EA027633B1 - Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой - Google Patents
Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой Download PDFInfo
- Publication number
- EA027633B1 EA027633B1 EA201491165A EA201491165A EA027633B1 EA 027633 B1 EA027633 B1 EA 027633B1 EA 201491165 A EA201491165 A EA 201491165A EA 201491165 A EA201491165 A EA 201491165A EA 027633 B1 EA027633 B1 EA 027633B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- release
- rings
- όηεά
- όηεα
- women
- Prior art date
Links
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 230000009245 menopause Effects 0.000 title claims abstract description 12
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 42
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims abstract description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 21
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 22
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 11
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 10
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 8
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 7
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 7
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 7
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 3
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 108010067479 inhibin B Proteins 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000020130 leben Nutrition 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 206010061765 Chromosomal mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008049 biological aging Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000009247 menarche Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Предложено вагинальное кольцо с длительным высвобождением, содержащее: 1) дегидроэпиандростерон (DHEA) или сульфат дегидроэпиандростерона (DHEA-S) в качестве активного агента, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона K-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции. Вагинальное кольцо по настоящему изобретению может быть использовано для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как симптомы атрофии вульвы и влагалища и половой дисфункции у женщин в постменопаузе.
Description
(57) Предложено вагинальное кольцо с длительным высвобождением, содержащее: 1) дегидроэпиандростерон (ОНЕА) или сульфат дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ-δ) в качестве активного агента, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксанвинилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции. Вагинальное кольцо по настоящему изобретению может быть использовано для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как симптомы атрофии вульвы и влагалища и половой дисфункции у женщин в постменопаузе.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему дегидроэпиандростерон (ΌΗΕΑ) или сульфат дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ-δ) в качестве активного агента и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты для модификации высвобождения активного агента, полезному для увеличения сниженного овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как атрофия вульвы и влагалища и половая дисфункция, у женщин.
Предшествующий уровень техники
Согласно статистике некоторых европейских стран, с того момента, как стала доступной эффективная контрацепция, женщины стали все больше задерживать рождение детей, заводя первого ребенка в 29-30 лет, в отличие от среднего возраста 23-25 лет в начале 80-х гг. XX века (Αίνί^^ί с1 а1., 2009). Более того, репродуктивная способность женщин уменьшается с годами, при этом снижение начинается в среднем с возраста 30 лет (Втоекшаиз с1 а1., 2009).
Сочетание добровольной задержки первой беременности и снижения естественной репродуктивной способности с возрастом привело к стойкому увеличению числа женщин старше 35 лет, нуждающихся в лечении с применением вспомогательных репродуктивных технологий (АКТ). Эти крайне сложные и очень дорогие процедуры не всегда приводят к положительным результатам. Одним из наиболее важных факторов, отрицательно влияющих на эти процедуры, является возраст пациентов, именно поэтому усовершенствование этого лечения направлено на модификацию существующих состояний у данной группы женщин.
Обычная терапия бесплодия у женщин направлена на стимуляцию яичников, индукцию развития фолликулов и высвобождение ооцитов. Она состоит из фармакологического лечения гонадотропинами и гонадотропин-рилизинг-гормоном (ОиКН), человеческим менопаузалыным гонадотропином (ΗΜΟ), человеческим хорионическим гонадотропином (НСО) и фолликулостимулирующим гормоном (ΡδΗ). Кроме того, возможно предварительное лечение эстрогеном и гормоном роста (ΟΗ) для усиления действия гонадотропинов. Тем не менее, клинические эффекты стимуляции яичников ограничены, и ответы не полностью удовлетворительны. Полагают, что это лечение позволяло достичь беременности у 20-60% женщин, из которых у 70-85% беременность протекала без осложнений, и рождались здоровые дети. У пациентов, у которых не удалось достичь хороших результатов, лечение гонадотропинами можно повторять, но не более 7 циклов.
Экстракорпоральное оплодотворение (ΐνΡ) является одним из наиболее широкоприменяемых способов вспомогательных репродуктивных технологий. Этот способ включает приведение яйцеклеток женщины в контакт со сперматозоидами мужчины. Первой стадией является стимуляция яичников, после чего пункцией получают ооциты и проводят экстракорпоральное оплодотворение в лаборатории с последующим переносом одного или более из полученных эмбрионов в матку пациента.
Лечение гонадотропинами для стимуляции яичников также применяют как начальную и основную часть протокола ΐνΡ. Она направлена на стимуляцию развития фолликулов в яичниках и обеспечение высвобождения ооцитов, получаемых аспирацией фолликулярной жидкости под анестезией.
Недостаточный ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами более распространен у женщин в возрасте 35 лет и старше, поскольку чувствительность яичников к ΡδΗ с возрастом снижается (АМдд е1 а1., 2009). В свою очередь, это также снижает вероятность имплантации эмбриона и успешного рождения живого ребенка после экстракорпорального оплодотворения. В отличие от этого, показано, что результаты у пациентов, у которых используют донорские яйцеклетки, относительно постоянны при увеличении возраста, демонстрируя, что неудовлетворительные результаты у женщин старшего возраста связаны с ооцитарными, а не с маточными факторами.
Несмотря на то, что календарный возраст считают наиболее важным параметром с точки зрения защиты ответа яичников на ΡδΗ, темп репродуктивного старения подвержен значительным индивидуальным вариациям. На биологическое старение яичников влияют как средовые, так и генетические факторы, поэтому календарный возраст и биологический возраст не всегда эквивалентны. Как у женщин старшего возраста, так и у женщин с преждевременным старением яичников образуется мало ооцитов, из которых лишь немногие являются жизнеспособными и нормальными (1е Уе16е е1 а1., 2002, Втоекшаиз е1 а1., 2009). Несмотря на максимальную стимуляцию яичников гонадотропинами при ΐνΡ-процедурах, образование малого числа ооцитов и их низкое качество являются одной из основных проблем ΐνΡ.
Репродуктивное старение у женщин начинается до рождения и продолжается до менопаузального перехода, при этом основным механизмом этого процесса является уменьшение овариального резерва нерастущих фолликулов (ΝΟΡ). Фолликулогенез начинается на 12 неделе беременности и заканчивается примерно на 21 неделе. На 4-5 неделе внутриутробного развития запас примордиальных фолликулов составляет приблизительно 6-7 млн ооцитов, окруженных слоем гранулезных клеток. Во второй половине внутриутробного развития апоптоз приводит к утрате большей части примордиальных фолликулов, и при рождении у женщины остается лишь 1-2 милн этих фолликулов (Маткзйош е1 а1., 2002). Число фолликулов продолжает уменьшаться с меньшей скоростью и после рождения, достигая приблизительно 400000 фолликулов при менархе (1е Vе1άе е1 а1., 2002).
В ранних моделях было показано, что скорость уменьшения числа ΝΟΡ следует экспоненциальному
- 1 027633 и двухфазному паттерну, повышаясь при снижении числа фолликулов ниже критического уровня 25000 ооцитов, что обычно происходит в возрасте примерно 38 лет, и в конечном счете к менопаузе остается лишь одна тысяча ооцитов (Раббу е! а1., 1992, Раббу е! а1., 1996). Впоследствии с применением новых технологий измерения и анализа было показано, что уменьшение числа ΝΟΡ происходит на протяжении жизни постепенно без резких ускорений, но с постоянным увеличением темпа уменьшения числа фолликулов, связанного со старением (Напкеп е! а1., 2008). Это увеличение темпа приводит к более быстрому уменьшению числа фолликулов, связанному со старением.
Недавно была представлена модель популяции ΝΟΡ в яичнике человека от зачатия до менопаузы (Жа11асе е! а1., 2010). По оценкам этого анализа, у 95% женщин в возрасте 30 лет сохраняется лишь 12% максимальной популяции ΝΟΡ, присутствовавшей до рождения, и в возрасте 40 лет остается лишь 3% ΝΟΡ. Также было обнаружено, что переход ΝΟΡ в фазу созревания усиливается с рождения до возраста 14 лет и затем снижается до менопаузы.
Сокращение популяции ΝΟΡ является постоянным физиологическим процессом, происходящим одновременно со снижением качества остающихся в яичниках ооцитов (1е Уе1бе е! а1., 2002). Полагают, что запас ΝΟΡ является репрезентативным показателем овариального резерва (Напкеп е! а1., 2008). Снижение качества яичников обусловлено повышением вероятности нарушений мейоза из-за аномалий разделения сестринских хроматид, приводящих к повышению частоты анеуплоидии на ранних стадиях эмбрионального развития у женщин старшего возраста (Ва!!адйа е! а1., 1996 Кийеу е! а1., 2005, РеПекЮг е! а1., 2005, Нип! е! а1., 2008). В результате, при беременности после 35 лет наблюдают повышение частоты спонтанных абортов и хромосомных мутаций (Миппе е! а1., 1995, Миппе е! а1., 2005). Естественное бесплодие может также наступать преждевременно у более молодых женщин. Переход к сниженному ответу яичников известен как сниженный овариальный резерв (ΌΘΚ) или сниженная овариальная функция (ΌΘΡ).
Переход примордиальных фолликулов в группу ранних растущих фолликулов происходит постоянно, начиная с внутриутробного периода. На этой ранней переходной стадии развитие фолликулов прекращается в первой профазе мейоза. После полового созревания в каждый новый цикл переходит ограниченное число растущих фолликулов (циклический переход), и после завершающего отбора один из фолликулов становится доминантным и овулирует (Соидеоп 1996, МсОее е! а1., 2000). В определенный момент в жизни большинство примордиальных фолликулов остаются в неактивном состоянии, и фолликулы, не достигающие преовуляторного состояния, подвергаются атрезии на ранних стадиях развития фолликула, не достигая зрелости и овуляции. Лишь примерно 0,1% ооцитов, возобновивших мейоз при стимуляции повышением индуцирующего овуляцию лютеинизирующего гормона (ТН). образуют гаплоидные гаметы, которые могут быть оплодотворены.
Состояние, называемое женским бесплодием, наблюдается у женщин, пытающихся и неспособных забеременеть на протяжении периода продолжительностью 12 месяцев (Еуетк, 2002). Многие из этих женщин старше 35 лет и страдают от естественного бесплодия. Существуют эндокринные и ультразвуковые маркеры, полезные для оценки биологического возраста яичников отдельных пациентов и способствующие улучшению персональной помощи, информированию и подходящему лечению этих пациентов. Эти маркеры включают уровни Р8Н, число антральных фолликулов (АРС), ингибин-В и антимюллеров гормон (АМН).
Показано, что повышенные базальные уровни Р8Н связаны со сниженным ответом на стимуляцию яичников, который может быть обусловлен уменьшением количества ооцитов, ведущим к снижению частоты наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий (АЬба11а е! а1., 2004, Α1νί§§ί е! а1., 2009). Сниженный ответ на стимуляцию яичников определяют как число антральных фолликулов (АРС) менее 5 при размере указанных фолликулов в диапазоне от 2 до 5 мм (КНпкей е! а1., 2005).
Антимюллеров гормон (АМН) представляет собой димерный гликопротеин, образуемый гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов. Его образование начинается при дифференцировке примордиальных фолликулов с формированием первичных фолликулов и продолжается до формирования средних антральных фолликулов диаметром 2-6 мм. Образование АМН прекращается по достижении фолликулами доминантной стадии, являющейся стадией Р§Н-зависимого роста фолликулов (Иепо е! а1., 1989, Рапсйп е! а1., 2003, Вгоектапк е! а1., 2009). Кроме того, АМН исчезает при атрезии фолликулов (У1ккет е! а1., 2006).
АМН является основным или одним из основных регуляторов в процессе раннего развития фолликулов из примордиальных фолликулов (ЭигВидег е! а1., 2002). Было показано, что фолликулы наиболее чувствительны к Р8Н и переходу к ранним стадиям роста в отсутствие АМН (ЭигВидег е! а1., 1999, ОигПпдег е! а1., 2001). После образования АМН малыми растущими фолликулами он может действовать по меньшей мере двумя путями: ингибировать начальную активацию фолликулов или ингибировать рост и отбор преантральных фолликулов и отбор Р8Н-зависимых малых антральных фолликулов (Уап Нои!еп, 2010).
Изначально при определении уровней АМН в сыворотке полагали, что этот гормон является хорошим индикатором для выявления опухолевой патологии мужских и женских гонад (Нибкоп е! а1., 1990,
- 2 027633
Ьее е! а1., 1996). Впоследствии АМН стали рассматривать как перспективный маркер для оценки старения яичников (обзор в У188ег е! а1., 2006). Поскольку отражением количественного аспекта этого процесса является уменьшение запаса примордиальных фолликулов и поскольку этот запас нельзя измерить непосредственно, его можно оценивать косвенно по числу растущих фолликулов (ЗсйеГГег е! а1., 1999), так как число растущих фолликулов пропорционально размеру резерва примордиальных фолликулов (ЗсйеГГег е! а1., 2003). По этой причине фактор, секретируемый главным образом растущими фолликулами, такой как АМН, будет отражать размер запаса примордиальных фолликулов.
Согласно наблюдениям у мышей уровни АМН в сыворотке постепенно снижаются с возрастом, в то время как экспрессия АМН в отдельных растущих фолликулах не меняется. Снижение сывороточного АМН коррелирует с уменьшением числа растущих фолликулов и, самое главное, с уменьшением количества примордиальных фолликулов (Кеуепаат МЕ е! а1., 2006). Сходным образом, у взрослых женщин уровни АМН в сыворотке снижаются с возрастом до невыявляемых уровней в менопаузе (Уе! А е! а1., 2002, уап Кооу е! а1., 2005). Было показано, что уровни АМН не меняются в ходе менструального цикла и существенно не варьируют от цикла к циклу (РаисЫи е! а1., 2005, Нейепкатр е! а1., 2006), указывая на отсутствие регуляторной связи АМН с гонадотропинами (уаи Нои!еп ЕЬАЕ е! а1., 2010).
Уровни АМН тесно коррелируют с числом антральных фолликулов (АЕС), а также с другими маркерами старения яичников, такими как ЕЗН и ингибин В, на 3 день цикла (Уе! А е! а1., 2002). Тем не менее, отмечено, что уровни АМН снижаются раньше всех остальных маркеров, что делает его наилучшим индикатором для прогнозирования начала менопаузального перехода (уаи Кооу е! а1., 2004). Также показано, что АМН является лучшим маркером для определения репродуктивного, а не календарного возраста женщин (уаи е! а1., О188е1йогр 2008).
Из имеющихся маркеров для оценки овариального резерва, уровни АМН являются надежным индикатором для определения состояния яичников, являясь полезным параметром для АКТ-процедур. Продемонстрировано, что уровни АМН тесно коррелируют с числом антральных фолликулов (АРС) до стимуляции яичников и с числом ооцитов, полученных после стимуляции (уаи Нои!еп ЕЬАЕ е! а1., 2010). Уровни АМН у пациентов со слабым ответом на стимуляцию существенно ниже, чем у пациентов с нормальным ответом (ЗеПег е! а1., 2002, уап Кооу е! а1., 2002). Несмотря на то, что АМН является хорошим показателем для определения овариального резерва, было также показано, что этот гормон малоинформативен при прогнозировании беременности, равно как и АРС (Вгоег е! а1., 2009). Эти результаты показывают, что АМН является хорошим маркером для количественной оценки овариального резерва, но не для качественной оценки яичников. Тем не менее, уровни АМН тесно коррелируют с числом полученных ооцитов. Другие авторы обнаружили прямую корреляцию высоких уровней АМН с хорошими результатами по химической беременности и клинической беременности при АКТ-процедурах, включая 1УЕ и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (1СЗ1) (ОеНдНаш-Рпои/аЬаШ е! а1., 2008). В этих исследованиях пациенты с хорошим ответом продемонстрировали существенно более высокие уровни АМН, чем пациенты со слабым ответом. Этот ответ относится к числу ооцитов, полученных в этих процедурах. У женщин с естественным бесплодием малое число ооцитов, получаемых при 1УЕлечении, является одним из основных ограничений эффективности процедуры, поэтому увеличение этого числа от менее 4 (слабый ответ) до 4 или более (хороший ответ) является отличным результатом, способным значительно повысить вероятность беременности при 1УР.
На основании этих данных крайне важно повышать уровни АМН у женщин, участвующих во вспомогательных репродуктивных программах.
Дегидроэпиандростерон (ЭНЕЛ) и сульфат ЭНЕЛ (ЭНЕА-З) представляют собой стероиды, секретируемые в больших количествах надпочечниками, превращаемые в андростендион или андростендиол и затем в периферических тканях в активные андрогены и эстрогены (Айанъ 1985, ЬаЪпе 1991). Сывороточные ЭНЕА и ЭНЕА-З являются основным источником андрогенов у женщин. В нескольких сообщениях показано, что после 30 лет у женщин происходит прогрессивное снижение уровней ЭНЕА и ПНЕАЗ в сыворотке (Отейтеюй е! а1., 1984, ЬаЪпе е! а1., 1997). У женщин в возрасте 50-60 лет сывороточный ЭНЕА снижен на 70% по сравнению с максимальным значением, наблюдаемым в 20-30 лет (Байбе е! а1., 1997). При циркуляции ОНЕА-З сульфогидролазы периферических тканей и ткани надпочечников могут метаболизировать его с образованием ЭНЕА. Согласно сообщениям у женщин 64% ОНЕА-З, образованного за сутки, может быть превращено в ЭНЕА. но лишь 13% ЭНЕА подвергается обратному метаболизму гидроксистероидной сульфатазой с образованием ЭНЕА-З (обзор в КтоЪо!й е! а1., 1999). ЭНЕА и ОНЕА-З являются предшественниками 75% активных эстрогенов у женщин в пременопаузе и 100% в менопаузе (ЬаЪпе е! а1., 1997).
После введения ЭНЕА крысам в форме вагинальных суппозиториев на вагинальном уровне наблюдали морфологические изменения, указывающие на местный метаболизм ЭНЕА с образованием активных половых стероидов, оказывающих эстрогенное и/или андрогенное действие (ЬаЪпе, 1991).
В нескольких научных публикациях (Са88оп е! а1., 2000, Вагай е! а1., 2005, Вагай е! а1., 2006, Вагай е! а1., 2007, Збпте/ег е! а1., 2009, О1еюйег е! а1., 2009, Мата8 е! а1., 2009, С1е1сйег е! а1., 2010а, С1е1сйег е! а1., 2010Ъ, С1е1сйег е! а1., 2010с, А18ет е! а1., 2010) и патентных документах (ИЗ 20060089339, ИЗ 2006089308, ИЗ 2008269180, ИЗ 2010048525 и ИЗ 2010113407, ИЗ 20110207708, ИЗ 7615544) показано, что введение
- 3 027633
ΌΗΕΑ или ΌΗΕΑ-8 улучшает число полученных ооцитов, их качество, число и качество эмбрионов, повышает частоту спонтанной беременности, частоту беременности при ΙΥΡ, кумулятивную частоту беременности, время зачатия и снижает частоту спонтанных абортов.
Лечение, при котором описано увеличение овариального резерва, включает пероральное введение ΌΗΕΑ в дозе от 50 до 100 мг один раз в сутки на протяжении периода от одного до четырех или более месяцев. В заявках на патенты И8 2010048525 и И8 2010113407 эти дозы ΌΗΕΆ применяли перорально в течение по меньшей мере одного месяца для улучшения овариального резерва, которое оценивали по изменению уровней АМН в сыворотке. В этих документах описана оценка ответа женщин на индукцию овуляции измерением изменений числа полученных яйцеклеток и эмбрионов при введении ΌΗΕΑ на протяжении периода продолжительностью по меньшей мере один месяц, более предпочтительно в течение по меньшей мере четырех месяцев. Также оценивали улучшение кумулятивного числа эмбрионов, включая улучшение количества и качества ооцитов и эмбрионов, и улучшение частоты эуплоидных эмбрионов. Эффект положителен после двух месяцев лечения, но еще лучше при продолжении лечения на протяжении периода длительностью не менее 16 недель. Кроме того, у женщин со сниженным овариальным резервом наблюдали увеличение числа оплодотворенных ооцитов с дозой и продолжительностью указанного лечения, увеличение числа эмбрионов на 3 сутки, увеличение числа эуплоидных ооцитов и числа перенесенных эмбрионов. Также было отмечено повышение уровней ΌΗΕΑ, повышение частоты спонтанного зачатия, повышение частоты и кумулятивной частоты наступления беременности, особенно у женщин со сниженным овариальным резервом.
Наблюдали, что введение ΌΗΕΑ приводило к повышению базальных уровней АМН у женщин, получавших ΌΗΕΑ перорально каждый день на протяжении периода продолжительностью от 30 до 120 суток (И8 20100048525, И8 20100113407, И8 20110207708), и поскольку АМН был предложен в качестве более специфичного маркера овариального резерва, он был использован для оценки эффекта ΌΗΕΑ на функцию яичников. Измерения АМН проводили до и после введения ΌΗΕΑ, и относительно вариации АМН было обнаружено, что уровни АМН в сыворотке были значительно улучшены, наряду с успешным наступлением беременности (О1еюйег е! а1., 2010а).
В исследовании, проведенном у 190 женщин (описанном в И8 20110207708, И8 20100048525, И8 20100113407), где у 89 женщин средний возраст составил 41,6 года, ΌΗΕΑ применяли в дозе 75 мг один раз в сутки или по 25 мг три раза в сутки на протяжении периода до четырех месяцев до начала ΙΥΡпроцедуры. У других 101 женщины в контрольной группе средний возраст составил 40 лет, и они получали лечение от бесплодия, но без применения ΌΗΕΑ. Первичным результатом была клиническая беременность. У них проводили стимуляцию яичников с использованием ΗΜΟ и Ρ8Η. В исследуемой группе пациенты получали ΌΗΕΑ до положительного результата анализа на беременность или до завершения лечения. По клинической беременности результаты были значительно лучше в исследуемой группе (28%) против 11% в контрольной группе. Введение ΌΗΕΑ повышало частоту клинической беременности по меньшей мере на 150% и также уменьшало общее время до наступления беременности. Более того, частота спонтанных абортов в группе введения ΌΗΕΑ была ниже, составляя лишь 20% по сравнению с 36% в контрольной группе.
В заявках на патенты США И8 20100048525, И8 20100113407 и И8 20110207708 также описаны результаты клинических исследований, демонстрирующие эффект введения ΌΗΕΑ на частоту спонтанных абортов у бесплодных женщин со сниженным овариальным резервом, проведенных в двух независимых центрах лечения бесплодия в США и Канаде. Результаты сравнивали с национальными показателями частоты спонтанных абортов в США при ΙΥΡ-беременности за 2004 г. В обоих центрах частота спонтанных абортов была снижена сходным образом, составляя 15,0 и 15,2% соответственно. Различия наблюдали во всех возрастных группах, но они были более выражены у женщин старше 35 лет. Эти результаты также описаны в О1еюйег е! а1., 2009.
В настоящее время все способы лечения, повышающие сниженный овариальный резерв, включают пероральное применение ΌΗΕΑ, что подразумевает пероральный прием на протяжении длительных периодов (от одного до четырех или более месяцев) от одного до трех раз в сутки. Более того, известно еще одно неудобство перорального введения ΌΗΕΑ, поскольку он подвержен сильному разрушению в печени, однако известно его хорошее системное всасывание после нанесения на кожу и слизистые оболочки, и было обнаружено, что терапевтически эффективные дозы ΌΗΕΑ можно вводить трансмукозально (Ε8 2227523). Такой тип введения позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень и дискомфорта инъекционного введения.
Известно, что вагинальный способ введения может обладать преимуществами с точки зрения меньших побочных эффектов и повышенной концентрации активного соединения в интересующем месте. Обоснованием данного утверждения является концепция первого прохождения через матку, согласно которой лекарственные средства, вводимые вагинально, оказывают предпочтительное действие на органы малого таза. Механизмы, обеспечивающие такое направление потока, состоят главным образом в пассивном всасывании простым осмосом, маточной перистальтике и богатой сети венозных сосудов вокруг двух третей влагалища, отток из которых происходит в перешеек матки, а также особом распределении микроциркуляции вокруг матки и придатков. Последний механизм называют сосудистым проти- 4 027633 вотоком, и он состоит в непосредственном переходе растворенных веществ из вены в артерию, благодаря обширным поверхностям тесного контакта при противоположных потоках.
В предшествующем уровне техники раскрыто применение вагинальных суппозиториев, содержащих ΌΗΕΆ, для лечения атрофии вульвы и влагалища, половой дисфункции у женщин в постменопаузе и для облегчения других симптомов менопаузы. Таким образом, опубликованная международная заявка на патент \УО 2009021323 и публикации ЬаЪпе с1 а1., 2008 и ЬаЪпе с1 а1., 2009 включены сюда посредством ссылки. В этих документах описано применение ΌΗΕΆ в вагинальных суппозиториях в дозах 3,25 мг (0,25%), 6,5 мг (0,5%), 13 мг (1,0%) и 23,4 мг (1,8%), вводимых ежедневно на протяжении периодов, варьирующих от одной до двенадцати недель, для лечения указанных расстройств.
Более того, было обнаружено, что препараты для вагинального введения, содержащие эстрогены, приводят не только к местным изменениям, но также повышают системную концентрацию, увеличивая риск побочных эффектов, типичных для эстрогенов (Вега1 V 2003, Не155 е1 а1., 2008). Уровни эстрогенов в плазме при ежедневном применении суппозиториев с ΌΗΕΆ не менялись (ЬаЪпе е1 а1., 2008), напротив, уровни в сыворотке оставались в пределах значений, обнаруживаемых в норме у женщин в постменопаузе, что позволяет избежать повышенного риска рака молочной железы, имеющего место при применении некоторых препаратов эстрогенов для интравагинального или системного введения.
В предшествующем уровне техники можно найти описание различных фармацевтических форм для введения ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ, а также их применения в лечении или предотвращении различных заболеваний. Таким образом, патентные документы Εδ 2227523, ЕР 1350541, υδ 5948434, υδ 5955455, υδ 2009054383 и Εδ 2098193 включены сюда посредством ссылки. В этих патентах описаны мягкие капсулы для перорального введения; крем, гель, мазь, лосьон и пластыри для трансдермального или чрескожного введения; суппозитории для интравагинального введения. Описания вагинальных колец, содержащих ΌΗΕΆ, нет, только в патентном документе υδ 2009054383 среди различных возможностей введения упомянуто кольцо, но не описано никакого конкретного вагинального кольца.
В фармацевтической промышленности были предприняты попытки разработки вагинальных колец для доставки различных типов активных ингредиентов, но только некоторые из них, содержащие гормоны, стали частью терапевтического арсенала для применения у человека. Причина этого состоит в том, что лишь немногие продукты в форме вагинальных колец продемонстрировали эффективность и безопасность и были утверждены органами здравоохранения в различных странах. Эти кольца используют в качестве контрацептивной монотерапии (Ргодегшд®, прогестерон), комбинированной терапии (ΝυνπΚί秮, этоногестрел и этинилэстрадиол), заместительной гормональной терапии эстрадиолом для лечения симптомов менопаузы (Ε5ίτί秮, Ретппд®) и в качестве поддержки функции желтого тела у женщин, которым необходимо введение экзогенного прогестерона, для реципиентов донорских яйцеклеток в случаях бесплодия, при экстракорпоральном оплодотворении, переносе эмбрионов и других вспомогательных репродуктивных технологиях (Регйгтд®).
В υδ 6951654 указано, что высвобождение лекарственного средства из колец, образованных однородным веществом или матричной структурой, в которых активный агент равномерно распределен по эластомерной системе, происходит с экспоненциальным снижением первого порядка, для которого характерно интенсивное начальное высвобождение лекарственного средства с последующим более медленным высвобождением лекарственного средства, и указано, что высвобождение лекарственного средства, по существу, с постоянной или контролируемой скоростью высвобождения (нулевого порядка) невозможно. В υδ 6951654 описаны системы для интравагинальной доставки лекарственных средств, большей частью с высвобождением первого порядка в течение первых 24 ч с последующим высвобождением нулевого порядка в течение по меньшей мере трех суток. Упомянуты кольца, содержащие антимикробный агент и агенты, усиливающие высвобождение активного агента, такие как, среди прочего, поливинилпирролидон, эфиры целлюлозы, полиакриловая кислота, карбомер, альгиновая кислота, сахара, такие как лактоза, и циклодекстрины. Среди результатов, демонстрирующих кумулятивное высвобождение лекарственного средства до 25 суток, приведено наблюдение, согласно которому за 25-суточный период при одной и той же дозе, 50 мг метронидазола (МЕТ), кольца с 5% и 10% поливинилпирролидона (ΡνΡ) высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без ΡνΡ. При сравнении с более высокими дозами были получены другие результаты (υδ 6951654, фиг. 3). В первые трое суток высвобождение из вагинальных колец, содержащих ΡνΡ и 50 мг метронидазола (МЕТ), несколько превосходит высвобождение из колец, содержащих более высокую дозу активного агента (100 мг МЕТ) без ΡνΡ. С 6 суток высвобождение из колец с ΡνΡ уменьшается, становясь меньше высвобождения из систем, не содержащих данный агент (100 мг МЕТ). С 13 суток кумулятивное высвобождение из колец с ΡνΡ значимо уступает высвобождению из колец с двойной дозой, но без ΡνΡ. В υδ 6951654 наблюдают, что добавление ΡνΡ или лактозы в кольца приводит к усилению высвобождения антисептиков, но это усиление исчезает с течением времени и также не превосходит кумулятивное высвобождение наибольшей дозы активного ингредиента без ΡνΡ.
Подробное описание изобретения
Существует потребность в композиции с длительным высвобождением, обеспечивающей доставку
- 5 027633
ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ, для применения в лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, облегчаемых применением ΌΗΕΑ, вводимой лишь один раз в месяц, один раз каждые два или три месяца для упрощения длительной терапии, для которой характерен терапевтический эффект ΌΗΕΆ, путем введения, позволяющим уменьшить или устранить эффект метаболизма при первом прохождении через печень.
Настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу с пролонгированным высвобождением, отличающемуся тем, что оно содержит следующие компоненты: (1) дегидроэпиандростерон или сульфат дегидроэпиандростерона в количестве от 5,0 до 25 мас.%, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции.
Вагинальное кольцо может содержать ΌΗΕΆ или его сульфатированную форму, ΌΗΕΆ-δ, поскольку ΌΗΕΆ-δ эндогенно превращается в несульфатированную форму.
В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему в качестве активного агента дегидроэпиандростерон.
В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему в качестве активного агента сульфат дегидроэпиандростерона.
Настоящее изобретение также относится к применению вагинального кольца, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства, полезного для увеличения овариального резерва у женщин и для лечения симптомов, связанных с менопаузой.
Вагинальное кольцо с длительным высвобождением по настоящему изобретению позволяет получить высокие концентрации в ткани (местно) и минимизировать или максимизировать уровни в плазме в зависимости от присутствия модулирующего агента и концентрации, используемой в вагинальном кольце, с возможностью получения желаемых уровней ΌΗΕΆ в плазме, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, времени лечения и органов-мишеней, на которые необходимо воздействовать.
Неожиданно было обнаружено, что при введении вагинальных колец с ΌΗΕΆ и РУР-К-30 концентрация ΌΗΕΆ в эндометрии повышается без аналогичного повышения концентрации лекарственного средства в плазме по сравнению с введением вагинального кольца с той же концентрацией ΌΗΕΆ, но без РУР-К-30. Это обеспечивает терапевтическую концентрацию в ткани-мишени при сохранении низких концентраций в плазме, обеспечивая местный терапевтический эффект и снижая вероятность известных системных побочных эффектов. Этого эффекта не наблюдали при использовании других усилителей высвобождения, известных в предшествующем уровне техники. РУР К-30 соответствует полимеру 1-винил2-пирролидона или поливинилпирролидону с вязкостью в 1% растворе (или К-показателем) от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5 х 10-5м2/с).
Описание графических материалов
Фиг. 1 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 10 и 15% РУР К-30.
Фиг. 2 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 10 и 15% РУР К-30.
Фиг. 3 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 15 и 20% РУР К-30.
Фиг. 4 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 1-4 сутки из вагинальных колец, содержащих 2,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.
Фиг. 5 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 5-30 сутки из вагинальных колец, содержащих 2,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.
Фиг. 6 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 31-90 сутки из вагинальных колец, содержащих 22,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.
Фиг. 7 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, и из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ с 5% РУР К-30 и 2,5 г ΌΗΕΆ с 5% РУР К-30.
Фиг. 8 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, и из колец, содержащих 0,5 г ΌΗΕΆ с 20% РУР К-30.
Фиг. 9 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без лактозы или с 10 и 15% лактозы.
Фиг. 10 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без лаурилсульфата натрия (δΌδ) или с 0,5% δΌδ.
Фиг. 11 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в плазме и эндометриальной жидкости женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без агента, модулирующего высвобождение лекарственного средства.
- 6 027633
Фиг. 12 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в эндометриальной жидкости женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 и 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 и 1,0 г ΌΗΕΆ с 15% РУР К-30.
Фиг. 13 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в плазме женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 и 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 и 1,0 г ΌΗΕΆ с 15% РУР К-30.
Примеры применения изобретения Пример 1. Вагинальные кольца, содержащие ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ.
Изготавливали вагинальные кольца, содержащие различные количества ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ. Добавляли агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, выбранный из
РУР К-30: поливинилпирролидона К-30 или полимера 1-винил-2-пирролидона, имеющего вязкость от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5 х 10-5 м2/с) (К-показатель от 26 до 35) в 1% растворе;
лаурилсульфата натрия;
кремофора ΚΗ40: этоксилированного гидрогенированного касторового масла (ί,’Λδ 61788-85-0); поликарбофила АА-1: полимера акриловой кислоты, перекрестно сшитого дивинилгликолем (СЛ8
9003-97-8);
лактозы;
микрокристаллической целлюлозы.
1.1. Анализируемые композиции.
Анализируемые общие композиции (Сеиета1 РоттиЫюик (СР)) описаны в табл. 1, 1а, 2 и 2а. Они включают полимеры, используемые вместе с различными модификаторами высвобождения.
Таблица 1
Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΆ и РУР К-30
| ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | ||||
| СР-1 | СР-2 | СР-3 | СР-4 | СР-5 | |
| Полимер А: полидиметилсилоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор | 63,0-85,0 | 66,0-80,0 | 58,0-75,0 | 48,0-72 | 48,0-68,0 |
| Полимер В: Диметилметил гидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметил силоксан | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 |
| ДНЕА | 5,0-30,0 | 5,0-25,0 | 5,0-30,0 | 3,0-35,0 | 2,0-30,0 |
| РУР К-30 | 0 | 2,0-5,0 | 5,0-10,0 | 10,0-15,0 | 15,0-20,0 |
Таблица 2
Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΆ и модификаторы высвобождения активного ингредиента, отличные от РУР К-30
| ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | |||||
| ОР-6 | СР-7 | СР-8 | ОР-9 | СР-10 | СР-11 | |
| Полимер А: полидиметилсилоксанвин иловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор | 62,9- 84,0 | 61,080,0 | 55,0- 77,0 | 53,0- 72,0 | 57,0- 77,0 | 0 |
| Полимер В: Диметилметилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан | 7,0-10,0 | 8,0-10,0 | 8,0-10,0 | 7,0-10,0 | 6,0-7,0 | 0 |
| Полимер С: Полидиметилсилоксан с концевой гидроксильной группой | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 68,6- 91,0 |
| Полимер ϋ: | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1,0-3,0 |
- 7 027633
| Т етра-н-п роп илсиликат ЗКОС3Н7)4 | ||||||
| Октоат олова | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,2-1,0 |
| ϋΗΕΑ | 5,0-30,0 | 5,0-30,0 | 5,0-30,3 | 3,0-30,0 | 1,0-32,0 | 5,0-30,0 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,1-1,0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Кремофор РН40 | 0 | 1,0-5,0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Поликарбофил АА-1 | 0 | 0 | 7,0-8,0 | 0 | 0 | 0 |
| Лактоза | 0 | 0 | 0 | 10,ΟΙ 5,0 | 0 | 0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0 | 0 | 0 | 0 | 5,0-15,0 | 0 |
Также изготавливали вагинальные кольца, содержащие сульфатированную форму ΌΗΕΑ (ΌΗΕΑ-δ) вместо ΌΗΕΑ, как показано в табл. 1а и 2а.
Таблица 1а
Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΑ-δ и РУР К-30
| ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | ||||
| ОР-12 | ег-13 | СР-14 | 6Р-15 | ег-16 | |
| Полимер А: полидиметилсилоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор | 63,0-85,0 | 66,0-80,0 | 58,0-75,0 | 48,0-72 | 48,0-68,0 |
| Полимер В: Диметилметилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 | 7,0-10,0 |
| ДНЕА-З | 5,0-30,0 | 5,0-25,0 | 5,0-30,0 | 3,0-35,0 | 2,0-30,0 |
| РУР К-30 | 0 | 2,0-5,0 | 5,0-10,0 | 10,0-15,0 | 15,0-20,0 |
Таблица 2а
Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΑ-δ и модификатор высвобождения активного ингредиента, отличный от РУР К-30
| ИНГРЕДИЕНТ | % масс./масс. | |||||
| СР-17 | ер-18 | ер-19 | ер-20 | 6Р-21 | СР-22 | |
| Полимер А: полидиметил силоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор | 62,9- 84,0 | 61,0- 80,0 | 55,0- 77,0 | 53,0- 72,0 | 57,0- 77,0 | 0 |
| Полимер В: | 7,0-10,0 | 8,0-10,0 | 8,0-10,0 | 7,0-10,0 | 6,0-7,0 | 0 |
затвердеванием с необходимыми количествами активного ингредиента в присутствии агента, модифицирующего высвобождение. Кольца, содержащие кремофор ΡΗ40 (общая формула 7 (ОР-7) и общая фор- 8 027633 мула 18 (СР-18)) или поликарбофил (общая формула 8 (ОР-8) и общая формула 19 (ОР-19), не затвердевали, поэтому эти агенты больше не использовали. Другие кольца, приведенные в табл. 1, 1а, 2 и 2а, полимеризовались в условиях анализа.
Изготовляемые кольца имели массу от 6,0 до 10,5 г, которая варьировала в зависимости от толщины колец. Изготавливали кольца с наружным диаметром от 54 до 58 мм и поперечным сечением от 3 до 9 мм.
1.2. Способ изготовления вагинальных колец.
Получали однородную смесь всех ингредиентов для введения в кольцевые формы. Сначала взвешивали необходимые количества каждого ингредиента: полимера А, по необходимости, агента, модифицирующего высвобождение, и мелоксикама. Эти ингредиенты смешивали до гомогенности и полимер В добавляли при постоянном перемешивании. Смесь вводили в кольцевые формы при комнатной температуре и выдерживали в духовке при 105°С в течение 1 ч. Затем формы охлаждали и полученные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.
Также изготавливали кольца с другими полимерами, при этом взвешивали каждый ингредиент, как описано выше, но с заменой полимера А и полимера В полимером С и полимером И, как указано в табл. 2 (СР-11) и 2а (СР-22). Кроме того, добавляли октоат олова в качестве катализатора реакции полимеризации полимеров С и И. Ингредиенты смешивали до гомогенности и вводили в кольцевые формы. Их оставляли при комнатной температуре (23-25°С) на 1 ч. Затем полученные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.
1.3. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению.
Согласно общим композициям, приведенным в табл. 1 и 2, изготавливали композиции в форме вагинальных колец, содержащие различные количества ИНЕА и усилителей высвобождения лекарственного средства. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению приведены в табл. 3, 4, 5 и 6. Количества всех ингредиентов выражены в граммах.
Таблица 3
Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ИНЕА, содержащие РУР К-30
| Конкретные формулы | Полимер А | Полимер В | ϋΗΕΑ | РУР К-30 |
| 5Р-1 | 8,5 | 1,0 | 0,5 | 0 |
| 5Р-2 | 8,0 | 1,0 | 0,5 | |
| 5Р-3 | 7,5 | 1,0 | 1,0 | |
| 8Р-4 | 7,0 | 1,0 | 1,5 | |
| ЗР-5 | 6,8 | 0,7 | 2,0 | |
| ЗР-6 | 8,0 | 1,0 | 1,0 | 0 |
| ЗР-7 | 7,5 | 1,0 | 0,5 | |
| 5Р-8 | 7,0 | 1,0 | 1,0 | |
| ЗР-9 | 6,5 | 1,0 | 1,5 | |
| ЗР-10 | 6,3 | 0,7 | 2,0 | |
| 8Р-11 | 7,0 | 1,0 | 2,0 | 0 |
| ЗР-12 | 6,5 | 1,0 | 0,5 |
| 3Ρ-13 | 6,0 | 1,0 | 1,0 | |
| ЗР-14 | 5,5 | 1,0 | 1,5 | |
| ЗР-15 | 5,0 | 1,0 | 2,0 | |
| ЗР-16 | 6,5 | 1,0 | 2,5 | 0 |
| ЗР-17 | 6,0 | 1,0 | 0,5 | |
| ЗР-18 | 5,7 | 0,8 | 1,0 | |
| ЗР-19 | 5,0 | 1,0 | 1,5 |
- 9 027633
Таблица 4
Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие лаурилсульфат натрия (§Ь§)
| Конкретные формулы | Полимер А | Полимер В | ОНЕА | 51.5 |
| ЗР-20 | 6,99 | 1,0 | 2,0 | 0,01 |
| ЗР-21 | 6,95 | 1,0 | 0,05 |
Таблица 5
Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие лактозу
| Конкретные формулы | Полимер А | Полимер В | ϋΗΕΑ | Лактоза |
| 5Р-22 | 7,1 | 0,9 | 1,0 | 1,0 |
| 5Р-23 | 6,6 | 0,9 | 1,5 | |
| ЗР-24 | 6,1 | 0,9 | 2,0 | 1,0 |
| 5Р-25 | 5,6 | 0,9 | 1,5 |
Таблица 6
Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие микрокристаллическую целлюлозу
| Конкретные формулы | Полимер А | Полимер В | ОНЕА | Микрокристаллическая целлюлоза |
| 5Р-26 | 7,7 | 0,7 | 1,0 | 0,5 |
| 5Р-27 | 6,7 | 0,7 | 1,5 | |
| 5 Р-28 | 6,7 | 0,7 | 2,0 | 0,5 |
| 5 Р-29 | 5,7 | 0,7 | 1,5 |
Конкретные композиции (δΡ), приведенные в табл. 3-6, также изготавливали с использованием в качестве активного агента ΌΗΕ-δ вместо ΌΗΕΆ. Все кольца, изготовленные в соответствии с пропорциями, показанными в этих таблицах, полимеризовались надлежащим образом.
Пример 2. Исследования высвобождения ίη νίίτο.
Исследования высвобождения ίη νίίτο с вагинальными кольцами, описанными в табл. 1-6, проводили следующим аналитическим способом.
При описании результатов для анализируемых композиций будет использована номенклатура табл. 3-6 в форме δΡ-η, где η представляет собой номер композиции, приведенной в этих таблицах.
a) Приготовление диффузионной среды: отмеряли ровно 189 мл Ζορίιίπιη® (17%-й хлорид бензалкония) и переносили его в закрывающийся полиэтиленовый контейнер, содержащий 24 л дистиллированной воды. Содержимое контейнера перемешивали до однородности. На контейнере отмечали номер партии и дату приготовления.
После приготовления диффузионной среды раствор проверяли, измеряя оптическую плотность при 262,4 нм, и полученный результат должен был быть в диапазоне 1,3-1,6; в противном случае раствор выбрасывали.
b) Подготовка образцов: 4 кольца каждой композиции, отобранные случайным образом, взвешивали по отдельности, отмечая соответствующую массу. К каждому из колец прикрепляли полиэтиленовую нить подходящей длины, позволявшей полностью погружать кольцо. Кольца помещали в полиэтиленовую бутылку объемом 500 мл с широким горлышком и завинчивающейся крышкой (для предотвращения утечки диффузионной среды); кольца фиксировали лентой на наружной поверхности бутылок, располагая их на расстоянии 2,0±0,2 см от дна каждой бутылки. На бутылках делали отметку о соответствующем кольце.
Бутылки с образцами помещали на водяную баню с постоянной температурой (ВТ-47 Мо6с1. УатаЮ. Ιαραη), устанавливая температуру 37°С и рабочую скорость системы перемешивания 100 об/мин. Температуру бани и скорость перемешивания проверяли ежедневно. Температура должна составлять 37±0,5°С, и скорость перемешивания - 100±5 об/мин.
Растворы среды меняли ежедневно (через 24 ч), кроме воскресений.
Начиная со второй недели образцы, полученные в понедельник, утилизировали. Следует отметить,
- 10 027633 что диффузионную среду меняли ежедневно в одно и то же время.
с) Аналитический способ: приготовленные образцы и полученные образцы анализировали ультрафиолетовой (ИУ) спектрофотометрией при 210 нм.
Строили калибровочную кривую с различными концентрациями ΌΗΕΆ в диффузионной среде для определения диапазона концентраций, соответствующего закону Бера-Ламберта. Определяли необходимые стандартные концентрации и при необходимости проводили разведение образцов.
6) Получение стандартных растворов ΌΗΕΆ. Точно взвешивали приблизительно 25 мг стандарта микронизированного ΌΗΕΆ, переносили их в мерную колбу объемом 50 мл, добавляли приблизительно 25 мл этанола, растворяя и доводя до нужного объема этанолом. Концентрация полученного исходного раствора составляла приблизительно 0,5 мг/мл. Аликвоту исходного раствора объемом 2,0 мл переносили мерной пипеткой в мерную колбу объемом 25 мл; объем доводили диффузионной средой, используемой для измерения образцов. Полученная концентрация составляла приблизительно 0,04 мг/мл.
Далее проводили измерение оптической плотности полученных образцов и приготовленных стандартов при 210 нм.
Количество дегидроэпиандростерона, высвобождаемое за сутки, вычисляли с использованием следующих формул.
, , (концентрация стандарта х средний объем дифф\ъии (400 мл) коэффициент оптической плотности =-:средняя оптическая плотность стандарта мг ΌΗΕΆ = (коэффициент оптической плотности) х (оптическая плотность образца)
Результаты анализов высвобождения ίη νίίτο для вагинальных колец, содержащих ΌΗΕΆ и модификатор высвобождения лекарственного средства, описаны ниже.
2.1. Одинаковые дозы ΌΗΕΆ (2,0 г) при различных концентрациях РУР К-30.
На фиг. 1 показано, что среднее начальное высвобождение (1 сутки) из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ в отсутствие РУР К-30 (8Р-11), составило 19,8 мг ΌΗΕΆ (см. также табл. 7). Начальное высвобождение из колец, содержащих 10% (8Р-13) и 15% (8Р-14) РУР К-30, было больше, чем в отсутствие этого агента, достигая значений 29,4 и 32,9 мг соответственно. Сходным образом, высвобождение из колец, содержащих 5% РУР К-30 (8Р-12), также превосходило высвобождение из колец без этого агента, достигая значений 23,6 мг (табл. 7) на 1 сутки при одинаковой дозе ΌΗΕΆ (2,0 г). В первые 4 суток высвобождение из колец с РУР К-30 более интенсивно, несмотря на существенное начальное снижение, происходящее во всех случаях (см. фиг. 1).
В табл. 7 приведены средние количества ΌΗΕΆ, высвобождаемые в первые 4 суток из колец, содержащих РУР К-30 в перечисленных концентрациях. Для каждого условия отбирали по четыре образца среды от четырех колец.
Таблица 7
Среднее высвобождение ΌΗΕΆ из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ, в соответствии с конкретными формулами (8Р), приведенными в табл. 3
| Сутки | Среднее высвобождение ОНЕА (мг) | |||
| 5Р-11 0% РУР К-30 | 5Р-12 5% РУР К-30 | 5Р-13 10% РУР К-30 | 5Р-14 15% РУР К-30 | |
| 1 | 19,8 | 25,1 | 29,4 | 32,9 |
| 2 | 19,5 | 22,7 | 25,6 | 28,4 |
| 3 | 18,7 | 22,4 | 25,1 | 27,5 |
| 4 | 18,3 | 21,1 | 24,0 | 26,3 |
| Среднее высвобождение 1-4 сутки | 19,1 | 22,8 | 26,0 | 28,8 |
Начиная с 15 суток угол наклона кривой высвобождения значительно уменьшается, и кольца продолжают высвобождать ΌΗΕΆ с постоянной интенсивностью до 90 суток. При сравнении колец с одинаковыми дозами ΌΗΕΆ (2,0 г) без РУР и с 10 и 15% РУР К-30, также было отмечено, что высвобождение ΌΗΕΆ на протяжении длительных периодов времени всегда было выше у колец, содержащих РУР К-30, что ясно видно на фиг. 1 и было более выражено у колец с большим количеством этого агента. При 15% РУР К-30 среднее высвобождение ΌΗΕΆ на 5-30 сутки составляло 21,5 мг; в то время как при 10% среднее составляло 18,7 мг, при 5% - 14,5 мг и в отсутствие РУР К-30 - 12,2 мг (фиг. 5, белые столбцы). Важно отметить, что высвобождение ΌΗΕΆ продолжалось даже до 90 суток, сохраняя тенденцию, наблюдаемую в более короткие периоды времени; так, видно, что среднее высвобождение ΌΗΕΆ в 31-90 сутки в присутствии 15% РУР К-30 составляло 17,5 мг; в то время как при 10% среднее значение составляло 14,7 мг, при 5% - 9,3 мг и в отсутствие РУР К-30 - 6,7 мг (фиг. 6, белые столбцы).
2.2. Низкие дозы ΌΗΕΆ в отсутствие и в присутствии различных концентраций РУР К-30.
При более низких дозах ΌΗΕΆ (1,0 г, 0,5 г) наблюдали тот же эффект РУР К-30, то есть высвобождение активного ингредиента было выше у колец, содержащих РУР К-30, увеличиваясь по мере повышения концентрации агента (фиг. 2 и 3). Кроме того, у колец с наименьшими дозами ΌΗΕΆ (0,5 г) наблюдали эффект насыщения РУР К-30, как показано на фиг. 3, где не было отчетливых различий высвобож- 11 027633 дения ΌΗΕΆ при 15% (§Р-4) (круги) и 20% (8Р-5) (ромбы) ΡΥΡ К-30.
2.3. Высокие дозы ΌΗΕΆ в отсутствие и в присутствии различных концентраций РУР К-30.
Кроме того, анализировали кольца, содержащие высокие дозы ΌΗΕΆ (2,5 г) в отсутствие (8Р-16) и в присутствии РУР К-30 (8Р-17 и 8Р-18). Во всех случаях на протяжении анализируемого периода кольца, не содержащие РУР К-30, высвобождали меньшее количество ΌΗΕΆ. С 1 по 4 сутки кольца, не содержащие РУР К-30, высвобождали 22,3 мг ΌΗΕΆ, кольца с 5% РУР К-30 (8Р-17) высвобождали 26,1 мг ΌΗΕΆ, и кольца с 10% РУР К-30 (8Р-28) высвобождали 32,1 мг ΌΗΕΆ (фиг. 4, серые столбцы). В последующие сутки (5-30 сутки) высвобождение ΌΗΕΆ также увеличивалось при повышении концентрации РУР К-30, составляя 14,7, 18,5 и 24,2 мг для 0, 5 и 10% РУР К-30 соответственно (фиг. 5, серые столбцы). Сходным образом в более продолжительные периоды времени (31-90 суток) все еще наблюдали значительное высвобождение ΌΗΕΆ из этих колец, достигавшее 10,8 мг, 4,0 г и 19,1 мг для концентраций РУР К-30 0, 5 и 10% (фиг. 6, серые столбцы).
Доза ΌΗΕΆ 2,5 г была наибольшей анализируемой дозой и, соответственно, дозой, при которой было получено большее высвобождение ΌΗΕΆ, с РУР К-30 или без него. Высвобождение, полученное при использовании 2,5 мг ΌΗΕΆ без РУР К-30, было равным или меньше высвобождения из колец, содержащих низкие дозы ΌΗΕΆ (1,0 или 0,5 г) в присутствии 10 и 15% РУР К-30 (8Р-9, табл. 3), как показано на фиг. 4-6 для любого времени высвобождения. Кроме того, высвобождение, полученное при использовании колец с 2,5 мг ΌΗΕΆ и 5% РУР К-30, не превышало высвобождения из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ и 15% РУР К-30, как видно на фиг. 7, где высвобождение из колец с 1,0 г ΌΗΕΆ в отсутствие РУР К-30 (§Р-6) (треугольники) или в присутствии 15% РУР К-30 (§Р-9) (квадраты) сравнивали с кольцами, содержащими 2,5 г ΌΗΕΆ и 5% РУР К-30 (ромбы).
Сходным образом, уровень высвобождения из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, был ниже высвобождения из колец, содержащих меньшие дозы ΌΗΕΆ (0,5 г) с 20% РУР К-30 (8Р-5), что видно на фиг. 8 и сопоставлено на фиг. 4, 5 и 6, белые столбцы (0% РУР К-30) против заштрихованных столбцов (15 и 20% РУР К-30).
Таблица 8
| СОСТАВ КОЛЕЦ | ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА | ||||||
| ЦНЕА (г) | Модулирующий агент | Модулирующий агент | Консистенция | Яркость | Гибкость | Пористость | Клейкость |
| 0,5 | Нет | 0 | + | +++ | +++ | - | - |
| 0,5 | ρνρ К-30 | 15 | ++ | ++ | ++ | + | + |
| 0,5 | ρνρ К-30 | 20 | +++ | + | ++ | +++ | ++ |
| 1,0 | Нет | 0 | + | +++ | +++ | - | - |
| 1,0 | ρνρ К-30 | 10 | ++ | ++ | ++ | - | - |
| 1,0 | ρνρ К-30 | 15 | ++ | + | ++ | +++ | + |
| 2,0 | Нет | 0 | ++ | +++ | ++ | - | - |
| 2,0 | ρνρ к-30 | 5 | ++ | ++ | ++ | + | + |
| 2,0 | РУР К-30 | 10 | ++ | + | ++ | + | + |
| 2,0 | ρνρ К-30 | 15 | +++ | + | + | +++ | +-Ι- |
| 2,5 | Нет | 0 | ++ | +++ | ++ | + | + |
| 2,5 | ρνρ к-30 | 5 | ++ | ++ | + | +++ | ++ |
| 2,5 | ρνρ к-30 | 10 | +++ | ++ | + | +++ | ++ |
| 2.00 | Нет | 0 | +++ | ++ | + | +++ | ++ |
(*) Эти вагинальные кольца были изготовлены с использованием полимера ΌΌυ 4340 согласно общей формуле 11 (СР-11), приведенной в табл. 2.
2.4. Другие модификаторы высвобождения активного ингредиента.
Кольца, содержащие ΌΗΕΆ в дозах 1,0 и 2,0 г с 10% лактозы (8Р-22 и 8Р-24), 15% лактозы (8Р-23 и 8Р-25), 5% микрокристаллической целлюлозы (8Р-26 и 8Р-28) или с 15% микрокристаллической целлюлозы (8Р-27 и 8Р-29), высвобождали большее количество ΌΗΕΆ за короткие периоды времени по сравнению с кольцами, содержащими ΌΗΕΆ без лактозы или без микрокристаллической целлюлозы, позволявшими достичь тех же уровней высвобождения в более продолжительные периоды времени. На фиг. 9 показан эффект 10 и 15% лактозы, приводящий к большему высвобождению ΌΗΕΆ из колец в 1-22 сутки; но в 23-90 сутки уровни высвобождения из колец с лактозой и без нее были неразличимы.
Кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΆ с 0,1% (8Р-20) или 0,5% (8Р-21) лаурилсульфата натрия (8Ь8), также высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без 8Ь8, но только в короткие периоды времени (1-15 сутки). В 16-90 сутки различий между кольцами с агентом и без него не наблюдали, как показано на фиг. 10 для колец, содержащих 0,5% §Ь§, и колец без 8Ь8.
Также анализировали более высокие концентрации §Ь§, но кольца не затвердевали должным образом, поэтому их не использовали.
На основании этих результатов авторы изобретения сделали вывод, что достижение высокого высвобождения активного ингредиента по сравнению с кольцами без агента как в короткие периоды времени, так и в длительные периоды времени (по меньшей мере до 90 суток), возможно только с использованием РУР К-30. Сходного эффекта не было получено ни с одним из проанализированных агентов, кольца либо не затвердевали при изготовлении на стадии полимеризации, либо не демонстрировали различий высвобождения в длительные периоды времени.
Наибольшее высвобождение ΌΗΕΆ из колец, содержащих РУР К-30 в качестве агента, модули- 12 027633 рующего высвобождение, сохранялось до 90 суток, и при этом всегда превосходило высвобождение из колец, не содержащих этого агента.
Эти результаты являются совершенно неожиданными, поскольку ничто не предсказывало, что кольца, содержащие РУР К-30, в отличие от всех других проанализированных агентов будут иметь наблюдаемый профиль высвобождения.
2.5. Другие полимеры.
Анализировали кольца, образованные полимерами С и Ό (см. табл. 2, СР-11), содержащие различные дозы ΌΗΕΑ без РУР К-30. Эти кольца не могли быть использованы в качестве продукта, рекомендованного для применения у человека, из-за их физических свойств (см. табл. 8 ниже). Тем не менее, при анализе профиля высвобождения из колец, содержащих ΌΗΕΑ, было обнаружено, что они высвобождают большее количество активного ингредиента во всем периоде наблюдения по сравнению с кольцами, изготовленными из полимера А.
Эти результаты показывают, что для фармацевтического продукта в форме вагинального кольца недостаточно, чтобы кольца демонстрировали профиль высвобождения ίη νίΐτο с высокой и постоянной скоростью высвобождения активного агента, но среди прочих факторов также необходимо, чтобы они имели подходящие физические свойства для соответствия требованиям приемлемости конечного продукта.
Пример 3. Физические свойства колец.
Помимо определенных требований приемлемости для пользователей и необходимых параметров высвобождения активного ингредиента для достижения тканевых уровней, позволяющих получить терапевтический эффект, вагинальные кольца, содержащие ΌΗΕΑ, должны иметь другие свойства, делающие их подходящими для интравагинального введения. В частности, кольцо должно быть гибким, чтобы пользователь мог сжать его для придания необходимой формы для введения во влагалище. Кроме того, кольцо должно иметь однородную гладкую поверхность, гладкую на ощупь, без липкости и с однородной консистенцией, то есть с определенной мягкостью для облегчения его применения.
Анализировали кольца с различными дозами ΌΗΕΑ, содержащие различные агенты, модулирующие высвобождение активного ингредиента, в различных концентрациях. В этих анализах оценивали консистенцию (твердость), гибкость, пористость, липкость и прозрачность.
Кольца, содержащие ΌΗΕΑ с РУР К-30 в качестве модификатора высвобождения, имели разные физические свойства, в зависимости от концентрации этого агента и количества ΌΗΕΑ в кольце. Добавление РУР К-30 постепенно повышало твердость (консистенцию), уменьшая гибкость и повышая пористость. Кроме того, при высоких дозах РУР К-30 и ΌΗΕΑ существенно возрастала липкость колец.
Это хорошо видно в табл. 8, где указаны концентрации ΌΗΕΑ, используемые с агентом, модулирующим высвобождение активного ингредиента.
С учетом свойств, которыми должны обладать кольца для интравагинального введения, кольца с более плотной консистенцией далее не использовали, они были непрозрачными, маленькими или негибкими, обладая очевидной пористостью и липкостью. Поэтому кольца, содержащие высокие концентрации ΌΗΕΑ и/или РУР К-30, то есть кольца с 2,5 г ΌΗΕΑ и 10% РУР К-30, кольца с 2,0 г ΌΗΕΑ и 15% РУР К-30 и кольца с 0,5 г ΌΗΕΑ и 20% РУР К-30 (табл. 8), не являются подходящими для интравагинального введения.
Другие проанализированные модификаторы высвобождения также изменяли физические свойства колец, содержащих ΌΗΕΑ. Кольца, содержащие лактозу, продемонстрировали сходную консистенцию с кольцами с РУР К-30 при тех же дозах ΌΗΕΑ, что видно из сравнения данных табл. 8 и 9. Гибкость колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΑ и лактозу, была значительно меньше гибкости колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ с тем же агентом (10 или 15%). Кольца с лактозой имели высокую пористость при низком уровне прозрачности и липкости. Уже по их физическим свойствам кольца, содержащие высокие дозы ΌΗΕΑ (2,0 г) и лактозы (10 или 15%), не рекомендованы в качестве конечного продукта (табл. 9).
Консистенция, гибкость, липкость и прозрачность колец с ΌΗΕΑ и 0,5% микрокристаллической целлюлозы были подходящими для трансвагинального введения, даже при некоторой степени пористости. Кольца с высокой дозой микрокристаллической целлюлозы (15%) не были рекомендованы в качестве конечного продукта из-за их плотной консистенции (твердости) и высокой пористости (шероховатой поверхности) (табл. 9).
Также анализировали кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΑ и 0,1 или 0,5% лаурилсульфата натрия (§Ь§). В обоих случаях кольца имели хорошие физические свойства (табл. 9), поэтому при рассмотрении только этих параметров они могут быть рекомендованы в качестве конечного продукта.
- 13 027633
Таблица 9
| СОСТАВ КОЛЕЦ | ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА | ||||||
| ОНЕА (г) | Модулирующий агент | Модулирующий агент (%) | Консистенция | Прозрачность | Гибкость | Пористость | Липкость |
| 1.0 | Лактоза | 10 | ++ | ++ | +++ | + | + |
| 1.0 | Лактоза | 15 | +++ | + | ++ | ++ | + |
| 2.0 | Лактоза | 10 | ++ | + | + | ++ | + |
| 2,0 | Лактоза | 15 | +++ | + | + | +++ | + |
| 1.0 | Микрокристаллическая целлюлоза | 5 | ++ | + | ++ | ++ | - |
| 1.0 | Микрокристаллическая целлюлоза | 15 | +++ | + | + | +++ | + |
| 2,0 | Микрокристаллическая целлюлоза | 5 | ++ | ++ | ++ | +++ | + |
| 2,0 | Микрокристаллическая целлюлоза | 15 | +++ | + | + | +++ | + |
| 2,0 | 3Ι.5 | 0,1 | ++ | ++ | ++ | + | |
| 2,0 | 3Ι.5 | 0,5 | ++ | + | ++ | + |
Кроме того, альтернативные полимеры, используемые для изготовления колец (полимеры С и Ό, как определено в табл. 2), также влияли на их физические свойства. В процессе изготовления при введении в формы было отмечено, что смесь, содержащая эти полимеры, была значительно более плотной и вязкой, чем смеси с другими полимерами (полимерами А и В), затрудняя введение и заполнение форм, поскольку для этого было необходимо оказывать давление. Кольца полимеризовались (затвердевали), но были очень ригидными, твердыми и недостаточно гибкими, что затрудняло их сгибание, имитирующее интравагинальное введение. Поэтому из-за их плотной консистенции (твердости), недостаточной гибкости, определенной пористости и липкости (табл. 8), эти кольца не являются подходящими в качестве конечного продукта.
Пример 4. Исследования высвобождения ΌΗΕΑ ίη νίνο.
Для оценки вагинального высвобождения и всасывания ΌΗΕΑ ίη νίνο три вагинальных кольца разного состава вводили девяти здоровым добровольцам женского пола в возрасте более 38 лет. После введения колец, содержащих ΌΗΕΑ с модулирующим агентом или без него, измеряли уровни активного агента в эндометрии и плазме.
Кольца, использованные в этом исследовании, содержали: 1) 1,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента; 2) 2,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента; 3) 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% РУР К-30. Каждое из этих колец вводили трем добровольцам. Эти дозы активного и модулирующего агентов были выбраны для исследований ίη νίνο, поскольку в исследованиях высвобождения ίη νίίτο было показано значимое различие между ними по высвобожденному количеству ΌΗΕΑ на протяжении всего периода наблюдения (1-90 сутки), а также с учетом отличных физических свойств соответствующих колец. Все это позволило рекомендовать их в качестве потенциальных конечных продуктов.
Женщины устанавливали вагинальные кольца на 3-5 день их менструального цикла или по завершении интенсивного менструального кровотечения. В следующие моменты времени от каждого добровольца получали образцы крови (часы после введения кольца): 1, 2, 6, 24, 72, 120, 168, 216, 360, 372, 528 и 720. На 3, 7, 15 и 22 сутки после введения кольца также получали образцы эндометриальной жидкости. Добровольцев информировали, что кольцо можно было оставить на следующий менструальный цикл, однако его можно было извлечь, если оно вызывало дискомфорт при интенсивной менструации.
Данные по уровням в плазме через 720 ч (30 суток), полученные от добровольцев, которым пришлось извлечь вагинальное кольцо, были исключены из анализа. Кольца были извлечены у двух волонтеров, у одного из группы 1 и у одного из группы 3. Другие женщины оставляли кольца по меньшей мере на 60 суток. Результаты, полученные до 30 суток, анализировали для стандартизации оценок.
На фиг. 11 показаны уровни ΌΗΕΑ в плазме и эндометрии, полученные после введения колец с 1,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента. Количество ΌΗΕΑ в плазме было меньше, чем в эндометрии, с максимальным значением приблизительно 20 нмоль/л. Уровни ΌΗΕΑ в эндометрии (квадраты) были значительно выше, достигая значений 56,2 нмоль/л. Была отмечена тенденция к стабилизации уровней ΌΗΕΑ в плазме через 216 ч (9 суток) после введения кольца с достижением значений, близких к 13 нмоль/л.
Уровни ΌΗΕΑ в эндометрии, полученные после введения колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% РУР К-30, были выше, чем при использовании колец без РУР К-30 при тех же дозах ΌΗΕΑ. Этот эффект хорошо виден на фиг. 12. При введении колец, содержащих модулирующий агент, количество ΌΗΕΑ в образцах было в среднем в 1,9 раза больше (треугольники), чем при использовании колец без модулирующего агента (квадраты). Более того, кольца, содержащие 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% РУР К-30 (треугольники), индуцировали среднее повышение в 1,5 раза выше, чем кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента (перекрестия). По этим результатам виден пик уровней ΌΗΕΑ в эндометрии через 7 суток после введения вагинального кольца. Вероятно, это не является точным временем пика, которое мог- 14 027633 ло остаться незамеченным из-за небольшого числа образцов эндометриальной жидкости, полученных от женщин на протяжении исследования. В любом случае, полученные результаты позволяют заключить, что количество ΌΗΕΑ, достигающее эндометрия, было значительно больше при использовании вагинальных колец, содержащих ΡνΡ К-30, чем при использовании колец, не содержащих этот агент, как в случае колец с 1,0 г, так и в случае колец с 2,0 г ΌΗΕΑ. Эти результаты сходны с результатами анализа высвобождения ίη νίΐτο. Высвобождение ΌΗΕΑ ίη νίΐτο в 5-30 сутки (см. фиг. 5) из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% ΡνΡ К-30, по сравнению с кольцами без этого агента, было увеличено в среднем в 1,8 раза (против 1,9 раза в эндометрии) и в 1,6 раза по сравнению с кольцами, содержащими 2,0 г ΌΗΕΑ без ΡνΡ К-30 (против 1,5 раза в эндометрии, фиг. 12). Иными словами, уровни, полученные с использованием вагинальных колец в эндометрии, можно прогнозировать по количеству ΌΗΕΑ, полученному при высвобождении ίη νίΐτο.
Измеряемые уровни ΌΗΕΑ в плазме изменялись не так, как в эндометриальной жидкости. С одной стороны, уровни в плазме при дозах 1,0 г ΌΗΕΑ и использовании колец, содержащих модификатор ΡνΡ К-30, были в 1,4 раза выше, чем при использовании колец, не содержащих его (см. фиг. 13, перекрестия против кругов); это соответствует результатам, полученным в анализах высвобождения ίη νίΐτο, где различие между этими двумя типами колец составило 1,8 раза (см. фиг. 5, заштрихованные столбцы). С другой стороны, для колец с 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% ΡνΡ К-30 можно было прогнозировать повышение уровней в плазме в 1,6 раза, по сравнению с кольцами, содержащими более высокие дозы ΌΗΕΑ (2,0 г) без модификатора, на основании их высвобождения ίη νίΐτο (фиг. 5, столбец с точечной штриховкой, 15% ΡνΡ К30, против белого столбца, 0% ΡνΡ К-30); однако эффект на уровни в плазме было обратным, поскольку при использовании колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΑ, они были выше, чем при использовании колец с 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% ΡνΡ К-30 (фиг. 13, треугольники против перекрестий).
Эти результаты являются совершенно неожиданными и непредсказуемыми, поскольку ίη νίΐτο высвобождение ΌΗΕΑ было больше в присутствии 15% ΡνΡ К-30 при сравнении со всеми дозами ΌΗΕΑ без этого агента. Это не позволяло предсказать, что при использовании колец с ΡνΡ К-30 будет получена более высокая концентрация ΌΗΕΑ в ткани ίη νίνο с меньшей концентрацией в плазме по сравнению с кольцами без этого агента с более высокими дозами ΌΗΕΑ.
Исходя из результатов высвобождения ίη νίΐτο, ожидали, что при одинаковой концентрации ΌΗΕΑ кольца с ΡνΡ К-30 обеспечат более высокую концентрацию ΌΗΕΑ , чем кольца без ΡνΡ К-30, как на уровне плазмы, так и на уровне эндометрия, но были получены неожиданные результаты, демонстрирующие, что использование колец, содержащих ΡνΡ К-30, приводит к повышению уровней лекарственного средства в ткани ίη δίΐιι. без аналогичного повышения концентраций в плазме, по сравнению с кольцами, не содержащими ΡνΡ К-30.
При увеличении количества ΌΗΕΑ в кольцах (без добавления ΡνΡ К-30) для получения более высоких концентраций в эндометрии концентрация лекарственного средства в плазме также будет возрастать (фиг. 13). Таким образом, для достижения более высокой концентрации в ткани без аналогичного влияния на концентрацию в плазме достаточно включать в кольцо ΌΗΕΑ вместе с ΡνΡ, не повышая дозу ΌΗΕΑ в кольце (фиг. 13).
Альтернативно, полученные результаты показывают, что вагинальные кольца, содержащие другие агенты, модулирующие высвобождение, такие как лактоза, δΌδ и микрокристаллическая целлюлоза, также полезны для высвобождения ΌΗΕΑ в эндометрий, поскольку анализы ίη νίΐτο демонстрируют длительное высвобождение активного агента в течение по меньшей мере 30-90 суток. Кроме того, эти агенты также индуцируют более интенсивное высвобождение ΌΗΕΑ из содержащих их колец в течение по меньшей мере первых 15-22 суток.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Вагинальное кольцо с пролонгированным высвобождением, отличающееся тем, что оно содержит композицию, включающую следующие компоненты: (1) активный агент дегидроэпиандростерон или сульфат дегидроэпиандростерона в количестве от 5,0 до 25 мас.%, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) от 50 до 80 мас.% первого полимера, состоящего из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, и (4) от 7 до 10- 20 027633 мас.% второго полимера, состоящего из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметилметилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, где все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции.
- 2. Вагинальное кольцо по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой дегидроэпиандростерон.
- 3. Вагинальное кольцо по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой сульфат дегидроэпиандростерона.
- 4. Применение вагинального кольца по п.1 для изготовления лекарственного средства, полезного для увеличения овариального резерва у женщин и для лечения симптомов, связанных с менопаузой.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2011/056023 WO2013098592A1 (es) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | Anillo vaginal que comprende dhea o dhea sulfato y opcionalmente un agente modulador de la liberación del principio activo, útil para aumentar la reserva ovárica en mujeres y para aliviar síntomas asociados a la menopausia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491165A1 EA201491165A1 (ru) | 2014-12-30 |
| EA027633B1 true EA027633B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=48696405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491165A EA027633B1 (ru) | 2011-12-29 | 2011-12-29 | Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9066956B2 (ru) |
| EP (1) | EP2799042A4 (ru) |
| JP (1) | JP5887424B2 (ru) |
| KR (1) | KR101622861B1 (ru) |
| CN (1) | CN104271084B (ru) |
| BR (1) | BR112014014308A2 (ru) |
| CA (1) | CA2860133C (ru) |
| CR (1) | CR20140270A (ru) |
| EA (1) | EA027633B1 (ru) |
| MX (1) | MX350336B (ru) |
| NI (1) | NI201400067A (ru) |
| WO (1) | WO2013098592A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3272333A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-24 | Chemo Research, S.L. | Vaginal composition comprising a combination of estrogen and vitamin d |
| CN108537785B (zh) * | 2018-04-04 | 2021-04-30 | 北京大学人民医院 | 一种子宫超声微蠕动视频处理方法 |
| US10918649B2 (en) * | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| WO2021111385A2 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Prathima Chowdary | Sustained release estrogen vaginal ring pessary for treatment of atrophy, cystitis and uterovaginal prolapse |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099003A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-07-25 | Wilson Leland F. | Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof |
| WO2007070067A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Lyle Corporate Development, Inc. | Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5855794A (en) | 1993-01-19 | 1994-08-15 | Endorecherche Inc. | Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone |
| US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| ES2098193B1 (es) | 1995-07-21 | 1997-12-01 | Gomez Jesus Calderon | Nueva formulacion farmaceutica de dehidroepiandrosterona para aplicacion topica percutanea. |
| EP1027057A4 (en) | 1997-10-28 | 2003-01-02 | Vivus Inc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS |
| EP1372605A2 (en) * | 2001-03-27 | 2004-01-02 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
| EP1350541A1 (de) | 2002-04-04 | 2003-10-08 | Jenapharm GmbH & Co. KG | Verwendung von einem Dehydroepiandrosteron und einem Estradiol Derivat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung klimakterischer Beschwerden in der Postmenopause |
| US8501719B2 (en) | 2005-11-08 | 2013-08-06 | American Infertility Of New York | Androgen treatment in females |
| US8501718B2 (en) | 2005-11-08 | 2013-08-06 | American Infertility Of New York | Androgen treatment in females |
| US9375436B2 (en) | 2004-10-26 | 2016-06-28 | Norbert Gleicher | Androgen treatment in females |
| US8067400B2 (en) | 2004-10-26 | 2011-11-29 | American Infertility Of New York | Androgen treatment in females |
| US7615544B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-11-10 | American Infertility Of New York | Method of improving cumulative embryo score and quantity of fertilized oocytes, increasing euploidy rate and of normalizing ovarian function using an androgen such as dehydroepiandrosterone |
| US20060089308A1 (en) | 2004-10-26 | 2006-04-27 | American Infertility Of New York | Method of improving ovulation induction using an androgen such as dehydroepiandrosterone |
| EP3470055A1 (en) * | 2007-06-26 | 2019-04-17 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs |
| US8268806B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-09-18 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions |
-
2011
- 2011-12-29 JP JP2014549544A patent/JP5887424B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-29 US US14/367,826 patent/US9066956B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-29 WO PCT/IB2011/056023 patent/WO2013098592A1/es active Application Filing
- 2011-12-29 CN CN201180076298.9A patent/CN104271084B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-29 KR KR1020147020208A patent/KR101622861B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-29 EP EP11879080.7A patent/EP2799042A4/en not_active Withdrawn
- 2011-12-29 MX MX2014007957A patent/MX350336B/es active IP Right Grant
- 2011-12-29 BR BR112014014308A patent/BR112014014308A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-29 EA EA201491165A patent/EA027633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-29 CA CA2860133A patent/CA2860133C/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-11 CR CR20140270A patent/CR20140270A/es unknown
- 2014-06-20 NI NI201400067A patent/NI201400067A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020099003A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-07-25 | Wilson Leland F. | Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof |
| WO2007070067A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Lyle Corporate Development, Inc. | Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CASSON, P.R. et al. "Delivery of dehydroepiandrosterone to premenopausal women: Effects of micronization and nonoral administration". American Journal of Obstetrics and Gynecology, February 1996, Volume 174, Number 2, pages 649-663. See page 949, abstract * |
| GLEICHER, N. & BARAD, D.H. "Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation in diminished ovarian reserve (DOR)". Reproductive Biology and Endocrinology, 2011, Volume 9, article 67. [Available online 17.05.2011]. See page 1, abstract; background * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5887424B2 (ja) | 2016-03-16 |
| WO2013098592A1 (es) | 2013-07-04 |
| US9066956B2 (en) | 2015-06-30 |
| CN104271084A (zh) | 2015-01-07 |
| KR20140109987A (ko) | 2014-09-16 |
| JP2015506933A (ja) | 2015-03-05 |
| NI201400067A (es) | 2016-02-15 |
| KR101622861B1 (ko) | 2016-05-19 |
| CA2860133C (en) | 2016-10-11 |
| MX350336B (es) | 2017-09-04 |
| CR20140270A (es) | 2014-10-31 |
| MX2014007957A (es) | 2015-11-06 |
| BR112014014308A2 (pt) | 2017-06-13 |
| EP2799042A4 (en) | 2015-02-11 |
| US20150004214A1 (en) | 2015-01-01 |
| EA201491165A1 (ru) | 2014-12-30 |
| CN104271084B (zh) | 2017-03-01 |
| CA2860133A1 (en) | 2013-07-04 |
| EP2799042A1 (en) | 2014-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230158044A1 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| Mercorio et al. | The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine device in the treatment of myoma-related menorrhagia | |
| Sohn et al. | Administration of progesterone before oocyte retrieval negatively affects the implantation rate | |
| JP2006525358A (ja) | 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法 | |
| EA027633B1 (ru) | Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой | |
| JP7391863B2 (ja) | プロゲステロン膣内デバイス | |
| JP5902318B2 (ja) | メロキシカム、および有効成分の放出を調節する薬剤を含み、女性における連続使用避妊に用いられることができる膣リング | |
| RU2830189C2 (ru) | Интравагинальные устройства, содержащие прогестерон | |
| McGuire | Fertility: Supporting the fertility treatment journey | |
| AU2016202114B2 (en) | Monolithic intravaginal rings comprising progesterone and methods of making and uses thereof | |
| Wildemeersch et al. | Efficacy of a mini version of the frameless GyneFix intrauterine system (IUS) with effective copper surface area of 200 mm2 | |
| Sondheimer | Cervical mucus and contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |