ES2238094T3 - Formulaciones de farmacos destinados al tratamiento hormonal sustitutivo por aplicacion topica cutanea. - Google Patents
Formulaciones de farmacos destinados al tratamiento hormonal sustitutivo por aplicacion topica cutanea.Info
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Abstract
Geles tópicos alcohólicos o alcohólicos acuosos que contienen testosterona, pregesterona, estradiol u otras hormonas. Estos geles penetran mejor a través de la piel incluyen 2-n-nonil-1,3-dioxolano u otro derivado de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano o acetal en la formulación, como compuesto potenciador de la penetración cutánea.
Description
Formulaciones de fármacos destinados al
tratamiento hormonal sustitutivo por aplicación tópica cutánea.
La presente invención se refiere a composiciones
tópicas para la administración transdérmica de una hormona a través
de la piel de un paciente y al procedimiento para administrar
transdérmicamente la hormona utilizando la composición tópica.
Todos los fármacos se han de administrar de tal
modo que alcancen la diana deseada en el cuerpo a una concentración
óptima (p. ej. cantidad de fármaco por unidad de volumen de sangre)
para alcanzar el efecto deseado en el momento adecuado y durante el
tiempo apropiado. Generalmente, los fármacos se administran
oralmente, se inyectan, inhalan o aplican tópicamente. Sin embargo,
tales rutas convencionales de administración generalmente no
alcanzan los objetivos previstos. Por ejemplo, cuando los fármacos
se absorben en el torrente sanguíneo por una ruta cualquiera, se
producen picos y valles en la concentración del fármaco en la sangre
con efectos indeseables (p. ej. picos de nivel) o pérdidas de
actividad (p. ej. valles). Para resolver tales problemas, se han
investigado múltiples estrategias. Éstas incluyen, por ejemplo,
recubrimientos especiales para el fármaco, la combinación del
fármaco con otros materiales, suspensiones o emulsiones y pastillas
comprimidas. Aunque tales formulaciones pretenden controlar la
liberación de los fármacos a partir de sus vehículos, los efectos
deseados generalmente no son reproducibles, pueden estar sujetos a
variaciones entre pacientes y pueden no ser adecuadas para largos
períodos de administración, tales como días o incluso meses.
Investigaciones recientes han producido sistemas
en los que un fármaco se implanta en el cuerpo, se libera a partir
de lugares en la piel, se introduce en el cuerpo mediante
minibombas y/o se libera en cantidades diminutas a través de la
piel. Dichos innovadores sistemas para la administración de
fármacos están mejorando la efectividad de los fármacos y están tan
bien abriendo oportunidades para nuevos productos farmacéuticos.
La administración de fármacos y otros materiales
biológicos al torrente sanguíneo a través de una vía de
administración transdérmica ha recibido mucha atención en los
últimos años. La piel del adulto medio cubre más de dos metros
cuadrados de área superficial y recibe cerca de un tercio de toda la
sangre que circula a través del cuerpo. Es elástica, robusta y
generalmente auto regenerativa. La piel consiste de tres capas: el
stratu corneum (S.C.), la epidermis y la dermis. El
stratum corneum constituye la etapa que limita la difusión de
los productos químicos a través de la piel. El S.C. consiste en una
matriz amorfa principalmente de proteína lipoide y fibrosa en la que
se distribuyen filamentos de keratina. Las células del S.C.
generalmente contienen un 20% de agua, mientras que las células
inferiores, en el stratum germinativum, contienen un 70% de
agua. El S.C. no se hidrata con facilidad. Por consiguiente, la
penetración transdérmica está principalmente controlada por difusión
a través del S.C.
Existen múltiples razones importantes para el
interés existente en la administración transdérmica de fármacos:
- -
- elimina las incertidumbres sobre la absorción por, e irritación de, el tracto gastrointestinal que se producen cuando se administran los fármacos oralmente.
- -
- evita la circulación portal, eliminando de este modo el metabolismo en la primera pasada por el hígado; extremadamente importante para los fármacos de corta vida media o con acciones en el hígado potencialmente indeseables;
- -
- administración de la medicación directamente a la circulación sistémica a una velocidad constante (similar a la de la infusión intravenosa);
- -
- dosificación infrecuente (diaria, semanal o mas larga) para ciertos fármacos;
- -
- facilidad de uso; promociona la obediencia del paciente.
Sin embargo, los sistemas actuales de
administración transdérmica adolecen frecuentemente de
inconvenientes importantes. Por ejemplo, están restringidos a los
fármacos de bajo peso molecular y a aquellos con estructuras que
tienen el adecuado equilibrio lipófilo/hidrófilo. Los fármacos de
elevado peso molecular o los fármacos con un equilibrio
lipófilo/hidrófilo demasiado elevado o bajo generalmente no se
pueden incorporar en los sistemas transdérmicos actuales en
concentraciones suficientemente elevadas para superar su
impermeabilidad a través del stratum corneum.
La administración transdérmica está generalmente
restringida a aquellos medicamentos que necesitan velocidades de
administración inferiores a 10 mg/día. Para obtener niveles en
sangre superiores, se debe incrementar la velocidad de
administración del fármaco. Se han hecho muchas propuestas para
lograr una mayor velocidad de administración de fármacos mediante la
utilización de promotores de la absorción y mediante el desarrollo
de profármacos que se absorben con mayor facilidad. Los ejemplos de
los incrementadores de la absorción incluyen, entre otros, el
dimetilsulfóxido (DMSO), etilenglicol, hexanol, ácidos grasos y
ésteres y derivados de la pirrolidona. Uno de tales compuestos
incrementadores que ha recibido mucha atención es Azone
(N-dodecil
azacicloheptan-2-ona).
Uno de los presentes solicitantes anteriormente
ha desarrollado una nueva clase de compuestos derivados de los
1,3-dioxanos y 1,3-dioxolanos para
la utilización como compuestos que incrementan la penetración de la
piel. Tales compuestos, que han estado comercialmente disponibles
bajo la marca registrada SEPA®, se describen en detalle en la
patente US nº 4.861.764. El trabajo con los incrementadores de
dioxolano se ha descrito en diversas publicaciones y patentes. Por
ejemplo, Samour, et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel.
Bioact. Mater., 16:183-184 (1989); Marty, et
al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,
16:179-180 (1989); Marty, et al., Proc.
Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,
17:415-416 (1990); Michniak, et al.,
Drug Delivery, 2:117-122 (1995); Marty, et
al., Abstract of paper presented at American Association of
Pharmaceutical Scientists, Washington, D.C., marzo
26-28, 1990.
Aunque existe una multiplicidad de patentes y
literatura sobre sistemas de administración tópica de hormonas, que
incluyen, por ejemplo, formulaciones para la administración tópica
de testosterona, hasta la fecha no ha estado comercialmente
disponible ningún producto tópico no-parche de
testosterona u otro producto de hormona. Los demás productos tópicos
de hormonas todavía son insuficientes. Existen sin embargo, algunos
productos en parche comercialmente disponibles para la
administración transdérmica de hormonas, por ejemplo, Androderm®,
disponible de, Theratech y Testoderm®, de ALZA Corp., para
testosterona; Estraderm®, de Ciba Pharmaceutical, para estradiol.
Todos estos productos que están actualmente disponibles en los US
son del tipo de dosis infinita, en contraste con el europeo
Oestrogel® que es del tipo de dosis finita.
Las razones por las que los productos comerciales
tópicos (p.ej., gel, crema, ungüento) no han estado fácilmente
disponibles o no son completamente satisfactorios, no siempre se
conocen. Indudablemente, es el producto de diversos factores. Por
ejemplo, se cree, en general, que las anteriores publicaciones e
intentos para producir terapias de sustitución hormonal no han
tenido éxito debido a la incapacidad para dirigir adecuadamente y
establemente al lugar deseado con dosis terapéuticamente efectivas
en un período de tiempo razonable. Además, los sistemas de
vehículos, que incluyen, por ejemplo, disolventes para el fármaco
hormonal de interés y los incrementadores de la penetración
percutánea adecuados, con la estabilidad de producto y el perfil de
administración de fármaco requeridos, generalmente no se pueden
desarrollar simplemente a base de los conocimientos de los sistemas
de vehículos en las formulaciones tópicas para otros fármacos
específicos o incluso de los vehículos para sistemas de parches del
mismo
fármaco.
fármaco.
Mientras que los sistemas de administración por
parche transdérmico generalmente proporcionan algunas ventajas,
todos ellos dependen de capas adhesivas particulares para adherir el
parche a la diana y, por consiguiente, por lo menos en algunos
pacientes, pueden producir irritación, mientras que en otros
pacientes candidatos con, por ejemplo, piel demasiado grasa o
delicada, o con piel vellosa, los parches pueden no ser aplicables.
Los sistemas de administración por parche difieren de las
formulaciones tópicas en que la administración del fármaco con los
primeros está controlada por la difusión a través de la membrana
mientras que la administración del fármaco en los segundos está
controlada termodinámicamente. Por consiguiente, una formulación
tópica para aplicación directa a la piel, en forma de, por ejemplo,
gel, ungüento, o crema, sería muy ventajosa. Sin embargo, para ser
posible, dicha formulación tópica debería ser fácil de aplicar sin
ser demasiado fluida, grasa o de otro modo engorrosa para la
utilización por el paciente. Además, ya que las formulaciones
tópicas en forma de gel, tal como se contemplan en la presente
memoria, proporcionan una dosis finita del medicamento, es necesario
mantener un flujo relativamente uniforme (por ejemplo, elevado) del
medicamento durante el tiempo incluso a medida que la concentración
del medicamento en el gel disminuye con el tiempo.
La presente invención proporciona una solución
para los problemas anteriores utilizando
1,3-dioxolanos y 1,3-dioxanos y
acetales sustituidos en el grupo hidrocarbilo como incrementadores
de la penetración por la piel (SPE), que han sido formulados con
sistemas de vehículos diseñados para disolver efectivamente el
fármaco hormonal y el incrementador de la penetración por la piel;
proporcionan una larga vida de almacenamiento y estabilidad;
permanecen en la piel durante períodos largos de tiempo; y
proporcionan el deseado perfil de administración del fármaco con
efectividad y consistencia para un fármaco y paciente en particular
(p. ej., tipo de piel, necesidades de dosis, etc.) y además, sin
necesitar ningún parche o dispositivo u otro sistema a base de
adhesivos.
En particular, los presentes inventores han
continuado estudiando el efecto de los derivados de
1,3-dioxano y 1,3-dioxolano y
acetales como compuestos incrementadores de la penetración por la
piel (SPE) para diversos compuestos hormonales. Sorprendentemente,
se ha descubierto que dicha clase de compuestos SPE proporciona
mejores perfiles de administración de fármacos que los sistemas de
parche comercialmente disponibles para las terapias de sustitución
hormonal. Por ejemplo, tal como se observará en los ejemplos que
siguen, si se extrae el gel de un sistema de reservorio de un parche
comercialmente disponible y se aplica en forma de una película
finita sobre la piel del mismo modo como para los geles tópicos de
la presente invención, el flujo del primero es muy reducido en
comparación con el segundo. En consecuencia, el gel del sistema de
reservorio no sería eficaz como un producto tópico y se debe
presentar como un sistema de reservorio para superar este problema
fundamental en la administración de fármacos. Esto, a la vez
necesita de la aplicación de un parche que debe permanecer en su
sitio durante prolongados períodos de tiempo, exacerbando problemas
tales como la irritación, desobediencia del usuario y semejantes.
Además, la administración todavía será inferior a la obtenible
mediante los presentes geles.
La presente invención tiene como objetivo
principal proporcionar composiciones tópicas estables efectivas para
la aplicación transdérmica de compuestos hormonales mediante la
aplicación de la composición a la piel.
La composición de la presente invención es un
fármaco hormonal que contiene una composición alcohólica o acuosa
alcohólica que comprende, en peso respecto a la composición
total:
- una cantidad terapéuticamente efectiva comprendida entre aproximadamente el 0,1 y el 10% del fármaco hormonalmente activo;
- una cantidad efectiva del incrementador de la penetración por la piel, que oscila entre aproximadamente el 2% y el 20%, de un 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano o acetal C_{7} a C_{14}-hidrocarbil sustituido (que a partir de aquí se pueden referir colectivamente como SPE)
- entre aproximadamente el 0 y el 25% de 1,2-propilenglicol;
- entre aproximadamente el 35% y el 75% de un alcohol volátil seleccionado de entre etanol, isopropanol y una mezcla de los mismos;
- entre aproximadamente 0 y el 35% de agua; y
- opcionalmente, un agente gelatinizante efectivo par espesar la composición para evitar o minimizar su pérdida cuando se aplica a la piel.
Además, las formulaciones según la presente
invención preferiblemente se deben categorizar por un flujo medio
in vitro superior a aproximadamente 5 \mug/cm^{2}/día,
preferiblemente superior a aproximadamente 10 \mug/cm^{2}/día y
particularmente preferible superior a aproximadamente 20
\mug/cm^{2}/día, y generalmente tan elevado como aproximadamente
40 \mug/cm^{2}/día.
La Fig.1 es un diagrama de fases ternario que
muestra la miscibilidad del incrementador de la penetración por la
piel
2-n-nonil-1,3-dioxolano
en un vehículo de etanol propilenglicol agua;
La Fig.2 es un diagrama de fases ternario que
muestra la miscibilidad del incrementador de la penetración por la
piel 1,3-dioxolano en un vehículo de isopropanol
propilenglicol agua;
La Fig.3 es una gráfica que describe la absorción
acumulativa del estradiol, como porcentaje de la dosis contra el
tiempo, de un gel según la presente invención (\blacktriangle), de
un gel semejante pero sin el incrementador de la penetración por la
piel (\bullet); o de un producto comercial (\blacksquare);
La Fig.4-A es una gráfica que
describe el flujo de estradiol contra el tiempo en un estudio in
vitro para un gel acuoso alcohólico según la presente invención
que contiene 2% (peso) de estradiol y 10% (en peso) del amplificado
de la penetración de la piel
2-n-nonil-1,3-dioxolano
(2-NND) (\circ), o un gel control similar que
contiene 2% (peso) estradiol pero no el incrementador de la
penetración por la piel (\Box), o un gel semejante que contiene 2%
(peso) estradiol y 10% (peso) de un incrementador de la penetración
por la piel diferente, laurocapran (Azone®) (\blacktriangle);
La Fig.4-B es una gráfica que
describe la Carga (difusión acumulativa) como porcentaje de la dosis
de estradiol contra el tiempo para las mismas muestras utilizadas en
el estudio de la Fig. 4-A; y
La Fig.5 es una gráfica que describe la
administración acumulativa de testosterona a través de la piel
humana contra el tiempo in vitro para dos formulaciones de
gel; una según la presente invención, no ocluida, que contiene 10%
(peso) de 2-NND (\blacksquare) y la otra el gel
contenido en el parche Androderm® comercialmente disponible, situado
bajo oclusión (\blacktriangle) o sin oclusión (\bullet).
Las composiciones de la presente invención están
destinadas a la aplicación tópica, no invasiva, a la piel,
particularmente en aquellas zonas de la piel, p.ej., parte interior
del brazo, espalda, etc., que proporcionan la máxima absorción
sistémica del ingrediente hormonal activo.
Los ejemplos de fármaco hormonal (hormona) que se
administran ventajosamente mediante las formulaciones tópicas de la
presente invención incluyen, por ejemplo, (con las indicaciones
típicas mostradas entre paréntesis) andrógenos, tales como, por
ejemplo, androstendiol y androlsoxazol (para las disfunciones
anabólicas), testosterona (hipogonadismo, pérdida muscular,
impotencia masculina, síntomas postmenopáusicos de la mujer),
dihidrotestosterona (hipogonadismo, pérdida muscular),
deshidroepiandrostenona (pérdida muscular, reducción de la grasa,
salud); estrógenos (síntomas postmenopáusicos, control de la
natalidad), tales como por ejemplo, 17
beta-estradiol,
estradiol-3-17-diacetato,
estradiol-3-acetato,
estradiol-17-acetato,
estradiol-3,17-valerato,
estradiol-3-valerato,
estradiol-17-valerato,
etinilestradiol, estrona; progesteronas (tratamiento de la
endometriosis, evitar cánceres de endometrio, control del aborto
habitual, inhibir la menstruación sincronizada, promocionar el
crecimiento capilar) tales como, por ejemplo, progesterona
(preg-4-ene-3-20-diona),
noretindrona, norgestrieona, norgestadienona, norgestrel,
norgestimato, ácido progestogénico, dihidroprogesterol,
nomagesterol. Además, en la lista anterior de hormonas ejemplares,
la hormona testosterona se puede utilizar en cualquiera de sus
formas habituales, tales como, por ejemplo, acetato, propionato,
17-beta-ciclopentano-propionato,
enantanato, isobutirato, undeconate, y semejantes. De modo
semejante, los estradioles se pueden utilizar además en cualquiera
de las formas conocidas o recientemente desarrolladas, tales como,
por ejemplo, pivalato, propionato, ciplonato, benzoato y otros
ésteres. Entre estos, son especialmente preferidos, con base en el
nivel actual de conocimientos en las técnicas farmacológicas, la
testosterona, progesterona y estradiol, en cualquiera de sus sales u
otras formas.
Más generalmente, sin embargo, se puede utilizar
ventajosamente cualquier hormona aprobada por el gobierno, tal como
se indica, por ejemplo, en la edición más reciente del Índice
Merck.
La penetración del ingrediente activo a través de
la piel se incrementa a un nivel aceptable mediante la inclusión en
la composición de una cantidad efectiva de un incrementador de la
penetración por la piel de un SPE de los tipos
1,3-dioxociclopentano sustituido y
1,3-dioxociclohexano sustituido dados a conocer en
la patente US 4.861.764 o el correspondiente compuesto de acetal
sustituido. Los ejemplos representativos de los compuestos
incrementadores de la penetración por la piel incluyen:
1,3-dioxolanos
2-sustituidos de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-dioxanos
2-sustituidos de fórmula general
(II):
acetales sustituidos de fórmula
general
(III):
En las fórmulas anteriores (I), (II) y (III), R
representa preferiblemente un grupo hidrocarbilo C_{7} a
C_{14},
R_{0}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4},R_{5} y R_{6} cada uno, independientemente, representa
H, o un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.
R'_{1} y R'_{2} cada uno, independientemente,
representa un grupo alquilo C_{1} a C_{4}.
El grupo hidrocarbilo para R puede ser un grupo
alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada,
especialmente alquilo o alquenilo. Preferiblemente, R representa un
grupo alifático C_{7} o C_{12}; especialmente un grupo alifático
C_{7} a C_{10}. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados
incluyen, por ejemplo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo,
2-metil-octil,
4-etil-decil,
8-metil-decil y semejantes. Los
grupos alquilo de cadena lineal, tales como
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo y n-decilo, son
especialmente preferidos. Los ejemplos de grupos alquenilo
incluyen, por ejemplo, 2-hexenilo,
2-heptenilo, 2-octenilo,
2-nonenilo,
2',6'-dimetil-2',6'-heptadienilo,
2',6'-dimetil-2'-heptenilo
y semejantes. El grupo R puede estar sustituido por, por ejemplo,
halo, hidroxi, carboxi, carboxamida y carboalcoxi.
El grupo alquilo C_{1} a C_{4} puede ser, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, ter-butilo y semejantes.
Los grupos alquilo preferidos para R_{0} y R_{1} a R_{6} y
para R'_{1} y R'_{2} son alquilo con 1 ó 2 átomos de carbono,
más preferiblemente etilo. R_{0} y R_{1} a R_{6} también, por
ejemplo, pueden, preferiblemente, ser todos ellos hidrógeno.
Los compuestos incrementadores específicos
incluyen, p. ej.,
2-n-heptil-1,3-dioxolano,
2-n-nonil-1,3-dioxolano,
2-n-undecil-1,3-dioxolano,
2-n-nonil-1,3-dioxano,
2-n-undecil-1,3-dioxano,
2-n-heptilaldehido-acetal,
2-n-octil-aldehido-diacetal,
2-n-nonilaldehido-acetal,
2-n-decilaldehido-acetal,
3,7-dimetil-2,6-octadienal
(citral), citronal y semejantes.
2-n-nonil-1,3-dioxolano
(2-NND) es especialmente preferido.
La cantidad del compuesto incrementador se
selecciona para proporcionar la deseada velocidad de administración
del compuesto activo pero, teniendo en consideración factores
adicionales tales como, estabilidad del producto, efectos
secundarios, sistema de vehículo y semejantes. Generalmente,
dependiendo de la hormona en particular y otros vehículos, las
cantidades que oscilan entre el 2 y el 20%, preferiblemente entre
aproximadamente el 2 ó 3 y el 12 ó 15%, especialmente entre
aproximadamente el 5 y el 10%, de la composición, proporcionarán una
velocidad de flujo óptima y 24 horas de carga para el ingrediente
activo.
Para cualquier formulación particular la hormona
y otros ingredientes se pueden seleccionar para lograr el perfil de
administración de fármaco deseado y la cantidad de penetración
deseada. El pH óptimo se puede determinar entonces y dependerá de,
por ejemplo, la naturaleza de la hormona, la base y el grado de
flujo requerido. Generalmente, los pHs neutros a ligeramente básicos
son preferibles, en vista de la estabilidad de los compuestos de
dioxolano, dioxano y acetal a dichos pHs.
Las composiciones se formulan generalmente como
geles, especialmente geles acuosos alcohólicos. Sin embargo, otras
formas, tales como, por ejemplo, lociones, cremas, muses, aerosoles,
ungüentos, etc., se pueden utilizar siempre y cuando al ser
aplicadas a las zonas afectadas o deseadas de la piel la
formulación permanezca en el lugar, es decir, sin deslizarse,
durante el tiempo suficiente para permitir que un individuo disperse
y retenga la composición sobre y en la piel.
El vehículo para cualquiera de las formas de la
composición de la presente invención incluirá generalmente un diol,
particularmente, 1,2-propilenglicol, otros
1,2-dioles, tales como, por ejemplo,
1,2-butilenglicol,
1,2-hexilenglicol, etc., también se pueden utilizar.
El vehículo también incluye alcoholes inferiores, p.ej., etanol,
y/o isopropanol y generalmente, agua. Generalmente y
preferiblemente se incluye un agente espesante o un agente
gelatinizante para facilitar la aplicación de la formulación a la
piel. Además, desde luego, se incluye en la formulación el
dioxolano, dioxano o acetal incrementador de la penetración por la
piel, en una cantidad efectiva para incrementar la penetración del
ingrediente hormona activa a través de la piel, incluso del
stractum corneum.
En consecuencia, el vehículo o sistema de
vehículo para los componentes hormona y incrementador es
preferiblemente un vehículo acuoso o no acuoso alcohólico que
contiene suficiente alcohol, especialmente etanol y/o isopropanol y,
generalmente, 1,2-propilenglicol, para disolver la
hormona y sea miscible con el SPE. Generalmente, sin embargo,
dependiendo de las cantidades de SPE y hormona en las formulaciones
el vehículo acuoso alcohólico puede contener desde entre el 35% y el
70% de alcohol etílico y/o alcohol isopropílico, preferiblemente,
desde aproximadamente entre el 50 y el 70% de etanol o desde
aproximadamente entre el 45 y el 55% de isopropanol. También se
pueden utilizar mezclas de etanol e isopropanol en proporciones que
proporcionen la deseada solubilidad de la hormona y compatibilidad
con el SPE. Más generalmente, sin embargo, los presentes inventores
han desarrollado datos de miscibilidad para combinaciones de alcohol
(etanol o isopropanol) 1,2-propilenglicol y agua
para un SPE específico, a saber,
2-n-nonil
1,3-dioxolano (2-NND). Tales datos
se representan gráficamente mediante el diagrama de fases ternario
proporcionado como Figura 1 (para etanol) al 2% (peso) (\bullet)
y 10% (peso) (\blacksquare) de 2-NND y en la
Figura 2 (para isopropanol) al 2% (peso) (\medcirc) y 10% (peso)
(\bullet) de NND. En cada uno de dichos diagramas de fase, las
partes superiores (sobre las líneas que conectan los puntos de
datos) representan las proporciones a las que los componentes del
vehículo son miscibles entre sí y con el SPE; por el contrario, la
región por debajo de las líneas que conecta los puntos de datos
representa las proporciones a las cuales los componentes del
vehículo son
inmiscibles.
inmiscibles.
De nuevo, la cantidad total del vehículo
alcohólico acuoso o no acuoso, dependerá de la cantidad de hormona,
cantidad y tipo de SPE y la forma de la composición, p.ej., gel,
crema, ungüento, etc. Generalmente se pueden utilizar cantidades del
vehículo alcohólico acuoso o no acuoso que oscilen aproximadamente
entre el 70% y el 95%.
En las composiciones preferidas que son en forma
de gel, se incluirá un agente espesante tal como la hidroxipropil
celulosa. Sin embargo, se puede utilizar cualquier otro agente
espesante gelatinizante farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se
puede hacer mención de otros éteres celulósicos, agentes espesantes
poliméricos, p.ej., polímeros del ácido acrílico, espesantes de
Carbopol®, etc., goma de xantano y semejantes, así como también
agentes espesantes/gelatinizantes inorgánicos. La cantidad del
agente espesante no es particularmente crítica y se puede
seleccionar para que proporcione la deseada consistencia o
viscosidad al producto que permita una fácil aplicación a la piel
pero sin ser demasiado aguada o ligera y permanezca en el lugar de
aplicación. Generalmente, dependiendo de su peso molecular,
cantidades de agente espesante de hasta aproximadamente el 5%,
preferiblemente, de hasta aproximadamente el 4%, tales como, p.ej.,
entre el 0,1 y aproximadamente el 2% o 3%, de la composición
proporcionarán el efecto deseado.
Tal como es bien conocido en la materia, es
posible incluir otros ingredientes en las formulaciones para
producir efectos estéticos y/o funcionales particulares. Por
ejemplo, las formulaciones pueden, opcionalmente, incluir uno o más
humectantes para hidratar la piel y emolientes para ablandar o
suavizar la piel. La glicerina es un ejemplo de tal aditivo
humectante adecuado. Cuando está presente el aditivo generalmente se
incorporará en una cantidad de hasta aproximadamente el 5% del peso
de la composición, por ejemplo, entre aproximadamente el 0,1 y el
5%.
Los efectos de las composiciones tópicas según la
presente invención se ilustran todavía más mediante los siguientes
ejemplos representativos que en modo alguno se pretende sean
limitantes del ámbito de la invención.
Este ejemplo compara la absorción percutánea a
través de la piel humana de la progesterona
(preg-4-ene-3,20-diona)
de geles acuosos alcohólicos o disoluciones que contienen entre el 1
y el 6% en peso de progesterona y 0 ó 5%, 10% ó 15% de
2-n-nonil-1,3-dioxolano
(2-NND), utilizando un vehículo de
etanol/propilenglicol/agua en una proporción de mezcla de 70:20:10
(excepto según se indica). Se utiliza hidroxipropil celulosa (2%
en peso) como agente gelatinizante en las formulaciones de los
geles. Las composiciones de ensayo se aplican para proporcionar
aproximadamente 30 miligramos (mg) de la composición por centímetro
cuadrado (cm^{2}) de piel humana.
Estos ensayos se realizan en celdas estáticas
estándar con una mezcla de disolución salina tamponada con fosfato
(PBS) y etanol (80:20) como fluido aceptor (área superficial 0,635
cm^{2}, temperatura 32ºC). La siguiente Tabla 1 muestra la
cantidad total de progesterona, incrementador
(2-NND), etanol (E),
1,2-propilenglicol (PG) y agua para cada
formulación.
Cada ensayo duró 24 horas bajo condiciones no
ocluyentes con la dosis finita de la formulación de ensayo.
Este ejemplo compara la absorción percutánea de
progesterona a través de la piel humana de formulaciones de geles
del 1% o el 2% con y sin incrementador de la penetración por la piel
(2-n-nonil-1,3-dioxolano,
2-NND) en la formulación acuosa alcohólica del gel
utilizando un vehículo de etanol:propilenglicol:agua en proporciones
de mezcla en peso de 70:20:10 o 70:10:20. Las composiciones
utilizadas en este ensayo se muestran en la siguiente Tabla 2. Se
utiliza hidroxipropil celulosa (2% en peso) como el agente
gelatinizante en la formulación de los geles. Las composiciones de
ensayo se aplican para proporcionar aproximadamente 30 miligramos
(mg) de la composición por centímetro cuadrado (cm^{2}) de piel
humana.
Los ensayos se realizan en celdas estáticas
estándar con una mezcla de disolución salina tamponada con fosfato
(PBS) y etanol (80:20) como fluido receptor (área de superficie
0,635 cm^{2}, temperatura 32ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo es similar al Ejemplo 2 pero compara
formulaciones con 2% progesterona y 10% de incrementador
(2-NND) o sin incrementador en formulaciones acuosas
de gel que contienen el vehículo Etanol:PG:agua en una proporción de
mezcla en peso de 70:20:10. Las condiciones del ensayo son las
mismas descritas en el Ejemplo 2. Las formulaciones ensayadas y los
resultados se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo muestra los resultados para una
formulación tópica de gel acuoso alcohólico según la presente
invención para la administración transdérmica de estradiol en
comparación con la formulación de un parche comercialmente
disponible que contiene estradiol. El gel tópico según la presente
invención contuvo 0,06% estradiol mientras que la formulación de
parche contuvo 0,1% estradiol en peso. El ensayo se realizó bajo
las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 2.
En el presente ejemplo la formulación de parche
se obtuvo de un parche Estraderm® 0,1 que nominalmente administra
100 \mug de estradiol por día cuando se aplica dos veces a la
semana. Se extrajo una cantidad adecuada de gel del parche
Estraderm® y se utilizó en el ensayo. Los resultados de la
administración acumulativa de la formulación de parche durante 24
horas se calcularon con base en 3,5 días de administración por
parche. Aunque el parche está diseñado para medir la dosis a lo
largo del período deseado (3,5 días) mediante una membrana
atenuante, en los ensayos en cuestión in vitro en piel
humana, el gel se aplicó sin el componente de membrana del parche
Estraderm®. Todos los geles quedaron esencialmente agotados de
estradiol en 24 horas como fue aparente del flujo a las 24 horas
< 0,5 \mug/cm^{2}/h. Los resultados obtenidos a partir de
los ensayos in vitro en las celdas estáticas realizados en
las mismas condiciones que se describieron anteriormente se muestran
en la siguiente Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 4 anterior el gel de Estraderm® no
ocluido se utilizó sin la capa de cubierta protectora proporcionada
con el producto comercial, por lo que se permite la evaporación de
los disolventes volátiles. En el gel de Estraderm® ocluido
(ocluido) la capa de cubierta protectora se mantuvo sobre el gel
para evitar la evaporación de los disolventes volátiles.
La siguiente Tabla 5 proporciona una comparación
entre los resultados obtenidos y esperados para el gel de Estraderm®
(ocluido) y el gel de la presente invención teniendo en
consideración el área real de administración (20 cm^{2}) y el
ciclo de administración recomendado 3,5 días (2 por semana) para el
parche.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
De los resultados anteriores se pude apreciar que
la formulación de gel según la presente invención es sustancialmente
tan o más efectiva que el producto de parche de estradiol con
reservorio comercialmente disponible a la vez que proporciona
facilidad de utilización, mayor flexibilidad de utilización, menos
irritación y sustancialmente menor costo con base en el ingrediente
activo.
Este ejemplo compara los resultados de la misma
formulación de estradiol en gel tópico acuoso alcohólico según la
presente invención tal como se utilizó en el Ejemplo 4 contra un gel
control sin el incrementador y un producto de gel comercialmente
disponible Oestragel®.
Los resultados se muestran en la Figura 3 para la
cantidad acumulativa de estradiol difundido a través de la muestra
de piel humana en función del tiempo. La cantidad acumulativa de
estradiol es significativamente superior para la formulación de la
presente invención que para el control o el producto comercial.
Este ejemplo está diseñado para comparar la
influencia de diversos glicoles coincrementadores sobre la absorción
percutánea de la hormona (estradiol) utilizando la siguiente
formulación:
Ingrediente | % peso |
Estradiol | 2 |
2-NND | 10 |
Etanol (70% ag.) | 68 |
Glicol coincrementador | 20 |
En ensayos in vitro utilizando las mismas
celdas de ensayo descritas en el Ejemplo 1. Los resultados se
muestran en las siguientes Tablas 6 y 7.
La Tabla 6 muestra el comportamiento superior de
los 1,2-dioles con entre 3 y 6 átomos de carbono. La
Tabla 7 muestra el comportamiento superior del
1,2-diol en comparación con un triol con el mismo
número de átomos de carbono.
Este ejemplo muestra la efectividad de las
formulaciones tópicas de la presente invención para la
administración transdérmica de testosterona. En particular, este
ejemplo muestra los resultados para una formulación tópica de gel
acuoso alcohólico según la presente invención para la administración
transdérmica de testosterona en comparación con la formulación de
gel extraída de un parche comercialmente disponible que contiene
testosterona (Androderm®). El gel tópico según la presente
invención contuvo el 10% en peso de 2-NND y un
vehículo de etano/1,2-propilenoglicol/agua en las
proporciones 70:20:10. Los ensayos se realizaron en las mismas
condiciones que se describen en el Ejemplo 2 utilizando cada uno de
los geles en cantidades iguales en términos de una dosis finita de
testosterona. Se extrajo una cantidad apropiada de gel del parche
Androderm® y se utilizó en los ensayos. Los resultados para la
administración acumulativa de la formulación de parche para 24 horas
se calcularon con base en una administración de 3,5 días por parche.
Aunque el parche está diseñado para medir la dosis a lo largo del
período deseado (3,5 días) mediante una membrana atenuante, en los
ensayos sujeto in vitro en piel humana, el gel se aplicó sin
el componente de membrana del parche. Los resultados obtenidos en
los ensayos in vitro en las celdas estáticas realizados en
las mismas condiciones que se describieron anteriormente se muestran
en la Figura 5. Tal como se observa fácilmente de la Figura 5, el
gel de la presente invención es más eficaz (mayor porcentaje de
administración de testosterona) que el gel ocluido y no ocluido del
producto comercial Androderm®.
Claims (13)
1. Composición tópica alcohólica o acuoso
alcohólica para la administración transdérmica de un fármaco
hormonalmente activo que comprende, en peso respecto a la
composición total:
- entre aproximadamente el 0,1 y el 10% de fármaco hormonalmente activo;
- entre aproximadamente el 2 y el 20% de incrementador de la penetración por la piel que comprende 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano o acetal C_{7} a C_{14}-hidrocarbil sustituidos;
- entre 0 y aproximadamente el 25% de propilenglicol;
- entre aproximadamente el 35% y el 75% de un alcohol volátil seleccionado de entre el grupo consistente en etanol, isopropanol y una mezclas de los mismos;
- entre 0 y aproximadamente el 35% de agua; y
- opcionalmente, un agente gelatinizante efectivo para espesar la composición para evitar o minimizar el deslizamiento cuando se aplica a la piel.
2. Composición tópica según la reivindicación 1,
en la que dicho agente gelatinizante está presente y comprende hasta
aproximadamente el 4% de espesante celulósico.
3. Composición tópica según la reivindicación 2,
que comprende en peso:
entre aproximadamente el 1 y el 6% de fármaco
hormonalmente activo;
entre aproximadamente el 2 y el 15% de dicho
incrementador;
entre el 5 y aproximadamente el 22% de
1,2-propilenglicol;
entre aproximadamente el 40 y el 75% de etanol,
isopropanol o una mezcla de los mismos;
entre 0 y aproximadamente el 25% de agua; y
entre 0 y aproximadamente el 3% de espesante
celulósico.
4. Composición tópica según la reivindicación 2,
que comprende, en peso:
entre aproximadamente el 1,0 y el 4% de fármaco
hormonalmente activo;
entre aproximadamente el 5 y el 10% de dicho
incrementador;
entre el 5 y aproximadamente el 20% de
1,2-propilenglicol;
entre aproximadamente el 50 y el 75% de etanol,
isopropanol o una mezcla de los mismos;
entre 0 y aproximadamente el 25% de agua; y
entre 0 y aproximadamente el 2% de espesante
celulósico.
5. Composición tópica según la reivindicación 2,
en la que el fármaco hormonalmente activo es un estrógeno,
progesterona o andrógeno o una mezcla de los mismos.
6. Composición tópica según la reivindicación 5,
en la que el fármaco hormonalmente activo comprende
testosterona.
7. Composición tópica según la reivindicación 5,
en la que el fármaco hormonalmente activo comprende un
estradiol.
8. Composición tópica según la reivindicación 5,
en la que el fármaco hormonalmente activo comprende
progesterona.
9. Composición tópica según la reivindicación 6,
que comprende un sistema vehículo de etanol/propilenoglicol/
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y aproximadamente el 10% en peso de 2-n-nonil-1,3-dioxolano.
\newpage
10. Composición tópica según la reivindicación 7,
que comprende un sistema vehículo en una proporción ponderal de
70:10-20:20-10, y entre
aproximadamente el 5 y aproximadamente el 10% en peso de
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
11. Composición tópica según la reivindicación
10, que comprende aproximadamente el 10% en peso de
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
12. Composición tópica según la reivindicación 8,
que comprende un sistema vehículo de etano/propilenoglicol/
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y entre aproximadamente el 5 y el aproximadamente el 10% en peso de 2-nonil-1,3-dioxolano.
agua en una proporción ponderal de 70:10-20:20-10 y entre aproximadamente el 5 y el aproximadamente el 10% en peso de 2-nonil-1,3-dioxolano.
13. Composición tópica según la reivindicación
12, que comprende aproximadamente el 10% en peso de
2-n-nonil-1,3-dioxolano.
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