JP3441730B2 - デヒドロエピアンドロステロンの治療用途およびデリバリーシステム - Google Patents

デヒドロエピアンドロステロンの治療用途およびデリバリーシステム

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、
デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート（DHEA−
Ｓ）、またはインビボでそれらのいずれかに変換される
化合物の投与を伴う、ヒトを含む可能な温血動物の膣萎
縮、性機能低下、性衝動の低下、骨粗しょう症、尿失
禁、卵巣癌、子宮癌、および閉経（更年期障害）の予防
および／または治療のための方法、または避妊のための
方法に関し、さらに本発明にとって有用な活性成分のデ
リバリーのためのキットおよび製薬的組成物を含む製薬
的製造物に関する。
霊長類は、大量の前駆物質ステロイド、デヒドロエピ
アンドロステロン（DHEA）、および特にDHEA−スルフェ
ート（DHEA−Ｓ）を分泌する副腎を有する唯一のもので
あり、前駆物質ステロイドはアンドロステンジオン（D4
−ジオン）またはアンドロステン−ジオール（D5−ジオ
ール）に変換され、それから末梢組織において効能のあ
るアンドロゲンおよびエストロゲンに変換される（Adam
s,Mol.Cell.Endocrinol.41:1−17,1985;Labrie et al.,
in Important Advances in Oncology（de Vita S,Hellm
an S,Rosenberg SA,eds）,JB Lippincott,Philadelphia
PA,pp193−200,1985。男性と女性の両者の血液中に存
在する主要なステロイドであるDHEA−Ｓは、末梢組織で
DHEAおよびD5−ジオールに変換され、したがって血液中
のこれら３種のステロイドの濃度の間に密接した相関関
係が維持される（Adams,Mol.Cell.Endocrinol.41:1−1
7,1985）。17b−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナー
ゼ（17b−HSD）の相対的な活性度に依存して、アロマタ
ーゼおよび5a−レダクターゼ、DHEAまたはその誘導体
は、優先的にアンドロゲンおよび／またはエストロゲン
に変換されるであろう。
出生時に見出されるDHEAおよびDHEA−Ｓの低い血清値
は、６歳に至るまで持続する。通常、男児と女児の両者
において７歳のときの間にこれらの２種のステロイドの
血清値は増大し、16歳になるまで上昇し続ける（Orentr
eich et al.,J.Clin.Endocr.Metab.59:551−555,198
4）。それから男性ではさらなる増加が見られるが、典
型的には20歳から24歳の間で最大レベルに達する。女性
では、16歳以後は通常増加しない。DHEAおよびDHEA−Ｓ
は、男性と女性の両方で老化とともに減少する（Vermeu
len and Verdoreck,J.Steroid Biochem.7:1−10,1976;V
ermeulen et al.,J.Clin.Endocr.Metab.54:187−191,19
82）。実際、70歳では血清DHEA−Ｓレベルはそれらのピ
ーク値の約20％である一方、85歳から95歳までに95％に
至るまで減少する（Migeon et al.,J.Clin.Endocr.Meta
b.17:1051−1062,1957）。老化の間の副腎によるDHEA−
Ｓ形成における70％から95％の減少は、末梢標的組織に
おけるアンドロゲンおよびエストロゲンの形成の著しい
減少を引起こし、したがって性ステロイドによって誘発
される生化学的機能および細胞機能の著しい減少を引起
こす。
DHEA−Ｓ形成の減少に加えて男性では、血漿中（Lewi
s et al.,Acta Endocrinol.82:444−448,1976;Zumoff e
t al.,J.Clin.Endocr.Metab.54:534−538,1982）だけで
なく、精巣の静脈中（Giusti et al.,Exp.Gerontol.10:
241−245,1975）のテストステロン濃度のさらに進んだ
減少が60−70歳以降に観測されてきた。しかしながらそ
のようなデータは、論争の主題となってきている（Nies
chlag et al.,J.Clin.Endocr.Metab.55:676−681,198
2）。閉経後の女性では、血清テストステロンレベルは
妊娠が可能な時期よりも低い（Forest MG,Physiologica
l changes in circulating androgens,in Androgens in
Childhood（Forest MG,ed）,Karger Basel,p.104−12
9,1989）。
皮膚は、性ステロイド形成の重要な部位であり、その
機能は性ステロイドによって調節されるということが知
られている。性ステロイドは、直接皮膚に作用すること
ができ、または前下垂体によるプロラクチン分泌および
成長ホルモンを刺激するかもしれない。皮膚萎縮は実
際、成長ホルモン欠乏症においておそらくインスリン様
増殖因子（IGF−１）分泌の副次的な減少によって起こ
ることが知られている。血清成長ホルモン（GH）および
インスリン様増殖因子（IGF−１）レベルは、老化した
男性および女性で減少することが知られている。
血漿DHEA−Ｓ濃度は、骨粗しょう症を予知するものと
して示唆されてきている（Nordin et al.,J.Clin.Endoc
r.Metab.60:651−657,1985;Deutsch et al.,Int.J.Gyne
col.Obstet.25:217−220,1987）。血清DHEAは実際、正
常な対照と比較して骨粗しょう症においてかなり低いと
いうことが見出されてきている（Nordin et al.,J.Cli
n.Endocr.Metab.60:651−657,1985）。低い組織Δ４−
ジオンはまた、低いDHEA−Ｓレベルを伴なうようであ
る。Δ４−ジオンは、閉経後の女性におけるエストラジ
オールの主な源であるエストロンの前駆物質であるので
（Marshall et al.,Clin.Endocrinol.9:407,1978）、エ
ストロゲンのこのような副次的な低いレベルは、骨粗し
ょう症において見られるようである（Nordin et al.,La
ncet2:277,1981）。
もう１つの機構として、末梢組織におけるアンドロゲ
ンの乏しい形成を引起こす低い血清DHEA−Ｓレベルはま
た、乏しい骨形成、閉経後の骨粗しょう症の特性を引起
こす（Meunier et al.,in Histological heterogeneity
of apparently idiopathic osteoporosis and treatme
nt（De Luca HF,Frost HM,Jee WSS,Johnston Jr CC,Par
fitt AM,eds）,University Park Press,Baltimore,p.29
3）。実際、ドイチ（Deutsch）他（Int.J.Gynecol.Obst
et.25:217−222,1987）は、後期の閉経後の女性におい
て血清DHEA−Ｓとアンドロステンジオンのレベルと骨粗
しょう症との間に有意な相関性を見出したが、血清エス
トロゲンと骨密度との間の相関性は見出されなかったこ
とから、閉経後の骨欠損においてアンドロゲンが大変重
要であることが示唆される。
動物の研究は、アンドロゲン欠乏症がオステオペニア
をもたらす一方テストステロン投与が全体の骨量を増加
させることを示してきている（Silverberg and Silverb
erg,1971;Finkelstein et al.,Ann.Int.Med.106:354−3
61,1987参照）。ラットの睾丸摘除は、２ヶ月以内で見
つけ得る骨粗しょう症を引起こすことができる（Winks
and Felts,Calcif.Tissue.Res.32:77−82,1980;Verhas
et al.,Calcif.Tissue Res.39:74−77,1986）。
前述したように、副腎のアンドロゲンレベルは骨粗し
ょう症において低減されることが見出されてきている
（Nordin et al.,J.Clin.Endocr.Metab.60:651,198
5）。さらに、閉経後の女性での高められたアンドロゲ
ンは、促進された骨欠損を防ぐことが示されてきている
（Deutsch et al.,Int.J.Gynecol.Obstet.25:217−222,
1987;Aloia et al.,Arch.Int.Med.143:1700−1704,198
3）。アンドロゲンのこのような役割に一致して、アン
ドロゲン代謝物の尿レベルは、匹敵する対照におけるよ
りも閉経後の症候性閉経においてより低く、抱合デヒド
ロエピアンドロステロン（DHEA）の顕著な減少が骨粗し
ょう症患者の血漿中で見出された（Hollo and Feher,Ac
ta Med.Hung.20:133,1964;Urist and Vincent,J.Clin.O
rthop.18:199,1961;Hollo et al.,Acta Med.Hung.27:15
5,1970）。閉経後の骨粗しょう症は、ハイポエストロゲ
ニズムとハイポアンドロゲニズムの両方に起因すること
が示唆されてきている（Hollo et al.,Lancet,1357,197
6）。ほとんど不特定多数のパラメータにおける減少を
伴なう老化（と骨粗しょう症）および各々の組織は、存
在するステロイド産生酵素に依存して異なる反応を示す
ので（非反応を含む）、DHEAの骨細胞における過程に関
して以下に示されている本出願人の発見より前に、DHEA
レベルの変化と骨欠損との間に相関性を見出すことはで
きなかった。
骨粗しょう症におけるエストロゲンとアンドロゲンの
両方の前述した役割に対する機構として、骨芽細胞中の
アンドロゲン（Colvard et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.8
6:854−857,1989）レセプタだけでなくエストロゲン（K
omm et al.,Science 241:81−84,1988;Eriksen et al.,
Science 241:84−86,1988）レセプタの存在は、エスト
ロゲンおよびアンドロゲン減少後に観察される骨吸収の
増加を説明することができる。
女性では、閉経時から始まる急速な骨欠損があるが、
一方男性の骨欠損は約65歳で認められ得る（Riggs et a
l.,J.Clin.Invest.67:328−335,1987）。より顕著な骨
欠損は、男性では約80歳で股関節部、脊椎、手首の骨折
の発生を伴って見出される。いくつかの研究は、骨粗し
ょう症が男性ではアンドロゲン欠乏症の臨床上の症状発
現であることを示している（Baran et al.,Calcif.Tiss
ue Res.26:103−106,1978;Odell and Swerdloff,West
J.Med.124:446−475,1976;Smith and Walker,Calif.Tis
sue Res.22（Suppl.）:225−228,1976）。
ナンドロロンを用いた閉経後の女性の治療は、皮質骨
のミネラル含量を増加させた（Clin.Orthop.225:273−2
77）。しかしながら、アンドロゲンの副作用が患者の50
％で記録された。ほとんどの治療は骨欠損の阻止に対し
て限定される一方、骨質量の増加がアナボリックステロ
イド、ナンドロロンを使用することにより見出されたこ
とから、このようなデータは興味深い。アンドロゲンに
よる類似の骨形成の刺激が性機能低下の男性において示
唆されてきている（Baran et al.,Calcif.Tissue Res.2
6:103,1978）。
年齢とともに起こるDHEA−ＳおよびDHEAの血清レベル
の衰退は、低い血清DHEAレベルおよび血清DHEA−Ｓレベ
ルが、乳癌および心臓血管の病気と関係付けられ得ると
いう興味深い可能性へと導いてきた。実際に一連の研究
は、DHEAの正常を下回るレベルが乳癌の高い危険性と関
係付けられることを示してきた（Bulbrook et al.,Lanc
et 2:395−398,1971;Rose et al.,Eur.J.Cancer 13:43
−47,1977;Thijssen et al.,J.Steroid Biochem.6:729
−734,1975;Wang et al.,Eur.J.Cancer 10:477−482,19
74;Gomes et al.,C.R.Acad.Sci.Paris 306:261−264,19
78;Brownsez et al.,Eur.J.Cancer 8:131−137,197
2）。乳癌を患っている女性は、DHEAの２つの代謝物
質、アンドロゲンおよびエチオコラノロンの尿レベルが
低いということが見出された（Bulbrook et al.,Lancet
2:1238−1240,1962;Cameron et al.,Br.Med.J.4:768−
771,1970）。バーブルーク（Bulbrook）他（Lancet 2:1
235−1240,1962）はその後、初期の手術可能な乳癌にか
かっている女性は、正常値よりも低い11−デオキシ−17
−ケトステロイド（主にDHEA−ＳおよびDHEAから誘導さ
れる）の尿レベルを示し、したがってDHEAおよびDHEA−
Ｓの低い分泌率は乳癌の発生を先導するということを報
告した。
既に開発された乳癌の治療に対する主要なアプローチ
は、エストロゲン作用および／または形成の阻害に関係
する。エストロゲン感受性の乳癌の増殖を促進する際の
エストロゲンの役割は認識されてきている（Lippman,Se
min.Oncol.10（Suppl.4）:11−19,1983;Sledge and McG
uire,Cancer Res.38:61−75,1984;Witliff,Cancer 53;6
30−643,1984;Poulin and Labrie,Cancer Res.46:4933
−4937,1986）。
DHEA（450mg/kg、b.w.、１週間に３回）は、遺伝的に
乳癌を引起こすC3Hマウスの胸部腫瘍の出現を著しく遅
らせた（Schwartz,Cancer Res.39:1129−1132,1979）。
さらに、膀胱癌を発生させる危険性は、より低い血清DH
EAレベルを示す男性で増加することが見出された（Gord
on et al.,Cancer Res.51:1366−1369,1991）。
1991年11月４日に提出された同時係属の米国特許出願
第07/785,890号は、組合せ治療の一部として外科手術に
よる手段（卵巣除去）または化学的手段（たとえば［Ｄ
−Trp6,des−Gly−NH2 10］LHRHエチルアミドのようなLH
RH作動薬、または拮抗薬の使用）によって、卵巣のホル
モン分泌の阻害を含み得る可能な温血動物における乳癌
および子宮内膜癌の治療法に関する。抗エストロゲン、
アンドロゲン、プロゲスチン、性ステロイド形成（特
に、性ステロイドの17β−ヒドロキシステロイドデヒド
ロゲナーゼ触媒生成物またはアロマターゼ触媒生成物の
形成）の阻害剤、プロラクチン分泌、成長ホルモン分泌
およびACTH分泌の阻害剤について論じられている。その
対応する出願は、国際公開番号WO90/10462号として公開
されている。
それぞれ1991年６月28日および1992年６月24日に提出
された同時係属の米国特許出願第07/724,532号および07
/900,817号は、乳癌、子宮内膜癌、骨粗しょう症および
子宮内膜症の予防および治療に対して、低い投薬量でア
ンドロゲン化合物を用いる方法に関する。1992年の対応
する出願は、WO93/00070として公開されている。
最近のインビボの研究は、エストロゲン感受性のヒト
乳房癌細胞株ZR−75−１の増殖におけるアンドロゲンの
相対的な抗増殖活性について記述している。（ポーリン
（Poulin）他Breast Cancer Res.Treatm.12:213−225,1
989,「アンドロゲンはZR−75−１ヒト乳癌細胞株におい
て基底およびエストロゲン誘導細胞の増殖を阻害す
る」）。前述したように、ポーリン（Poulin）他（Brea
st Cancer Res.Treatm.12:213−225,1989）は、ZR−75
−１ヒト乳癌細胞の増殖はアンドロゲンによって阻害さ
れ、アンドロゲンの阻害効果は抗エストロゲンの阻害効
果に対して付加的であることを見出してきた。ヒト乳癌
細胞ZR−75−１の増殖におけるアンドロゲンの阻害効果
はまた、ヌードマウスにおいてインビボで観察されてき
た（Dauvois and Labrie,Cancer Res.51:3131−3135,19
91）。
DHEAは、肥満、糖尿病、アテローム硬化症、化学的に
引起こされる乳癌、皮膚癌、結腸（妨害）癌、自己免疫
疾患、疲労、筋肉質量の減少、結合組織病、老化および
長寿に対して有益な効果を示すことが示唆されてきてい
る（Orentreich et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.59:5
51−555,1984;Regelson,Ann.N.Y.Acad.Sci.521:260−27
3,1988;Gordon et al.,Adv.Enzyme Regul.26:355−383,
1987;Schwartz,Adv.Cancer Res.51:391−423,1988;Barr
ett−Connor et al.,New Engl.J.Med.315:1519−1524,1
986）。
老化したスプラーグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）
ラットにおいて、シュワルツ（Schwartz）（in Kent,Ge
riatrics 37:157−160,1982）は、DHEAにより食物摂取
に影響を与えることなく体重が600gから550gへと減少す
ることを観測してきた。シュワルツ（Schwartz）（Canc
er 39:1129−1132,1979）は、DHEA（450mg/kg、１週間
に３回）を与えたC3Hマウスが、対照動物より、かなり
体重の増加が少なく、長い間成長し、体脂肪が少なく、
より活動的であることを観察した。この体重の減少は、
食欲の低下または食物制限なしで達せられた。さらにDH
EAは、成熟期にかなり太るように育てられた動物の体重
の増加を妨げることができた（in Kent,Geriatrics 37:
157−160,1982）。
食物中のDHEAは、遺伝性肥満グルコース不耐症候群の
マウスにおいて、効力のある抗血糖上昇薬および糖尿病
薬となることが示されてきた（Coleman et al.,Diabete
s 33:26−32,1984）。
DHEAは、コレステロールを与えたウサギにおいてアテ
ローム硬化症の発生率を低減した（Gordon et al.,J.Cl
in.Invest.82:712−720,1988;Arad et al.,Arterioscle
rosis 9:159−166,1989）。さらに、DHEA−Ｓの高い血
清濃度は、男性における心臓血管の病気に起因する死に
対して効力があることが報告されてきた（Barret−Conn
or et al.,N.Engl.J.Med.315:1519−1524,1986）。した
がってDHEAおよびDHEA−Ｓの循環レベルは、心臓血管の
病気による死亡率と逆比例の関係を示し（Barret−Conn
or et al.,N.Engl.J.Med.315:1519−1524,1986）、免疫
能力の低減に対応して減少する（Thoman and Weigle,Ad
v.Immunol.46:221−222,1989）ことが見出されてきた。
男性における研究は、胎児の血清DHEA−Ｓと低密度リポ
タンパク質（LDL）レベルとの間の逆相関関係を示して
きた。
正常な男性において、偽薬コントロール試験は28日間
1.6gのDHEAを毎日経口投与する効果を調査した。血清DH
EAレベルは、DHEAで治療されたグループでは2.5倍から
3.5倍増加したが、全コレステロールおよび血清LDLコレ
ステロールはそれぞれ7.1％および7.5％だけ減少した
（Nestler et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.66:57−6
1,1988）。体脂肪の減少は、DHEAで治療された男性の５
人中４人において見出され、全体重は変化しないで体脂
質の百分率で平均31％の減少が見出され、したがってこ
のことは対応する筋肉質量の増加を示唆した。
ドラッカー（Drucker）他（J.Clin.Endocrinol.Meta
b.35,48,1972）、ブスター（Buster）他（Am.J.Obstet.
Gynecol.166,1163,1992）およびウェレ（Welle）他（J.
Clin.Endocrinol.Metab.,71,1259,1990）はまた、DHEA
を経口的にヒトに投与した。
肥満は、Avy突然変異型マウス（Yen et al.,Lipids 1
2:409−413,1977）およびツッカー（Zucker）ラット（C
leary and Zick,Fed.Proc.42:536,1983）において改善
されることが見出された。DHEAで治療したC3Hマウス
は、対照物よりも若い外観であった（Schwartz,Cancer
Res.39:1129−1132,1979）。
DHEAの脳濃度は、対応する血漿における濃度よりも6.
5倍高い（Lacroix et al.,J.Steroid Biochem.28:317−
325,1987）。DHEAおよびDHEA−Ｓは、老化したマウスの
記憶を改善する（Flood and Roberts,Brain Res.448:17
8−181,1988）。アルツハイマー病の患者における血清D
HEA−Ｓ濃度は、年齢を合わせた対照物よりも平均48％
低いことが見出されてきた（Sunderland et al.,Lancet
ii:570,1989）。前述したように、食物中に慢性的に投
与されたDHEAは、動物の特別な系統におけるいくつかの
病気の発生を遅らせることにより寿命を延ばすことが示
されてきた。
米国特許第4,496,556号は、局所的投与により皮膚の
乾燥を治療するためにDHEAまたはその誘導体の使用を記
述する。皮脂腺における局所作用だけが記述されてお
り、全身作用は観察されなかった。
米国特許第4,542,129号は、DHEAおよび／または誘導
体、角質溶解剤および毒性のない皮膚科学的に許容され
る担体の組合せを含む、患者の乾燥した皮膚の治療に対
する局所的組成物を記述する。
英国特許第1246639号は、閉経後および閉経前、頻拍
および頭痛の治療における薬剤としての使用に対してデ
ヒドロエピアンドロステロンのエステルの調製を記述す
る。
ヒトにおけるDHEAの使用に直面する問題は、化合物の
大部分が経口投与後、血流に到達する前に肝臓で分解さ
れるので、高い投薬量が要求されることが明らかである
ということである。
いくつかの薬剤のデリバリーの効率は、インビボで酵
素反応または自発的反応により活性な薬剤に変換される
ある種の薬理学的に不活性な誘導体の使用により改良さ
れ得る（一般に、H.Bundgaard,Design and application
of prodrugs.In A textbook of Drug Design and Deve
lopment.Edited by P.Krogsgaard−Larsen and H.Bundg
aard.Harwood Academic Publishers GmfH,Chur,Switzer
land,1991,pp.113−191を参照）。たとえば、Druzgala
et al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.38,149−154,19
91は、グルココルチコイドのプロドラッグを記述する。
ボドー（Bodor）他の米国特許出願第4,213,978号および
ドイツ特許出願公報DE第2948733号は、局所薬剤として
のプロゲステロンのチアゾリジン誘導体の使用を開示す
る。エストロゲンおよびプロゲスチンのプロドラッグ誘
導体の経皮的吸収は、Friend DR in Critical Reviews
in Therapeutic Drug Carrier Systems,vol.7（２）,p
p.149−186,1990により報告される。薬剤の経皮的吸収
についての情報はまた、Skin Permeability（H.Schaefe
r,A.Zesch and G.Stuttgen,eds）,Springer−Verlag,Be
rlin,Heidelberg,New York,1982,pp.896に見出され得
る。
現在は、低い投薬量のエストロゲン治療が、閉経期に
近い女性および閉経期の女性において、血管運動の症
状、尿性器の萎縮、骨粗しょう症および閉経に関係する
他の症状および徴候を和らげるために用いられる標準的
アプローチである（概説に関してはEdman,C.D.,Estroge
n Replacement Therapy.In:The menopause,Springer−V
erlag,New York,（edited by H.J.Buchsbaum）,pp.77−
84,1983を参照）。閉経およびその治療についての詳細
な情報は、この本の他の章で見出され得る。明らかに、
プロゲスチンに関係するあるいは関係しないエストロゲ
ン置換療法に限定されるこのようなアプローチは、さま
ざまな標的組織におけるDHEAの活性代謝物への変換から
自然に起こるエストロゲンとアンドロゲンの間の平衡を
再生しない。
DHEAの３位におけるいくつかのエステルは、文献中で
既に記述されている（Riva et al.,J.Org.Chem.54:3161
−4,1989;Parish and Chistrakom,Synth.Commun.15:393
−9,1985;ルーマニア特許出願第RO66924B号;Jarosz and
Zamojski,Tetrahedron 38:1453−6,1982;Heublin et a
l.,Z.Chem.22:178,1982;ドイツ特許出願第DE2534911号;
Khaidem et al.,Indian J.Chem.Sect.B,27B:850−1,198
8;Pettit et al.,J.Org.Chem.52:3573−8,1987;Hanson
and Reese,J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1:647−649,198
5）；ヨーロッパ特許出願第84−105741号;Heublein et
al.,Acta Polym.,35:673−7,1984;Seevers et al.,J.Me
d.Chem.,25:1500−3,1982;Yamashita and Kurosawa,Agr
ic.Biol.Chem.,39:2243−4,1975;日本特許出願JP500053
72号;Pohlmann et al.,Mol.Cryst.Liquid Cryst.13:243
−54,1971. DHEAのアルカンスルホネートは、J.Pharm.Sci.73:164
3−5,1984中でグルコース−６−ホスフェートデヒドロ
ゲナーゼ活性の阻害因子として記述される。
英国特許出願第GB1246639号および南アフリカ特許出
願第ZA6806112号は、閉経後および閉経前の頻拍、頭
痛、更年期病に対してそれぞれDHEAエステルを開示す
る。
Leszczynski et al.,in Biochem.Biophys.Acta,1014:
90−７、1989:同書物:1083:18−28,1991、Katz et al.,
in MCF−7 cell line in J.Steroid Biochem,26:687−9
2,1987は、血漿によるDHEAのエステル化について報告し
ている。
DHEAのエチルカルボネートは、ワイツ（Weisz）とア
ゴックス（Agocs）によってArch.Pharm.（Weinheim,Ge
r）,319:952−3,1986中で報告されている。
DHEAのいくつかのハロゲノエステルは、チャリス（Ch
allis）とヒープ（Heap）によるJ.Chromatogr.50:228−
238,1970中、およびピネリー（Pinelly）とナイル（Nai
r）によるJ.Chromatogr.43:223−228,1969中で記述され
る。
DHEAは前述したように、さまざまな生物学的機能を伴
なうと示唆されてきたが、治療薬および予防薬としての
その製薬的使用法は比較的限定されてきた。ある種の病
気の進行の予防、低減における役割、またはその進行を
後退すらさせる役割は、現在までは十分に理解されてき
ていない。本発明はここで、DHEAおよびDHEA−Ｓ（また
はインビボでこれらのいずれかに変換可能な化合物）の
多数の新しい製薬的使用を開示する。本発明はまた、た
とえば経口投与に伴う不利な点を克服することができる
これらの薬剤の改良された投与法を提供する。
発明の概要 本発明の目的は、デヒドロエピアンドロステロン、デ
ヒドロエピアンドロステロンスルフェートのような性ス
テロイド前駆物質、およびインビボでDHEAかDHEA−Ｓの
いずれかに変換される類似体の全身的デリバリーに対す
る簡単でかつ効率のよい方法を提供することである。
本発明の別の目的は、閉経、膣萎縮、性機能低下、性
衝動の低下、骨粗しょう症、皮膚の厚さおよび細胞充実
度の低下（皮膚萎縮）、尿失禁、卵巣癌および子宮癌の
処置について新規な予防法および／または治療法を提供
することである。
本発明の別の目的は、本発明に従った用途に対するキ
ットおよび製薬的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、新規な避妊法を提供することで
ある。
本発明の別の目的は、新規な性ステロイド前駆物質お
よびその製薬的組成物を提供することである。
１つの局面において、本発明は、デヒドロエピアンド
ロステロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェー
ト、およびインビボでこれらのうちのいずれかに変換さ
れる化合物からなる群から選択される少なくとも１つの
有効な量の性ステロイド前駆物質を、有効な量のエスト
ロゲン、プロゲスチンまたはその両方と組合せて治療を
必要とする患者に投与することを含む、閉経（更年期障
害）の治療法を提供する。
もう１つの局面において、本発明は、閉経（更年期障
害）およびここで論じられる他の徴候に対する製薬的組
成物を提供し、この組成物は、デヒドロエピアンドロス
テロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートお
よびインビボでこれらのうちのいずれかに変換される化
合物からなる群から選択される少なくとも１つの性ステ
ロイド前駆物質を含み、さらにエストロゲンもしくはプ
ロゲスチンまたはその両方を含む。１つの好ましい組合
せは、前駆物質とエストロゲンである。別の好ましい組
合せは、前駆物質とプロゲスチンである。いくつかの好
ましい具体例において、前駆物質、プロゲスチン、およ
びエストロゲンが組合せて用いられる。エストロゲン
は、男性患者に対しては好ましくない。
別の局面において、本発明は、デヒドロエピアンドロ
ステロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート
およびインビボでこれらのうちのいずれかに変換される
化合物からなる群から選択される少なくとも１つの性ス
テロイド前駆物質を含む第１の容器と、プロゲスチン、
エストロゲンのいずれかまたはその両方を含む少なくと
も１つの付加的な容器とを有する閉経（更年期障害）の
治療のためのキットを提供する。１つの好ましいキット
は、別々の容器中に前駆物質、エストロゲンおよびプロ
ゲスチンをそれぞれ有する３つの容器を含む。
しかしながら、必要ならば、活性成分の２つまたはそ
れ以上は単一の容器中にあってもよい。製薬的担体もし
くは希釈剤がまた、１つまたはそれ以上の容器中で提供
されてもよく、当該技術で知られている防腐剤および多
くの他の添加剤を含んでもよい。
別の局面で、本発明は、デヒドロエピアンドロステロ
ン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、およ
びインビボでこれらのうちのいずれかに変換される化合
物からなる群から選択される性ステロイド前駆物質の有
効な量を、治療を必要とする患者に投与することを含
む、膣萎縮、性機能低下、性衝動の低下、皮膚の厚さお
よび細胞充実度の低下の治療法を提供する。
別の局面で、本発明は、DHEA、DHEA−Ｓおよびインビ
ボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物からな
る群から選択される性ステロイド前駆物質の治療上有効
な量を、製薬的希釈剤もしくは担体とともにまたはそれ
らなしで、治療または予防を必要とする患者に投与する
ことを含む、骨粗しょう症の治療法または予防法を提供
する。
別の局面で、本発明は、DHEA、DHEA−Ｓおよびインビ
ボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物からな
る群から選択される性ステロイド前駆物質を治療上有効
な量で、付加的な製薬的希釈剤もしくは担体とともにま
たはそれらなしで、治療もしくは予防を必要とする患者
に投与することを含む、尿失禁の治療法または予防法を
提供する。
別の局面で、本発明は、DHEA、DHEA−Ｓおよびインビ
ボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物からな
る群から選択される性ステロイド前駆物質を有効な量
で、付加的な製薬的希釈剤もしくは担体とともにまたは
それらなしで、避妊が必要な女性へ投与することを含
む、避妊法を提供する。好ましい具体例において、エス
トロゲンおよび／またはプロゲスチンが、前駆物質とと
もに避妊法の組合せの一部としてさらに投与される。
別の局面で、本発明は、DHEA、DHEA−Ｓおよびインビ
ボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物からな
る群から選択される性ステロイド前駆物質と、エストロ
ゲンおよびプロゲスチンからなる群から選択される補助
剤との製薬的組成物を提供する。ある具体例において、
エストロゲンとプロゲスチンは両方とも含まれる。いく
つかの具体例において、製薬的希釈剤もしくは担体をさ
らに添加することが好ましい。
本発明に従ってキットを作製することができ、そのキ
ットは、少なくとも２つの別々の容器を提供し、その１
つは性ステロイド前駆物質、もう１つはエストロゲンも
しくはプロゲスチンまたはそれらの両方を含む。ある具
体例において、１つの容器は少なくとも性ステロイド前
駆物質を有し、第２の容器は少なくともエストロゲンを
有し、残りの容器は少なくともプロゲスチンを有する３
つの別々の容器が提供されてもよい。性ステロイド前駆
物質（DHEA、DHEA−Ｓおよびインビボでこれらのうちの
いずれかに変換される化合物）に対するここで論じられ
るすべての適応症を、ある具体例において、さらに前駆
物質との組合せで（エストロゲンが好ましくない男性に
おける治療を除いて）エストロゲンおよび／またはプロ
ゲスチンの投与に対応させてよい。したがって、キット
および製薬的化合物は、それらが用いられるであろう特
定の徴候に対して適切な前述の薬剤の組合せ、および選
択される組合せ治療を提供しなければならない。
他の具体例において、本発明はDHEA、DHEA−Ｓおよび
インビボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物
からなる群から選択される性ステロイド前駆物質を治療
上有効な量で、付加的な製薬的希釈剤もしくは担体とと
もにまたはそれらなしで、卵巣癌の予防が必要な女性患
者へ投与することを含む、卵巣癌の予防法を提供する。
別の具体例において、本発明は、DHEA、DHEA−Ｓおよ
びインビボでこれらのうちのいずれかに変換される化合
物からなる群から選択される性ステロイド前駆物質を治
療上有効な量で、付加的な製薬的希釈剤もしくは担体と
ともにまたはそれらなしで、子宮癌の予防が必要な女性
患者へ投与することを含む、子宮癌の予防法を提供す
る。
別の局面で、本発明は、性ステロイド濃度の減少また
は不均衡（平衡失調）に対する治療法を提供し、この方
法は、このような治療を必要とする患者の粘膜または皮
膚の外部表面へ、経皮的デリバリーまたは粘膜を介する
デリバリーのため有効な量の製薬的組成物を塗布するこ
とを含み、前記製薬的組成物は、デヒドロエピアンドロ
ステロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェー
ト、およびインビボでこれらのうちのいずれかに変換さ
れる化合物からなる群から選択される少なくとも１つの
性ステロイド前駆物質をその中に溶解させた担体を含
み、前記前駆物質は、製薬的組成物の全体に対して少な
くとも７重量％の濃度で存在し、前記担体は、皮膚およ
び粘膜と適合し、かつ前記皮膚または粘膜を介した前記
前駆物質の浸透を可能にし、前記担体は、皮膚または粘
膜の局所領域を介する前記前駆物質の実質的な浸透を可
能にするのに十分な時間中、流出したり蒸発したりする
ことなく皮膚または粘膜の局所領域において前記前駆物
質を維持するのに十分な粘度を有する。前述の方法は、
上述した症状、閉経期の症状および低減されたDHEAレベ
ルの補充に対応する他の症状における治療および／また
は予防において有用であり、限定されることなく肥満、
心臓血管の病気、アテローム硬化症、乳癌、子宮内膜
癌、筋肉質量の減少、糖尿病、疲労、結合組織病および
記憶喪失を含む。
別の局面で、本発明は、デヒドロエピアンドロステロ
ン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートおよび
インビボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物
からなる群から選択される少なくとも１つの性ステロイ
ド前駆物質をその中に溶解させた担体を含む、製薬的組
成物の経皮的デリバリーまたは粘膜を介するデリバリー
のための製薬的組成物を提供し、前記前駆物質は、製薬
的組成物の全体に対して少なくとも７重量％の濃度で存
在し、前記担体は、皮膚および粘膜と適合し、かつ前記
皮膚または粘膜を介する前記前駆物質の浸透を可能に
し、前記担体は、皮膚または粘膜の局所領域を介する前
記前駆物質の実質的な浸透を可能にするのに十分な時間
中、流出したり蒸発したりすることなく皮膚または粘膜
の局所領域において前記前駆物質を維持するのに十分な
粘度を有する。
別の局面で、本発明は以下に示す置換基の定義ととも
に以下の式で示される新規な化合物（およびそれらを含
む製薬的組成物）を提供する。
式中、ＸはＨ、 RCO2CHRa−およびRbSO2−であり、 Ｒは、水素、直鎖もしくは枝分かれアルキル、直鎖もし
くは枝分かれアルケニル、直鎖もしくは枝分かれアルキ
ニル、アリール、フリル、直鎖もしくは枝分かれアルコ
キシ、直鎖もしくは枝分かれアルケニルオキシ、直鎖も
しくは枝分かれアルキニルオキシ、アリールオキシ、フ
リルオキシおよび前述のもののハロゲノ類似体からなる
群から選択され、Raは、水素または（C1−C6）アルキル
であり、 Rbは、ヒドロキシル（またはその塩）、メチル、フェニ
ルおよびｐ−トルイルからなる群から選択され、 式中、Ｙは二価であり、次に示す式の置換もしくは非置
換部分であり、 （Ｚは酸素原子もしくは硫黄原子であり、）、Ｙおよび
炭素原子は、結合して閉じた飽和５員環を形成する。
式中、Rcは、C3−C20直鎖もしくは枝分かれアルキル、C
3−C20直鎖もしくは枝分かれアルケニル、C3−C20直鎖
もしくは枝分かれアルキニル、アリールおよび前述のも
ののハロ−置換類似体からなる群から選択される。
式中、Rdは、水素、直鎖もしくは枝分かれアルキル、直
鎖もしくは枝分かれアルケニル、直鎖もしくは枝分かれ
アルキニル、アリール、フリル、直鎖もしくは枝分かれ
アルコキシ、直鎖もしくは枝分かれアルケニルオキシ、
直鎖もしくは枝分かれアルキニルオキシ、アリールオキ
シ、フリルオキシおよび前述のもののハロゲノ類似体か
らなる群から選択され、 式中、Raは、水素または（C1−C6）アルキルである。
式中、R3は、ヒドロキシまたはスルフェートである。
式中、Reは、水素、ベンジル、アリール、直鎖もしくは
枝分かれアルキル、直鎖もしくは枝分かれアルケニルお
よび直鎖もしくは枝分かれアルキニルからなる群から選
択され、 式中、Ｚは、酸素または硫黄である。
１つの具体例において、老化の間に副腎による性ステ
ロイド前駆物質DHEAおよびDHEA−Ｓの分泌の著しい減少
を補足するための方法が提供され、この方法は、望まし
くない副作用を及ぼすことなく、老化した副腎による減
少したDHEAおよびDHEA−Ｓの分泌の結果を補足する量
で、DHEA、DHEA−Ｓまたはインビボでそれらのうちのい
ずれかに変換される類似体を投与することを含む。
本発明の方法は、予防的使用および治療的使用の両方
に適すると信じられる。ここで論じられる組成物、血清
濃縮物およびキットは、各々の目的に対して等しく有用
である。
別の局面で、本発明は、次に示す（ａ）〜（ｃ）を含
む経皮的装置（デバイス）を提供する。
（ａ） ヒトの皮膚接触に適合する表面、 （ｂ） 前記装置が適用される皮膚の局所領域において
前記表面を維持する手段、 （ｃ） デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピ
アンドロステロンスルフェートおよびインビボでこれら
のうちのいずれかに変換される類似体からなる群から選
択される活性成分および担体を含む製薬的組成物を含
み、前記表面に液体を通じる貯蔵部材、および （ｄ） 前記貯蔵部材から前記製薬的組成物を、前記表
面を介して前記皮膚の局所領域に接触して導くための手
段。
DHEAがここで本発明に従って推薦されるすべての徴候
に対し、DHEA、DHEA−Ｓおよびインビボでこれらのうち
のいずれかに変換される化合物（たとえば、DHEAまたは
DHEA−Ｓのプロドラッグ形態のもの）からなる群から選
択される性ステロイド前駆物質が用いられてよいことが
理解されなければならない。これらのすべてに対し、DH
EAの血清レベルの増加を引起こす。DHEA−Ｓは、DHEAの
天然前駆物質であるので、DHEA−Ｓは（DHEAまたはDHEA
−Ｓのいずれかのプロドラッグとともに）DHEAを用いる
ためにここで論じられるさまざまな徴候に対してDHEAの
代わりに用いられてもよい。これらのプロドラッグの投
与またはDHEA−Ｓの投与の結果、DHEAの望ましく増加さ
れたレベルが生じる。
図面の説明 図１〜図３は、DHEA（EM−760）を用いて治療した生
後９ヶ月以後のラットの骨密度の増加を示す。図１は、
９ヶ月間DHEAを用いて治療した卵巣除去したラットおよ
び無傷のラットの両方の、治療されていないラットの対
照グループに対する全骨質量密度を示す。図２は、腰脊
椎の質量密度の測定における同様の比較を示し、図３
は、腿の骨の質量密度の測定における同様の比較を示
す。各々の場合において、もちろん無傷の対照グループ
を除いて、測定は卵巣除去および／または経皮的DHEA投
与後９ヶ月間行なわれた。これらの図は、骨粗しょう症
の治療または予防における本発明の有効性を例証する。
図４および図５は、避妊薬としての、または卵巣癌も
しくは子宮癌の治療または予防に対するDHEAの有効性を
示す。図４は、約2cm2の背側皮膚領域を覆う、0.5mlの5
0％エタノール−50％プロピレングリコール中30mg投薬
量での、DHEAの１日２回の経皮的投与を伴なう６ヶ月の
治療後に達成された、ラットの卵巣重量の減少を例示す
る。
図５は、無傷対照ラット（図5a）および、背側皮膚の
2cm2領域に適用された１日２回の50％エタノール−50％
プロピレングリコール溶液中30mg投薬量でのDHEAを用い
て治療した無傷ラット（図5b）の卵巣の組織学を例示す
る。図5bは第３および第２卵胞（Ｆ）の数の著しい減
少、ならびに欠乏した黄体（CL）、間細胞（IC）を示
す。倍率は×250である。倍率×500の無傷（図5d）のも
のと比較して、治療したラット（図5c）における間質腺
萎縮に注目すべきである。
図６は、卵巣除去したラットにおける背側皮膚の2cm2
領域の50％エタノール−50％プロピレングリコール溶液
における、１日２回の30mg投薬量で投与されたDHEAを用
いた１ヶ月、３ヶ月または６ヶ月の治療の膣萎縮におけ
る効果を示す。去勢から１ヶ月後（図6a）、３ヶ月後
（図6b）、および６ヶ月後の萎縮性膣上皮が示される
（図6c）。DHEAで治療されたラットの膣萎縮の逆戻り
は、図6d、6eおよび6fに示されるとおりであり、それぞ
れ１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間のDHEA治療後の膣上皮
を示す。倍率は×200である。したがって、組織病理学
的な検査は、DHEAで治療されたラットの膣萎縮の反転な
らびに膣上皮の増殖および変異を示した。
図７は、背側皮膚の２×2cmの領域での局所的適用に
より与えられたDHEAを用いた治療の３ヶ月後および６ヶ
月後の、雄のラットの皮膚の組織学を示す。無傷対照
（（ａ）および（ｄ））と比較して、３ヶ月間（（ｂ）
および（ｅ））ならびに６ヶ月間（（ｃ）および
（ｆ））治療された無傷のラットの腹側の皮膚（（ｅ）
および（ｆ））同様、背側の皮脂腺（（ｂ）および
（ｃ））の肥厚および過形成はわずかに和らげられる。
管の拡張（Ｄ）。
図８は、背側皮膚の２×2cmの領域での局所的適用に
より与えられたDHEAを用いた治療の、３ヶ月後、および
６ヶ月後の、雄のラットの皮膚の組織学を示す。３ヶ月
間（（ｂ）および（ｅ））ならびに６ヶ月間（（ｃ）お
よび（ｆ））治療された去勢されたラットの腹側の皮膚
（（ｅ）および（ｆ））同様、背側の皮脂腺の過形成は
わずかに和らげられる。去勢された対照（ａ）および
（ｄ）と比較せよ。管の拡張（Ｄ）および毛小胞当たり
の小核の数の増加（Ａ）に注目せよ。倍率は×100であ
る。
図９は、３ヶ月後（ｃ）および６ヶ月後（（ｄ）およ
び（ｆ））の去勢された雄のラットにおける背側皮膚真
皮（DHEAの局所的適用の領域）でのDHEAを用いた治療の
効果を示す。去勢された未治療のラットは、対照物
（ａ）、（ｂ）および（ｅ）として用いられた。治療さ
れたラット（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）の真皮の細胞充
実度および厚さは増加した。ａ、ｂ、ｃ、ｄは倍率×10
0であり、ｅ、ｆは倍率×500である。
上記の図７〜図９は、背側皮膚におけるDHEAの局所的
適用が、真皮の細胞充実度および厚さの増加、すなわち
皮膚萎縮（膠原結合組織の損失によるとりわけ顕著な症
状）を治療または予防すべき効果を導くことを示す。DH
EAの効果はまた、前駆物質としてのDHEAから生成される
アンドロゲン化合物により刺激されると信じられる皮脂
腺の大きさからも認識できる。
図７および図８で見出され得るように、背側皮膚の２
×2cm領域の３ヶ月間または６ヶ月間のDHEA（50％エタ
ノール/50％プロピレングリコール中30mg）の局所的適
用は、背側の皮膚領域と腹側の皮膚領域の両方における
皮脂腺の肥厚および過形成をわずかに和らげ、したがっ
て皮膚におけるこの治療の一般化される効果を示す。こ
の効果は、DHEA治療により去勢による著しい萎縮が完全
に予防される去勢された動物と無傷の動物の両方におい
て見出される。去勢後の皮脂腺の大きさのこのような減
少は、老化の間おこる萎縮と比較され得る。
図９で示されるように、DHEAの効果は、無傷動物と去
勢された動物の両方の真皮の厚さおよび細胞充実度の著
しい増加を伴なう。コラーゲンは、皮膚の真皮の重要な
成分であるので、本研究のデータは、膠原性組織の形成
の増加により、皮膚萎縮の矯正が少なくとも一部におい
て達成され得たことを示す。
避妊薬としてのDHEAの有効性に注目すると、無傷のラ
ットの背側皮膚における2cm2領域の、１日２回の50％エ
タノール−50％プロピレングリコール中DHEA（30mg）の
局所的投与は、排卵の阻害を論証する組織病理学的変化
を導いた。観察される最も重要な組織病理学的変化は、
卵巣の萎縮（図４）および排卵周期の欠乏を示す組織病
理学的変化（図５）である。第２および第３卵胞の数の
著しい減少、ならびに黄体の欠乏があり、したがってこ
のことは排卵の欠如を示す。卵巣における排卵の欠如の
組織病理学的徴候はまた、ラットの発情周期の間に子宮
内膜で通常見出される周期性の組織病理学的変化の停止
を伴った。これらの組織病理学的変化は、DHEAを用いた
治療が避妊作用を発揮することを示す。
本発明はさらに、次に示すように好ましい具体例の限
定されない記述において説明される。
好ましい具体例の詳しい説明 ここに記述される治療により利益を得る患者を選ぶた
めに、DHEAの血清レベルおよびその代謝物は、Belanger
et al.,in Steroid Formation,Degradation and Actio
n in Peripheral,Normal and Neoplastic Tissues（H B
radlow,L Castagnetta,S d′Aquino,L Gogliotti,eds）
Ann.N.Y.Acad.Sci.586:93−100,1990;Haning et al.,J.
Clin.Endocrinol.Metab.72:1088,1991に記述されるよう
に測定され得る。また、Labrie et al.,Endocrinology
123、1412−1417、1988を参照。血清IGF−１レベルは、
記述されているように（Furlanetto et al.,J.Clin.Inv
est.60:648,1977）測定され得る。本発明に従って、一
度DHEA欠乏症であると決定されると、好ましくはDHEAま
たはその類似体は、４〜10μg/lの間、特に４〜７μg/l
の間の血清DHEA濃度を引起こしかつ維持するのに十分な
投薬量で投与される。より高い濃度は、以下に論じられ
るようなある種の徴候において好ましい。
いくつかの好ましい具体例において、血清濃度は５〜
７μg/lの間または６〜７μg/lの間である。しかしなが
ら、避妊の目的のためまたは卵巣癌もしくは子宮癌の予
防のためには、13μg/lに至るまでの濃度（たとえば７
〜13μg/lの間）が好ましい。ここで論じられる好まし
い投薬量は、たとえば診療を行なう臨床医によってモニ
ターされるような個々の患者の反応に対する変動ととも
に、たとえば、約30％のファクタにより、これらの高い
血清濃度を達成するように適切に増加されてよい。DHEA
が好ましい経皮的手法または皮膚を介する方法によって
投与されるとき、DHEAは大変効率よく血液中に吸収され
て血清レベルを高める。たとえば、担体としてのグラキ
サル（Glaxal）ベース（グラキサル・カナダ有限会社
（Glaxal Canada Limited）より入手可能）および、全
組成物の10重量％のDHEAを含むグラキサル（Glaxal）ク
リームが、100mgの活性成分（たとえばDHEA）を与える
量で腹部領域の100cm2の表面に１日に２回適用されると
き、典型的な患者は、50kgの体重につき約0.7μg/lの血
清DHEA濃度の増加を伴う応答を示すようである。配達さ
れる投薬量は、ローション剤または軟膏剤が塗布される
位置を変えること、薬剤が与えられる表面積の大きさを
変えること、活性成分の濃度を変えること、または担体
を変えることによる既知の方法において増加されたり減
少されたりしてよい。たとえば、通常表面積の増加によ
り、活性成分が一定のままならば活性成分の投薬量は増
加するであろう。同様の方法において、配達される投薬
量は、配達主成分中の活性成分濃度の増加に伴い増加
し、その濃度の減少に伴い減少する。血流中に配達され
る投薬量はまた、経皮的浸透システムが皮膚に適用され
る体の部位に関して知られた方法において変化する。担
体の変化はまた、知られた方法において配達される投薬
量を変える。好ましくは、血清DHEA濃度は、治療が始ま
る前に測定され、投薬量は、上記で論じられたより高い
投薬量の適応症に対して、４〜10μg/lの間、または７
〜13μg/lの間の好ましい目標範囲に血清DHEA濃度を迅
速に上げるために選択される。その後患者は、望ましい
血清濃度の目標ならびに徴候的な軽減が得られることを
立証するため、徴候学的方法およびDHEA濃度の両方でモ
ニターされる。DHEAはそれから、循環して一定濃度を維
持する。典型的な閉経期後の患者に対して、たとえばこ
の投薬量は、グラキサル（Glaxal）中10％組成物の成分
として400mgの活性前駆物質を、50kgの体重につき１日
２回400cm2の腹部領域へ適用するものに相当するもので
ある。もし経口投与が選択されるなら、800mgを50kgの
体重につき１日２回投与すべきである。
本発明に従って、DHEA、DHEA−Ｓおよび／またはイン
ビボでこれらのうちのいずれかに変換される化合物は、
閉経期の症状、膣萎縮、皮膚萎縮、性機能低下、性衝動
の低下、骨粗しょう症、尿失禁、卵巣癌または子宮癌の
治療および／または予防のために用いられる。加えて、
老化の間の副腎によるDHEA分泌の減少に関係し、DHEA治
療に反応する他の症状は、本発明に従って経皮的に配達
されるDHEA、DHEA−Ｓ（または類似体）を用いて、より
効果的に治療され得る。ここでの治療に応答することが
期待される症状は、従来の方法で診断されてよい。たと
えば、乳癌の発生は普通、自己の胸部検査、医師および
／または乳房撮影法による臨床的な胸部検査により発見
される。他方、子宮内膜癌は普通、パパニコラウスミア
および／または子宮内膜の生体組織検査法により診断さ
れる。両方の癌は、当業者においてよく知られる標準の
物理的方法、たとえば骨スキャン、胸部Ｘ線、骨格調
査、肝臓の超音波検査および肝臓スキャン（必要なら
ば）、CATスキャン、MRIおよび身体検査により診断さ
れ、評価され得る。
閉経の最初の症状発現は普通、一過性熱感（ホットフ
ラッシュ）である。閉経のさらなる特徴は、知られた技
術に従って決定され得る。たとえば、The Menopause（H
erbert J,Buchsbaurm,ed）,Springer Verlag,New York
（1983）,pp.222を参照。膣萎縮は、しばしば異常性感
および膣感染により示される。膣萎縮、性機能低下およ
び性衝動の低下はすべて、よく知られた方法において特
徴づけられる。上記の病気に対しては、たとえばKorenm
an,Stanley G,“Sexual Dysfunctions"in Williams Tex
tbook of Endocrinology（Jean D.Wilson and Daniel
W.Foster,Eds.）,WB Saunders Co,Philadelphia,pp.103
3−1048,1992を参照。
他方、骨密度は、当業者によく知られた標準方法、た
とえばQDR（定量デジタルＸ線撮影法）、二重光子吸収
法およびコンピュータ断層撮影法により測定され得る。
血漿ならびに尿のカルシウムおよびホスフェートのレベ
ル、血漿のアルカリホスファターゼ、カルシトニンおよ
びパラトルモン濃度は、尿のヒドロキシプロリンおよび
カルシウム／クレアチニン比とともに、骨形成および骨
吸収の有用なパラメータである。
皮膚の結合組織または膠原の損失は、しばしば老化に
従い、特に50歳以上の人において起こる。それは、皮膚
に皺がよることおよび／または低い弾性により証明され
る。
骨粗しょう症または他の不十分な骨質量の症状、およ
びアンドロゲンレセプタを活性化することにより治療可
能な他の病気は、本発明に従って治療されてよく、また
は本発明に従って予防されてよい。本発明は、乳癌、卵
巣癌または子宮内膜癌の予防において助力となることが
できる。
体重の通常の範囲は、当業者においてよく知られてい
るが、一方コレステロールおよびリポ蛋白質は、標準の
方法により定期的に測定される（参考文献としてNestle
r et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.66:57−61,1988が
ある）。
皮膚の状態は、視覚検査、触診法および、よりよい精
密度で細切採取法および標準の組織病理学的検査によっ
て評価され得る。
先行技術における女性の避妊のための従来の主な機構
は、エストロゲンの投与に関し、増加される循環レベル
において、視床下部からのLHRHの分泌を低減し、次に、
下垂体からのLHの分泌を減少させるものであった。結果
として起こるLH分泌の低減は、卵巣の機能を特に排卵に
おいて減少させた。プロゲスチンの追加は、子宮内膜の
増殖を抑制し、膣および頸部の分泌物を精子受精能獲得
および受精率に対して好ましくない環境に変えた。
本発明において、DHEAはエストロゲンの代わりに用い
られる（エストロゲンはまた、以下に論じられるある実
施例において加えられてもよいが）。本発明に従い、DH
EAは避妊に対してエストロゲンを提供する一方、アンド
ロゲンはLHRHおよびLH分泌を阻害するので、避妊に対し
て貢献するであろうアンドロゲンのレベルを同時に好ま
しくは増加させる。これらのアンドロゲンは、特にほぼ
閉経期の女性において（避妊をもはや必要としないとき
の閉経期後の女性におけるだけでなく）、より必要とさ
れる骨形成の刺激および骨欠損に対する耐性を提供する
ことができる。投与されるDHEAから生成されるエストロ
ゲンはまた、骨欠損を低減するのに貢献する。ここで論
じられる他の使用法に関して、性ステロイド（ここでは
エストロゲン）の代わりのDHEAの使用は、比較的高い投
薬量のエストロゲンを外から投与することを防ぎ、これ
は、多くがエストロゲンを必要としないすべての組織に
このようなエストロゲンを広範囲にわたって接近させる
ことを防止する。DHEAの代用により、代わってエストロ
ゲンは、エストロゲンおよびアンドロゲンを必要とし通
常DHEAをエストロゲンおよびアンドロゲンに変換する同
じ組織において、天然の過程により生成される。エスト
ロゲンおよびアンドロゲンの相対的な割合はまた、実質
上各々の特定の組織において天然のレベルのままであ
る。
ここで論じられるDHEAの他の使用法に関して、DHEA−
Ｓまたは、DHEAもしくはDHEA−Ｓのプロドラッグは、DH
EAの代わりにまたはDHEAに付加的に代用されてよい。卵
巣の機能はここで記述される避妊法により減少されるの
で、エストロゲンおよびプロゲステロンの卵巣の生成は
減少される。したがって、避妊法の一部として子宮内膜
の肥厚を防ぐためのプロゲスチン（たとえば酢酸メドロ
キシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノルエチノ
ドレル、Ｌ−ノルゲストレル）の投与は好ましい。アン
ドロゲンのプロゲスチンは好ましい。プロゲスチンは、
DHEAを含む製薬的組成物においてまたは別々に投与され
てよい。ある実施例において、プロゲスチンは、断続的
に毎月12〜14日間または数カ月ごとに12〜14日間（たと
えば２〜４カ月ごとに）または連続的に投与されてよ
い。プロゲスチン投薬量は、従来用いられる範囲でよい
が、以下に説明する理由により、好ましくはより低い投
薬量である。
卵巣中の減少したエストロゲン生成のために、エスト
ロゲンはまた避妊治療に加えられてよい。しかしなが
ら、DHEAそれ自身は多くの組織中でエストロゲンに変換
され、外部的に加えられるエストロゲンは、本発明の実
行の間最小にされ得る。加えられるエストロゲンの好ま
しい投薬量は、避妊法において用いられる場合、１リッ
トルにつき100〜200ngの間のエストラジオールを達成す
るのに有効な量またはそれと等価な量である。好ましく
は、DHEAに加えられるエストラジオールの割合（w/w）
は、1000〜25000、好ましくは2000〜15000、特に好まし
くは3000〜12000の範囲であろう。加えられるプロゲス
チンに関して、加えられるエストロゲンは、DHEAを含む
製薬的組成物の一部として（またはここではDHEA−Ｓま
たはプロドラッグが用いられる）または別々に投与され
てよい。いくつかの実施例において、DHEA、プロゲスチ
ンおよびエストロゲンはすべて、組合せ治療の一部とし
て一緒にまたは別々に投与される。組合せ治療の結果い
つでも、治療の養生法は各々の活性剤の血液レベルを同
時に高める。これは単に、これらの薬剤の血液レベルが
同時に高められるちょうどよい時期に十分近い時期に活
性剤が投与されることを必要とする。
エストロゲンおよびプロゲスチンを含む組合せ避妊薬
の使用が、乳癌の危険性を低減することは証明されてい
ない（Romiev et al.,1990,Cancer 66:2253−63）。こ
れらのデータは、胸細胞上皮増殖におけるエストロゲン
およびプロゲステロンの両方の既知の有系分裂促進効果
と矛盾しない。したがって、このことは中黄体期の相に
おける細胞増殖のピークを説明する（Masters et al.,
J.Natl.Cancer Inst.1977,58:1263−65;Anderson et a
l.,1982,Br.J.Cancer 46:376−82）。実際、避妊薬を用
いる閉経期前の女性における全胸細胞増殖率は、治療を
受けていない周期をなす女性の全胸細胞増殖率と異なら
ない（Potter et al.,1988,Br.J.Cancer 58:163−170;G
oing et al.,1988,Am.J.Pathol.130:193−204）。
出願人は最近、DHEAはエストロゲンに関係してアンド
ロゲンに優先的に変換されることを発見した。したがっ
て、本発明に従いこのプロホルモンは、胸細胞増殖を好
ましく低減するために、現在の錠剤の代わりの避妊薬と
して用いられる。実際アンドロゲンは、２つの機構、す
なわち胸細胞中の直接的な阻害効果および視床下部−脳
下垂体レベルのゴナドトロピン分泌における阻害効果、
による胸細胞増殖における阻害効果を働かせ、したがっ
て結果として卵巣活性の低減（たとえば、より少ないエ
ストロゲン分泌およびより低減したエストロゲン誘導胸
細胞増殖）を引起こす。
胸細胞におけるその有益な効果に加えて、ゴナドトロ
ピン分泌におけるDHEA−誘導の減少は、卵巣の活性を低
減させ（図４および図５）、したがって、子宮癌だけで
なく卵巣癌を予防するのを助けるはずである。閉経の前
に起こるゴナドトロピン分泌の増加はしたがって、DHEA
投与により改善されるであろう。本発明に従って、それ
ゆえDHEAは、避妊が主目的でない場合でさえも、これら
の癌の高い危険性のある患者における卵巣癌または子宮
癌の進行に対して予防的に用いられてよい。
先行技術の経口避妊薬は、重要な量の性ステロイドエ
ストロゲンおよびプロゲスチンを加える。しかしなが
ら、本発明のアプローチは、組織−特異的形成およびDH
EAから合成される優勢なアンドロゲンの作用に基づく。
実際、末梢組織が前駆物質ステロイドDHEAに晒されると
き、これらの組織は作用点におけるいくつかのエストロ
ゲンとともに優勢的にアンドロゲンを作り出し、２種の
性ステロイド間の平衡はより生理的になる。DHEAはま
た、ゴナドトロピン分泌を妨げ、したがって閉経の前お
よび閉経と同時に起こるゴナドトロピンの高いレベルに
よる過度の刺激から卵巣を守る。大きな割合のゴナドト
ロピン分泌阻害が、DHEA−誘導天然アンドロゲンよりも
たらされ、したがって、エストロゲンおよびプロゲスチ
ンに対する必要性は最小限に低減される。ノルエチンド
ロンおよびノルエチノドレルを含む多くのプロゲスチン
が強いエストロゲン活性を示すので、このことは重要で
ある（Poulin et al.,Breast Cancer Res.Treat.13:265
−276,1989）。
出願人は、前駆物質ステロイドDHEAが骨芽細胞（骨形
成細胞）中でアンドロゲン（およびエストロゲン）に変
換されることを発見してきた。この発見は、本発明に従
い、DHEAは骨粗しょう症の治療または予防においてアン
ドロゲンおよびエストロゲンの代わりに用いられてよい
ことを示す。骨中で生成されるアンドロゲン（投与され
るDHEAの変換による）は、骨形成を刺激し、骨欠損を低
減する一方、投与されるDHEAにより生成されるエストロ
ゲンはまた、骨欠損を低減するのに貢献する。従来のア
ンドロゲン治療の顕著な副作用はしたがって避けられ
る。たとえば、先行技術の外部的に投与されるアンドロ
ゲンは、アンドロゲンを生成せずアンドロゲンを必要と
しない多くの組織に接近する。したがって、副作用を引
き起こし、これらの組織における性ステロイドの生理的
平衡を乱す。本発明に従ってDHEA（または必要ならばプ
ロドラッグまたはDHEA−Ｓ）を代用することにより、DH
EAはそれらの局所的必要性に従う変換を通常なしとげ
る、組織中の天然の機構によってのみアンドロゲンに変
換される。DHEAから生成されるアンドロゲンとエストロ
ゲンの相対比はまた、この種のみが用いられる場合、一
方の種の性ステロイドの割合が異常に高められないで実
質上正常な割合である。
好ましい実施例において、DHEAは、青年に対して実質
上正常な血清濃度を維持するのに十分な投薬量で骨粗し
ょう症の予防または治療のために投与され、約４〜10μ
g/lまたはいくつかの実施例において４〜７μg/l、たと
えば５〜７μg/lの間または６〜７μg/lの間で投与され
る。これらはまた、避妊または卵巣癌および子宮癌の予
防を除いて、ここで論じられる他のDHEA−応答性の症状
に対して望ましいレベルであり、いくつかの実施例にお
いて、好ましい投薬量は、前下垂体によるLH分泌をさら
に阻害するためこれらの特別な症状と関連させて論じら
れるように、13μg/lに及ぶまで増加させられ得る。
閉経に対する１つの好ましい実施例において、本発明
は、正常な閉経期前のパラメータ内でエストロゲンおよ
び性ステロイド前駆物質（たとえばDHEAまたはDHEA−
Ｓ）の血液レベルを同時に維持しようと努める。身体
は、大部分の末梢組織においてDHEA−ＳをDHEAへと変換
させる。理論に縛られることを意図しないで、適切な前
駆物質レベルの維持は、17β−ヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼ、３β−ヒドロキシステロイドヒドロゲ
ナーゼ、アロマターゼおよび５α−レダクターゼのよう
な天然の酵素が、アンドロゲンおよびエストロゲンの生
成をよりよく調節することを可能にし、閉経に先立って
優勢であるそれらの相対的レベルにさらに類似した態様
においてそれらをよりよく維持することを可能にする、
ということが考えられる。したがって本発明は、エスト
ロゲンだけでなくアンドロゲンおよび前駆物質がよりよ
い平衡を保つことを意図する。実際、すべての標的組織
は、局所的コントロールおよび必要性に従ってアンドロ
ゲンおよび／またはエストロゲンを合成するのに必要な
酵素の機構を有する（Labrie,Mol.Cell.Endocrinol.78,
C113−C118,1991）。
エストロゲンおよび前駆物質（たとえばDHEA）は、本
発明に従って一緒に投与されるとき、同時にまたは別々
に投与されてよい。実際に、第２の活性成分（前駆物
質）は、本発明の組合せ治療を達成するために目下のエ
ストロゲン治療に加えられてよい。
エストロゲンおよび前駆物質の両方が、各々の血清濃
度が望ましいレベルを得るのに十分な投薬量および態様
で投与されることだけが必要である。本発明の組合せ治
療に従って、望ましいパラメータ内でエストロゲン濃度
が維持されると同時に、前駆物質の濃度は望ましいパラ
メータ内で維持される。エストラジオールが用いられる
場合、血清エストラジオール濃度は、典型的には50〜30
0ng/lの間、好ましくは100〜200ng/lの間、最も好まし
くは150〜175ng/lの間に維持されなければならない。別
のエストロゲンが用いられる場合、血清濃度は、エスト
ラジオールに相対的なエストロゲン活性における相違か
ら、また正常な閉経期前のエストロゲンレベルを達成す
るために、知られた方法において変えられてよい。たと
えばメストラノール（Mestranol）が用いられる場合
は、より薄い濃度が必要である。適切な血清エストロゲ
ンレベルはまた、閉経の症状の消失によって評価され得
る。組合せ治療の第２の化合物（たとえばDHEA）の血清
濃度は、典型的には４〜10μg/lの間に維持され、また
はいくつかの実施例においては５〜７μg/lの間または
６〜７μg/lの間に維持される。
エストロゲンは好ましくはエストラジオールである
が、エストロン硫酸ナトリウムまたは、エストロゲンレ
セプタ作動薬として働く他の化合物であってもよい。別
々に投与されるとき、商業上入手可能なエストロゲン補
助剤、たとえばアイエルスト（Ayerst）（カナダ、ケベ
ック、サンローラン）から入手可能なプレマリン（PREM
ARIN）が用いられてよい。以下に論じられるDHEA−Ｓお
よび類似体はまた、以下に示される理由のために特に有
効であるが、１つの好ましい実施例はDHEAである。DHEA
が用いられる場合、たとえばDHEAの製薬的グレードのも
のは商業的にシグマ（SIGMA）（アメリカ合衆国、ミズ
ーリ州、セントルイス）から入手可能である。典型的な
患者に対して、望ましい血清濃度を達成するエストロゲ
ンの適切な投薬量は、経口的に投与される場合、50kgの
体重につき0.3〜2.5mgの間のプレマリン（PREMARIN）で
ある。本発明のある実施例において、エストロゲンはエ
ストラデルム（ESTRADERM）という名のもとにシバ（CIB
A）から入手可能なパッチにおいて経皮的に投与される1
7β−エストラジオールであってよく、毎日の投薬量は5
0kgの体重につき１日0.05〜0.2mgの間である。典型的な
患者に対して、望ましい前駆物質の血清濃度を達成する
性ステロイド前駆物質DHEAの適切な投薬量は、経口的に
投与される場合、50kgの体重につき１日0.25〜2.5gの間
である。他の性ステロイド前駆物質は、インビボでのDH
EAに対するそれらの変換に依存する投薬量で投与される
であろう。以下でより詳細に記述されるように、前駆物
質はまた、目標血清濃度を達成するのに十分な量で経皮
的に投与されてよい。この相関性はまた、以下でより詳
細に論じられる。
別の実施例において、閉経は前述したように前駆物質
を用いて治療され、好ましくは間欠的に、たとえば連続
した12日間につき２〜10mgの投薬量（ここで12日間の期
間は20日間から５カ月間の間隔で隔てられる）におけ
る、酢酸メドロキシプロゲステロン（たとえばプロベラ
（Provera））のようなプロゲスチンの周期的な投与と
組合される。前駆物質、エストロゲンおよびプロゲスチ
ンを用いる組合せ治療はまた、好ましくは各々の成分に
対してここで論じられる投薬量で用いられてよい。
本発明で用いられる性ステロイド前駆物質は、経口経
路による付加的な担体もしくは希釈剤とともにまたはそ
れらなしで投与されてよいが、好ましい経皮的経路また
は粘膜を介した経路により投与される場合には付加的な
担体もしくは希釈剤を必要とする。経口投与に対する製
薬的組成物において、DHEAまたは他の前駆物質は、好ま
しくは組成物の全重量に関して５〜98重量％の間の濃度
であり、より好ましくは50〜98重量％の間、特に好まし
くは80〜98重量％の間の濃度である。エストラジオール
のようなエストロゲンが存在するならば、その濃度は好
ましくは0.04〜0.4重量％である。DHEAのような単一の
前駆物質は唯一の活性成分であってよく、または代わり
に複数の前駆物質および／またはそれらの類似体が用い
られてもよい（たとえば、DHEAとDHEA−Ｓとの組合せ、
またはインビボでDHEAもしくはDHEA−Ｓに変換される２
つもしくはそれ以上の化合物の組合せ、またはDHEAとイ
ンビボでDHEAに変換される１つまたはそれ以上の類似体
との組合せ）。組合せが用いられる場合、すべての前駆
物質の合計の全投薬量は、それだけで用いられるDHEAに
対して上記に列挙された投薬量の範囲に等しくなければ
ならなく、DHEAエステルのようなDHEA類似体の異なる分
子量およびそれらのDHEAへの変換率に対する適切な調整
を伴わなければならない。したがって、DHEAエステルが
DHEAの代わりに用いられる場合、投薬量は、DHEAの分子
量に対するDHEAエステルの分子量の割合の倍数分増加さ
れなければならない。DHEAの血液レベルは、吸収および
代謝における個々の変動を考慮した適切な投薬量の最終
判定基準である。
好ましくは診療を行なう臨床医は、特に治療の始めに
個々の患者のエストロゲンおよびDHEAの両方の血清レベ
ルおよび全反応（上記で論じた好ましい血清濃度と比較
して）をモニターし、かつ必要に応じて投薬量を調節
し、治療に対する患者の全反応をモニターするであろう
が、投与された患者の治療に対する代謝または反応は不
規則である。１つのアプローチは、DHEAまたはその類似
体のみを用いた治療から始まり、エストロゲン血液レベ
ルも低いままである場合はエストロゲンのみが加えられ
るであろう。多くの患者は、付加的なエストロゲンなし
に本発明の前駆物質のみを用いて治療されてよい。
本発明に従った治療は、不確定な持続に対して適す
る。上記で論じられている、より高い投薬量の適応症を
除いて、DHEA治療は実際、閉経前の女性に自然に見出さ
れる範囲（４〜10μg/lの間の血清濃度）または青年男
性に自然に見出される範囲（４〜10μg/lの間の血清濃
度）に類似する範囲内で容易にDHEAレベルを維持するで
あろう。したがって、持続するDHEA治療による望ましく
ない副作用は、極小であるか存在しないかのいずれかで
あると予期される。持続するエストロゲンの使用による
副作用を避けることは、たとえば１日２〜10mgの経口投
薬量で、断続的な（またはいくつかの実施例の持続にお
いて）プロゲスチン（たとえば酢酸メドロキシプロゲス
テロン）の投与によるような既知の方法において達成さ
れてよい。
本発明の組合せ治療の局面を容易にするために、ここ
で論じられる任意の症状に対し、本発明は同時投与のた
めに単一の組成物中にエストロゲンおよび第２の活性化
合物（前駆物質）の両方を含む製薬的組成物を意図す
る。組成物は、限定されることなく経口投与、皮下注射
または筋肉注射を含む任意の伝統的方法における投与に
対して適しているであろう。他の実施例において、キッ
トが提供されるが、このキットは別々の容器中にエスト
ロゲンおよび第２の化合物（前駆物質）を含む。投与の
他のモードに加えて、エストロゲンとともに第２の化合
物はまた、以下でより詳細に論じられるように本発明に
従って経皮的に投与されてよい。したがってキットは、
たとえば軟膏剤、ローション剤、ゲル、クリーム、放出
の持続するパッチなどのような経皮的投与に対して適切
な材料を含んでよい。同じ方法がプロゲスチンにあては
まる。上記で示したように、エストロゲンは男性患者に
関する組合せ治療において好まれない。
出願人は、DHEAの投与が膣萎縮、骨粗しょう症、皮膚
萎縮、子宮癌、膣癌、尿失禁、性機能低下および性力減
退の治療および／または予防における効用を有し、エス
トロゲンおよびアンドロゲンを含む循環する性ステロイ
ドの全体的平衡を改善することを発見してきた。以前
に、これらの症状がDHEA治療に対して応答することを先
行技術が示唆したことはないと考えられる。DHEA、DHEA
−Ｓまたはインビボでこれらのうちのいずれかに変換さ
れる化合物が、これらの疾患の各々の治療において有用
であることが信じられる。
DHEAの全身の投与に対する先行技術の方法は、経口的
なものおよび注射を含む。DHEA治療は、しばしば延長す
る不確定な期間のものとなるので、注射により繰返され
るデリバリーは大変不都合である。しかしながら、経口
投与は、経口的に投与されるDHEAがまず肝臓に到達し、
ここで大きな割合のDHEAが局所的分解を受け、通常の循
環に入ることを妨げられるため、比較的効率がよくない
ことが証明されてきている。
我々は最近、DHEAが皮膚または粘膜（たとえば舌下
錠、膣または直腸の粘膜）に対する適用に従う男性およ
び女性の両方において、大変効率よく全身的に吸収され
ることを観察してきた。我々は、治療上有効な投薬量の
DHEAは、経皮的経路または粘膜を介する経路によって投
与されてよく、したがって経口投与の結果として肝臓を
通るステロイドの最初の経路を避け、さらに注射による
DHEA投与の不快さおよび不便さが避けられることを発見
してきた。
したがって、本発明は皮膚または粘膜を通したDHEA、
DHEA−Ｓおよびインビボでこれらのうちのいずれかに変
換される類似体化合物の投与に対するデリバリーシステ
ムを提供する。これらのシステムは、肝臓がバイパス形
成されているために、経口投与よりも効率がよいと信じ
られる。これらのシステムはまた、注射よりも痛みが少
なくしかも便利である。
DHEA、DHEA−Ｓ、またはインビボでDHEAもしくはDHEA
−Ｓに変換される化合物が経皮的浸透のために調製され
るとき、当該技術で認められるいくつかの任意の経皮的
浸透システムが用いられてよい。たとえば、DHEAは患者
の皮膚にすり込む軟膏剤、ローション剤、ゲルまたはク
リームとして準備される。活性成分は、好ましくは製薬
的組成物の全重量に関して７〜20重量％の量であり、よ
り好ましくは８〜12重量％の間の量である。代わりに、
活性成分はたとえばヨーロッパ特許第0279982号のよう
な当該技術において知られる構造を有する経皮的パッチ
中に含まれてもよい。
軟膏剤、ローション剤、ゲルまたはクリームなどとし
て調製されるとき、活性化合物は、人の皮膚または粘膜
とうまく合い、皮膚または粘膜を通した化合物の経皮的
浸透を高める、適切な担体と混合される。適切な担体は
当該技術で知られており、限定されることなくクルセル
HF（Klucel HF）およびグラキサル（Glaxal）ベースを
含む。いくつかのものは商業的に入手可能であり、たと
えばGlaxalベースはグラキサル・カナダ有限会社（Glax
al Canada Limited Company）から入手可能である。他
の適切な賦形剤は、Koller and Buri,S.T.P.Pharma 3
（２）,115−124,1987中で見出すことができる。担体は
好ましくは、用いられる活性成分の濃度、外界温度にお
いて活性成分が溶解するものである。担体は、皮膚もし
くは粘膜の局所領域を介して、測定可能で望まれる血清
DHEA濃度の上昇を引起こすであろう血流中への前駆物質
の本質的な浸透を許すのに十分な時間の間、流出もしく
は蒸発することなく、化合物が適用される皮膚もしくは
粘膜の局所領域に前駆物質を維持するのに十分な粘度を
有さなければならない。担体は典型的にはいくつかの成
分、たとえば製薬的に許容される溶媒および増粘剤など
の混合物である。有機溶媒および無機溶媒の混合物は、
たとえば水およびエタノールのようなアルコールであ
り、親水性溶解および新油性溶解を助けることができ
る。
10％DHEAおよび90％担体（重量％で）として調製さ
れ、腹部領域へ100mgの量で１日２回適用される場合、
担体は、50kgの体重につき少なくとも0.35μg/lの投与
により、典型的な患者におけるDHEAの血清濃度を上昇さ
せるものが望ましい。先に示したように、これらの条件
下で担体として用いられるとき、Glaxalベースは、50kg
の体重につき約0.7μg/lの血清DHEA濃度の上昇を提供す
る。
担体はまた、軟膏剤またはローション剤において一般
に用いられ、化粧品および医療品の当該技術でよく知ら
れるさまざまな添加物を含む。たとえば、芳香剤、抗酸
化剤、香料、ゲル化剤、カルボキシメチルセルロースの
ような増粘剤、界面活性剤、安定剤、皮膚軟化薬、着色
剤および他の類似の薬剤があってもよい。全身性の病気
の治療に用いられるとき、皮膚における適用の部位は、
ステロイドの過剰な局所的濃度、ならびにDHEAのアンド
ロゲン代謝による皮膚および皮脂腺の可能な過剰刺激を
避けるために変えるべきである。
前駆物質はまた、いくつかの例において経口経路によ
って投与されてよく、従来の製薬的賦形剤、たとえば50
kgの体重につき１日0.25〜2.5gの範囲の投薬量を容易に
提供する濃度において、経口投与のための錠剤またはカ
プセル剤中に詰めたステアリン酸マグネシウムおよびス
プレードライラクトースとともに調製されてよい。
活性物質は、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムのような固体、粉状担体物質、および
ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導
体のような結合剤と混合されることによって、錠剤また
は糖衣錠コア中で作用し得るが、またステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、“カルボワックス
（Carbowax）”またはポリエチレングリコールのような
滑剤も加えられ得る。もちろん経口投与の形態の場合、
味覚改良のための物質は加えられ得る。
さらに進んだ形態として、たとえばグリセリンのよう
な可塑剤または軟化剤を含む閉じたソフトゼラチンカプ
セル剤とともに、たとえばハードゼラチンのプラグカプ
セル剤を用いることができる。プラグカプセル剤は、た
とえばラクトース、サッカロース、マンニトール、ジャ
ガイモ澱粉のような澱粉またはアミロペクチン、セルロ
ース誘導体または高度に分散された珪酸のような増量剤
との混合において、顆粒の形態で活性物質を好ましく含
む。ソフトゼラチンカプセル剤において、活性物質は好
ましくは、植物油または液体ポリエチレングリコールの
ような適切な液体中で溶解されるかまたは懸濁される。
軟膏剤、クリーム、ゲルまたはローション剤における
活性成分の濃度は、典型的には約７〜20％、好ましくは
８〜12％の間および10％である（ローション剤、クリー
ム、ゲルまたは軟膏剤の全重量に関する重量％で）。好
ましい範囲内で、より高い濃度は、より低い濃度におい
て可能であるよりもローション剤、軟膏剤、ゲルまたは
クリームを皮膚のより小さい表面積に適用する際に適切
な投薬量が達成されるようにし、軟膏剤やローション剤
が適用されるであろう体の部分の選択をより自由にさせ
る。たとえば、経皮的浸透が可能な化合物は、通常他に
おけるよりも体のいくつかの部分において、より効率よ
く浸透することができるということが当該技術において
よく知られている。たとえば、浸透は、前腕で大変効率
よく、掌ではあまり効率がよくない。
ローション剤、軟膏剤、ゲルまたはクリームは、はっ
きりと見て過剰がないように皮膚に完全にすり込むべき
であり、皮膚は、大部分の経皮的浸透が起こるまで好ま
しくは少なくとも15分、より好ましくは少なくとも30分
洗浄されてはならない。
経皮的パッチは、知られる技術に従って前駆物質を配
達するのに用いられてよい。典型的にはたとえば１〜４
日というより長い時間に対して適用されるが、典型的に
はより小さな表面積に対して活性成分を含み、活性成分
のゆっくりとした一定の配達を可能にする。開発されて
きた、用いられている多くの経皮的薬剤デリバリーシス
テムは、本発明の活性成分の配達に対して適している。
放出速度は、典型的にはマトリックスの拡散、または制
御膜を介する活性成分の経路により制御される。
経皮的装置の機構的見地は、当該技術でよく知られて
おり、たとえば米国特許第5,162,037号、第5,154,922
号、第5,135,480号、第4,666,441号、第4,624,665号、
第3,742,951号、第3,797,444号、第4,568,343号、第5,0
64,654号、第5,071,644号、第5,071,657号で説明されて
いるが、この開示はここに引用により援用される。付加
的な背景は、ヨーロッパ特許第0279982号および英国特
許第2185187号により提供される。
装置は、接着剤マトリックスおよび貯蔵タイプの経皮
デリバリー装置を含み、当該技術において知られる任意
の一般的な型でよい。装置は、活性成分および／または
担体を吸収する繊維を組込んだ薬剤含有マトリックスを
含んでよい。貯蔵型装置において、貯蔵器は、担体およ
び活性成分を通さない高分子膜により規定されてよい。
経皮的装置において、装置自体は、望ましい局所的皮
膚表面と接触して活性成分を維持する。このような装置
において、活性成分に対する担体の粘度は、クリームま
たはゲルで用いられる場合ほど重要でない。経皮的装置
に対する溶媒系は、たとえばオレイン酸、線状のアルコ
ールラクテートおよびジプロピレングリコール、または
当該技術で知られる他の溶媒系を含んでよい。活性成分
は、担体中で溶解されてもよいしまたは懸濁されてもよ
い。
皮膚への付着のために、経皮的パッチ（ばんそうこう
または張り膏薬）は真ん中に穴をあけられた外科的接着
テープ上に据えつけられてよい。接着剤は、好ましくは
使用前にそれを保護し脱離する裏地によって覆われてい
る。脱離のために適している典型的な物質は、ポリエチ
レンおよびポリエチレンで覆われた紙を含み、好ましく
は容易に除去するためにシリコーンで覆われたものを含
む。装置の適用のために、脱離する裏地は簡単に剥ぎ取
られ、接着剤は患者の皮膚に付着する。米国特許第5,13
5,480号において、その開示は引用により援用される
が、バンノン（Bannon）他は、皮膚に対する装置を安全
にするために、接着剤を含まない手段を有する代替的装
置を開示する。
上記で示されるより高い投薬量の適応症（たとえば濃
度）を除いて、DHEAの目標とする血清濃度は、性ステロ
イド前駆物質が閉経の治療のための組合せ治療の一部と
して用いられるか、または本発明に従った皮膚の変質、
膣萎縮、尿失禁、子宮癌、卵巣癌、骨粗しょう症、性機
能低下、もしくは性力減退の治療、または副腎によるDH
EAの減少した分泌に関する様々な症状の治療に対して
（それ自体またはエストロゲンおよび／またはプロゲス
チンとの組合せにより）用いられるかにかかわらず同等
である。ここで論じられるDHEA、DHEA−Ｓまたは任意の
類似体の投薬量はすべて、これらのすべてがインビボで
直接または間接的にDHEAに変換されるために、DHEAの標
的血清濃度に相関し得ることが指摘される。
本発明の経皮的もしくは粘膜を通したデリバリーシス
テムはまた、骨粗しょう症またはDHEAを用いる治療に対
して順調に応答する他の病気の予防および／または治療
のための、新規でかつ改良されたデリバリーシステムと
して用いられてよい。これらの後者の目的に対する望ま
しい目標血清レベルはまた、上記で示されたものと同様
である。
経皮的もしくは粘膜を介する適用のために用いられる
DHEAは、遊離アルコールまたはその誘導体の１つもしく
はそれ以上の形態、たとえばバレレート、ベンゾエー
ト、アセテート、エナンテートおよび脂肪エステル誘導
体であり得る。皮膚を介するDHEAまたはその類似体の配
達は、このような化合物の投与の、可能で、快適で非侵
入的な方法である。これはまた、通常の循環に到達する
前に肝臓を通る最初の経路による毒物学的問題および胃
腸の刺激および化合物の分解を防ぐ。
乳癌細胞および子宮内膜癌細胞の増殖の予防または阻
害のための１つの方法は、低い濃度でアンドロゲンレセ
プタに結合するようなレセプタ部位に対する親和性を有
する効果的な化合物を伴うアンドロゲンレセプタの活性
化であるが、可能性のある副作用と結びつけられる他の
クラスのステロイドレセプタを著しく活性化しないもの
である。
DHEAはアンドロゲンの天然源であり（Labrie,Mol.Cel
l.Endocrinol.78:C113−C118,1991）、この化合物の分
泌は老化の間に著しく減少するので、その補換は望まれ
ない副作用を最少にするものでなければならない。
本発明に従ったDHEAの経皮的配達または粘膜を通した
配達はしたがって、アンドロゲンレセプタの活性化に敏
感な病気、たとえば骨欠損、肥満、乳癌、子宮内膜癌、
卵巣癌、尿失禁、性機能低下、性力の減退、筋肉質量の
減少、エネルギの損失、および他の老化過程の予防およ
び治療のための新規な方法を提供する。本発明はまた、
エストロゲンレセプタの活性化が有益な効果を有する多
くの病気、特に骨粗しょう症および膣萎縮に対して有用
である。本発明はまた、DHEA治療に対する候補として、
既にある当該技術における病気に対する改良された配達
法（たとえば経皮的なもの）を示す。
いくつかの好ましい誘導体の例 本発明に従ってインビボでDHEAまたはDHEA−Ｓに変換
されることが期待されるDHEAまたはDHEA−Ｓの誘導体
は、以下に示すアプローチによって調製されてよい。
３β官能基の、エステラーゼによって開裂され得るエ
ステルへのエステル化（分解は毒性物質を発生させな
い）および17−ケト基の、体内で不安定であり天然の前
駆物質を再生するオキサゾリジンまたはチアゾリジンへ
の変換。
エステラーゼによって開裂され得るα−アシルオキシ
アルキルの、３β位における不安定なヘミアセタールの
形成。このヘミアセタールの分解は、天然の前駆物質を
再生する。
３β官能基の修飾を伴わない17−ケト基の、体内で不
安定でありDHEAまたはDHEA−Ｓを再生するオキサゾリジ
ンまたはチアゾリジンへの変換。
以下で開示される化合物は、インビボでデヒドロエピ
アンドロステロン（DHEA）またはデヒドロエピアンドロ
ステロン−スルフェート（DHEA−Ｓ）に変換することが
期待される。
式中、R3はヒドロキシまたはスルフェートである。
式中、Reは水素、ベンジル、アリール、直鎖もしくは枝
分かれアルキル、直鎖もしくは枝分かれアルケニル、お
よび直鎖もしくは枝分かれアルキニルからなる群から選
択され、 式中、Ｚは酸素または硫黄である。
DHEAそのものよりも親油性であるDHEAのいくつかの誘導
体は、皮膚脂肪に蓄えられ、時間をかけてゆっくりと都
合よくDHEAを遊離する。
本発明のいくつかの好ましい化合物において、３位の
官能基は、硫酸（またはその塩）、ギ酸、酢酸、安息香
酸、酪酸、デカン酸、エナント酸、フロ酸、ヘプタン
酸、イソカプロン酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、
パルミチン酸、フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロ
ピオン酸、吉草酸、炭酸（好ましくは炭酸エチルまたは
炭酸ベンジル）のエステルである。
本発明のいくつかの好ましい実施例において、DHEA
（またはDHEA−Ｓ）は、次に示す式の17−置換により修
飾される。
式中、Ｒは水素、ベンジル、直鎖もしくは枝分かれア
ルキルおよび直鎖もしくは枝分かれアルケニルからなる
群から選択される。
DHEAのある好ましい３β−エステル誘導体は、以下に
列挙される。
いくつかの他の好ましいDHEA誘導体は、以下に列挙さ
れる。
DHEA−Ｓの17−置換類似体に対応するものはまた、用
いられてよい。
合成例 例１ ３β−ホルミルオキシ−５−アンドロステン−17−オン リンゴールド（Ringold）により記述される手順に従い
（H.J.Ringold,et al.,J.Am.Chem.Soc.78,816,195
6）、85％のギ酸（100ml）に溶解したデヒドロエピアン
ドロステロン（2.88g、10mmol）が60℃で１時間加熱さ
れる。放冷後、混合物は氷冷した水中に注がれ、16時間
後に結晶はろ過されてから減圧下で乾燥される。
例２ ３β−アセトキシ−５−アンドロステン−17−オン デヒドロエピアンドロステロン（2.88g、10mmol）が無
水酢酸およびピリジン（1:1 v/v）の混合物中（100m
l）に溶かされ、室温で16時間放置される。混合物はそ
れから、注意深く氷冷した水中に注がれ、16時間後に結
晶はろ過されてから減圧下で乾燥される。
例３ デヒドロエピアンドロステロン−３β−ウンデカノエー
ト CH2Cl2（50ml）中のウンデカノイルクロリド（10.2g、5
0mmol）溶液が、５℃でCH2Cl2（150ml）中の５−アンド
ロステン−３β−オール−17−オン（11.53g、40mmo
l）、Et3N（14ml、10mmol）およびジメチルアミノピリ
ジン（0.6g、5mmol）の混合物に加えられた。添加後、
混合物は１晩室温で攪拌された。CH2Cl2層は、水、2Nの
HCl（２回）、５％K2CO3（２回）、食塩水で連続的に洗
浄され、乾燥された。溶媒除去により粗生成物が得ら
れ、ｎ−ヘキサン：ベンゼンの混合物からの再結晶によ
り純生成物が得られた（13.66g;75％）。M.P.84−85℃;
1H−NMR（CDCl3）；δ0.83−0.86（m,6H,C18−CH3およ
びCH3）;1.03（s,3H,C19−CH3）;4.58−4.61（m,1H,C3
−Ｈ）;5.37（d,1H,ビニル,J＝4.89Hz）。13C−NMR（CD
Cl3）δ:220.90,179.25,139.99,121.78,73.38,51.69,5
0.14,47.49,38.12,36.94,36.72,35.81,34.68,31.87,31.
47,31.42,30.76,29.53,29.44,29.27,29.23,29.09,27.7
3,25.03,22.66,21.86,20.31,19.33,14.09,13.53. 例４ ３β−アシルオキシ−５−アンドロステン−17−オン 上記のデヒドロエピアンドロステロンの３β位のエステ
ルは、以下のようにして調製される。
デヒドロエピアンドロステロン（10mmol）がピリジン中
（50ml）に溶かされ、同じ溶媒中（50ml）の塩化アシル
溶液に加えられる（対応する酸および塩化オキサリルか
ら調製される）。それからジメチルアミノピリジン（10
％）が加えられ、混合物は室温で16時間放置される。混
合物はそれから、注意深く氷冷した水中に注がれ、酢酸
エチルで抽出される。有機相は希HCl、水、飽和炭酸水
素ナトリウムおよび水で洗浄され、乾燥および蒸留乾固
されてエステルが得られる。
例５ ３β−ベンジルオキシカルボニルオキシ−５−アンドロ
ステン−17−オン 塩化メチレン（100ml）中のデヒドロエピアンドロステ
ロン（2.88g、10mmol）の攪拌溶液に、知られた手順
（F.Reber and T.Reichstein,Helv.Chim.Acta,28,1164,
1945）に従って、ベンジルクロロホルメートが30分間滴
下される。３時間の攪拌後、混合物は水で洗浄され、蒸
留乾固される。残留物はそれからアセトン中に溶かさ
れ、氷冷した水中で沈殿させられる。16時間後、結晶は
ろ過されてから減圧下で乾燥される。
例６ ３β−エトキシオキシカルボニルオキシ−５−アンドロ
ステン−17−オン ベンジルクロロホルメートの代わりにエチルクロロホル
メートが用いられること以外は、例５で記述したものと
同様の手順により合成される。
例７ ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−チアゾリジン−４′−エチルカルボ
キシレート） ジェラシ（Djerassi）により記述される手順に従い（C.
Djerassi,N.Crossley and M.A.Kielczewski,J.Org.Che
m.27,1112,1962）、デヒドロエピアンドロステロン（2.
88g、10mmol）が無水メタノール中に溶かされ、酢酸ナ
トリウムに続いてＬ−システインエチルエステルヒドロ
クロリド（18g、100mmol）が加えられ、混合物はアルゴ
ン雰囲気下で１晩加熱される。反応混合物はそれから、
減圧下で蒸発乾燥される。過剰のＬ−システインエチル
エステルヒドロクロリドを沈澱させるために、塩化メチ
レンが加えられる。溶液はそれからろ過され、ろ液は水
で２回洗浄されてから硫酸マグネシウムで乾燥されてろ
過され、減圧下で蒸発乾燥される。残留物がエタノール
とともに粉砕されて、結晶が得られる。
例８ ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−チアゾリジン−４′−ベンジルカル
ボキシレート） Ｌ−システインエチルエステルヒドロクロリドの代わり
にＬ−システインベンジルエステルヒドロクロリドが用
いられること以外は、例７で記述されるものと同様の手
順により合成される。
例９ ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−チアゾリジン−４′−アルキルカル
ボキシレート） Ｌ−システインエチルエステルヒドロクロリドの代わり
に異なるＬ−システインアルキルエステルヒドロクロリ
ド（たとえばＬ−システインヘキシルエステルヒドロク
ロリド）が用いられること以外は、例７で記述されるも
のと同様の手順により合成される。
例10 ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−オキサゾリジン−４′−エチルカル
ボキシレート） オキサゾリジン誘導体が、Ｌ−システインエチルエステ
ルヒドロクロリドの代わりにセリンエチルエステルヒド
ロクロリドを用いて調製されること以外は、例７で記述
されるものと同様の手順により合成される。
例11 ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−オキサゾリジン−４′−ベンジルカ
ルボキシレート） セリンエチルエステルヒドロクロリドの代わりにセリン
ベンジルエステルヒドロクロリドが用いられること以外
は、例10で記述されるものと同様の手順により合成され
る。
例12 ３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−17−スピロ−
２′−（１′,3′−オキサゾリジン−４′−アルキルカ
ルボキシレート） セリンエチルエステルヒドロクロリドの代わりに異なる
セリンアルキルエステルヒドロクロリド（たとえばセリ
ンヘキシルエステルヒドロクロリド）が用いられること
以外は、例10で記述されるものと同様の手順により合成
される。
例13 ３β−ヒドロキシメトキシ−５−アンドロステン−17−
オンアセテート THF（100ml）中のデヒドロエピアンドロステロン（2.88
g、10mmol）の溶液に、室温アルゴン雰囲気下で水素化
ナトリウム（11mmol、油中60％）が加えられる。すべて
の水素化ナトリウムが反応すると、酢酸クロロメチル
（触媒としてZnCl2を用いてホルムアルデヒド（または
その誘導体）および塩化アセチルから調製される）が加
えられ、混合物は数時間加熱される。放冷後、混合物は
水中に注がれ、酢酸エチルで抽出される。有機相はそれ
から水で洗浄され、乾燥、ろ過されてから蒸留乾固され
て、所望の化合物が得られる。
製薬的組成物の例 １つの局面において本発明は、望まれるように全身的
作用または局所的作用に対して化合物を十分に浸透させ
るのに十分な時間、DHEA（またはその類似体）製剤の、
皮膚または他の上皮組織への塗布を伴う。組成物は、ゲ
ル、クリーム、軟膏剤、ローション剤などとして適用さ
れてよく、また米国特許第3,742,951号、第3,797,494号
または第4,568,343号で記述されるようなデリバリーシ
ステムの使用を伴ってもよい。米国特許第5,064,654
号、第5,071,644号または第5,071,657号で記述されるよ
うな装置はまた、ステロイド吸収を容易にするために用
いられ得る。
本発明のすべての製薬的組成物は、当該技術で知られ
る適切な防腐剤を含んでよい。
次に示す限定されない例は、それぞれ典型的なクリー
ム、ローション剤、ゲルおよび軟膏剤の調製について記
述する。これらの賦形剤に加えて、当業者は、特定の皮
膚病学的必要性に適合させるために他の賦形剤を選択し
てもよい。
例14 典型的なローション剤は、DHEAを10％（W/W）、プロピ
レングリコールを15％、エタノールを70％、水を５％含
む。
例15 典型的なゲルは、DHEAを10％（W/W）、プロピレングリ
コールを５％、カーボマー940（Carbomer 940）（ビ
ー．エフ．グッドリッチ（B.F.Goodrich）によるカーボ
ポール940（Carbopol 940（登録商標）として入手可
能）を0.2％、水を40％、トリエタノールアミンを0.2
％、PPG−12−Buteh−16（ユニオン・カーバイド（Unio
n Carbide）によるユーコン液50（Ucon（登録商標）flu
id 50）として入手可能）を２％、ヒドロキシプロピル
を１％、エタノールを41.6％（95％エタノール−５％
水）含む。
例16 典型的な軟膏剤は、DHEAを10％（W/W）、プロピレング
リコールを13％、ペトロラタムを74％、グリセリルモノ
ステアレートを2.9％、ポリルパラベンを0.1％含む。
例17 典型的なクリームは、DHEAを10％（W/W）、プロピルパ
ラベンを0.2％、ラノリン油を５％、ゴマ油を7.5％、セ
チルアルコールを５％、グリセリルモノステアレートを
２％、トリエタノールアミンを１％、プロピレングリコ
ールを５％、カーボマー940（Carbomer 940（登録商
標））を0.1％、水を64.2％含む。
前述の例14〜例17の各々において、プロゲスチンおよ
び／またはエストロゲンが加えられてもよい。たとえ
ば、相当する分だけ水またはエタノールまたはペトロラ
タムを減少させて、17β−エストラジオールを0.005〜
0.02％および／または酢酸メドロキシプロゲステロンを
0.2〜2.0％加えてもよい。DHEAの浸透性は、用いられる
投薬量を減少するために様々な技術によって高められ得
る。活性化合物の浸透性を高める方法および組成物は、
たとえば米国特許第5,051,260号、第4,006,218号、第3,
551,554号、第3,472,931号、第4,568,343号、第3,989,8
16号および第4,405,616号において見いだされ得る。
本発明はその特別な具体例に関して記述されてきた
が、多くの他の変更および変形および他の使用法が当業
者に明らかとなるであろう。それゆえ、本発明はここで
は特定の開示だけでなく添付の請求の範囲によって限定
されることが好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 43/00 Ｃ０７Ｊ 43/00 (56)参考文献 特開 平３−209328（ＪＰ，Ａ) 米国特許4978532（ＵＳ，Ａ) 米国特許5047244（ＵＳ，Ａ) 米国特許4835147（ＵＳ，Ａ) 米国特許4496556（ＵＳ，Ａ) 米国特許4518595（ＵＳ，Ａ) 米国特許3661941（ＵＳ，Ａ) 英国特許1246639（ＧＢ，Ｂ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，84：119433 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏ ｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，ＶＯＬ．39，ＮＯ. ５，291−303 金沢大学十全医学会雑誌，ＶＯＬ. 79，ＮＯ．５，456−480 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔ ｉｏｎ，．ＶＯＬ．16，ＮＯ．10，1977 −1983 Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌｏ ｎｄｏｎ），ＶＯＬ．９，ＮＯ．６, 1099−1102 Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａ ｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ． Ｇｅ ｒ．），ＶＯＬ．319，ＮＯ．10，952− 953 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１, ３，647−649 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，ＶＯＬ．24，ＮＮＯ．３，303− 306 Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＶＯＬ58，Ｎ Ｏ．１−２−３，297−301 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェート、およびインビボで
    これらのうちのいずれかに変換される化合物からなる群
    から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物質
    からなる、膣萎縮を予防または治療するための医薬。
  2. 【請求項２】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェート、およびインビボで
    これらのうちのいずれかに変換される化合物からなる群
    から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物質
    からなる、性機能低下を予防または治療するための医
    薬。
  3. 【請求項３】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェート、およびインビボで
    これらのうちのいずれかに変換される化合物からなる群
    から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物質
    からなる、性力減退を予防または治療するための医薬。
  4. 【請求項４】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェート、およびインビボで
    これらのうちのいずれかに変換される化合物からなる群
    から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物質
    からなる、皮膚萎縮を予防または治療するための医薬。
  5. 【請求項５】減少したまたは不均衡な性ステロイド濃度
    を治療するための医薬であって、皮膚または粘膜の外部
    表面に対する経皮的デリバリーまたは粘膜を介するデリ
    バリーのための組成物からなり、 前記組成物は、デヒドロエピアンドロステロン、デヒド
    ロエピアンドロステロンスルフェート、およびインビボ
    でこれらのうちのいずれかに変換される化合物からなる
    群から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物
    質をその中に有する担体を含み、 前記前駆物質は組成物全体に対して少なくとも７重量％
    の濃度で存在し、 前記担体は、皮膚もしくは粘膜に適合しかつ前記皮膚も
    しくは粘膜を介する前記前駆物質の浸透を可能にし、前
    記皮膚もしくは粘膜の局所領域を介する前記前駆物質の
    本質的な浸透を可能にするのに十分な時間の間流出もし
    くは蒸発することなく、皮膚もしくは粘膜の局所領域に
    おいて前記前駆物質を維持するのに十分な粘度を有し、 前記皮膚もしくは粘膜を介する前記前駆物質の浸透は、
    ４〜13μg/lの前記前駆物質の血清濃度をもたらすのに
    十分なものであることを特徴とする、減少したまたは不
    均衡な性ステロイド濃度を治療するための医薬。
  6. 【請求項６】肥満症、心臓血管の病気、アテローム硬化
    症、乳癌、子宮内膜癌、筋肉質量の減少、糖尿病、エネ
    ルギー損失もしくは疲労、結合組織病、記憶損失、およ
    び閉経の症状からなる群から選択される徴候の予防また
    は治療のために用いられることを特徴とする、請求項５
    記載の医薬。
  7. 【請求項７】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェート、およびインビボで
    これらのうちのいずれかに変換される化合物からなる群
    から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物質
    をその中に有する担体を含み、前記前駆物質は全製薬的
    組成物に関して少なくとも７重量％の濃度で存在し、前
    記担体は、皮膚もしくは粘膜に適合しかつ前記皮膚もし
    くは粘膜を介する前記前駆物質の浸透を可能にし、前記
    皮膚もしくは粘膜の局所領域を介する前記前駆物質の本
    質的な浸透を可能にするのに十分な時間の間流出もしく
    は蒸発することなく、皮膚もしくは粘膜の局所領域にお
    いて前記前駆物質を維持するのに十分な粘度を有するこ
    とを特徴とする、経皮的デリバリーまたは粘膜を介する
    デリバリーのための製薬的組成物。
  8. 【請求項８】デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロ
    エピアンドロステロンスルフェートおよびインビボでこ
    れらのうちのいずれかに変換される類似体からなる群か
    ら選択される有効成分を連続的に配達するものであり、 皮膚への付着手段、前記有効成分のための受容体および
    使用者の皮膚に接触して前記有効成分を導くための手段
    を有し、 前記皮膚を介する前記有効成分の浸透が、４〜13μg/l
    の前記有効成分の血清濃度をもたらすのに十分なもので
    あることを特徴とする、経皮的パッチ。
  9. 【請求項９】DHEAおよびDHEA−Ｓからなる群から選択さ
    れる性ステロイド前駆物質からなる、骨粗しょう症を予
    防または治療するための医薬。
  10. 【請求項１０】DHEA、DHEA−Ｓ、およびインビボでこれ
    らのうちのいずれかに変換される化合物からなる群から
    選択される性ステロイド前駆物質からなる、尿失禁を予
    防または治療するための医薬。
  11. 【請求項１１】DHEA、DHEA−Ｓ、およびインビボでこれ
    らのうちのいずれかに変換される化合物からなる群から
    選択される性ステロイド前駆物質からなる、避妊のため
    の医薬。
  12. 【請求項１２】DHEA、DHEA−Ｓ、およびインビボでこれ
    らのうちのいずれかに変換される化合物からなる群から
    選択される薬剤からなる、卵巣癌を予防するための医
    薬。
  13. 【請求項１３】DHEA、DHEA−Ｓ、およびインビボでこれ
    らのうちのいずれかに変換される化合物からなる群から
    選択される性ステロイド前駆物質からなる、子宮癌を予
    防または治療するための医薬。
  14. 【請求項１４】皮膚または粘膜の外部表面に対する経皮
    的デリバリーまたは粘膜を介するデリバリーのための組
    成物からなり、 前記組成物は、デヒドロエピアンドロステロン、デヒド
    ロエピアンドロステロンスルフェート、およびインビボ
    でこれらのうちのいずれかに変換される化合物からなる
    群から選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆物
    質をその中に有する担体を含み、 前記前駆物質は組成物全体に対して少なくとも７重量％
    の濃度で存在し、 前記担体は、皮膚もしくは粘膜に適合しかつ前記皮膚も
    しくは粘膜を介する前記前駆物質の浸透を可能にし、前
    記皮膚もしくは粘膜の局所領域を介する前記前駆物質の
    本質的な浸透を可能にするのに十分な時間の間流出もし
    くは蒸発することなく、皮膚もしくは粘膜の局所領域に
    おいて前記前駆物質を維持するのに十分な粘度を有し、 前記皮膚もしくは粘膜を介する前記前駆物質の浸透は、
    ４〜13μg/lの前記前駆物質の血清濃度をもたらすのに
    十分なものであることを特徴とする、製薬的組成物。
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