NO314656B1

NO314656B1 - Anvendelse av DHEA til forebygging og/eller behandling av hudatrofi

Info

Publication number: NO314656B1
Application number: NO20003549A
Authority: NO
Inventors: Fernand Labrie
Original assignee: Endorech Inc
Priority date: 1993-01-19
Filing date: 2000-07-10
Publication date: 2003-04-28
Also published as: CN1100541C; NZ512334A; NO314067B1; NO952417D0; HU228385B1; DE69434697T2; FI953017A; JPH08505629A; SK77995A3; SK286051B6; NO315690B1; NO20003546L; WO1994016709A3; FI953017A0; US5854229A; PT1382340E; ATE275957T1; AU5855794A; CZ297860B6; HUT73241A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S) eller forbindelser omdannet in vivo til en av dem for å forhindre og/eller behandle hudatrofi.

Primater er unike ved at de har binyrer som utskiller store mengder av forløperen steroid dehydroepiandrosteron (DHEA) og spesielt DHEA-sulfat (DHEA-S), som blir omdannet til androstendion (D4-dion) eller androsten-diol (D<5->diol) og deretter til potente androgener og østrogener i perifere vev (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41:1-17,1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, eds), JB Lippincott, Philadelphia PA, s. 193-200,1985). DHEA-S, det viktigste steroidet til stede i blodet til både menn og kvinner blir omdannet til DHEA og D5-diol i perifere vev og opprettholder derfor nær korrelasjon mellom konsentrasjonen av disse tre steroidene i blodet (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41:1-17, 1985). Avhengig av de relative aktivitetene til 17b-hydroksysteroiddehydrogenase (17b-HSD), aromatase og 5a-reduktase, DHEA eller derivatene derav vil de fortrinnsvis bli omdannet til androgener og/eller østrogener.

Lave serumverdier av DHEA og DHEA-S ved fødselen vedvarer opp til 6 års alderen. Vanligvis, i løpet av det 7. året, øker serumnivåene av disse to steroidene og fortsetter å øke helt til 16 års alderen i både gutter og piker (Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555, 1984). En ytterligere økning ses deretter i hannkjønn som vanligvis når maksimale nivåer mellom 20 og 24 års alderen. I kvinner er det vanligvis ingen ytterligere økning etter 16 års alderen. DHEA og DHEA-S blir redusert med alderen i både menn og kvinner (Vermeulen og Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7:1-10,1976; Vermeulen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54:187-191, 1982). Ved 70 års alderen er serum DHEA-S nivåene omtrent 20% i forhold til deres toppverdier, mens de blir redusert med opp til 95% innen en alder på 85 til 90 år (Migeon et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17:1051-1062,1957). 70% til 95% reduksjon i dannelsen av DHEA-S i binyrene i løpet av elding resulterer i en dramatisk reduksjon i dannelse av androgener og østrogener i perifere målvev og resulterer derfor i en markert reduksjon i biokjemiske og cellulære funksjoner som blir indusert av kjønnssteroidene.

I tillegg til reduksjon DHEA-S dannelsen er det i menn oppdaget en progressiv reduksjon i konsentrasjon av testosteron i spermievenen (Giusti et al., Exp. Gerontol. 10:241-245,1975) samt i plasma (Lewis et al., Acta Endocrionol. 82:444-448,1976; Zumoff et al., J. Clin. Endocr. metab. 54:534-538, 1982) etter 60-70 års alderen. Slike data har vært kontroversielle (Nieschlag et al., J. Clim. Endocr. metab. 55: 676-681, 1982). I postmenopausale kvinner er serum testosteronnivåene lavere enn i løpet av formeringsdyktig alder (Forest MG, Physiological changes in circulating androgenes, in Androgenes in Childhood (Forest MG, ed), Larger Basel, s. 104-129, 1989).

Huden er et viktig område for dannelsen av kjønnssteroid og funksjonen derav er kjent for å bli regulert av kjønnssteroidene. Kjønssteroidene kan virke direkte i huden eller kan stimulere veksthormon og prolaktinsekresjonen til anterior hypofysekjertelen. Hudatrofi er kjent for å oppstå ved mangel på veksthormon, sannsynligvis på grunn av en sekundær reduksjon i insulin-Iignende vekstfaktor (IGF-1) sekresjon. Serumveksthormon (GH) og insulin-Iignende vekstfaktor (IGF-1) nivåene er kjent for å bli redusert i eldre menn og kvinner.

DHEA er blitt foreslått også å ha fordelaktige virkninger ved fedme, diabetes, athero-sklerose, kjemisk indusert bryst-, hud- og tarm- (forhindring) cancer, autoimmune sykdommer, utmattethet, tap av muskelmasse, bindevevssykdommer, elding og en lang levetid (Orebtreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551-555, 1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sei. 521: 260-273,1988, Gordon et al., Adv. Enzyme Regul. 26:355-383,1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391-423,1988; Barrett-Connor et al., New Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986).

US-PS 4.496.556 beskriver anvendelse av DHEA eller derivater derav for å behandle hudtørrhet ved topisk administrering. Bare lokal virkning på sebaceøse kjertler ble beskrevet og ingen systemisk virkning ble observert.

US-PS 4.542.129 beskriver en topisk sammensetning for behandling av tørr hud i en pasient som omfatter kombinasjonen av DHEA og/eller derivater, et keratolytisk middel og en ikke-toksisk dermatologisk akseptabel bærer.

Et problem ved anvendelse av DHEA i mennesker er at høye doser er nødvendig sannsynligvis på grunn av at en større andel av forbindelsen blir nedbrutt i leveren før den når blodstrømmen etter oral administrering. Det er kjent at leveringseffektiviteten av noen medikamenter kan bli forbedret ved anvendelse av visse farmakologiske inaktive derivater som blir, ifølge in vivo enzymatiske eller spontane reaksjoner, overført til aktive medikamenter (se generelt H. Bundgaard, Design og application og prodrugs. I en lærebok, Drug Design and Development utgitt av P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers. GmfH, Chur, Switzerland, 1991, s. 113-191). For eksempel beskriver Druzgala et al., J. Steroid Biochem. molec. Biol. 38, 149-154,1991 promedikamenter av glukokortikoider. Bodor et el. i US-PS 4.213.978 og i tysk patentsøknad publikasjonnr. DE 29 48 733 beskrives anvendelse av tiazolidinderivater av progesteron som topiske medikamenter. Perkutan absorpsjon av promedikamentderivater av østrogener og progestiner er rapportert av Friend DR i Critical Reviews in Therapeutic Frug Carrier Systems, vol. 7 (2), s. 149-186,1990. Informasjon angående perkutan absorpsjon av medikamenter kan også finnes i Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch og G. Stuttgen, eds.), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, s. 896.

Noen estere av DHEA i posisjon 3 er allerede beskrevet i litteraturen (Riva et al., J. Org. Chem. 54; 3161-4,1989; Parish and Chistrakorn, Synth. Commun. 15:393-9,1985; Rom Patent No RO 66924B; Jarosz and Zamojski, Tetrahedron 38:1453-6,1982; Heublin et al., Z. Chem. 22: 178,1982; German Patent Application No DE 2534911; Khaidem et al., Indian J. Chem. Sect. B, 27B: 850-1, 1988; Pettit et al., J. Org. Chem. 52: 3573-8,1987; hanson og Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 647-649,1985); European Patent Application No 84-105741; Heublein et al., Acta Polym., 35: 673-7. 1984; Seevers et al., J. Med. Chem., 25:1500-3,1982; Yamashita og Kurosawa, Agric. Biol. Chem., 39:2243-4,1975; Japan Patent Application JP 50005372; Pohlmann et al., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13:243-54,1971.

Alkansulfonater av DHEA er beskrevet som inhibitorer av glukose-6-fosfatdehydro-genaseaktivitet i J.Pharm. Sei. 73:1643-5,1984.

IGB-PS 1246639 og Sør-Afrikansk patentsøknad nr. ZA 6806112 beskrives DHEA estere for behandling av henholdsvis post og premenopausetachycardia og hodepine og klimateriske problemer.

Leszczynski et al., i Biochem. Biophys. Acta, 1014:90-7,1989; idem: 1083: 12-28, 1991 har beskrevet forestring av DHEA i blodplasma og Katz et al., i MCF-7 cellelinje i J. Steroid Biochem, 26: 687-92,1987.

Etylkarbonat av DHEA er rapportert av Weisz og Agocs i Arch. Pharm (Weinheim, Ger), 319:952-3, 1986.

Noen halogenoestere av DHEA er beskrevet av Challis og Heap i J. Chromatogr. 50: 228-238,1970 og av Pinelly og Nair i J. Chromatogr. 43: 223-228,1969.

Til tross for at DHEA er blitt foreslått å være involvert i forskjellige biologiske funksjoner, har dets farmasøytiske anvendelse som et terapeutisk eller profylaktisk middel hvert relativt begrenset. Rollen ved forebygging, redusering eller til og med reversering av forløpet av visse sykdommer har ikke før vært fullstendig forstått.

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en effektiv mengde av minst én kjønns-steroidforløper valgt fra gruppen bestående av dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteronsulfat og in v/vø-hydrolyserbare estere, etere, oksazolidin og tiazolidinderivater derav, som in vivo omdannes til DHEA og DHEA-S, som vist ved formelen:

hvor R<3> er hydroksy eller sulfat, hvor Re kan være etyl, hexyl eller benzyl, og hvor Z er oksygen eller svovel, hvor nevnte effektive mengde er med eller uten farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærer, for fremstiling av et medikament for forebygging eller behandling av hudatrofi. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av en effektiv mengde av DHEA som vist ved formelen

hvor substituentene i 3-posisjon er modifisert med hvilken som helst ester av svovelsyre (eller salter derav), maursyre, eddiksyre, benzosyre, smørsyre, dekansyren, etansyre, fu-

ronsyre, heptansyre, isokapronsyre, undekansyre, undecylensyre, palmitinsyre, fenylpropionsyre, pivalinsyre, propionsyre, valerinsyre, karbonsyre (fortrinnsvis etylkarbonat eller benzylkarbonat), for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av hudatrofi.

Det er en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe enkle og effektive metoder for systemisk levering av kjønnssteroid forløpere så som dehydroepiandiosteron, dehydropiandrosteronsulfat og analoger som blir omdannet in vivo til enten DHEA eller DHEA-S.

Oppfinnelsen tilveiebringer en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av redusert eller ubalanserte konsentrasjoner av kjønnsteroider omfattende påføring av en effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning for perkutan eller transmukosal levering til en ytre overflate av huden eller slimhinne til en pasient som trenger slik behandling, i det nevnte farmasøytiske sammensetning omfatter en bærer hvor det er løst opp deri minst en kjønnsteroidforløper valgt fra gruppen bestående av dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteronsulfat og forbindelser omdannet in vivo til hvilken som helst av det foregående, idet nevnte forløper kan være tilstede i en konsentrasjon på minst 7 vektprosent i forhold til den totale farmasøytiske sammensetningen, og nevnte bærer er kompatibel med huden eller slimhinnen og muliggjør penetrering av nevnte forløper gjennom nevnte hud eller slimhinne, idet nevnte bærer har tilstrekkelig viskositet for å opprettholde nevnte forløper på et lokalisert område av huden eller slimhinnen, uten renning eller avdampning, i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre vesentlig penetrering av nevnte forløper gjennom nevnte lokaliserte område av nevnte hud eller slimhinne.

Den tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningen for perkutan eller transmukosal levering av nevnte farmasøytiske sammensetning omfattende en bærer hvor det er oppløst deri minst en kjønnsteroidforløper valgt fra gruppen bestående av dehydroepiandroateron, dehydroepiandrosteronsulfat, og forbindelser omdannet in vivo til en av de foregående, i det nevnte forløper kan være tilstede i en konsentrasjon på minst 7 vektprosent relativ til den totale farmasøytiske sammensetningen, og nevnte bærer er kompatibel med huden eller slimhinnen og muliggjør penetrering av nevnte forløper gjennom nevnte hud eller slimhinne, idet nevnte bærer har tilstrekkelig viskositet for å opprettholde nevnte forløper på et lokalisert område av huden eller slimhinnen, uten renning eller avdampning, i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre vesentlig penetrering av nevnte forløper gjennom det lokaliserte område av nevnte hud eller slimhinne.

BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 viser histologi til huden av hannrotter etter 3 og 6 måneders behandling med DHEA gitt ved topisk applikasjon i et område på 2 x 2 cm på dorsal hud. Liten til moderat hypertrofi og hyperplasi av sebaceus-kjertler i dorsal (b) og (c); samt i ventral (e) og (f) hud av intakt behandlede rotter i 3 måneder (b) og (e) og 6 måneder (c) og (f) sammenlignet med intakte kontroller (a) og (d). Distensjon av kanaler (D). Figur 2 viser histologi til hud fra hannrotter etter 3 og 6 måneder med behandling med DHEA gitt ved topisk applikasjon i et område på 2 x 2 cm på dorsal hud. En viss til moderat hyperplasi av sebaceus-kjertler i dorsal (b) og (c); samt i ventral (e) og (f) hud av kastrerte rotter behandlet i 3 måneder (b) og (e) og 6 måneder (c) og (f). Sammenlign med kastrerte kontroller (a) og (d). Merk distensjonen av kanalene (D) og økning i antall acini (A) pr hårfollikkel. Forstørrelse x 100. Figur 3 virkning av behandling med DHEA på dorsal hud dermis (område med topisk applikasjon av DHEA) i hannkastrerte rotter etter 3 (c) og 6 måneder (d) og (f). Kastrerte ubehandlede rotter ble anvendt som kontroller (a), (b) og (c). Økning i tykkelse og cellularitet av dermis i behandlede rotter (c), (d) og (f), a, b, c, d: forstørrelse x 100; e, f: forstørrelse x 500. Figurene 1-3 ovenfor illustrerer en topisk applikasjon av DHEA på dorsal hud som fører til en øket tykkelse og cellularitet av dermis, en virkning som forebygger eller behandler hudatrofi (en tilstand merket inter alia ved tap av collagenbindevev). Virkningene av DHEA er også synlige på størrelsen av sebaceus-kjertler som antas å bli stimulert av androgene forbindelser produsert fra DHEA som en forløper.

Som det fremgår av figurene 1 og 2 fører topisk applikasjon av DHEA (30 mg i 50% etanol/50% propylenglykol) i 3 eller 6 måneder på et område 2 x 2 cm på dorsal hud til en viss til moderat hypertrofi og hyperplasi av sebaceus kjertler i både dorsal og ventrale hudområder og indikerer følgelig en generalisert effekt av denne behandlingen på huden. Denne effekten sees i både intakte og kastrerte dyr hvor den markerte atrofien etter kastrering blir fullstendig forhindret ved DHEA-behandling. En slik reduksjon i størrelse av sebaceus-kjertler etter kastrering kan bli sammenlignet med atrofi som oppstår ved elding.

Som illustrert i fig. 3 blir virkningen av DHEA ledsaget av en betydelig økning i tykkelse og cellularitet av dermis i både intakte og kastrerte dyr. På grunn av at collagen er en viktig komponent i huddermis, indikerer foreliggende data at korreksjon av hudatrofi kan bli oppnådd, i det minste delvis, ved øket dannelse av collagenøst vev.

Til valgte pasienter som kan dra fordel av behandlingene beskrevet heri kan serumnivåene av DHEA og betabolitene derav bli målt som beskrevet av Belanger et al. i Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normal and Neoplastic Tissues (H Bradlow, L. Castagnetta, S d'Aquino, L. Gogliotti, eds) Ann. N.Y. Acad. Sei. 586:93-100,1990; haning et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088,1991. Se også Labrie et al., Endocrinology 123,1412-1417,1988. Serum IGF-1 nivåene kan bli målt som beskrevet av (Furlanetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648,1977). I henhold til oppfinnelsen når DHEA mangel er bestemt, blir DHEA eller analoger derav fortrinnsvis administrert ved en dosering som er tilstrekkelig for å forårsake og opprettholde serum DHEA konsentrasjon mellom 4 og 10 ug pr liter, spesielt mellom 4 og 7 ug pr liter. Høyere konsentrasjoner er ønskelig i visse indikasjoner som angitt nedenfor.

I noen foretrukne utførelsesformer er serumkonsentrasjonen mellom 5 og 7 eller mellom 6 og 7 ug pr liter. For befruktningshindring eller for å forhindre ovarie- eller uterincancer, er konsentrasjoner på opptil 13 jj,g pr liter (for eksempel mellom 7 og 13) foretrukket. Foretrukne doseringer angitt heri kan bli øket etter behov for å oppnå disse høyere serumkonsentrasjonene, for eksempel med en faktor på omtrent 30% med variasjoner for individuell pasientrespons registrert av behandlende lege. Når DHEA blir administrert ifølge den foretrukne perkutane eller transmukosale teknikken, er det blitt oppdaget at DHEA blir meget effektivt absorbert i blodet for å øke serumnivåene. For eksempel når en glaxal krem, inneholdende glaxal base som en bærer (tilgjengelig fra Glaxal Canada Limited) og 10 vektprosent DHEA av den totale sammensetningen, blir påført to ganger daglig til en 100 cm<2> overflate av abdominalområdet i en mengde som tilveiebringer 100 milligram av aktiv ingrediens (for eksempel DHEA), vil en typisk pasient sannsynligvis reagere med en økning i serum DHEA konsentrasjon på omtrent 0,7 mikrogram pr liter pr 50 kg kroppsvekt. Den leverte doseringen kan bli øket eller redusert på kjent måte ved å endre beliggenheten hvorved lotionen eller salven blir påført, ved å endre størrelsen på overflateområdet som blir påført, ved å endre konsentrasjonen av den aktive ingrediensen, eller ved å endre bæreren. For eksempel vil økning av overflatearealet normalt øke doseringen av den aktive ingrediensen som blir levert dersom konsentrasjonen av den aktive ingrediensen forblir konstant. På samme måte øker doseringen som blir levert med økende konsentrasjon av aktivt ingrediens i leveringsbasen, og reduseres med redusert konsentrasjon. Dosering levert inn i blod-strømmen varierer også på kjent måte med hensyn på kroppsregion hvorpå det transdermale penetreringssystemet blir påført til huden. Utskiftning av bæreren kan også endre leveringsdoseringen på kjent måte. Serum DHEA konsentrasjonen blir fortrinnsvis målt før behandlingen begynner og en dosering blir valgt for å hurtig øke serum DHEA-konsentrasjonen til det foretrukne målområdet mellom 4 og 10 ug pr liter eller 7 til 13 ug pr liter for høyere doseringsindikasjoner angitt ovenfor. Deretter blir pasienten registrert både symptomatologisk og ifølge DHEA konsentrasjon for å verifisere at den ønskede serumkonsentrasjonsmålet og symptomatisk lindring er blitt oppnådd. DHEA blir deretter opprettholdt ved en konstant konsentrasjon i sirkulasjonen. For en typisk postmenopausal pasient er denne doseringen ekvivalent med applikasjon av 400 mg aktiv forløper, som del av en 10% sammensetning i glaxal, til et 400 cm<2> område av abdomen to ganger daglig pr 50 kg kroppsvekt. Dersom oral administrering blir valgt kan 800 mg bli administrert to ganger daglig pr 50 kg kroppsvekt.

I henhold til oppfinnelsen blir DHEA, DHEA-S og/eller forbindelser omdannet i en av disse in vivo anvendt for behandling og/eller forebygging av atrofi av hud. I tillegg kan andre tilstander relatert til redusert utskillelse av DHEA fra binyrene i løpet av aldring og som reagerer overfor DHEA terapi behandles mer effektivt med transdermalt levert DHEA, DHEA-S (eller analoger) ifølge oppfinnelsen. Tilstander som ventes å reagere overfor behandlinger heri, kan bli diagnostisert på konvensjonelle måter.

Tap av collagen eller bindevev i hud er ofte ledsaget aldring, spesielt hos personer over 50 år. Dette kan sees ved rynking hud og/eller lav elastisitet.

Hudstatus kan vurderes ved visuell inspeksjon, palpering og med større nøyaktighet, ved punchbioposi og standard histologisk undersøkelse.

Kjønnssteoidforløperen anvendt i oppfinnelsen kan bli administrert med eller uten ytterligere bærer eller fortynningsmiddel ved hjelp av oral vei, men krever en ytterligere bærer eller et fortynningsmiddel når administrert ved foretrukket perkutan eller tranmukosal vei. I en farmasøytisk sammensetning for oral administrering er DHEA eller annen forløper fortrinnsvis til stede i en konsentrasjon mellom 5 og 98 vektprosent relativt til totalvekten av sammensetningen, mer foretrukket er mellom 50 og 98%, spesielt mellom 80 og 98%. Dersom østrogen så som østradiol er til stede, utgjør konsentrasjonen fortrinnsvis fra 0,04 til 0,4 vektprosent. En enkelt forløper så som DHEA kan være det eneste aktive ingredienset, eller alternativt, en mengde forløpere og/eller analoger derav kan bli anvendt (for eksempel en kombinasjon av DHEA og DHEA-S, eller en kombinasjon av to eller flere forbindelser omdannet in vivo til DHEA eller DHEA-S, eller en kombinasjon av DHEA og en eller flere analoger derav som blir omdannet til DHEA in vivo osv. Når en kombinasjon blir anvendt, bør den totale doseringen av summen av alle forløperne være lik doseringsområdet sitert ovenfor for DHEA anvendt alene, med hensiktsmessig justering for forskjellige molekylvekter av DHEA-analoger så som DHEA-estere og deres omdanningsrater til DHEA. Dersom en DHEA-ester blir anvendt i stedenfor DHEA, bør doseringen økes med en multippel ekvivalent til forholdet mellom molekylvekten til DHEA esteren og molekylvekten til DHEA. Blodnivået av DHEA er det endelige kriteriet for adekvat dosering som tar hensyn til individuell variasjon i absorpsjon og metabolisme.

Behandlende lege, spesielt ved begynnende behandling, registrerer pasientens totale respons og serumnivåer av både østrogen og DHEA (sammenlignet med foretrukket serumkonsentrasjoner diskutert ovenfor), og registrerer pasientens totale respons til behandling, med justering av doseringer etter behov, hvor en gitt pasients metabolisme eller reaksjon overfor behandling er atypisk. En metode vil være å begynne behandlingen med DHEA eller analoger derav alene og å tilsette østrogen bare dersom østrogenblodnivåene forblir for lave. Mange pasienter kan bli behandlet med forløperne ifølge oppfinnelsen uten ytterligere østrogen.

Behandling i henhold til oppfinnelsen er egnet for ubegrenset tid. Med unntagelse for indikasjonene med høyere dosering angitt ovenfor er det ventet at DHEA behandlingen vil holde DHEA-nivåene innenfor et område som er lik det som oppstår naturlig i kvinner før menopausen (serumkonsentrasjon mellom 4 og 10 ug pr liter), eller naturlig i yngre voksne menn (serumkonsentrasjon mellom 4 og 10 ug pr liter). Uønskede bivirkninger fra vedvarende DHEA behandling ventes å være enten minimal eller ikke-eksisterende. Unngåelse av bivirkningene fra vedvarende østrogenanvendelse kan oppnås ved hjelp av metoder som allerede er kjent innenfor fagområdet, for eksempel ved avbrutt (eller noen tilfeller kontinuerlig) administrering av et progestin (for eksempel metoksy-progesteronacetat) i en daglig oral dose på 2 til 10 mg.

For å lette kombinasjonsterapiaspektet ifølge oppfinnelsen, for en hvilken som helst in-dikasjon angitt heri, vedrører oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger som innbefatter både østrogen og den andre aktive forbindelsen (forløperen) i en enkelt sammensetning for samtidig administrering. Sammensetningen kan være egnet for administrering på en hvilken som helst vanlig måte inkludert, men ikke begrenset til, oral administrering, subkutan injeksjon eller intramuskulær injeksjon.

Søkeren har oppdaget at administrering av DHEA kan anvendes for behandling og/eller forebygging av, og forbedringer i den totale balansen av sirkulerende kjønnssteroider, inkludert østrogener og androgener. Det antas at tidligere teknikk har foreslått at disse betingelsene reagerer overfor DHEA-behandling. Det antas at DHEA, DHEA-S eller en forbindelse omdannet in vivo til en av disse kan være nyttig for behandling av hver av disse forstyrrelsene.

Metoder ifølge tidligere teknikk for systemisk administrasjon av DHEA har innbefattet oral administrering og administrering ved injeksjon. På grunn av at DHEA-behandlinger ofte har forlenget og ubestemt varighet, er gjentatt levering ved injeksjon meget uhensiktsmessig. Oral administrering har vist seg å være relativt ineffektivt på grunn av at oralt administrert DHEA først går til leveren hvor en stor prosentandel blir forhindret fra å gå inn i den generelle sirkulasjonen ved lokal degradering.

Det har nylig blitt observert at DHEA meget effektivt blir absorbert systemisk i både hankjønn og hunkjønn etter applikasjon på hud eller slimhinne (for eksempel buccal, vaginal eller rektal slimhinne). Det er oppdaget heri at terapeutisk effektive doser av DHEA kan bli administrert perkutant eller transmukosalt og dermed unngå en første passering av steroidet gjennom leveren som et resultat av oral administrering og ytterligere unngåelse av ubehaget og uhensiktsmessigheten ved å administrere DHEA ved injeksjon.

Når DHEA, DHEA-S eller analoge forbindelser omdannet til DHEA eller DHEA-S in vivo er formulert for transdermal penetrering, kan et hvilket som helst antall av typegj enkj ente transdermale penetreringssystemer bli anvendt. For eksempel kan DHEA bli preparert som en del av en salve, en lotion, en gel eller en krem for påføring på pasientens hud. Den aktive ingrediensen kan være tilstede ved fra 7 til 20 vektprosent relativt til den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen, fortrinnsvis mellom 8 og 12%. Alternativt kan den aktive ingrediensen bli plassert i et transdermalt plaster som har strukturer kjent innenfor fagområdet, for eksempel, strukturer så som de som er beskrevet i EP patent nr. 0279982.

Når formulert som en salve, en lotion, en gel eller en krem eller lignende, blir den aktive forbindelsen blandet sammen med en egnet bærer som er kompatibel med human hud eller slimhinne og som forsterker den transdermale penetreringen av forbindelsen gjennom huden eller slimhinnen. Egnede bærere er kjent innenfor fagområdet og innbefatter, men er ikke begrenset til, Klucel HF og Glaxal base. Noen er kommersielt tilgjengelige, for eksempel Glaxal base tilgjengelig fra Glaxal Canada Limited Company. Andre egnede bærere finnes i Koller og Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987. Bæreren er fortrinnsvis en hvor de aktive ingrediensene er oppløselige ved romtemperatur ved konsentrasjonen av den aktive ingrediensen som blir anvendt. Bæreren bær ha tilstrekkelig viskositet for å opprettholde forløperen på et lokalisert område av huden eller slimhinnen hvor sammensetningen er blitt påført, uten å renne eller avdampe i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre vesentlig penetrering av forløperen gjennom det lokaliserte området av huden eller slimhinnen og inn i blodstrømmen hvor den vil forårsake en målbar og ønsket økning i serum DHEA-konsentrasjon. Bæreren er vanligvis en blanding av flere komponenter, for eksempel farmasøytiske akseptable oppløsningsmidler og et fortykningsmiddel. En blanding av organiske og uorganiske oppløsningsmidler kan behjelpe hydrofilisk og lipofilisk opplø-selighet, for eksempel vann og en alkohol så som etanol.

Bæreren er fortrinnsvis, dersom formulert som 10% DHEA og 90% bærer (i vekt) og påført to ganger daglig i en mengde som tilveiebringer 100 mg DHEA til abdominalområdet og vil forhøye serumkonsentrasjonen til DHEA hos en vanlig pasient med minst 0,35 ug pr liter pr 50 kg kroppsvekt. Som tidligere nevnt tilveiebringer en Glaxal base når anvendt som bærer under disse betingelsene en forhøyning av serum DHEA-konsentrasjonen på omtrent 0,7 ug pr liter pr 50 kg kroppsvekt.

Bæreren kan også innbefatte forskjellige additiver som vanligvis blir anvendt i salver og lotion, og som er velkjente innen det kosmetiske og medisinske området. For eksempel kan flagrancer, antioksydeirngsmidler, parfymer, geldannende midler, fortykningsmidler så som karboksymetylcellulose, overflateaktive midler, stabiliseringsmidler, bløtgjørende midler, fargemidler og andre lignende midler, være til stede. Når anvendt for å behandle systemiske sykdommer bør applikasjonsstedet på huden bli forandret for å unngå for stor lokal konsentrering av steroidene og mulig overstimulering av huden og sebaceøse kjertler ved androgene metabolitter av DHEA. Forløperen kan også i noen tilfeller bli administrert oralt, og kan bli formulert med konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, for eksempel spraytørket laktose og magnesiumstearat til tabletter eller kapsler for oral administrering ved konsentrasjoner som tilveiebringer en enkel dosering i et område fra 0,25 til 2,5 gram pr dag pr 50 kg kroppsvekt.

Den aktive forbindelsen kan bli dannet til tabletter eller dragékjemer ved at de blir blandet med fast stoff, pulverformige bærerforbindelser, så som natriumsitrat, kalsium-karbonat eller dikalsiumfosfat og bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, gelatin eller cellulosederivater, muligens ved tilsetning av smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, "Carbowax" eller polyetylenglykol. Selvfølgelig kan smaksforbedrende forbindelser bli tilsatt ved orale administreringsformer.

Som ytterligere former kan man anvende pluggkapsler, for eksempel av hard gelatin, samt lukkede bløtgelatinkapsler omfattende et bløtgjørende eller plastifiserende middel, for eksempel glyserin. Pluggkapslene inneholder den aktive ingrediensen fortrinnsvis i form av granulat, for eksempel blandet med fyllstoffer, så som laktose, sakkarose, mannitol, stivelser, så som potetstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller sterkt dispergerte siliske syrer. I bløtgelatinkapsler er den aktive forbindelsen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, så som vegetabilske oljer eller flytende polyetylenglykoler.

Konsentrasjonen av den aktive ingrediensen i salven, kremen, gelen eller lotionen kan være fra omtrent 7 til 20%, eller mellom 8 og 12% eller 10% (i vekt relativt til totalvekten av lotionen, kremen, gelen eller salven). Innenfor disse områdene fører høyere konsentrasjoner til at det er mulig å oppnå en egnet dosering når lotionen, salven, gelen eller kremen påføres til et mindre overflateareal av huden enn det som vil være mulig ved lavere konsentrasjoner, og muliggjør større valgmulighet når det gjelder hvilke kroppsdeler salven eller lotionen skal påføres. For eksempel er det velkjent innenfor fagområdet at en forbindelse med evne for transdermal penetrering normalt penetrerer mer effektivt ved noen steder i kroppen enn på andre. For eksempel er penetrering meget effektiv på forarmen og betraktelig mindre effektivt på håndbaken.

Lotion, salver, geler eller kremer bør smøres godt inn i huden, slik at et overskudd ikke er synlig, og huden bør ikke vaskes i denne regionen inntil det meste av den transdermale penetreringen er fullført, fortrinnsvis etter minst 15 minutter, mest foretrukket minst 30 minutter.

Et transdermalt plaster kan bli anvendt for å levere forløperen i henhold til kjente teknikker. Det settes vanligvis på i lengre tid, for eksempel i 1 til 4 dager, men skaper vanligvis kontakt for den aktive ingrediensen til et mindre overflateareal som muliggjør en langsom og konstant levering av den aktive ingrediensen.

Et antall transdermale medikamentleveringssystemer som er blitt utviklet, og som er i bruk, er egnede for levering av den aktive ingrediensen ifølge foreliggende oppfinnelse. Frigjøringsraten blir vanligvis kontrollert ved en matrisediffusjon, eller ved passering av den aktive ingrediensen gjennom en kontrollerende membran.

Mekaniske aspekter ved transdermale innretninger er velkjent innenfor fagområdet og er for eksempel beskrevet i US-PS 5.162.037,5.154.922,5.135.480,4.666.441,4.624.655, 3.742.951,3.797.444,4.568.343,5.064.654,5.071.644, 5.071.657, og beskrivelsene er inkorporert heri som referanser. Ytterligere bakgrunn er gitt i europeisk patent 0279982 og GB-PS 2185187.

Innretningen kan være hvilke som helst av de generelle typene kjent innenfor fagområdet, inkludert adhesivmatrise og reservoartype transdermale leveringsinnretninger. Innretningen kan innbefatte medikamentinneholdende matriser som inkorporerer fibere som absorberer den aktive ingrediensen og/eller bæreren. I en reservoartype innretning kan reservoaret bli definert av en polymermembran som er impermeabel for bæreren og for den aktive ingrediensen.

I en transdermal innretning vil selve innretningen opprettholde den aktive ingrediensen i kontakt med den ønskede lokaliserte hudoverflaten. I en slik innretning er viskositeten til bæreren for aktivt ingrediens av mindre viktighet enn når det gjelder en krem eller en gel. Et oppløsningsmiddelsystem for en transdermal innretning kan for eksempel innbefatte oleinsyre, lineært alkohollaktat og dipropylenglykol, og andre oppløsningsmiddelsystemer som er kjent innenfor fagområdet. Den aktive ingrediensen kan bli løst opp eller suspendert i bæreren.

For kobling til huden kan et transdermalt plaster bli plassert på et kirurgisk adhesiv limband som har et hull stemplet inn i midten. Adhesivet blir fortrinnsvis dekket av en frigjøringsbekledning for å beskytte det før anvendelse. Vanlige materialer egnede for frigjøring innbefatter polyetylen og polyetylenbelagt papir, og fortrinnsvis silikonbelagt for å lette fjerningen derav. For påføring av innretningen blir frigjøringsbekledningen tatt bort og adhesivet påført pasientens hud. I US-PS 5.13S.480 beskirver Bannon et al. en alternativ innretning som har et ikke-adhesivmiddel for festing av innretningen til huden (og er inkorporert heri som referanse).

Med unntagelse av indikasjoner med høyere dosering, er målserumkonsentrasjonen av DHEA sammenlignbar uansett om kjønnsteroidforløperen blir anvendt som en del av en kombinasjonsterapi for behandling av menopause eller blir anvendt (alene eller i kombinasjon med østrogen og/eller progestin) for behandling av hudnedbrytning, vaginal atrofi, urin inkontinens, uterincancer, ovariecancer, osteoporose, hypogonadisme eller redusert libido eller for behandling av forskjellige tilstander relatert til redusert sekresjon av DHEA fra binyrene. Det er angitt at dosering av DHEA, DHEA-S eller en hvilken som helst analog diskutert heri, alle kan bli korrelert med en målserum-konsentrasjon av DHEA på grunn av at alle blir omdannet in vivo, enten direkte eller indirekte, til DHEA.

Perkutane eller transmukosale leveringssystemer kan også bli anvendt som et nytt og forbedret leveringssystem for å forhindre og/eller behandle osteoporose eller andre sykdommer som reagerer positivt på behandling med DHEA. Ønskede målserumnivåer for disse sistnevnte formålene er også de samme som angitt ovenfor.

DHEA anvendt for perkutan eller transmukosal applikasjon kan være i form av fri alkohol eller av et eller flere av derivatene, for eksempel valerat, benzoat, acetat, enanthat og fettesterderivater. Levering av DHEA eller analogene derav gjennom huden er en akseptabel, komfortabel og ikke-invasiv måte for administrering av en slik forbindelse. Mave-tarm irritasjon og degradering av forbindelsen og toksikologiske problemer forårsaket av passering gjennom leveren før den når generell sirkulasjon, unngås også.

På grunn av at DHEA er en naturlig kilde for androgener (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: Cl 13-C118,1991) og sekresjon av denne forbindelsen betydelig reduseres i løpet av aldring, vil erstatningen ha minimale uønskede bivirkninger.

EKSEMPLER PÅ NOEN DERIVATER

Derivater av DHEA eller DHEA-S som er ventet å bli omdannet in vivo til DHEA eller DHEA-S i henhold til foreliggende oppfinnelse kan bli dannet ved hjelp av følgende metoder: forestring av 3j3-funksjonen til en ester som kan bli spaltet av esterase (spaltningen danner ikke toksiske forbindelser) og transformasjon av 17-ketogruppen til oksazolidin eller tiazolidiner som er ustabile i kroppen og

regenererer en naturlig forløper.

Dannelsen i posisjon 3p av en a-acyloksyalkyleter som kan bli spaltet av esterase til en ustabil hemiacetal. Dekomponeringen av denne hemiacetalen

regenererer den naturlige forløperen.

Uten modifikasjon av 3(5-funksjonen oppnås transformasjon av 17-ketogruppen til oksazolidin eller tiazolidiner som er ustabile i kroppen og regenererer DHEA eller DHEA-S.

Forbindelser beskrevet nedenfor er ventet å bli omdannet in vivo til dehydroepiandrosteron (DHEA) eller dehydroepiandrosteron-sulfat DHEA-S.

hvor R.<3> er hydroksy eller sulfat.

hvor Re blir valgt fra gruppen bestående av hydrogen, benzyl, aryl, lineær eller forgrenet alkyl, lineær eller forgrenet alkenyl og lineær eller forgrenet alkynyl,

hvor Z er oksygen eller svovel.

Noen derivater av DHEA er mer lipofile enn selve DHEA og kan bli lagret i hudfettet og frigjør DHEA sakte over tid.

I noen foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er funksjonen i posisjon 3 en ester av svovelsyre (eller salter derav), maursyre, eddiksyre, benzosyre, smørsyre, dekansyre, etansyre, furonsyre, heptansyre, isokapronsyre, undekansyre, undecylensyre, palmitinsyre, fenylpropionsyre, pivalinsyre, propionsyre, valerinsyre, karbonsyre (fortrinnsvis etylkarbonat eller benzylkarbonat).

I noen foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er DHEA (eller DHEA-S) modifisert med en 17-substituent i følgende formel: eller

hvor R"<1> blir valgt fra gruppen bestående av hydrogen, benzyl, lineær- eller forgrenet alkyl og lineær eller forgrenet alkenyl.

Visse 3P-esterderivater av DHEA er angitt nedenfor:

Andre DHEA-derivater er angitt nedenfor:

Tilsvarende 17-substituerte analoger av DHEA-S kan også bli anvendt.

EKSEMPLER PÅ FREMSTILLING

EKSEMPEL 1

3f}-forniyloksy-5-androsten-l 7-one

Ifølge prosedyren beskrevet av Ringold (H.J. Ringold, et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 816,1956), blir dehydroepiandrosteron (2.88 g, 10 mmol) løst opp i 85% maursyre (100 ml) oppvarmet ved 60°C i 1 time. Etter avkjøling blir blandingen helt inn i isvann og etter 16 timer blir krystallene filtrert og tørket i vakuum.

EKSEMPEL 2

3p-acetoksy-5-androsten-l 7-one

Dehydroepiandrosteron (2.88 g, 10 mmol) blir løst opp i en blanding (100 ml) av an-hydrideddik og pyridin (1:1 v/v) og latt stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen blir deretter helt forsiktig i isvann og etter 16 timer blir krystallene filtrert og tørket i vakuum.

EKSEMPEL 3

Dehydroepiandrosteron-3P-undecanoat

En oppløsning av undecanoylklorid (10,2 g, 50 mmol) i CH2CI2 (50 ml) ble tilsatt til

en blanding av 5-androsten-3B-ol-l7-one (11.53 g, 40 mmol), Et3N (14 ml, 100 mmol) og dimetylaminopyridin (0.6 g, 5 mmol) i CH2CI2 (150 ml) ved 5°C. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt over natt ved romtemperatur. CH2CI2 laget ble vasket med vann, 2N HC1 (to ganger), 5% K2CO3 (to ganger), saltvann og tørket. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga råproduktet som ble omkrystallisert med en blanding av n-heksambenzen for å tilveiebringe rent produkt (13.66 g; 75%), smp. 84-85°C, <*>H-NMR (CDCI3): 8 0.83-0.86 (m, 6H, C18-CH3 og CH3); 1.03 (s, 3H, C19-CH3); 4.58-4.61 (m, 1H, C3-H); 5.37 (d, 1H, vinyl, J=4.89 Hz). <13>c-NMR (CDC13)_: 220.90,179.25, 139.99,121.78,73.38, 51.69,50.14, 47.49,38.12,36.94, 36.72, 35.81, 34.68, 31.87, 31.47, 31.42,30.76,29.53, 29.44,29.27,29.23,29.09,27.73,25.03,22.66,21.86, 20.21,19.33,14.09, 13.53. ;EKSEMPEL 4 ;3p-acyloksy-5-androsten-l 7-one ;Ovennevnte estere i posisjon 3p av dehydroepiandrosteron blir dannet som følger: Dehydroepiandrosteron (10 mmol) blir løst opp i pyridin (50 ml) og tilsatt til en oppløsning av acylklorid (fremstilt fra tilsvarende syre og oksalylklorid) i samme oppløsningsmiddel (50 ml). Dimetylaminopyridin (10%) blir deretter tilsatt og blandingen latt stå ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen blir deretter forsiktig helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir vasket med fortynnet HC1, vann, mettet natriumbikarbonat og vann, tørket og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe esteren. ;EKSEMPEL 5 ;3p-benzyloksykarbonyloksy-5-androsten-l 7-one ;Til en omrørt oppløsning av dehydroepiandrosteron (2.88 g, 10 mmol) i metylenklorid (100 ml) blir det dråpevis tilsatt benzylklorformat, over en periode på 30 min. ifølge den kjente prosedyren (F. Reber og T. Reichstein, Heiv. Chim. Acta, 28,1164,1945). Etter omrøring i 3 timer blir blandingen vasket med vann og avdampet til tørrhet. Resten blir deretter løst opp i aceton og presipitert i isvann. Etter 16 timer blir krystallene filtrert og tørket i vakuum. ;EKSEMPEL 6 ;3p-etoksykarbonyloksy-5-androsten-17-one ;Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 med unntagelse av at etylklorformat blir anvendt i stedenfor benzylklorformat. ;EKSEMPEL 7 ;3P-hydroksy-5-androsten-17-spiro-2'-(r,3'-thiazolidin-4'-etylkarboksylat) ;Ifølge prosedyren beskrevet av Djerassi (C. Djerassi, N. Crossley og M.A. Kielczewski, J. Org. Chem. 27,1112,1962), blir dehydroepiandrosteron (2.88 g, 10 mmol) løst opp i vannfri etanol, natriumacetat blir tilsatt etterfulgt av L-cysteinetylesterhydroklorid (18 g, 100 mmol) og blandingen blir oppvarmet natten over under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir deretter avdampet under vakuum. Metylenklorid blir tilsatt for å presipitere overskudd av L-cysteinetylesterhydroklorid. Oppløsningen blir deretter filtrert og filtratet vasket to ganger med vann, tørket på magnesiumsulfat, filtrert og avdampet under vakuum. Resten blir triturert med etanol for å tilveiebringe krystaller. ;EKSEMPEL 8 ;3P-hydroksy-5-androsten-17-spiro-2'-(l,,3'-tliiazolido]i-4,-benzylkarboksylat) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7 med unntagelse av at L-cysteinbenzyl-esterhydroklorid blir anvendt i stedenfor L-cysteinetylesterhydroklorid. ;EKSEMPEL 9 ;3P-hydroksy-5-androste-17-spiro-2<*->(l',3'-thiazolidin-4'-alkylkarboksylat) Sammen prosedyre som beskrevet i eksempel 7 med unntagelse av at annen L-cysteinal-kylesterhydroklorid (for eksempel L-cysteinheksylesterhydroklorid) blir anvendt i stedenfor L-cysteinetylesterhydroklorid.

EKSEMPEL 10

3p-hydroksy-5-androsten-17-spiro-2'-(rr3'-oksazolidim-4'-etylkarboksylat) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7 blir anvendt med unntagelse av at oksazolidinderivatet blir fremstilt ved anvendelse av serinetylesterhydroklorid i stedenfor L-cysteinetylesterhydroklorid.

EKSEMPEL 11

3p-hydroksy-5-androsten-17-spiro-2'-(r,3'-oksazolidin-4'-benzylkarboksylat) Den samme prosedyren som beskrevet i eksempel 10 med unntagelse av at serinbenzyl-esterhydroklorid blir anvendt i stedenfor serinetylesterhydroklorid.

EKSEMPEL 12

3P-hydroksy-5-androsten-17-spiro-2'-(l',3'-oksazolidin-4'-alkylkarboksylat) Samme prosedyre som beskrevet i eksempel 10 med unntagelse av at annen serinalkyl-esterhydroklorid (for eksempel serinheksylesterhydroklorid) blir anvendt i stedenfor serinetylesterhydroklorid.

EKSEMPEL 13

3p-hydroksymetoksy-5-androsten-l7-one acetat

Til en oppløsning av dehydroepiandrosteron (2.88 g, 10 mmol) i THF (100 ml) blir det tilsatt natriumhydrid (11 mmol, 60% i olje) ved romtemperatur under en argonatmosfære. Når alt natriumhydrid har reagert blir klormetylacetat (fremstilt fra acetylklorid og formaldehyd (eller derivat) ved anvendelse av ZnCl2 som katalysator) tilsatt og blandingen blir oppvarmet i noen få timer. Etter avkjøling blir blandingen helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir deretter vasket med vann, tørket, filtrert og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen.

EKSEMPLER PÅ FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER

I et aspekt innbefatter foreliggende oppfinnelse påføring av DHEA (eller analoger derav) formuleringen på huden eller annet epitelvev i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre tilstrekkelig penetrering av forbindelsen for systemisk eller topisk virkning, etter behov. Sammensetningen kan bli påført som en gel, en krem, en salve, en lotion eller lignende eller kan innbefatte anvendelse av et leveringssystem som beskrevet i US-PS 3.742.951, 3.797.494 eller 4.568.343. Innretninger som beskrevet i US-PS 5.064.654,5.071.644 eller 5.071.657 kan også bli anvendt for å lette steroidabsorpsjonen.

Alle de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde hensiktsmessige konserveringsmidler som er kjent innenfor fagområdet.

Følgende ikke-begrensende eksempler beskriver fremstilling av en vanlig krem, en lotion, en gel og en salve. I tillegg til disse bærerne kan fagfolk innenfor dette området velge andre bærere for å dekke spesifikke dermatologiske behov.

EKSEMPEL 14

Et vanlig lotion inneholder (W/W) 10% DHEA, 15% propylenglykol og 70% etanol og vann 5%.

EKSEMPEL 15

En typisk gel inneholder (W/W) 10% DHEA, 5% propylengykol, 0.2% karbomer 940 (tilgjengelig som Carbopol 940R fra B.F. Goodrich), 40% vann. 0.2% trietanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16 (tilgjengelig som Ucon<R> fluid 50 fra Union Carbice), 1% hydroksypropyl og 41,6% etanol (95% etanol-5% vann).

EKSEMPEL 16

En vanlig salve inneholder (W/W) 10% DHEA, 13% propylenglykol, 74% petrolatum, 2,9% glycerolmonostearat og 0.1 % polyparaben.

EKSEMPEL 17

En vanlig krem inneholder (W/W) 10% DHEA, 0.2% propylparaben, 5% lanolinolje, 7.5% sesamolje, 5% cetylalkohol, 2% glycerylmonostearat, 1% tritanolamin, 5% propylenglykol, 0.1 % Carbomer 940R og 64.2% vann.

I hver av de foregående eksemplene 14-17 kan et progestin og/eller et østrogen bli tilsatt. For eksempel så kan 0.005 til 0.02% 17p-østradiol og/eller 0.2 til 2.0% medroksyprogesteronacetat bli tilsatt med tilsvarende reduksjoner i vann eller etanol eller petrolatum. DHEA permeabiliteten kan bli forsterket ved hjelp av forskjellige teknikker for å redusere dosen som blir anvendt. Fremgangsmåter og sammensetninger for å forsterke permeabiliteten til en aktiv forbindelse finnes for eksempel i US-PS 5.051.260,4.006.218, 3.551.554, 3.472.931,4.568.343,3.989.816 og 4.405.616.

Claims

1. Anvendelse av en effektiv mengde av minst én kjønnssteroidforløper valgt fra gruppen bestående av dehydroepiandrosteron, dehydroepiandrosteronsulfat og in vivo-hydrolyserbare estere, etere, oksazolidin og tiazolidinderivater derav, som in vivo omdannes til DHEA og DHEA-S, som vist ved formelen: hvor R<3> er hydroksy eller sulfat, hvor Re kan være etyl, hexyl eller benzyl, og hvor Z er oksygen eller svovel, hvor nevnte effektive mengde er med eller uten farmasøytisk fortynningsmiddel eller bærer, for fremstiling av et medikament for forebygging eller behandling av hudatrofi.

2. Anvendelse av en effektiv mengde av DHEA som vist ved formelen hvor substituentene i 3-posisjon er modifisert med hvilken som helst ester av svovelsyre (eller salter derav), maursyre, eddiksyre, benzosyre, smørsyre, dekansyren, etansyre, furonsyre, heptansyre, isokapronsyre, undekansyre, undecylensyre, palmitinsyre, fenylpropionsyre, pivalinsyre, propionsyre, valerinsyre, karbonsyre (fortrinnsvis etylkarbonat eller benzylkarbonat), for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av hudatrofi.