EA027633B1

EA027633B1 - Вагинальное кольцо, содержащее dhea или сульфат dhea и возможно агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, полезное для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой

Info

Publication number: EA027633B1
Application number: EA201491165A
Authority: EA
Inventors: Франс Ариэль Фуэнтес Гарсия; Шу-Чень Чень; Марианела дель Кармен Бельтран Апабласа
Original assignee: Универсидад Де Чиле; Лабораториос Андромако С.А.
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2017-08-31
Also published as: US9066956B2; BR112014014308A2; JP2015506933A; CR20140270A; CA2860133C; US20150004214A1; KR101622861B1; MX350336B; JP5887424B2; EP2799042A4; MX2014007957A; CA2860133A1; EA201491165A1; WO2013098592A1; CN104271084B; NI201400067A; EP2799042A1; KR20140109987A; CN104271084A

Abstract

Предложено вагинальное кольцо с длительным высвобождением, содержащее: 1) дегидроэпиандростерон (DHEA) или сульфат дегидроэпиандростерона (DHEA-S) в качестве активного агента, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона K-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции. Вагинальное кольцо по настоящему изобретению может быть использовано для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как симптомы атрофии вульвы и влагалища и половой дисфункции у женщин в постменопаузе.

Description

(57) Предложено вагинальное кольцо с длительным высвобождением, содержащее: 1) дегидроэпиандростерон (ОНЕА) или сульфат дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ-δ) в качестве активного агента, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксанвинилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции. Вагинальное кольцо по настоящему изобретению может быть использовано для увеличения овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как симптомы атрофии вульвы и влагалища и половой дисфункции у женщин в постменопаузе.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему дегидроэпиандростерон (ΌΗΕΑ) или сульфат дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ-δ) в качестве активного агента и возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты для модификации высвобождения активного агента, полезному для увеличения сниженного овариального резерва у женщин и для облегчения симптомов, связанных с менопаузой, таких как атрофия вульвы и влагалища и половая дисфункция, у женщин.

Предшествующий уровень техники

Согласно статистике некоторых европейских стран, с того момента, как стала доступной эффективная контрацепция, женщины стали все больше задерживать рождение детей, заводя первого ребенка в 29-30 лет, в отличие от среднего возраста 23-25 лет в начале 80-х гг. XX века (Αίνί^^ί с1 а1., 2009). Более того, репродуктивная способность женщин уменьшается с годами, при этом снижение начинается в среднем с возраста 30 лет (Втоекшаиз с1 а1., 2009).

Сочетание добровольной задержки первой беременности и снижения естественной репродуктивной способности с возрастом привело к стойкому увеличению числа женщин старше 35 лет, нуждающихся в лечении с применением вспомогательных репродуктивных технологий (АКТ). Эти крайне сложные и очень дорогие процедуры не всегда приводят к положительным результатам. Одним из наиболее важных факторов, отрицательно влияющих на эти процедуры, является возраст пациентов, именно поэтому усовершенствование этого лечения направлено на модификацию существующих состояний у данной группы женщин.

Обычная терапия бесплодия у женщин направлена на стимуляцию яичников, индукцию развития фолликулов и высвобождение ооцитов. Она состоит из фармакологического лечения гонадотропинами и гонадотропин-рилизинг-гормоном (ОиКН), человеческим менопаузалыным гонадотропином (ΗΜΟ), человеческим хорионическим гонадотропином (НСО) и фолликулостимулирующим гормоном (ΡδΗ). Кроме того, возможно предварительное лечение эстрогеном и гормоном роста (ΟΗ) для усиления действия гонадотропинов. Тем не менее, клинические эффекты стимуляции яичников ограничены, и ответы не полностью удовлетворительны. Полагают, что это лечение позволяло достичь беременности у 20-60% женщин, из которых у 70-85% беременность протекала без осложнений, и рождались здоровые дети. У пациентов, у которых не удалось достичь хороших результатов, лечение гонадотропинами можно повторять, но не более 7 циклов.

Экстракорпоральное оплодотворение (ΐνΡ) является одним из наиболее широкоприменяемых способов вспомогательных репродуктивных технологий. Этот способ включает приведение яйцеклеток женщины в контакт со сперматозоидами мужчины. Первой стадией является стимуляция яичников, после чего пункцией получают ооциты и проводят экстракорпоральное оплодотворение в лаборатории с последующим переносом одного или более из полученных эмбрионов в матку пациента.

Лечение гонадотропинами для стимуляции яичников также применяют как начальную и основную часть протокола ΐνΡ. Она направлена на стимуляцию развития фолликулов в яичниках и обеспечение высвобождения ооцитов, получаемых аспирацией фолликулярной жидкости под анестезией.

Недостаточный ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами более распространен у женщин в возрасте 35 лет и старше, поскольку чувствительность яичников к ΡδΗ с возрастом снижается (АМдд е1 а1., 2009). В свою очередь, это также снижает вероятность имплантации эмбриона и успешного рождения живого ребенка после экстракорпорального оплодотворения. В отличие от этого, показано, что результаты у пациентов, у которых используют донорские яйцеклетки, относительно постоянны при увеличении возраста, демонстрируя, что неудовлетворительные результаты у женщин старшего возраста связаны с ооцитарными, а не с маточными факторами.

Несмотря на то, что календарный возраст считают наиболее важным параметром с точки зрения защиты ответа яичников на ΡδΗ, темп репродуктивного старения подвержен значительным индивидуальным вариациям. На биологическое старение яичников влияют как средовые, так и генетические факторы, поэтому календарный возраст и биологический возраст не всегда эквивалентны. Как у женщин старшего возраста, так и у женщин с преждевременным старением яичников образуется мало ооцитов, из которых лишь немногие являются жизнеспособными и нормальными (1е Уе16е е1 а1., 2002, Втоекшаиз е1 а1., 2009). Несмотря на максимальную стимуляцию яичников гонадотропинами при ΐνΡ-процедурах, образование малого числа ооцитов и их низкое качество являются одной из основных проблем ΐνΡ.

Репродуктивное старение у женщин начинается до рождения и продолжается до менопаузального перехода, при этом основным механизмом этого процесса является уменьшение овариального резерва нерастущих фолликулов (ΝΟΡ). Фолликулогенез начинается на 12 неделе беременности и заканчивается примерно на 21 неделе. На 4-5 неделе внутриутробного развития запас примордиальных фолликулов составляет приблизительно 6-7 млн ооцитов, окруженных слоем гранулезных клеток. Во второй половине внутриутробного развития апоптоз приводит к утрате большей части примордиальных фолликулов, и при рождении у женщины остается лишь 1-2 милн этих фолликулов (Маткзйош е1 а1., 2002). Число фолликулов продолжает уменьшаться с меньшей скоростью и после рождения, достигая приблизительно 400000 фолликулов при менархе (1е Vе1άе е1 а1., 2002).

В ранних моделях было показано, что скорость уменьшения числа ΝΟΡ следует экспоненциальному

- 1 027633 и двухфазному паттерну, повышаясь при снижении числа фолликулов ниже критического уровня 25000 ооцитов, что обычно происходит в возрасте примерно 38 лет, и в конечном счете к менопаузе остается лишь одна тысяча ооцитов (Раббу е! а1., 1992, Раббу е! а1., 1996). Впоследствии с применением новых технологий измерения и анализа было показано, что уменьшение числа ΝΟΡ происходит на протяжении жизни постепенно без резких ускорений, но с постоянным увеличением темпа уменьшения числа фолликулов, связанного со старением (Напкеп е! а1., 2008). Это увеличение темпа приводит к более быстрому уменьшению числа фолликулов, связанному со старением.

Недавно была представлена модель популяции ΝΟΡ в яичнике человека от зачатия до менопаузы (Жа11асе е! а1., 2010). По оценкам этого анализа, у 95% женщин в возрасте 30 лет сохраняется лишь 12% максимальной популяции ΝΟΡ, присутствовавшей до рождения, и в возрасте 40 лет остается лишь 3% ΝΟΡ. Также было обнаружено, что переход ΝΟΡ в фазу созревания усиливается с рождения до возраста 14 лет и затем снижается до менопаузы.

Сокращение популяции ΝΟΡ является постоянным физиологическим процессом, происходящим одновременно со снижением качества остающихся в яичниках ооцитов (1е Уе1бе е! а1., 2002). Полагают, что запас ΝΟΡ является репрезентативным показателем овариального резерва (Напкеп е! а1., 2008). Снижение качества яичников обусловлено повышением вероятности нарушений мейоза из-за аномалий разделения сестринских хроматид, приводящих к повышению частоты анеуплоидии на ранних стадиях эмбрионального развития у женщин старшего возраста (Ва!!адйа е! а1., 1996 Кийеу е! а1., 2005, РеПекЮг е! а1., 2005, Нип! е! а1., 2008). В результате, при беременности после 35 лет наблюдают повышение частоты спонтанных абортов и хромосомных мутаций (Миппе е! а1., 1995, Миппе е! а1., 2005). Естественное бесплодие может также наступать преждевременно у более молодых женщин. Переход к сниженному ответу яичников известен как сниженный овариальный резерв (ΌΘΚ) или сниженная овариальная функция (ΌΘΡ).

Переход примордиальных фолликулов в группу ранних растущих фолликулов происходит постоянно, начиная с внутриутробного периода. На этой ранней переходной стадии развитие фолликулов прекращается в первой профазе мейоза. После полового созревания в каждый новый цикл переходит ограниченное число растущих фолликулов (циклический переход), и после завершающего отбора один из фолликулов становится доминантным и овулирует (Соидеоп 1996, МсОее е! а1., 2000). В определенный момент в жизни большинство примордиальных фолликулов остаются в неактивном состоянии, и фолликулы, не достигающие преовуляторного состояния, подвергаются атрезии на ранних стадиях развития фолликула, не достигая зрелости и овуляции. Лишь примерно 0,1% ооцитов, возобновивших мейоз при стимуляции повышением индуцирующего овуляцию лютеинизирующего гормона (ТН). образуют гаплоидные гаметы, которые могут быть оплодотворены.

Состояние, называемое женским бесплодием, наблюдается у женщин, пытающихся и неспособных забеременеть на протяжении периода продолжительностью 12 месяцев (Еуетк, 2002). Многие из этих женщин старше 35 лет и страдают от естественного бесплодия. Существуют эндокринные и ультразвуковые маркеры, полезные для оценки биологического возраста яичников отдельных пациентов и способствующие улучшению персональной помощи, информированию и подходящему лечению этих пациентов. Эти маркеры включают уровни Р8Н, число антральных фолликулов (АРС), ингибин-В и антимюллеров гормон (АМН).

Показано, что повышенные базальные уровни Р8Н связаны со сниженным ответом на стимуляцию яичников, который может быть обусловлен уменьшением количества ооцитов, ведущим к снижению частоты наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий (АЬба11а е! а1., 2004, Α1νί§§ί е! а1., 2009). Сниженный ответ на стимуляцию яичников определяют как число антральных фолликулов (АРС) менее 5 при размере указанных фолликулов в диапазоне от 2 до 5 мм (КНпкей е! а1., 2005).

Антимюллеров гормон (АМН) представляет собой димерный гликопротеин, образуемый гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов. Его образование начинается при дифференцировке примордиальных фолликулов с формированием первичных фолликулов и продолжается до формирования средних антральных фолликулов диаметром 2-6 мм. Образование АМН прекращается по достижении фолликулами доминантной стадии, являющейся стадией Р§Н-зависимого роста фолликулов (Иепо е! а1., 1989, Рапсйп е! а1., 2003, Вгоектапк е! а1., 2009). Кроме того, АМН исчезает при атрезии фолликулов (У1ккет е! а1., 2006).

АМН является основным или одним из основных регуляторов в процессе раннего развития фолликулов из примордиальных фолликулов (ЭигВидег е! а1., 2002). Было показано, что фолликулы наиболее чувствительны к Р8Н и переходу к ранним стадиям роста в отсутствие АМН (ЭигВидег е! а1., 1999, ОигПпдег е! а1., 2001). После образования АМН малыми растущими фолликулами он может действовать по меньшей мере двумя путями: ингибировать начальную активацию фолликулов или ингибировать рост и отбор преантральных фолликулов и отбор Р8Н-зависимых малых антральных фолликулов (Уап Нои!еп, 2010).

Изначально при определении уровней АМН в сыворотке полагали, что этот гормон является хорошим индикатором для выявления опухолевой патологии мужских и женских гонад (Нибкоп е! а1., 1990,

- 2 027633

Ьее е! а1., 1996). Впоследствии АМН стали рассматривать как перспективный маркер для оценки старения яичников (обзор в У188ег е! а1., 2006). Поскольку отражением количественного аспекта этого процесса является уменьшение запаса примордиальных фолликулов и поскольку этот запас нельзя измерить непосредственно, его можно оценивать косвенно по числу растущих фолликулов (ЗсйеГГег е! а1., 1999), так как число растущих фолликулов пропорционально размеру резерва примордиальных фолликулов (ЗсйеГГег е! а1., 2003). По этой причине фактор, секретируемый главным образом растущими фолликулами, такой как АМН, будет отражать размер запаса примордиальных фолликулов.

Согласно наблюдениям у мышей уровни АМН в сыворотке постепенно снижаются с возрастом, в то время как экспрессия АМН в отдельных растущих фолликулах не меняется. Снижение сывороточного АМН коррелирует с уменьшением числа растущих фолликулов и, самое главное, с уменьшением количества примордиальных фолликулов (Кеуепаат МЕ е! а1., 2006). Сходным образом, у взрослых женщин уровни АМН в сыворотке снижаются с возрастом до невыявляемых уровней в менопаузе (Уе! А е! а1., 2002, уап Кооу е! а1., 2005). Было показано, что уровни АМН не меняются в ходе менструального цикла и существенно не варьируют от цикла к циклу (РаисЫи е! а1., 2005, Нейепкатр е! а1., 2006), указывая на отсутствие регуляторной связи АМН с гонадотропинами (уаи Нои!еп ЕЬАЕ е! а1., 2010).

Уровни АМН тесно коррелируют с числом антральных фолликулов (АЕС), а также с другими маркерами старения яичников, такими как ЕЗН и ингибин В, на 3 день цикла (Уе! А е! а1., 2002). Тем не менее, отмечено, что уровни АМН снижаются раньше всех остальных маркеров, что делает его наилучшим индикатором для прогнозирования начала менопаузального перехода (уаи Кооу е! а1., 2004). Также показано, что АМН является лучшим маркером для определения репродуктивного, а не календарного возраста женщин (уаи е! а1., О188е1йогр 2008).

Из имеющихся маркеров для оценки овариального резерва, уровни АМН являются надежным индикатором для определения состояния яичников, являясь полезным параметром для АКТ-процедур. Продемонстрировано, что уровни АМН тесно коррелируют с числом антральных фолликулов (АРС) до стимуляции яичников и с числом ооцитов, полученных после стимуляции (уаи Нои!еп ЕЬАЕ е! а1., 2010). Уровни АМН у пациентов со слабым ответом на стимуляцию существенно ниже, чем у пациентов с нормальным ответом (ЗеПег е! а1., 2002, уап Кооу е! а1., 2002). Несмотря на то, что АМН является хорошим показателем для определения овариального резерва, было также показано, что этот гормон малоинформативен при прогнозировании беременности, равно как и АРС (Вгоег е! а1., 2009). Эти результаты показывают, что АМН является хорошим маркером для количественной оценки овариального резерва, но не для качественной оценки яичников. Тем не менее, уровни АМН тесно коррелируют с числом полученных ооцитов. Другие авторы обнаружили прямую корреляцию высоких уровней АМН с хорошими результатами по химической беременности и клинической беременности при АКТ-процедурах, включая 1УЕ и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (1СЗ1) (ОеНдНаш-Рпои/аЬаШ е! а1., 2008). В этих исследованиях пациенты с хорошим ответом продемонстрировали существенно более высокие уровни АМН, чем пациенты со слабым ответом. Этот ответ относится к числу ооцитов, полученных в этих процедурах. У женщин с естественным бесплодием малое число ооцитов, получаемых при 1УЕлечении, является одним из основных ограничений эффективности процедуры, поэтому увеличение этого числа от менее 4 (слабый ответ) до 4 или более (хороший ответ) является отличным результатом, способным значительно повысить вероятность беременности при 1УР.

На основании этих данных крайне важно повышать уровни АМН у женщин, участвующих во вспомогательных репродуктивных программах.

Дегидроэпиандростерон (ЭНЕЛ) и сульфат ЭНЕЛ (ЭНЕА-З) представляют собой стероиды, секретируемые в больших количествах надпочечниками, превращаемые в андростендион или андростендиол и затем в периферических тканях в активные андрогены и эстрогены (Айанъ 1985, ЬаЪпе 1991). Сывороточные ЭНЕА и ЭНЕА-З являются основным источником андрогенов у женщин. В нескольких сообщениях показано, что после 30 лет у женщин происходит прогрессивное снижение уровней ЭНЕА и ПНЕАЗ в сыворотке (Отейтеюй е! а1., 1984, ЬаЪпе е! а1., 1997). У женщин в возрасте 50-60 лет сывороточный ЭНЕА снижен на 70% по сравнению с максимальным значением, наблюдаемым в 20-30 лет (Байбе е! а1., 1997). При циркуляции ОНЕА-З сульфогидролазы периферических тканей и ткани надпочечников могут метаболизировать его с образованием ЭНЕА. Согласно сообщениям у женщин 64% ОНЕА-З, образованного за сутки, может быть превращено в ЭНЕА. но лишь 13% ЭНЕА подвергается обратному метаболизму гидроксистероидной сульфатазой с образованием ЭНЕА-З (обзор в КтоЪо!й е! а1., 1999). ЭНЕА и ОНЕА-З являются предшественниками 75% активных эстрогенов у женщин в пременопаузе и 100% в менопаузе (ЬаЪпе е! а1., 1997).

После введения ЭНЕА крысам в форме вагинальных суппозиториев на вагинальном уровне наблюдали морфологические изменения, указывающие на местный метаболизм ЭНЕА с образованием активных половых стероидов, оказывающих эстрогенное и/или андрогенное действие (ЬаЪпе, 1991).

В нескольких научных публикациях (Са88оп е! а1., 2000, Вагай е! а1., 2005, Вагай е! а1., 2006, Вагай е! а1., 2007, Збпте/ег е! а1., 2009, О1еюйег е! а1., 2009, Мата8 е! а1., 2009, С1е1сйег е! а1., 2010а, С1е1сйег е! а1., 2010Ъ, С1е1сйег е! а1., 2010с, А18ет е! а1., 2010) и патентных документах (ИЗ 20060089339, ИЗ 2006089308, ИЗ 2008269180, ИЗ 2010048525 и ИЗ 2010113407, ИЗ 20110207708, ИЗ 7615544) показано, что введение

- 3 027633

ΌΗΕΑ или ΌΗΕΑ-8 улучшает число полученных ооцитов, их качество, число и качество эмбрионов, повышает частоту спонтанной беременности, частоту беременности при ΙΥΡ, кумулятивную частоту беременности, время зачатия и снижает частоту спонтанных абортов.

Лечение, при котором описано увеличение овариального резерва, включает пероральное введение ΌΗΕΑ в дозе от 50 до 100 мг один раз в сутки на протяжении периода от одного до четырех или более месяцев. В заявках на патенты И8 2010048525 и И8 2010113407 эти дозы ΌΗΕΆ применяли перорально в течение по меньшей мере одного месяца для улучшения овариального резерва, которое оценивали по изменению уровней АМН в сыворотке. В этих документах описана оценка ответа женщин на индукцию овуляции измерением изменений числа полученных яйцеклеток и эмбрионов при введении ΌΗΕΑ на протяжении периода продолжительностью по меньшей мере один месяц, более предпочтительно в течение по меньшей мере четырех месяцев. Также оценивали улучшение кумулятивного числа эмбрионов, включая улучшение количества и качества ооцитов и эмбрионов, и улучшение частоты эуплоидных эмбрионов. Эффект положителен после двух месяцев лечения, но еще лучше при продолжении лечения на протяжении периода длительностью не менее 16 недель. Кроме того, у женщин со сниженным овариальным резервом наблюдали увеличение числа оплодотворенных ооцитов с дозой и продолжительностью указанного лечения, увеличение числа эмбрионов на 3 сутки, увеличение числа эуплоидных ооцитов и числа перенесенных эмбрионов. Также было отмечено повышение уровней ΌΗΕΑ, повышение частоты спонтанного зачатия, повышение частоты и кумулятивной частоты наступления беременности, особенно у женщин со сниженным овариальным резервом.

Наблюдали, что введение ΌΗΕΑ приводило к повышению базальных уровней АМН у женщин, получавших ΌΗΕΑ перорально каждый день на протяжении периода продолжительностью от 30 до 120 суток (И8 20100048525, И8 20100113407, И8 20110207708), и поскольку АМН был предложен в качестве более специфичного маркера овариального резерва, он был использован для оценки эффекта ΌΗΕΑ на функцию яичников. Измерения АМН проводили до и после введения ΌΗΕΑ, и относительно вариации АМН было обнаружено, что уровни АМН в сыворотке были значительно улучшены, наряду с успешным наступлением беременности (О1еюйег е! а1., 2010а).

В исследовании, проведенном у 190 женщин (описанном в И8 20110207708, И8 20100048525, И8 20100113407), где у 89 женщин средний возраст составил 41,6 года, ΌΗΕΑ применяли в дозе 75 мг один раз в сутки или по 25 мг три раза в сутки на протяжении периода до четырех месяцев до начала ΙΥΡпроцедуры. У других 101 женщины в контрольной группе средний возраст составил 40 лет, и они получали лечение от бесплодия, но без применения ΌΗΕΑ. Первичным результатом была клиническая беременность. У них проводили стимуляцию яичников с использованием ΗΜΟ и Ρ8Η. В исследуемой группе пациенты получали ΌΗΕΑ до положительного результата анализа на беременность или до завершения лечения. По клинической беременности результаты были значительно лучше в исследуемой группе (28%) против 11% в контрольной группе. Введение ΌΗΕΑ повышало частоту клинической беременности по меньшей мере на 150% и также уменьшало общее время до наступления беременности. Более того, частота спонтанных абортов в группе введения ΌΗΕΑ была ниже, составляя лишь 20% по сравнению с 36% в контрольной группе.

В заявках на патенты США И8 20100048525, И8 20100113407 и И8 20110207708 также описаны результаты клинических исследований, демонстрирующие эффект введения ΌΗΕΑ на частоту спонтанных абортов у бесплодных женщин со сниженным овариальным резервом, проведенных в двух независимых центрах лечения бесплодия в США и Канаде. Результаты сравнивали с национальными показателями частоты спонтанных абортов в США при ΙΥΡ-беременности за 2004 г. В обоих центрах частота спонтанных абортов была снижена сходным образом, составляя 15,0 и 15,2% соответственно. Различия наблюдали во всех возрастных группах, но они были более выражены у женщин старше 35 лет. Эти результаты также описаны в О1еюйег е! а1., 2009.

В настоящее время все способы лечения, повышающие сниженный овариальный резерв, включают пероральное применение ΌΗΕΑ, что подразумевает пероральный прием на протяжении длительных периодов (от одного до четырех или более месяцев) от одного до трех раз в сутки. Более того, известно еще одно неудобство перорального введения ΌΗΕΑ, поскольку он подвержен сильному разрушению в печени, однако известно его хорошее системное всасывание после нанесения на кожу и слизистые оболочки, и было обнаружено, что терапевтически эффективные дозы ΌΗΕΑ можно вводить трансмукозально (Ε8 2227523). Такой тип введения позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень и дискомфорта инъекционного введения.

Известно, что вагинальный способ введения может обладать преимуществами с точки зрения меньших побочных эффектов и повышенной концентрации активного соединения в интересующем месте. Обоснованием данного утверждения является концепция первого прохождения через матку, согласно которой лекарственные средства, вводимые вагинально, оказывают предпочтительное действие на органы малого таза. Механизмы, обеспечивающие такое направление потока, состоят главным образом в пассивном всасывании простым осмосом, маточной перистальтике и богатой сети венозных сосудов вокруг двух третей влагалища, отток из которых происходит в перешеек матки, а также особом распределении микроциркуляции вокруг матки и придатков. Последний механизм называют сосудистым проти- 4 027633 вотоком, и он состоит в непосредственном переходе растворенных веществ из вены в артерию, благодаря обширным поверхностям тесного контакта при противоположных потоках.

В предшествующем уровне техники раскрыто применение вагинальных суппозиториев, содержащих ΌΗΕΆ, для лечения атрофии вульвы и влагалища, половой дисфункции у женщин в постменопаузе и для облегчения других симптомов менопаузы. Таким образом, опубликованная международная заявка на патент \УО 2009021323 и публикации ЬаЪпе с1 а1., 2008 и ЬаЪпе с1 а1., 2009 включены сюда посредством ссылки. В этих документах описано применение ΌΗΕΆ в вагинальных суппозиториях в дозах 3,25 мг (0,25%), 6,5 мг (0,5%), 13 мг (1,0%) и 23,4 мг (1,8%), вводимых ежедневно на протяжении периодов, варьирующих от одной до двенадцати недель, для лечения указанных расстройств.

Более того, было обнаружено, что препараты для вагинального введения, содержащие эстрогены, приводят не только к местным изменениям, но также повышают системную концентрацию, увеличивая риск побочных эффектов, типичных для эстрогенов (Вега1 V 2003, Не155 е1 а1., 2008). Уровни эстрогенов в плазме при ежедневном применении суппозиториев с ΌΗΕΆ не менялись (ЬаЪпе е1 а1., 2008), напротив, уровни в сыворотке оставались в пределах значений, обнаруживаемых в норме у женщин в постменопаузе, что позволяет избежать повышенного риска рака молочной железы, имеющего место при применении некоторых препаратов эстрогенов для интравагинального или системного введения.

В предшествующем уровне техники можно найти описание различных фармацевтических форм для введения ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ, а также их применения в лечении или предотвращении различных заболеваний. Таким образом, патентные документы Εδ 2227523, ЕР 1350541, υδ 5948434, υδ 5955455, υδ 2009054383 и Εδ 2098193 включены сюда посредством ссылки. В этих патентах описаны мягкие капсулы для перорального введения; крем, гель, мазь, лосьон и пластыри для трансдермального или чрескожного введения; суппозитории для интравагинального введения. Описания вагинальных колец, содержащих ΌΗΕΆ, нет, только в патентном документе υδ 2009054383 среди различных возможностей введения упомянуто кольцо, но не описано никакого конкретного вагинального кольца.

В фармацевтической промышленности были предприняты попытки разработки вагинальных колец для доставки различных типов активных ингредиентов, но только некоторые из них, содержащие гормоны, стали частью терапевтического арсенала для применения у человека. Причина этого состоит в том, что лишь немногие продукты в форме вагинальных колец продемонстрировали эффективность и безопасность и были утверждены органами здравоохранения в различных странах. Эти кольца используют в качестве контрацептивной монотерапии (Ргодегшд®, прогестерон), комбинированной терапии (ΝυνπΚίη§®, этоногестрел и этинилэстрадиол), заместительной гормональной терапии эстрадиолом для лечения симптомов менопаузы (Ε5ίτίη§®, Ретппд®) и в качестве поддержки функции желтого тела у женщин, которым необходимо введение экзогенного прогестерона, для реципиентов донорских яйцеклеток в случаях бесплодия, при экстракорпоральном оплодотворении, переносе эмбрионов и других вспомогательных репродуктивных технологиях (Регйгтд®).

В υδ 6951654 указано, что высвобождение лекарственного средства из колец, образованных однородным веществом или матричной структурой, в которых активный агент равномерно распределен по эластомерной системе, происходит с экспоненциальным снижением первого порядка, для которого характерно интенсивное начальное высвобождение лекарственного средства с последующим более медленным высвобождением лекарственного средства, и указано, что высвобождение лекарственного средства, по существу, с постоянной или контролируемой скоростью высвобождения (нулевого порядка) невозможно. В υδ 6951654 описаны системы для интравагинальной доставки лекарственных средств, большей частью с высвобождением первого порядка в течение первых 24 ч с последующим высвобождением нулевого порядка в течение по меньшей мере трех суток. Упомянуты кольца, содержащие антимикробный агент и агенты, усиливающие высвобождение активного агента, такие как, среди прочего, поливинилпирролидон, эфиры целлюлозы, полиакриловая кислота, карбомер, альгиновая кислота, сахара, такие как лактоза, и циклодекстрины. Среди результатов, демонстрирующих кумулятивное высвобождение лекарственного средства до 25 суток, приведено наблюдение, согласно которому за 25-суточный период при одной и той же дозе, 50 мг метронидазола (МЕТ), кольца с 5% и 10% поливинилпирролидона (ΡνΡ) высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без ΡνΡ. При сравнении с более высокими дозами были получены другие результаты (υδ 6951654, фиг. 3). В первые трое суток высвобождение из вагинальных колец, содержащих ΡνΡ и 50 мг метронидазола (МЕТ), несколько превосходит высвобождение из колец, содержащих более высокую дозу активного агента (100 мг МЕТ) без ΡνΡ. С 6 суток высвобождение из колец с ΡνΡ уменьшается, становясь меньше высвобождения из систем, не содержащих данный агент (100 мг МЕТ). С 13 суток кумулятивное высвобождение из колец с ΡνΡ значимо уступает высвобождению из колец с двойной дозой, но без ΡνΡ. В υδ 6951654 наблюдают, что добавление ΡνΡ или лактозы в кольца приводит к усилению высвобождения антисептиков, но это усиление исчезает с течением времени и также не превосходит кумулятивное высвобождение наибольшей дозы активного ингредиента без ΡνΡ.

Подробное описание изобретения

Существует потребность в композиции с длительным высвобождением, обеспечивающей доставку

- 5 027633

ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ, для применения в лечении или предотвращении заболеваний или расстройств, облегчаемых применением ΌΗΕΑ, вводимой лишь один раз в месяц, один раз каждые два или три месяца для упрощения длительной терапии, для которой характерен терапевтический эффект ΌΗΕΆ, путем введения, позволяющим уменьшить или устранить эффект метаболизма при первом прохождении через печень.

Настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу с пролонгированным высвобождением, отличающемуся тем, что оно содержит следующие компоненты: (1) дегидроэпиандростерон или сульфат дегидроэпиандростерона в количестве от 5,0 до 25 мас.%, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) первый полимер, состоящий из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, от 50 до 80 мас.%, и (4) второй полимер, состоящий из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметил-метилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, от 7 до 10 мас.%, все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции.

Вагинальное кольцо может содержать ΌΗΕΆ или его сульфатированную форму, ΌΗΕΆ-δ, поскольку ΌΗΕΆ-δ эндогенно превращается в несульфатированную форму.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему в качестве активного агента дегидроэпиандростерон.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к вагинальному кольцу, содержащему в качестве активного агента сульфат дегидроэпиандростерона.

Настоящее изобретение также относится к применению вагинального кольца, как оно определено выше, для изготовления лекарственного средства, полезного для увеличения овариального резерва у женщин и для лечения симптомов, связанных с менопаузой.

Вагинальное кольцо с длительным высвобождением по настоящему изобретению позволяет получить высокие концентрации в ткани (местно) и минимизировать или максимизировать уровни в плазме в зависимости от присутствия модулирующего агента и концентрации, используемой в вагинальном кольце, с возможностью получения желаемых уровней ΌΗΕΆ в плазме, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, времени лечения и органов-мишеней, на которые необходимо воздействовать.

Неожиданно было обнаружено, что при введении вагинальных колец с ΌΗΕΆ и РУР-К-30 концентрация ΌΗΕΆ в эндометрии повышается без аналогичного повышения концентрации лекарственного средства в плазме по сравнению с введением вагинального кольца с той же концентрацией ΌΗΕΆ, но без РУР-К-30. Это обеспечивает терапевтическую концентрацию в ткани-мишени при сохранении низких концентраций в плазме, обеспечивая местный терапевтический эффект и снижая вероятность известных системных побочных эффектов. Этого эффекта не наблюдали при использовании других усилителей высвобождения, известных в предшествующем уровне техники. РУР К-30 соответствует полимеру 1-винил2-пирролидона или поливинилпирролидону с вязкостью в 1% растворе (или К-показателем) от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5 х 10^-5м²/с).

Описание графических материалов

Фиг. 1 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 10 и 15% РУР К-30.

Фиг. 2 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 10 и 15% РУР К-30.

Фиг. 3 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 4 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 1-4 сутки из вагинальных колец, содержащих 2,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 5 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 5-30 сутки из вагинальных колец, содержащих 2,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 6 - среднее высвобождение дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο в 31-90 сутки из вагинальных колец, содержащих 22,5, 2,0, 1,0 и 0,5 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 или с 5, 10, 15 и 20% РУР К-30.

Фиг. 7 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, и из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ с 5% РУР К-30 и 2,5 г ΌΗΕΆ с 5% РУР К-30.

Фиг. 8 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, и из колец, содержащих 0,5 г ΌΗΕΆ с 20% РУР К-30.

Фиг. 9 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без лактозы или с 10 и 15% лактозы.

Фиг. 10 - профиль высвобождения дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) ίη νίίτο из вагинальных колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без лаурилсульфата натрия (δΌδ) или с 0,5% δΌδ.

Фиг. 11 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в плазме и эндометриальной жидкости женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ без агента, модулирующего высвобождение лекарственного средства.

- 6 027633

Фиг. 12 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в эндометриальной жидкости женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 и 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 и 1,0 г ΌΗΕΆ с 15% РУР К-30.

Фиг. 13 - уровни дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΆ) в плазме женщин после введения вагинальных колец, содержащих 1,0 и 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30 и 1,0 г ΌΗΕΆ с 15% РУР К-30.

Примеры применения изобретения Пример 1. Вагинальные кольца, содержащие ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ.

Изготавливали вагинальные кольца, содержащие различные количества ΌΗΕΆ или ΌΗΕΆ-δ. Добавляли агент, модулирующий высвобождение активного ингредиента, выбранный из

РУР К-30: поливинилпирролидона К-30 или полимера 1-винил-2-пирролидона, имеющего вязкость от 26 до 35 сСт (от 2,6 до 3,5 х 10^-5 м²/с) (К-показатель от 26 до 35) в 1% растворе;

лаурилсульфата натрия;

кремофора ΚΗ40: этоксилированного гидрогенированного касторового масла (ί,’Λδ 61788-85-0); поликарбофила АА-1: полимера акриловой кислоты, перекрестно сшитого дивинилгликолем (СЛ8

9003-97-8);

лактозы;

микрокристаллической целлюлозы.

1.1. Анализируемые композиции.

Анализируемые общие композиции (Сеиета1 РоттиЫюик (СР)) описаны в табл. 1, 1а, 2 и 2а. Они включают полимеры, используемые вместе с различными модификаторами высвобождения.

Таблица 1

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΆ и РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
СР-1	СР-2	СР-3	СР-4	СР-5
Полимер А: полидиметилсилоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	63,0-85,0	66,0-80,0	58,0-75,0	48,0-72	48,0-68,0
Полимер В: Диметилметил гидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметил силоксан	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0
ДНЕА	5,0-30,0	5,0-25,0	5,0-30,0	3,0-35,0	2,0-30,0
РУР К-30	0	2,0-5,0	5,0-10,0	10,0-15,0	15,0-20,0

Таблица 2

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΆ и модификаторы высвобождения активного ингредиента, отличные от РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
ОР-6	СР-7	СР-8	ОР-9	СР-10	СР-11
Полимер А: полидиметилсилоксанвин иловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	62,9- 84,0	61,080,0	55,0- 77,0	53,0- 72,0	57,0- 77,0	0
Полимер В: Диметилметилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан	7,0-10,0	8,0-10,0	8,0-10,0	7,0-10,0	6,0-7,0	0
Полимер С: Полидиметилсилоксан с концевой гидроксильной группой	0	0	0	0	0	68,6- 91,0
Полимер ϋ:	0	0	0	0	0	1,0-3,0

- 7 027633

Т етра-н-п роп илсиликат ЗКОС₃Н₇)₄
Октоат олова	0	0	0	0	0	0,2-1,0
ϋΗΕΑ	5,0-30,0	5,0-30,0	5,0-30,3	3,0-30,0	1,0-32,0	5,0-30,0
Лаурилсульфат натрия	0,1-1,0	0	0	0	0	0
Кремофор РН40	0	1,0-5,0	0	0	0	0
Поликарбофил АА-1	0	0	7,0-8,0	0	0	0
Лактоза	0	0	0	10,ΟΙ 5,0	0	0
Микрокристаллическая целлюлоза	0	0	0	0	5,0-15,0	0

Также изготавливали вагинальные кольца, содержащие сульфатированную форму ΌΗΕΑ (ΌΗΕΑ-δ) вместо ΌΗΕΑ, как показано в табл. 1а и 2а.

Таблица 1а

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΑ-δ и РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
ОР-12	ег-13	СР-14	6Р-15	ег-16
Полимер А: полидиметилсилоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	63,0-85,0	66,0-80,0	58,0-75,0	48,0-72	48,0-68,0
Полимер В: Диметилметилгидросилоксановый сополимер (20%) + полидиметилсилоксан	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0	7,0-10,0
ДНЕА-З	5,0-30,0	5,0-25,0	5,0-30,0	3,0-35,0	2,0-30,0
РУР К-30	0	2,0-5,0	5,0-10,0	10,0-15,0	15,0-20,0

Таблица 2а

Композиции в форме вагинальных колец, содержащие ΌΗΕΑ-δ и модификатор высвобождения активного ингредиента, отличный от РУР К-30

ИНГРЕДИЕНТ	% масс./масс.
СР-17	ер-18	ер-19	ер-20	6Р-21	СР-22
Полимер А: полидиметил силоксанвиниловый блок-полимер + аморфный диоксид кремния (25%) + платиновый катализатор	62,9- 84,0	61,0- 80,0	55,0- 77,0	53,0- 72,0	57,0- 77,0	0
Полимер В:	7,0-10,0	8,0-10,0	8,0-10,0	7,0-10,0	6,0-7,0	0

затвердеванием с необходимыми количествами активного ингредиента в присутствии агента, модифицирующего высвобождение. Кольца, содержащие кремофор ΡΗ40 (общая формула 7 (ОР-7) и общая фор- 8 027633 мула 18 (СР-18)) или поликарбофил (общая формула 8 (ОР-8) и общая формула 19 (ОР-19), не затвердевали, поэтому эти агенты больше не использовали. Другие кольца, приведенные в табл. 1, 1а, 2 и 2а, полимеризовались в условиях анализа.

Изготовляемые кольца имели массу от 6,0 до 10,5 г, которая варьировала в зависимости от толщины колец. Изготавливали кольца с наружным диаметром от 54 до 58 мм и поперечным сечением от 3 до 9 мм.

1.2. Способ изготовления вагинальных колец.

Получали однородную смесь всех ингредиентов для введения в кольцевые формы. Сначала взвешивали необходимые количества каждого ингредиента: полимера А, по необходимости, агента, модифицирующего высвобождение, и мелоксикама. Эти ингредиенты смешивали до гомогенности и полимер В добавляли при постоянном перемешивании. Смесь вводили в кольцевые формы при комнатной температуре и выдерживали в духовке при 105°С в течение 1 ч. Затем формы охлаждали и полученные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.

Также изготавливали кольца с другими полимерами, при этом взвешивали каждый ингредиент, как описано выше, но с заменой полимера А и полимера В полимером С и полимером И, как указано в табл. 2 (СР-11) и 2а (СР-22). Кроме того, добавляли октоат олова в качестве катализатора реакции полимеризации полимеров С и И. Ингредиенты смешивали до гомогенности и вводили в кольцевые формы. Их оставляли при комнатной температуре (23-25°С) на 1 ч. Затем полученные кольца извлекали из соответствующих форм с получением конечного продукта.

1.3. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению.

Согласно общим композициям, приведенным в табл. 1 и 2, изготавливали композиции в форме вагинальных колец, содержащие различные количества ИНЕА и усилителей высвобождения лекарственного средства. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению приведены в табл. 3, 4, 5 и 6. Количества всех ингредиентов выражены в граммах.

Таблица 3

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ИНЕА, содержащие РУР К-30

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	ϋΗΕΑ	РУР К-30
5Р-1	8,5	1,0	0,5	0
5Р-2	8,0	1,0	0,5
5Р-3	7,5	1,0	1,0
8Р-4	7,0	1,0	1,5
ЗР-5	6,8	0,7	2,0
ЗР-6	8,0	1,0	1,0	0
ЗР-7	7,5	1,0	0,5
5Р-8	7,0	1,0	1,0
ЗР-9	6,5	1,0	1,5
ЗР-10	6,3	0,7	2,0
8Р-11	7,0	1,0	2,0	0
ЗР-12	6,5	1,0	0,5

3Ρ-13	6,0	1,0		1,0
ЗР-14	5,5	1,0	1,5
ЗР-15	5,0	1,0	2,0
ЗР-16	6,5	1,0	2,5	0
ЗР-17	6,0	1,0	0,5
ЗР-18	5,7	0,8	1,0
ЗР-19	5,0	1,0	1,5

- 9 027633

Таблица 4

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие лаурилсульфат натрия (§Ь§)

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	ОНЕА	51.5
ЗР-20	6,99	1,0	2,0	0,01
ЗР-21	6,95	1,0	0,05

Таблица 5

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие лактозу

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	ϋΗΕΑ	Лактоза
5Р-22	7,1	0,9	1,0	1,0
5Р-23	6,6	0,9	1,5
ЗР-24	6,1	0,9	2,0	1,0
5Р-25	5,6	0,9	1,5

Таблица 6

Фармацевтические композиции в форме вагинальных колец с ΌΗΕΆ, содержащие микрокристаллическую целлюлозу

Конкретные формулы	Полимер А	Полимер В	ОНЕА	Микрокристаллическая целлюлоза
5Р-26	7,7	0,7	1,0	0,5
5Р-27	6,7	0,7	1,5
5 Р-28	6,7	0,7	2,0	0,5
5 Р-29	5,7	0,7	1,5

Конкретные композиции (δΡ), приведенные в табл. 3-6, также изготавливали с использованием в качестве активного агента ΌΗΕ-δ вместо ΌΗΕΆ. Все кольца, изготовленные в соответствии с пропорциями, показанными в этих таблицах, полимеризовались надлежащим образом.

Пример 2. Исследования высвобождения ίη νίίτο.

Исследования высвобождения ίη νίίτο с вагинальными кольцами, описанными в табл. 1-6, проводили следующим аналитическим способом.

При описании результатов для анализируемых композиций будет использована номенклатура табл. 3-6 в форме δΡ-η, где η представляет собой номер композиции, приведенной в этих таблицах.

a) Приготовление диффузионной среды: отмеряли ровно 189 мл Ζορίιίπιη® (17%-й хлорид бензалкония) и переносили его в закрывающийся полиэтиленовый контейнер, содержащий 24 л дистиллированной воды. Содержимое контейнера перемешивали до однородности. На контейнере отмечали номер партии и дату приготовления.

После приготовления диффузионной среды раствор проверяли, измеряя оптическую плотность при 262,4 нм, и полученный результат должен был быть в диапазоне 1,3-1,6; в противном случае раствор выбрасывали.

b) Подготовка образцов: 4 кольца каждой композиции, отобранные случайным образом, взвешивали по отдельности, отмечая соответствующую массу. К каждому из колец прикрепляли полиэтиленовую нить подходящей длины, позволявшей полностью погружать кольцо. Кольца помещали в полиэтиленовую бутылку объемом 500 мл с широким горлышком и завинчивающейся крышкой (для предотвращения утечки диффузионной среды); кольца фиксировали лентой на наружной поверхности бутылок, располагая их на расстоянии 2,0±0,2 см от дна каждой бутылки. На бутылках делали отметку о соответствующем кольце.

Бутылки с образцами помещали на водяную баню с постоянной температурой (ВТ-47 Мо6с1. УатаЮ. Ιαραη), устанавливая температуру 37°С и рабочую скорость системы перемешивания 100 об/мин. Температуру бани и скорость перемешивания проверяли ежедневно. Температура должна составлять 37±0,5°С, и скорость перемешивания - 100±5 об/мин.

Растворы среды меняли ежедневно (через 24 ч), кроме воскресений.

Начиная со второй недели образцы, полученные в понедельник, утилизировали. Следует отметить,

- 10 027633 что диффузионную среду меняли ежедневно в одно и то же время.

с) Аналитический способ: приготовленные образцы и полученные образцы анализировали ультрафиолетовой (ИУ) спектрофотометрией при 210 нм.

Строили калибровочную кривую с различными концентрациями ΌΗΕΆ в диффузионной среде для определения диапазона концентраций, соответствующего закону Бера-Ламберта. Определяли необходимые стандартные концентрации и при необходимости проводили разведение образцов.

6) Получение стандартных растворов ΌΗΕΆ. Точно взвешивали приблизительно 25 мг стандарта микронизированного ΌΗΕΆ, переносили их в мерную колбу объемом 50 мл, добавляли приблизительно 25 мл этанола, растворяя и доводя до нужного объема этанолом. Концентрация полученного исходного раствора составляла приблизительно 0,5 мг/мл. Аликвоту исходного раствора объемом 2,0 мл переносили мерной пипеткой в мерную колбу объемом 25 мл; объем доводили диффузионной средой, используемой для измерения образцов. Полученная концентрация составляла приблизительно 0,04 мг/мл.

Далее проводили измерение оптической плотности полученных образцов и приготовленных стандартов при 210 нм.

Количество дегидроэпиандростерона, высвобождаемое за сутки, вычисляли с использованием следующих формул.

, , (концентрация стандарта х средний объем дифф\ъии (400 мл) коэффициент оптической плотности =-^:средняя оптическая плотность стандарта мг ΌΗΕΆ = (коэффициент оптической плотности) х (оптическая плотность образца)

Результаты анализов высвобождения ίη νίίτο для вагинальных колец, содержащих ΌΗΕΆ и модификатор высвобождения лекарственного средства, описаны ниже.

2.1. Одинаковые дозы ΌΗΕΆ (2,0 г) при различных концентрациях РУР К-30.

На фиг. 1 показано, что среднее начальное высвобождение (1 сутки) из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ в отсутствие РУР К-30 (8Р-11), составило 19,8 мг ΌΗΕΆ (см. также табл. 7). Начальное высвобождение из колец, содержащих 10% (8Р-13) и 15% (8Р-14) РУР К-30, было больше, чем в отсутствие этого агента, достигая значений 29,4 и 32,9 мг соответственно. Сходным образом, высвобождение из колец, содержащих 5% РУР К-30 (8Р-12), также превосходило высвобождение из колец без этого агента, достигая значений 23,6 мг (табл. 7) на 1 сутки при одинаковой дозе ΌΗΕΆ (2,0 г). В первые 4 суток высвобождение из колец с РУР К-30 более интенсивно, несмотря на существенное начальное снижение, происходящее во всех случаях (см. фиг. 1).

В табл. 7 приведены средние количества ΌΗΕΆ, высвобождаемые в первые 4 суток из колец, содержащих РУР К-30 в перечисленных концентрациях. Для каждого условия отбирали по четыре образца среды от четырех колец.

Таблица 7

Среднее высвобождение ΌΗΕΆ из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ, в соответствии с конкретными формулами (8Р), приведенными в табл. 3

Сутки	Среднее высвобождение ОНЕА (мг)
5Р-11 0% РУР К-30	5Р-12 5% РУР К-30	5Р-13 10% РУР К-30	5Р-14 15% РУР К-30
1	19,8	25,1	29,4	32,9
2	19,5	22,7	25,6	28,4
3	18,7	22,4	25,1	27,5
4	18,3	21,1	24,0	26,3
Среднее высвобождение 1-4 сутки	19,1	22,8	26,0	28,8

Начиная с 15 суток угол наклона кривой высвобождения значительно уменьшается, и кольца продолжают высвобождать ΌΗΕΆ с постоянной интенсивностью до 90 суток. При сравнении колец с одинаковыми дозами ΌΗΕΆ (2,0 г) без РУР и с 10 и 15% РУР К-30, также было отмечено, что высвобождение ΌΗΕΆ на протяжении длительных периодов времени всегда было выше у колец, содержащих РУР К-30, что ясно видно на фиг. 1 и было более выражено у колец с большим количеством этого агента. При 15% РУР К-30 среднее высвобождение ΌΗΕΆ на 5-30 сутки составляло 21,5 мг; в то время как при 10% среднее составляло 18,7 мг, при 5% - 14,5 мг и в отсутствие РУР К-30 - 12,2 мг (фиг. 5, белые столбцы). Важно отметить, что высвобождение ΌΗΕΆ продолжалось даже до 90 суток, сохраняя тенденцию, наблюдаемую в более короткие периоды времени; так, видно, что среднее высвобождение ΌΗΕΆ в 31-90 сутки в присутствии 15% РУР К-30 составляло 17,5 мг; в то время как при 10% среднее значение составляло 14,7 мг, при 5% - 9,3 мг и в отсутствие РУР К-30 - 6,7 мг (фиг. 6, белые столбцы).

2.2. Низкие дозы ΌΗΕΆ в отсутствие и в присутствии различных концентраций РУР К-30.

При более низких дозах ΌΗΕΆ (1,0 г, 0,5 г) наблюдали тот же эффект РУР К-30, то есть высвобождение активного ингредиента было выше у колец, содержащих РУР К-30, увеличиваясь по мере повышения концентрации агента (фиг. 2 и 3). Кроме того, у колец с наименьшими дозами ΌΗΕΆ (0,5 г) наблюдали эффект насыщения РУР К-30, как показано на фиг. 3, где не было отчетливых различий высвобож- 11 027633 дения ΌΗΕΆ при 15% (§Р-4) (круги) и 20% (8Р-5) (ромбы) ΡΥΡ К-30.

2.3. Высокие дозы ΌΗΕΆ в отсутствие и в присутствии различных концентраций РУР К-30.

Кроме того, анализировали кольца, содержащие высокие дозы ΌΗΕΆ (2,5 г) в отсутствие (8Р-16) и в присутствии РУР К-30 (8Р-17 и 8Р-18). Во всех случаях на протяжении анализируемого периода кольца, не содержащие РУР К-30, высвобождали меньшее количество ΌΗΕΆ. С 1 по 4 сутки кольца, не содержащие РУР К-30, высвобождали 22,3 мг ΌΗΕΆ, кольца с 5% РУР К-30 (8Р-17) высвобождали 26,1 мг ΌΗΕΆ, и кольца с 10% РУР К-30 (8Р-28) высвобождали 32,1 мг ΌΗΕΆ (фиг. 4, серые столбцы). В последующие сутки (5-30 сутки) высвобождение ΌΗΕΆ также увеличивалось при повышении концентрации РУР К-30, составляя 14,7, 18,5 и 24,2 мг для 0, 5 и 10% РУР К-30 соответственно (фиг. 5, серые столбцы). Сходным образом в более продолжительные периоды времени (31-90 суток) все еще наблюдали значительное высвобождение ΌΗΕΆ из этих колец, достигавшее 10,8 мг, 4,0 г и 19,1 мг для концентраций РУР К-30 0, 5 и 10% (фиг. 6, серые столбцы).

Доза ΌΗΕΆ 2,5 г была наибольшей анализируемой дозой и, соответственно, дозой, при которой было получено большее высвобождение ΌΗΕΆ, с РУР К-30 или без него. Высвобождение, полученное при использовании 2,5 мг ΌΗΕΆ без РУР К-30, было равным или меньше высвобождения из колец, содержащих низкие дозы ΌΗΕΆ (1,0 или 0,5 г) в присутствии 10 и 15% РУР К-30 (8Р-9, табл. 3), как показано на фиг. 4-6 для любого времени высвобождения. Кроме того, высвобождение, полученное при использовании колец с 2,5 мг ΌΗΕΆ и 5% РУР К-30, не превышало высвобождения из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΆ и 15% РУР К-30, как видно на фиг. 7, где высвобождение из колец с 1,0 г ΌΗΕΆ в отсутствие РУР К-30 (§Р-6) (треугольники) или в присутствии 15% РУР К-30 (§Р-9) (квадраты) сравнивали с кольцами, содержащими 2,5 г ΌΗΕΆ и 5% РУР К-30 (ромбы).

Сходным образом, уровень высвобождения из колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΆ без РУР К-30, был ниже высвобождения из колец, содержащих меньшие дозы ΌΗΕΆ (0,5 г) с 20% РУР К-30 (8Р-5), что видно на фиг. 8 и сопоставлено на фиг. 4, 5 и 6, белые столбцы (0% РУР К-30) против заштрихованных столбцов (15 и 20% РУР К-30).

Таблица 8

СОСТАВ КОЛЕЦ	ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
ЦНЕА (г)	Модулирующий агент	Модулирующий агент	Консистенция	Яркость	Гибкость	Пористость	Клейкость
0,5	Нет	0	+	+++	+++	-	-
0,5	ρνρ К-30	15	++	++	++	+	+
0,5	ρνρ К-30	20	+++	+	++	+++	++
1,0	Нет	0	+	+++	+++	-	-
1,0	ρνρ К-30	10	++	++	++	-	-
1,0	ρνρ К-30	15	++	+	++	+++	+
2,0	Нет	0	++	+++	++	-	-
2,0	ρνρ к-30	5	++	++	++	+	+
2,0	РУР К-30	10	++	+	++	+	+
2,0	ρνρ К-30	15	+++	+	+	+++	+-Ι-
2,5	Нет	0	++	+++	++	+	+
2,5	ρνρ к-30	5	++	++	+	+++	++
2,5	ρνρ к-30	10	+++	++	+	+++	++
2.00	Нет	0	+++	++	+	+++	++

(*) Эти вагинальные кольца были изготовлены с использованием полимера ΌΌυ 4340 согласно общей формуле 11 (СР-11), приведенной в табл. 2.

2.4. Другие модификаторы высвобождения активного ингредиента.

Кольца, содержащие ΌΗΕΆ в дозах 1,0 и 2,0 г с 10% лактозы (8Р-22 и 8Р-24), 15% лактозы (8Р-23 и 8Р-25), 5% микрокристаллической целлюлозы (8Р-26 и 8Р-28) или с 15% микрокристаллической целлюлозы (8Р-27 и 8Р-29), высвобождали большее количество ΌΗΕΆ за короткие периоды времени по сравнению с кольцами, содержащими ΌΗΕΆ без лактозы или без микрокристаллической целлюлозы, позволявшими достичь тех же уровней высвобождения в более продолжительные периоды времени. На фиг. 9 показан эффект 10 и 15% лактозы, приводящий к большему высвобождению ΌΗΕΆ из колец в 1-22 сутки; но в 23-90 сутки уровни высвобождения из колец с лактозой и без нее были неразличимы.

Кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΆ с 0,1% (8Р-20) или 0,5% (8Р-21) лаурилсульфата натрия (8Ь8), также высвобождали большее количество лекарственного средства, чем кольца без 8Ь8, но только в короткие периоды времени (1-15 сутки). В 16-90 сутки различий между кольцами с агентом и без него не наблюдали, как показано на фиг. 10 для колец, содержащих 0,5% §Ь§, и колец без 8Ь8.

Также анализировали более высокие концентрации §Ь§, но кольца не затвердевали должным образом, поэтому их не использовали.

На основании этих результатов авторы изобретения сделали вывод, что достижение высокого высвобождения активного ингредиента по сравнению с кольцами без агента как в короткие периоды времени, так и в длительные периоды времени (по меньшей мере до 90 суток), возможно только с использованием РУР К-30. Сходного эффекта не было получено ни с одним из проанализированных агентов, кольца либо не затвердевали при изготовлении на стадии полимеризации, либо не демонстрировали различий высвобождения в длительные периоды времени.

Наибольшее высвобождение ΌΗΕΆ из колец, содержащих РУР К-30 в качестве агента, модули- 12 027633 рующего высвобождение, сохранялось до 90 суток, и при этом всегда превосходило высвобождение из колец, не содержащих этого агента.

Эти результаты являются совершенно неожиданными, поскольку ничто не предсказывало, что кольца, содержащие РУР К-30, в отличие от всех других проанализированных агентов будут иметь наблюдаемый профиль высвобождения.

2.5. Другие полимеры.

Анализировали кольца, образованные полимерами С и Ό (см. табл. 2, СР-11), содержащие различные дозы ΌΗΕΑ без РУР К-30. Эти кольца не могли быть использованы в качестве продукта, рекомендованного для применения у человека, из-за их физических свойств (см. табл. 8 ниже). Тем не менее, при анализе профиля высвобождения из колец, содержащих ΌΗΕΑ, было обнаружено, что они высвобождают большее количество активного ингредиента во всем периоде наблюдения по сравнению с кольцами, изготовленными из полимера А.

Эти результаты показывают, что для фармацевтического продукта в форме вагинального кольца недостаточно, чтобы кольца демонстрировали профиль высвобождения ίη νίΐτο с высокой и постоянной скоростью высвобождения активного агента, но среди прочих факторов также необходимо, чтобы они имели подходящие физические свойства для соответствия требованиям приемлемости конечного продукта.

Пример 3. Физические свойства колец.

Помимо определенных требований приемлемости для пользователей и необходимых параметров высвобождения активного ингредиента для достижения тканевых уровней, позволяющих получить терапевтический эффект, вагинальные кольца, содержащие ΌΗΕΑ, должны иметь другие свойства, делающие их подходящими для интравагинального введения. В частности, кольцо должно быть гибким, чтобы пользователь мог сжать его для придания необходимой формы для введения во влагалище. Кроме того, кольцо должно иметь однородную гладкую поверхность, гладкую на ощупь, без липкости и с однородной консистенцией, то есть с определенной мягкостью для облегчения его применения.

Анализировали кольца с различными дозами ΌΗΕΑ, содержащие различные агенты, модулирующие высвобождение активного ингредиента, в различных концентрациях. В этих анализах оценивали консистенцию (твердость), гибкость, пористость, липкость и прозрачность.

Кольца, содержащие ΌΗΕΑ с РУР К-30 в качестве модификатора высвобождения, имели разные физические свойства, в зависимости от концентрации этого агента и количества ΌΗΕΑ в кольце. Добавление РУР К-30 постепенно повышало твердость (консистенцию), уменьшая гибкость и повышая пористость. Кроме того, при высоких дозах РУР К-30 и ΌΗΕΑ существенно возрастала липкость колец.

Это хорошо видно в табл. 8, где указаны концентрации ΌΗΕΑ, используемые с агентом, модулирующим высвобождение активного ингредиента.

С учетом свойств, которыми должны обладать кольца для интравагинального введения, кольца с более плотной консистенцией далее не использовали, они были непрозрачными, маленькими или негибкими, обладая очевидной пористостью и липкостью. Поэтому кольца, содержащие высокие концентрации ΌΗΕΑ и/или РУР К-30, то есть кольца с 2,5 г ΌΗΕΑ и 10% РУР К-30, кольца с 2,0 г ΌΗΕΑ и 15% РУР К-30 и кольца с 0,5 г ΌΗΕΑ и 20% РУР К-30 (табл. 8), не являются подходящими для интравагинального введения.

Другие проанализированные модификаторы высвобождения также изменяли физические свойства колец, содержащих ΌΗΕΑ. Кольца, содержащие лактозу, продемонстрировали сходную консистенцию с кольцами с РУР К-30 при тех же дозах ΌΗΕΑ, что видно из сравнения данных табл. 8 и 9. Гибкость колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΑ и лактозу, была значительно меньше гибкости колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ с тем же агентом (10 или 15%). Кольца с лактозой имели высокую пористость при низком уровне прозрачности и липкости. Уже по их физическим свойствам кольца, содержащие высокие дозы ΌΗΕΑ (2,0 г) и лактозы (10 или 15%), не рекомендованы в качестве конечного продукта (табл. 9).

Консистенция, гибкость, липкость и прозрачность колец с ΌΗΕΑ и 0,5% микрокристаллической целлюлозы были подходящими для трансвагинального введения, даже при некоторой степени пористости. Кольца с высокой дозой микрокристаллической целлюлозы (15%) не были рекомендованы в качестве конечного продукта из-за их плотной консистенции (твердости) и высокой пористости (шероховатой поверхности) (табл. 9).

Также анализировали кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΑ и 0,1 или 0,5% лаурилсульфата натрия (§Ь§). В обоих случаях кольца имели хорошие физические свойства (табл. 9), поэтому при рассмотрении только этих параметров они могут быть рекомендованы в качестве конечного продукта.

- 13 027633

Таблица 9

СОСТАВ КОЛЕЦ	ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
ОНЕА (г)	Модулирующий агент	Модулирующий агент (%)	Консистенция	Прозрачность	Гибкость	Пористость	Липкость
1.0	Лактоза	10	++	++	+++	+	+
1.0	Лактоза	15	+++	+	++	++	+
2.0	Лактоза	10	++	+	+	++	+
2,0	Лактоза	15	+++	+	+	+++	+
1.0	Микрокристаллическая целлюлоза	5	++	+	++	++	-
1.0	Микрокристаллическая целлюлоза	15	+++	+	+	+++	+
2,0	Микрокристаллическая целлюлоза	5	++	++	++	+++	+
2,0	Микрокристаллическая целлюлоза	15	+++	+	+	+++	+
2,0	3Ι.5	0,1	++	++	++	+
2,0	3Ι.5	0,5	++	+	++	+

Кроме того, альтернативные полимеры, используемые для изготовления колец (полимеры С и Ό, как определено в табл. 2), также влияли на их физические свойства. В процессе изготовления при введении в формы было отмечено, что смесь, содержащая эти полимеры, была значительно более плотной и вязкой, чем смеси с другими полимерами (полимерами А и В), затрудняя введение и заполнение форм, поскольку для этого было необходимо оказывать давление. Кольца полимеризовались (затвердевали), но были очень ригидными, твердыми и недостаточно гибкими, что затрудняло их сгибание, имитирующее интравагинальное введение. Поэтому из-за их плотной консистенции (твердости), недостаточной гибкости, определенной пористости и липкости (табл. 8), эти кольца не являются подходящими в качестве конечного продукта.

Пример 4. Исследования высвобождения ΌΗΕΑ ίη νίνο.

Для оценки вагинального высвобождения и всасывания ΌΗΕΑ ίη νίνο три вагинальных кольца разного состава вводили девяти здоровым добровольцам женского пола в возрасте более 38 лет. После введения колец, содержащих ΌΗΕΑ с модулирующим агентом или без него, измеряли уровни активного агента в эндометрии и плазме.

Кольца, использованные в этом исследовании, содержали: 1) 1,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента; 2) 2,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента; 3) 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% РУР К-30. Каждое из этих колец вводили трем добровольцам. Эти дозы активного и модулирующего агентов были выбраны для исследований ίη νίνο, поскольку в исследованиях высвобождения ίη νίίτο было показано значимое различие между ними по высвобожденному количеству ΌΗΕΑ на протяжении всего периода наблюдения (1-90 сутки), а также с учетом отличных физических свойств соответствующих колец. Все это позволило рекомендовать их в качестве потенциальных конечных продуктов.

Женщины устанавливали вагинальные кольца на 3-5 день их менструального цикла или по завершении интенсивного менструального кровотечения. В следующие моменты времени от каждого добровольца получали образцы крови (часы после введения кольца): 1, 2, 6, 24, 72, 120, 168, 216, 360, 372, 528 и 720. На 3, 7, 15 и 22 сутки после введения кольца также получали образцы эндометриальной жидкости. Добровольцев информировали, что кольцо можно было оставить на следующий менструальный цикл, однако его можно было извлечь, если оно вызывало дискомфорт при интенсивной менструации.

Данные по уровням в плазме через 720 ч (30 суток), полученные от добровольцев, которым пришлось извлечь вагинальное кольцо, были исключены из анализа. Кольца были извлечены у двух волонтеров, у одного из группы 1 и у одного из группы 3. Другие женщины оставляли кольца по меньшей мере на 60 суток. Результаты, полученные до 30 суток, анализировали для стандартизации оценок.

На фиг. 11 показаны уровни ΌΗΕΑ в плазме и эндометрии, полученные после введения колец с 1,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента. Количество ΌΗΕΑ в плазме было меньше, чем в эндометрии, с максимальным значением приблизительно 20 нмоль/л. Уровни ΌΗΕΑ в эндометрии (квадраты) были значительно выше, достигая значений 56,2 нмоль/л. Была отмечена тенденция к стабилизации уровней ΌΗΕΑ в плазме через 216 ч (9 суток) после введения кольца с достижением значений, близких к 13 нмоль/л.

Уровни ΌΗΕΑ в эндометрии, полученные после введения колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% РУР К-30, были выше, чем при использовании колец без РУР К-30 при тех же дозах ΌΗΕΑ. Этот эффект хорошо виден на фиг. 12. При введении колец, содержащих модулирующий агент, количество ΌΗΕΑ в образцах было в среднем в 1,9 раза больше (треугольники), чем при использовании колец без модулирующего агента (квадраты). Более того, кольца, содержащие 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% РУР К-30 (треугольники), индуцировали среднее повышение в 1,5 раза выше, чем кольца, содержащие 2,0 г ΌΗΕΑ без модулирующего агента (перекрестия). По этим результатам виден пик уровней ΌΗΕΑ в эндометрии через 7 суток после введения вагинального кольца. Вероятно, это не является точным временем пика, которое мог- 14 027633 ло остаться незамеченным из-за небольшого числа образцов эндометриальной жидкости, полученных от женщин на протяжении исследования. В любом случае, полученные результаты позволяют заключить, что количество ΌΗΕΑ, достигающее эндометрия, было значительно больше при использовании вагинальных колец, содержащих ΡνΡ К-30, чем при использовании колец, не содержащих этот агент, как в случае колец с 1,0 г, так и в случае колец с 2,0 г ΌΗΕΑ. Эти результаты сходны с результатами анализа высвобождения ίη νίΐτο. Высвобождение ΌΗΕΑ ίη νίΐτο в 5-30 сутки (см. фиг. 5) из колец, содержащих 1,0 г ΌΗΕΑ с 15% ΡνΡ К-30, по сравнению с кольцами без этого агента, было увеличено в среднем в 1,8 раза (против 1,9 раза в эндометрии) и в 1,6 раза по сравнению с кольцами, содержащими 2,0 г ΌΗΕΑ без ΡνΡ К-30 (против 1,5 раза в эндометрии, фиг. 12). Иными словами, уровни, полученные с использованием вагинальных колец в эндометрии, можно прогнозировать по количеству ΌΗΕΑ, полученному при высвобождении ίη νίΐτο.

Измеряемые уровни ΌΗΕΑ в плазме изменялись не так, как в эндометриальной жидкости. С одной стороны, уровни в плазме при дозах 1,0 г ΌΗΕΑ и использовании колец, содержащих модификатор ΡνΡ К-30, были в 1,4 раза выше, чем при использовании колец, не содержащих его (см. фиг. 13, перекрестия против кругов); это соответствует результатам, полученным в анализах высвобождения ίη νίΐτο, где различие между этими двумя типами колец составило 1,8 раза (см. фиг. 5, заштрихованные столбцы). С другой стороны, для колец с 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% ΡνΡ К-30 можно было прогнозировать повышение уровней в плазме в 1,6 раза, по сравнению с кольцами, содержащими более высокие дозы ΌΗΕΑ (2,0 г) без модификатора, на основании их высвобождения ίη νίΐτο (фиг. 5, столбец с точечной штриховкой, 15% ΡνΡ К30, против белого столбца, 0% ΡνΡ К-30); однако эффект на уровни в плазме было обратным, поскольку при использовании колец, содержащих 2,0 г ΌΗΕΑ, они были выше, чем при использовании колец с 1,0 г ΌΗΕΑ и 15% ΡνΡ К-30 (фиг. 13, треугольники против перекрестий).

Эти результаты являются совершенно неожиданными и непредсказуемыми, поскольку ίη νίΐτο высвобождение ΌΗΕΑ было больше в присутствии 15% ΡνΡ К-30 при сравнении со всеми дозами ΌΗΕΑ без этого агента. Это не позволяло предсказать, что при использовании колец с ΡνΡ К-30 будет получена более высокая концентрация ΌΗΕΑ в ткани ίη νίνο с меньшей концентрацией в плазме по сравнению с кольцами без этого агента с более высокими дозами ΌΗΕΑ.

Исходя из результатов высвобождения ίη νίΐτο, ожидали, что при одинаковой концентрации ΌΗΕΑ кольца с ΡνΡ К-30 обеспечат более высокую концентрацию ΌΗΕΑ , чем кольца без ΡνΡ К-30, как на уровне плазмы, так и на уровне эндометрия, но были получены неожиданные результаты, демонстрирующие, что использование колец, содержащих ΡνΡ К-30, приводит к повышению уровней лекарственного средства в ткани ίη δίΐιι. без аналогичного повышения концентраций в плазме, по сравнению с кольцами, не содержащими ΡνΡ К-30.

При увеличении количества ΌΗΕΑ в кольцах (без добавления ΡνΡ К-30) для получения более высоких концентраций в эндометрии концентрация лекарственного средства в плазме также будет возрастать (фиг. 13). Таким образом, для достижения более высокой концентрации в ткани без аналогичного влияния на концентрацию в плазме достаточно включать в кольцо ΌΗΕΑ вместе с ΡνΡ, не повышая дозу ΌΗΕΑ в кольце (фиг. 13).

Альтернативно, полученные результаты показывают, что вагинальные кольца, содержащие другие агенты, модулирующие высвобождение, такие как лактоза, δΌδ и микрокристаллическая целлюлоза, также полезны для высвобождения ΌΗΕΑ в эндометрий, поскольку анализы ίη νίΐτο демонстрируют длительное высвобождение активного агента в течение по меньшей мере 30-90 суток. Кроме того, эти агенты также индуцируют более интенсивное высвобождение ΌΗΕΑ из содержащих их колец в течение по меньшей мере первых 15-22 суток.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Вагинальное кольцо с пролонгированным высвобождением, отличающееся тем, что оно содержит композицию, включающую следующие компоненты: (1) активный агент дегидроэпиандростерон или сульфат дегидроэпиандростерона в количестве от 5,0 до 25 мас.%, (2) от 5 до 20 мас.% поливинилпирролидона К-30 в качестве усилителя высвобождения активного агента, (3) от 50 до 80 мас.% первого полимера, состоящего из полидиметилсилоксан-винилового блок-полимера плюс платиновый катализатор плюс 25 мас.% аморфного диоксида кремния относительно массы первого полимера, и (4) от 7 до 10

- 20 027633 мас.% второго полимера, состоящего из полидиметилсилоксана плюс 20 мас.% диметилметилгидросилоксанового сополимера относительно массы второго полимера, где все процентные содержания компонентов представлены по отношению к общей массе композиции.
2. Вагинальное кольцо по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой дегидроэпиандростерон.
3. Вагинальное кольцо по п.1, отличающееся тем, что активный агент представляет собой сульфат дегидроэпиандростерона.
4. Применение вагинального кольца по п.1 для изготовления лекарственного средства, полезного для увеличения овариального резерва у женщин и для лечения симптомов, связанных с менопаузой.