alcohólico acuoso o no acuoso que oscilen aproximadamente entre el 70% y el 95%.

En las composiciones preferidas que son en forma de gel, se incluirá un agente espesante tal como la hidroxipropil celulosa. Sin embargo, se puede utilizar cualquier otro agente espesante gelatinizante farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se puede hacer mención de otros éteres celulósicos, agentes espesantes poliméricos, p.ej., polímeros del ácido acrílico, espesantes de Carbopol®, etc., goma de xantano y semejantes, así como también agentes espesantes/gelatinizantes inorgánicos. La cantidad del agente espesante no es particularmente crítica y se puede seleccionar para que proporcione la deseada consistencia o viscosidad al producto que permita una fácil aplicación a la piel pero sin ser demasiado aguada o ligera y permanezca en el lugar de aplicación. Generalmente, dependiendo de su peso molecular, cantidades de agente espesante de hasta aproximadamente el 5%, preferiblemente, de hasta aproximadamente el 4%, tales como, p.ej., entre el 0,1 y aproximadamente el 2% o 3%, de la composición proporcionarán el efecto deseado.

Tal como es bien conocido en la materia, es posible incluir otros ingredientes en las formulaciones para producir efectos estéticos y/o funcionales particulares. Por ejemplo, las formulaciones pueden, opcionalmente, incluir uno o más humectantes para hidratar la piel y emolientes para ablandar o suavizar la piel. La glicerina es un ejemplo de tal aditivo humectante adecuado. Cuando está presente el aditivo generalmente se incorporará en una cantidad de hasta aproximadamente el 5% del peso de la composición, por ejemplo, entre aproximadamente el 0,1 y el 5%.

Los efectos de las composiciones tópicas según la presente invención se ilustran todavía más mediante los siguientes ejemplos representativos que en modo alguno se pretende sean limitantes del ámbito de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1

Este ejemplo compara la absorción percutánea a través de la piel humana de la progesterona (preg-4-ene-3,20-diona) de geles acuosos alcohólicos o disoluciones que contienen entre el 1 y el 6% en peso de progesterona y 0 ó 5%, 10% ó 15% de 2-n-nonil-1,3-dioxolano (2-NND), utilizando un vehículo de etanol/propilenglicol/agua en una proporción de mezcla de 70:20:10 (excepto según se indica). Se utiliza hidroxipropil celulosa (2% en peso) como agente gelatinizante en las formulaciones de los geles. Las composiciones de ensayo se aplican para proporcionar aproximadamente 30 miligramos (mg) de la composición por centímetro cuadrado (cm^{2}) de piel humana.

Estos ensayos se realizan en celdas estáticas estándar con una mezcla de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y etanol (80:20) como fluido aceptor (área superficial 0,635 cm^{2}, temperatura 32ºC). La siguiente Tabla 1 muestra la cantidad total de progesterona, incrementador (2-NND), etanol (E), 1,2-propilenglicol (PG) y agua para cada formulación.

Cada ensayo duró 24 horas bajo condiciones no ocluyentes con la dosis finita de la formulación de ensayo.

TABLA 1

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Ejemplo 2

Este ejemplo compara la absorción percutánea de progesterona a través de la piel humana de formulaciones de geles del 1% o el 2% con y sin incrementador de la penetración por la piel (2-n-nonil-1,3-dioxolano, 2-NND) en la formulación acuosa alcohólica del gel utilizando un vehículo de etanol:propilenglicol:agua en proporciones de mezcla en peso de 70:20:10 o 70:10:20. Las composiciones utilizadas en este ensayo se muestran en la siguiente Tabla 2. Se utiliza hidroxipropil celulosa (2% en peso) como el agente gelatinizante en la formulación de los geles. Las composiciones de ensayo se aplican para proporcionar aproximadamente 30 miligramos (mg) de la composición por centímetro cuadrado (cm^{2}) de piel humana.

Los ensayos se realizan en celdas estáticas estándar con una mezcla de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y etanol (80:20) como fluido receptor (área de superficie 0,635 cm^{2}, temperatura 32ºC).

TABLA 2

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Ejemplo 3

Este ejemplo es similar al Ejemplo 2 pero compara formulaciones con 2% progesterona y 10% de incrementador (2-NND) o sin incrementador en formulaciones acuosas de gel que contienen el vehículo Etanol:PG:agua en una proporción de mezcla en peso de 70:20:10. Las condiciones del ensayo son las mismas descritas en el Ejemplo 2. Las formulaciones ensayadas y los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

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Ejemplo 4

Este ejemplo muestra los resultados para una formulación tópica de gel acuoso alcohólico según la presente invención para la administración transdérmica de estradiol en comparación con la formulación de un parche comercialmente disponible que contiene estradiol. El gel tópico según la presente invención contuvo 0,06% estradiol mientras que la formulación de parche contuvo 0,1% estradiol en peso. El ensayo se realizó bajo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 2.

En el presente ejemplo la formulación de parche se obtuvo de un parche Estraderm® 0,1 que nominalmente administra 100 \mug de estradiol por día cuando se aplica dos veces a la semana. Se extrajo una cantidad adecuada de gel del parche Estraderm® y se utilizó en el ensayo. Los resultados de la administración acumulativa de la formulación de parche durante 24 horas se calcularon con base en 3,5 días de administración por parche. Aunque el parche está diseñado para medir la dosis a lo largo del período deseado (3,5 días) mediante una membrana atenuante, en los ensayos en cuestión in vitro en piel humana, el gel se aplicó sin el componente de membrana del parche Estraderm®. Todos los geles quedaron esencialmente agotados de estradiol en 24 horas como fue aparente del flujo a las 24 horas < 0,5 \mug/cm^{2}/h. Los resultados obtenidos a partir de los ensayos in vitro en las celdas estáticas realizados en las mismas condiciones que se describieron anteriormente se muestran en la siguiente Tabla 4.

TABLA 4

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En la Tabla 4 anterior el gel de Estraderm® no ocluido se utilizó sin la capa de cubierta protectora proporcionada con el producto comercial, por lo que se permite la evaporación de los disolventes volátiles. En el gel de Estraderm® ocluido (ocluido) la capa de cubierta protectora se mantuvo sobre el gel para evitar la evaporación de los disolventes volátiles.

La siguiente Tabla 5 proporciona una comparación entre los resultados obtenidos y esperados para el gel de Estraderm® (ocluido) y el gel de la presente invención teniendo en consideración el área real de administración (20 cm^{2}) y el ciclo de administración recomendado 3,5 días (2 por semana) para el parche.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5

8

De los resultados anteriores se pude apreciar que la formulación de gel según la presente invención es sustancialmente tan o más efectiva que el producto de parche de estradiol con reservorio comercialmente disponible a la vez que proporciona facilidad de utilización, mayor flexibilidad de utilización, menos irritación y sustancialmente menor costo con base en el ingrediente activo.

Ejemplo 5

Este ejemplo compara los resultados de la misma formulación de estradiol en gel tópico acuoso alcohólico según la presente invención tal como se utilizó en el Ejemplo 4 contra un gel control sin el incrementador y un producto de gel comercialmente disponible Oestragel®.

Los resultados se muestran en la Figura 3 para la cantidad acumulativa de estradiol difundido a través de la muestra de piel humana en función del tiempo. La cantidad acumulativa de estradiol es significativamente superior para la formulación de la presente invención que para el control o el producto comercial.

Ejemplo 6

Este ejemplo está diseñado para comparar la influencia de diversos glicoles coincrementadores sobre la absorción percutánea de la hormona (estradiol) utilizando la siguiente formulación:

Ingrediente	% peso
Estradiol	2
2-NND	10
Etanol (70% ag.)	68
Glicol coincrementador	20

En ensayos in vitro utilizando las mismas celdas de ensayo descritas en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en las siguientes Tablas 6 y 7.

TABLA 6

9

TABLA 7

10

La Tabla 6 muestra el comportamiento superior de los 1,2-dioles con entre 3 y 6 átomos de carbono. La Tabla 7 muestra el comportamiento superior del 1,2-diol en comparación con un triol con el mismo número de átomos de carbono.

Ejemplo 7

Este ejemplo muestra la efectividad de las formulaciones tópicas de la presente invención para la administración transdérmica de testosterona. En particular, este ejemplo muestra los resultados para una formulación tópica de gel acuoso alcohólico según la presente invención para la administración transdérmica de testosterona en comparación con la formulación de gel extraída de un parche comercialmente disponible que contiene testosterona (Androderm®). El gel tópico según la presente invención contuvo el 10% en peso de 2-NND y un vehículo de etano/1,2-propilenoglicol/agua en las proporciones 70:20:10. Los ensayos se realizaron en las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 2 utilizando cada uno de los geles en cantidades iguales en términos de una dosis finita de testosterona. Se extrajo una cantidad apropiada de gel del parche Androderm® y se utilizó en los ensayos. Los resultados para la administración acumulativa de la formulación de parche para 24 horas se calcularon con base en una administración de 3,5 días por parche. Aunque el parche está diseñado para medir la dosis a lo largo del período deseado (3,5 días) mediante una membrana atenuante, en los ensayos sujeto in vitro en piel humana, el gel se aplicó sin el componente de membrana del parche. Los resultados obtenidos en los ensayos in vitro en las celdas estáticas realizados en las mismas condiciones que se describieron anteriormente se muestran en la Figura 5. Tal como se observa fácilmente de la Figura 5, el gel de la presente invención es más eficaz (mayor porcentaje de administración de testosterona) que el gel ocluido y no ocluido del producto comercial Androderm®.

Claims

1. Composición tópica alcohólica o acuoso alcohólica para la administración transdérmica de un fármaco hormonalmente activo que comprende, en peso respecto a la composición total:

: entre aproximadamente el 0,1 y el 10% de fármaco hormonalmente activo;

: entre aproximadamente el 2 y el 20% de incrementador de la penetración por la piel que comprende 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano o acetal C_{7} a C_{14}-hidrocarbil sustituidos;

: entre 0 y aproximadamente el 25% de propilenglicol;

: entre aproximadamente el 35% y el 75% de un alcohol volátil seleccionado de entre el grupo consistente en etanol, isopropanol y una mezclas de los mismos;

: entre 0 y aproximadamente el 35% de agua; y

: opcionalmente, un agente gelatinizante efectivo para espesar la composición para evitar o minimizar el deslizamiento cuando se aplica a la piel.

2. Composición tópica según la reivindicación 1, en la que dicho agente gelatinizante está presente y comprende hasta aproximadamente el 4% de espesante celulósico.

3. Composición tópica según la reivindicación 2, que comprende en peso:

entre aproximadamente el 1 y el 6% de fármaco hormonalmente activo;

entre aproximadamente el 2 y el 15% de dicho incrementador;

entre el 5 y aproximadamente el 22% de 1,2-propilenglicol;

entre aproximadamente el 40 y el 75% de etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos;

entre 0 y aproximadamente el 25% de agua; y

entre 0 y aproximadamente el 3% de espesante celulósico.

4. Composición tópica según la reivindicación 2, que comprende, en peso:

entre aproximadamente el 1,0 y el 4% de fármaco hormonalmente activo;

entre aproximadamente el 5 y el 10% de dicho incrementador;

entre el 5 y aproximadamente el 20% de 1,2-propilenglicol;

entre aproximadamente el 50 y el 75% de etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos;

entre 0 y aproximadamente el 25% de agua; y

entre 0 y aproximadamente el 2% de espesante celulósico.

5. Composición tópica según la reivindicación 2, en la que el fármaco hormonalmente activo es un estrógeno, progesterona o andrógeno o una mezcla de los mismos.

6. Composición tópica según la reivindicación 5, en la que el fármaco hormonalmente activo comprende testosterona.

7. Composición tópica según la reivindicación 5, en la que el fármaco hormonalmente activo comprende un estradiol.

8. Composición tópica según la reivindicación 5, en la que el fármaco hormonalmente activo comprende progesterona.

9. Composición tópica según la reivindicación 6, que comprende un sistema vehículo de etanol/propilenoglicol/
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.

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10. Composición tópica según la reivindicación 7, que comprende un sistema vehículo en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10, y entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.

11. Composición tópica según la reivindicación 10, que comprende aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.

12. Composición tópica según la reivindicación 8, que comprende un sistema vehículo de etano/propilenoglicol/
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y entre aproximadamente el 5 y el aproximadamente el 10% en peso de 2-nonil-1,3-dioxolano.

13. Composición tópica según la reivindicación 12, que comprende aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.