KR101622861B1

KR101622861B1 - 여성에서 난소 예비력을 증가시키고 폐경 관련 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있는, dhea 또는 dhea 설페이트 및 경우에 따라 유효 성분의 방출 조절제를 포함하는 질 고리

Info

Publication number: KR101622861B1
Application number: KR1020147020208A
Authority: KR
Inventors: 가르시아 프란스 아리엘 푸엔테스; 슈-첸 첸; 아파블라자 마리아넬라 델 카르멘 벨트란
Original assignee: 유니벌시다드 데 칠레; 라보라토리오스 안드로마코 에스.에이.
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2016-05-19
Also published as: EP2799042A1; CR20140270A; BR112014014308A2; JP5887424B2; US9066956B2; MX350336B; JP2015506933A; WO2013098592A1; EP2799042A4; US20150004214A1; KR20140109987A; EA027633B1; CN104271084B; NI201400067A; CA2860133A1; CA2860133C; MX2014007957A; EA201491165A1; CN104271084A

Abstract

본 발명은 유효 성분으로서 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 디히드로에피안드로스테론 설페이트(DHEA-S) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 경우에 따라 유효 성분의 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리로서, 이때 유효 성분의 양은 제제의 총 중량에 대해 1 중량%∼32 중량%이고 조절제는 폴리비닐피롤리돈 K-30, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트에서 선택되는 것인 지속 방출형 질 고리에 관한 것이다. 본 발명의 질 고리는 여성에서 난소 예비력을 증가시키고, 보조 생식 프로그램에서 약물로서 사용되며, 폐경후 여성에서의 폐경 관련 증상, 예컨대 외음부 및 질 위축증 증상 및 성 기능장애를 완화시키는 데 사용될 수 있다.

Description

여성에서 난소 예비력을 증가시키고 폐경 관련 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있는, DHEA 또는 DHEA 설페이트 및 경우에 따라 유효 성분의 방출 조절제를 포함하는 질 고리{VAGINAL RING WHICH INCLUDES DHEA OR DHEA SULPHATE AND OPTIONALLY AN AGENT FOR MODULATING THE RELEASE OF THE ACTIVE PRINCIPLE, WHICH CAN BE USED TO INCREASE THE OVARIAN RESERVE IN WOMEN AND TO RELIEVE SYMPTOMS ASSOCIATED WITH MENOPAUSE}

본 발명은 여성에서 감소된 난소 예비력(ovarian reserve)을 증가시키고 여성에서 폐경 관련 증상, 예컨대 외음부 및 질 위축증 및 성 기능장애를 완화시키는 데 유용한, 활성제로서 디히드로에피안드로스테론(DHEA) 또는 디히드로에피안드로스테론 설페이트(DHEA-S) 및 경우에 따라 활성제의 방출을 조절하는 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 질 고리에 관한 것이다.

효과적인 피임이 이용가능한 순간부터, 여성들은, 일부 유럽 국가들의 통계자료에 따르면, 1980년대 초반 평균 연령 23∼25세와 대조적으로 평균 연령 29∼30세에 첫 자녀를 갖기까지 출산을 미루고 있다(Alviggi et al., 2009). 더하여, 여성의 생식 능력은 평균 연령 30세에 감소하기 시작하여 수년에 걸쳐 감소한다(Broekmans et al., 2009).

첫 임신의 자발적인 연기 및 연령 증가에 따른 자연적 생식력 감소의 조합으로 보조 생식 기술(ART: assisted reproductive technology) 치료를 모색하는 35세 이상의 여성 인구가 꾸준히 증가하고 있다. 이러한 절차는 상당히 복잡하며 매우 비용이 많이 들고 항상 긍정적인 결과만 있는 것도 아니다. 상기 절차에 악영향을 미치는 가장 중요한 요인 중 하나는 환자의 고령이며, 이는 그러한 치료의 향상이 상기 여성 군의 현상 조절을 목표로 하게 되는 이유이다.

불임 여성에 통상적인 치료는 난소 자극, 여포 발달 유도 및 난모세포 방출 유도를 목적으로 한다. 성선자극호르몬, 및 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH), 인간 폐경기 성선자극호르몬(HMG), 인간 융모성 성선자극호르몬(HCG) 및 여포-자극 호르몬(FSH)에 의한 약리학적 치료로 이루어진다. 추가적으로, 성선자극호르몬의 작용을 증가시키기 위해 에스트로겐 및 성장 호르몬(GH)을 사전처리하는 것이 가능하다. 하지만, 난소 자극의 임상 효과가 제한적이며 반응들도 완벽하게 만족스럽지 않았다. 상기 치료에 따르면 20∼60%의 임신 실현 여성 및 이 중 70%∼85%의 여성은 단순 임신이며, 이들은 건강한 아기를 출산하는 것으로 여겨진다. 우수한 결과를 얻지 못한 환자는 성선자극호르몬에 의한 치료를 반복할 수 있지만, 이는 최대 7 주기의 기간 동안에만 해당한다.

시험관내 수정(IVF)은 보조 생식 기술에서 가장 광범위하게 사용되는 절차 중 하나이다. 이 절차는 남성의 정자와 여성의 난자를 접촉시키는 단계를 수반한다. 제1 단계는 난소 자극이고, 이후 천자를 통해 난모세포를 회수하고 실험실에서 시험관내 수정을 수행하고, 마지막으로 생성된 배아 중 하나 이상을 환자의 자궁에 이식하게 된다.

성선자극호르몬에 의한 난소 자극 치료 또한 IVF 프로토콜의 초기 및 기초 부분으로서 사용된다. 난소 여포 발달을 자극하고 마취 하에 여포액의 흡인으로 회수하기 위한 난모세포의 방출을 실현하는 것이 모색된다.

성선자극호르몬 자극에 대해 불량한 난소 반응은 35세 이상의 여성에서 더욱 흔한 일인데 그 이유는 연령이 증가함에 따라 난소가 FSH에 대한 민감도가 떨어지기 때문이다(Alviggi et al., 2009). 결국, 시험관내 수정 후 배아 착상의 가능성 및 성공적인 정상 출산의 가능성도 낮아진다. 대조적으로, 기증 난자를 사용한 환자에서의 결과는 연령 증가에도 불구하고 비교적 일정하게 유지되는 것이 관찰되는데, 이는 나이 든 여성에서의 좋지 못한 결과가 자궁 요인보다는 난모세포와 관련된다는 것을 입증한다.

생활 연령이 FSH에 대한 난소 반응을 추정하는 가장 중요한 매개변수로 고려되지만, 생식 노화의 속도는 개인에 따라 상당히 다양하다. 환경적 및 유전적 요인이 난소의 생물학적 노화에 기여하므로, 생활 연령 및 생물학적 노화가 항상 동등한 것은 아니다. 나이 든 여성 및 미성숙 난소 노화를 갖는 여성은 적은 난모세포를 생성하고 이 중 몇몇만이 생존가능하며 정상이다(예, Velde et al., 2002, Broekmans et al., 2009). IVF 절차에서 성선자극호르몬에 의해 난소에 최대 자극을 실시하지만, 낮은 퀄리티에 더하여 낮은 난모세포의 생성이 IVF 성공에 있어 주요 문제 중 하나이다.

여성의 생식 노화는 출생 전에 시작하며, 이 과정에서 일어나는 주요 메카니즘인 난소 내 비성장 여포(NGF)의 예비력을 폐경이행기를 통해 감소시키게 된다. 난포발생은 임신 12주에 시작하고 대략 21주에 종료된다. 4∼5개월 태아기에는, 원시 여포의 스톡(stock)을 형성하는 과립막 세포 층에 의해 둘러싸인 약 6∼7백만개의 난모세포가 존재한다. 태아기의 하반기에, 어폽토시스가 대부분의 원시 여포의 손실을 야기하고 출생시 여성은 단지 1∼2백만개의 상기 여포만을 갖는다(Markstrom et al., 2002). 여포 손실은 출생 후 느린 속도로 계속되어, 초경시에는 약 400,000개 여포의 보유(endowment)에 그치게 된다(예, Velde et al., 2002).

초기 모델에서는, 여포의 갯수가 통상 약 38세에 일어나는 25,000개 난모세포의 임계 수준 이하로 떨어져서, 결국에는 단지 천개의 난모세포를 갖는 폐경기에 도달하였을 때 NGF 붕괴율이 붕괴에 있어 가속화된 기하급수적 및 2상 패턴을 따르는 것이 확인되었다 (Faddy et al., 1992, Faddy et al., 1996). 나중에, 새로운 방법 및 분석 기법을 사용하여, NGF의 감소는 노화와 관련된 여포 손실 비율에서 갑작스런 붕괴 없이 일생동안 점진적이지만 일관적으로 증가한다는 것이 확인되었다 (Hansen et al., 2008). 이러한 가속은 노화와 관련하여 더 빠른 여포 갯수 붕괴를 유도한다.

더욱 최근에는 수정부터 폐경까지 인간 난소에서 NGF 집단과 관련된 모델이 제시된 바 있다 (Wallace et al., 2010). 이 분석으로부터 95%의 30세 여성은 출생 전에 갖는 NGF의 최대 집단의 단지 12%만을 갖고 40세에는 단지 3%의 NGF가 남을 것으로 추정하였다. 이들은 또한 성숙기를 향한 NGF의 가입(recruitment)이 출생부터 14세까지 증가한 후 폐경때까지 감소한다는 것을 발견하였다.

NGF의 집단 감소는 잔류 난모세포의 난소 퀄리티의 하락과 함께 일어나는 연속적이고 생리학적인 과정이다(예, Velde et al., 2002). 스톡 NGF는 난소 예비력의 전형예인 것으로 간주된다(Hansen et al., 2008). 더 낮은 난소 퀄리티는 자매 염색분체 분리 이상에 상응하는 감수 분열의 불능 증가를 야기하게 되고, 이는 나이 든 여성에서 초기 배아의 이수성 비율 증가를 야기하게 된다(Battaglia et al., 1996 Kuliev et al., 2005, Pellestor et al., 2005, Hunt et al., 2008). 그 결과 35세 이후에는 자연 유산 및 임부 염색체 돌연변이의 증가(Munne et al., 1995, Munne et al., 2005)가 관찰된다. 자연 불임이 또한 젊은 여성에서도 조기에 일어날 수 있다. 보다 낮은 난소 반응으로의 변화는 "감소된 난소 예비력"(DOR) 또는 "감소된 난소 기능"(DOF)으로서 알려져 있다.

원시 여포는 출생 전부터 일정하게 가입되어 초기 성장 여포 군에 합쳐지게 된다. 초기 가입의 이 단계에서 여포는 제1 감수분열 전기에 중단된다. 사춘기 후, 성장 여포의 제한된 갯수는 각 새로운 주기마다 가입되고(주기 가입), 최종 선택 후, 단일 여포의 우성 및 배란이 일어난다 (Gougeon 1996, McGee et al., 2000). 일생의 특정 시점에서, 대부분의 원시 여포가 휴면 상태로 남아 있고, 배란전 단계에 도달하지 못한 것은 성숙 상태에 도달하여 배란 가능하게 되는 일 없이 여포 발달의 초기 단계로 폐쇄되게 된다. 오직 약 0.1%의 난모세포만이 수정에 이용가능한 반수체 배우자를 형성하는 배란-유도 황체형성 호르몬(LH)의 증가에 의한 자극시 감수분열을 재개하게 된다.

여성 불임으로 지칭되는 상태는 12개월의 기간에 걸쳐 임신을 시도하고 실패한 여성을 포함한다(Evers, 2002). 그러한 수많은 여성들이 35세를 넘고 자연 불임으로 고통받고 있다. 각 환자의 난소의 생물학적 연령을 추정하기에 유용하고 그 환자들의 개인적 흥미, 정보 및 적절한 관리를 향상시키는 것을 돕는 내분비 및 초음파 마커가 존재한다. 마커 중에는 FSH 수준, 동 여포 카운트(AFC: antral follicle count), 인히빈-B 및 항-뮐러리안 호르몬(AMH)이 포함된다.

상승된 기준치 FSH 수준은, 보조 생식 기법을 사용하였을 때 더 낮은 임신율을 유도하는 감소된 난모세포 갯수에 의해 야기될 수 있는 난소 자극에 대한 불량한 반응과 관련된다는 것이 확인된 바 있다 (Abdalla et al., 2004, Alviggi et al., 2009). 난소 자극에 대한 불량한 반응은 5 미만의 동 여포 카운트(AFC)로서 규정되고, 여기서 상기 여포의 크기 범위는 2∼5 mm이다(Klinkert et al., 2005).

AMH는 전동(preantral) 및 소형 동 여포의 과립막 세포에 의해 생성된 이량체 당단백질이다. 여포를 원시 단계에서 초기 단계로 구별할 때 생성이 시작되고, 여포의 직경이 2∼6 mm인 중간 동 단계에 도달할 때까지 생성이 계속된다. AMH 생성은 일단 여포가 FSH-의존 여포 성장 단계인 우성 단계에 도달하게 되면 중단된다 (Ueno et al., 1989, Fanchin et al., 2003, Broekmans et al., 2009). 추가적으로, AMH는 여포가 폐쇄 단계에 도달하였을 때 사라진다(Visser et al., 2006).

AMH는 원시 여포의 스톡으로부터의 초기 여포 가입 과정에 있어서 주요 조절자이거나 또는 이 중 하나이다 (Durlinger et al., 2002). 여포는 FSH에 대해 가장 민감하며 AMH의 부재 하에 여포 성장의 초기 단계로 이동한다는 것이 확인되었다 (Durlinger et al., 1999, Durlinger et al., 2001). 일단 AMH가 적은 성장으로 여포에 의해 생성되면, 난포발생에 있어서 2개 이상의 작용 부위를 가져서, 초기 여포 가입을 억제하거나 또는 전동 여포의 성장 및 선택 및 FSH-의존 소형 동 여포 선택을 억제하게 된다(van Houten, 2010).

초기에 혈청 AMH 수준이 검출되었을 때, 이 호르몬은 남성 및 여성 생식샘에서 종양 병리학을 검출하는 우수한 지표로서 상정되었다 (Hudson et al., 1990, Lee et al., 1996). 나중에, AMH는 난소 노화를 평가하는 유망한 후보로서 가시화되었다 ([Visser et al., 2006] 고찰). 이 과정의 양적인 측면이 원시 여포의 스톡의 감소에 의해 반영되고, 이 스톡은 직접적으로 측정하는 것이 불가능하기 때문에, 성장 여포의 갯수에 의해 간접적으로 추정될 수 있는데(Scheffer et al., 1999), 그 이유는 성장 여포의 갯수가 원시 여포의 예비력의 크기에 비례하기 때문이다 (Scheffer et al., 2003). 이러한 이유로, AMH로서, 성장 여포에 의해 주로 분비되는 인자는 원시 여포의 스톡의 크기를 반영한다.

AMH 혈청 수준은 연령이 증가함에 따라 점차 감소하는 반면, 각 성장 여포 내 AMH 발현은 마우스에서 변화하지 않는다는 것이 관찰되었다. 혈청 AMH 감소는 성장 여포의 갯수 감소와 상관관계가 있고 주로 원시 여포 붕괴와 상관관계가 있다 (Kevenaar ME et al., 2006). 유사하게, 성인 여성에서 AMH 혈청 수준은 연령이 증가함에 따라 감소하여 폐경시에는 검출이 어려운 수준까지 감소한다 (Vet A et al., 2002, van Rooij et al., 2005). AMH 수준은 월경 주기에 의해 변화되지 않고 주기 간에 유의적으로 변하지 않는다는 것이 확인되었으며 (Fanchin et al., 2005, Hehenkamp et al., 2006), 이는 AMH가 성선자극호르몬에 의해 조절되지 않는다는 것을 시사한다 (van Houten ELAF et al., 2010).

AMH 수준은, 주기의 3일째 날에, 동 여포 카운트(AFC), 및 또한 난소 노화의 다른 마커, 예컨대 FSH 및 인히빈 B와 밀접하게 상관관계가 있다 (Vet A et al., 2002). 하지만, 다른 마커가 하기 전에 AMH 수준은 감소하여, 폐경기 이행의 개시를 예상하는 최선의 지표를 유도하는 것으로 관찰되었다 (van Rooij et al., 2004). 또한 AMH는 생활 연령보다는 여성 생식가능 연령을 예상하기에 더 우수한 마커임이 관찰되었다 (van et al., Disseldorp 2008).

난소 예비력을 가늠하는데 이용가능한 마커 중, AMH 수준은 난소의 상태를 확인하는데 신뢰성있는 지표를 구성하여, ART 절차에 유용한 매개변수이다. AMH 수준은 배란 유도 치료에 앞서 동 여포 카운트(AFC), 그리고 치료 후에 회수되는 난모세포의 갯수와 밀접하게 상관관계가 있다는 것을 입증하였다 (van Houten ELAF et al., 2010). AMH 수준은 정상 반응을 갖는 환자보다 자극에 대해 불량한 반응을 하는 환자에서 유의적으로 더 낮다 (Seifer et al., 2002, van Rooij et al., 2002). AMH가 난소 예비력을 예상하기에 우수한 지수이다 하더라도, 또한 상기 호르몬은, AFC에서와 같이, 임신을 예상하기에는 낮은 수율을 갖는 것으로 확인되었다 (Broer et al., 2009). 이러한 결과는, AMH가 양적인 난소 예비력에는 우수한 마커지만, 난소의 퀄리티를 가늠하기에는 그렇지 않다라는 것을 시사한다. 그럼에도 불구하고, AMH 수준과 회수된 난모세포 갯수 사이에는 밀접한 관계가 존재한다. 다른 저자들은 높은 수준의 AMH와, IVF 및 세포질내 정자 주입(ICSI)을 비롯한 ART 절차에 의한 화학적 임신 및 임상 임신의 우수한 결과 사이에서의 직접적인 관계를 발견하였다(Dehghani-Firouzabadi et al., 2008). 그러한 연구에서, 우수한 반응자에서는 AMH 수준이 불량한 반응자에 비해 유의적으로 높은 것이 확인되었다. 이러한 반응은 절차들에서 회수된 난모세포의 갯수와 관련된다. 자연 불임 여성에서, IVF 치료에서 회수된 난모세포의 낮은 갯수는 절차의 성공에 있어서 주요 제약 중 하나이므로, 이에 따라, 4개 미만(불량 반응자)에서 4개 이상(우수 반응자)으로 갯수를 증가시키는 것은 IVF에서 임신 가능성을 실질적으로 증폭시킬 수 있는 탁월한 결과이다.

이러한 배경을 바탕으로 보조 생식 프로그램을 실시하는 여성의 AMH 수준을 증가시키는 것은 반드시 필요한 일이다.

디히드로에피안드로스테론(DHEA) 및 DHEA 설페이트(DHEA-S)는 부신에 의해 다량으로 분비되는 스테로이드이며, 이는 안드로스테네디온 또는 안드로스테네디올로 전환되고, 이후, 말초 조직에서, 강력한 안드로겐 및 에스트로겐으로 전환된다 (Adams 1985, Labrie 1991). 혈청 DHEA 및 DHEA-S 수준은 여성에서 안드로겐의 주요 공급원이다. 몇몇 보고에서는 여성의 노화가 30세부터 DHEA 및 DHEA-S의 혈청 수준에 있어서 점진적 감소를 제시하는 것으로 확인되었다 (Orentreich et al., 1984, Labrie et al., 1997). 50∼60세 여성의 혈청 DHEA는 20∼30세에서 보고된 최대값의 70%까지 감소되었다 (Labrie et al., 1997). 순환에서, DHEA-S는 설포히드롤라제(sulfohidrolase)에 의해 말초 및 신근 조직에서 DHEA로 대사 작용될 수 있다. 여성에서 DHEA-S의 1일 생성량의 64%가 DHEA로 전환될 수 있지만, 단지 13%의 DHEA만이 설파타제 히드록시스테로이드에 의해 DHEA-S로 다시 대사 작용된다는 것이 보고되었다 ([Kroboth et al., 1999] 고찰). DHEA 및 DHEA-S는 전구체로서 폐경전 여성에서 활성 에스트로겐의 75%가 그리고 폐경시 100%가 사용된다 (Labrie et al., 1997).

래트에서 질좌제로서 DHEA의 투여 후, 에스트로겐 및/또는 안드로겐 작용을 갖는 활성 성 스테로이드로 국소 전환을 나타내는 질 수준의 형태학적 변화가 일어나는 것이 관찰되었다 (Labrie, 1991).

DHEA 또는 DHEA-S의 투여가 난모세포 수의 생성, 이의 퀄리티, 배아 갯수 및 퀄리티를 향상시키고, 자연 임신 비율, IVF 임신 비율, 누적 임신 비율, 수정 시간을 향상시키며 자연 유산을 감소시킨다는 것을 보여주는 몇몇의 과학적 보고들 (Casson et al., 2000, Barad et al. 2005, Barad et al., 2006, Barad et al., 2007, Sonmezer et al., 2009, Gleicher et al., 2009, Mamas et al., 2009, Gleicher et al., 2010a, Gleicher et al., 2010b, Gleicher et al., 2010c, Wiser et al., 2010) 및 특허 문헌들(US20060089339, US2006089308, US2008269180, US2010048525 및 US2010113407, US20110207708, US7615544)이 존재한다.

난소 예비력을 증가시키는 것으로 기술된 치료는 1∼4개월 이상 동안 1일 1회 50∼100 mg의 용량으로 DHEA의 경구 투여를 포함한다. 특허 출원 US2010048525 및 US2010113407에서는 AMH 혈청 수준을 변화시킴으로써 측정된 난소 예비력을 향상시키기 위해 DHEA의 그러한 용량을 1개월 이상 동안 경구 사용하고 있다. 이 문헌에는 1개월 이상 동안, 더욱 바람직하게는 4개월 이상 동안 DHEA 투여에 의한 난자 및 배아의 생성 수율에 의해 측정된 배란 유도에 대한 여성 반응의 평가가 기술된다. 난모세포 및 배아의 수량 및 퀄리티의 향상을 비롯한 누적 배아 카운트의 향상, 및 정배수체 배아 비율의 향상이 또한 평가되었다. 2개월의 치료 후에도 그 효과는 긍정적이지만 16주 이하의 기간 동안 치료를 계속하는 경우 효과는 더욱 더 나아진다. 추가적으로, 제시된 치료의 용량 및 기간에 의한 수정된 난모세포 갯수의 증가, 3일째 증가된 배아 갯수, 정배수체 난모세포 갯수 및 이식된 배아 갯수의 증가가 감소된 난소 예비력을 가진 여성에서 관찰되었다. 특히 감소된 난소 예비력을 가진 여성에서는, DHEA 수준의 증가, 자연 수정의 증가, 임신 비율 및 누적 임신의 증가도 또한 이루어졌다.

30∼120일 동안 1일 용량으로 DHEA를 경구 수용한 여성에서 DHEA 투여가 AMH의 기본 수준을 증가시키는 것이 관찰되었으며 (US20100048525, US20100113407, US20110207708), AMH가 난소 예비력에 대한 더욱 특이적 마커로서 시사되었기 때문에, 난소 기능에서의 DHEA의 효과를 평가하는 데 사용되었다. DHEA의 투여 전 및 후에 AMH 측정이 수행되었고, AMH의 변화와 관련하여 임신 성공뿐만 아니라 혈청 AMH 수준이 유의적으로 향상된 것이 밝혀졌다(Gleicher et al., 2010a).

190명의 여성에서 수행된 연구에서(US20110207708, US20100048525, US20100113407에서 기술됨), 이중 평균 연령이 41.6세인 89명에게, 75 mg의 DHEA를 1일 1회 또는 각각 25 mg씩 1일 3회로, IVF 절차 시작 전 4개월 이하의 기간 동안 사용하였다. 대조군의 나머지 101명의 여성은 평균 40세였으며 DHEA 사용없이 불임에 대한 치료를 받았다. 초기 결과는 임상 임신이었다. 이들에게 HMG 및 FSH에 의한 난소 자극을 실시하였다. 연구군의 환자들은 임신 양성 테스트를 얻을 때까지 또는 환자가 치료를 완료할 때까지 DHEA를 수용하였다. 결과는 대조군의 11%의 임상 임산에 비해 연구군의 28%의 임상 임신으로 유의적으로 높았다. DHEA에 의한 치료는 150% 이상까지 임상 임신을 증가시켰고 또한 임신의 누적 시간도 단축시켰다. 게다가, 자연 유산 비율이 DHEA에 의한 치료군에서 더 낮아졌는데, 이는 대조군이 36%였던 것에 비해 단지 20%였다.

미국 및 캐나다의 2개의 독립적인 출산 센터에서 실시된, 감소된 난소 예비력을 가진 불임 여성에서의 자연 유산 비율에 대한 DHEA 투여 효과를 확인하는 임상 연구 결과 또한 미국 특허 출원 US20100048525, US20100113407 및 US20110207708에도 기술되어 있다. 2004년도에 IVF 임신에 대한 미국에서 보고된 자연 유산의 국가적 비율과 결과를 비교하였다. 자연 유산의 감소율은 각각 15.0% 및 15.2%의 감소로 양쪽 센터에서 유사하였다. 모든 연령 군에서 차이가 관찰되었지만 35세 이상 여성에서 더욱 두드러졌다. 이러한 결과는 문헌[Gleicher et al., 2009]에도 기술되었다.

지금까지, 감소된 난소 예비력의 증가를 기술한 모든 치료가 1일 1∼3회일 수 있는 섭취에 의해 장기간 (1∼4개월 이상) 동안 매일 투여를 암시하는 DHEA를 경구적으로 사용하였다. 더하여, 간에서 유의적인 분해를 겪기 때문에 경구 DHEA 투여의 추가적 불편함이 공지되어 있지만, 피부 및 점막 상 적용 후 전신적으로 잘 흡수된다는 것이 공지되고 DHEA의 치료적 유효량이 경점막 투여될 수 있다는 것이 밝혀졌다 (ES2227523). 이러한 투여 유형에 따라 간 첫-통과 효과 및 주사를 통한 투여의 불편함을 피하게 된다.

관심 부위에서 감소된 부작용 및 향상된 활성 화합물 농도 측면에 따라 질 경로가 유리할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 이러한 주장에 대한 근거에는 약물이 질내, 바람직하게는 표적 골반 장기 투여되는 것에 따라 "첫 자궁 통과"의 개념에 있다. 이러한 유동 방향성의 원인이 되는 메커니즘은 기본적으로 단순 삼투에 의한 수동적 흡수, 자궁 연동운동, 및 난관 협부(uterine isthmus)로 빼내는 질의 2/3 주변의 정맥 혈관의 광범위한 혈관망 및 자궁 및 부속 기관(annex) 주변의 미소순환의 특별한 분포로 이루어진다. 후자 메커니즘은 "혈관 역류"로 지칭되고 밀접한 접촉으로 대향하는 유동을 갖는 넓은 표면으로 인해 정맥에서 동맥까지 용질의 직접적 통로로 이루어진다.

현재 당업계에는 폐경후 여성에서의 외음부 및 질 위축증, 성 기능장애의 치료를 위해, 그리고 폐경의 다른 증상을 완화시키기 위해 DHEA를 포함하는 질 오뷸(vaginal ovule) 또는 질좌제의 사용이 개시된 바 있다. 공개된 국제 특허 출원 WO2009021323 및 문헌[Labrie et al., 2008] 및 [Labrie et al., 2009]에 의한 보고가 본원에 참고 인용된다. 상기 문헌에는 언급된 질환들을 치료하기 위해, 1∼12주 범위의 기간 동안 매일 3.25 mg(0.25%), 6.5 mg(0.5%), 13 mg(1.0%) 및 23.4 mg(1.8%)의 용량으로 투여되는, 질 오뷸 내 DHEA의 사용이 기술된다.

게다가, 에스트로겐을 함유하는 질 제제는 국소적인 변화뿐 아니라 전신적 농도의 증가도 유발하여, 에스트로겐에 일반적인 부작용의 위험을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다(Beral V 2003, Heiss et al., 2008). DHEA 좌제의 매일 사용에 의한 혈장 에스트로겐의 수준 변화는 없었지만(Labrie et al., 2008), 혈청 수준은 정상 폐경후 여성에서 발견되는 값 내에 머무르고 있어서, 질내 또는 전신 투여된 일부 에스트로겐 제제의 사용으로 인해 발견되는 유방암의 증가된 위험을 피하게 된다.

현재 당업계에는 각종 질병의 치료 또는 예방에서 DHEA 또는 DHEA-S의 사용뿐 아니라 DHEA 또는 DHEA-S의 투여를 위한 상이한 약학적 형태의 설명을 찾는 것이 가능하다. 특허 문헌 ES2227523, EP1350541, US5948434, US5955455, US2009054383, 및 ES2098193이 본원에 참고 인용된다. 상기 특허에는 경구 투여용 연질 캡슐; 경피 또는 피부를 통한 투여용 크림, 겔, 연고, 로션 및 팻치; 질내 투여용 오뷸 및 좌제가 기술된다. DHEA를 포함하는 질 고리에 대한 설명은 없으며, 특허 문헌 US2009054383에만 다양한 투여 가능성 사이에서 고리가 언급되지만, 특정한 질 고리가 기술되지는 않는다.

약학 산업에서 상이한 유형의 유효 성분을 공급하기 위한 질 고리의 개발이 제기되었지만, 호르몬을 포함하는 이들 중 일부만이 인간 사용을 위한 치료적 수단의 일부가 되었다. 이것은 다양한 국가들에서 보건 관청에 의해 상기 질 고리들이 승인을 받을 가치가 있게 만드는 효능 및 안전성이 질 고리 형태의 소수 제품들에 대해서만 입증되었기 때문이다. 이들 고리들은 단일치료 (프로게링(Progering)^®, 프로게스테론), 조합치료 (누바링(NuvaRing)^®, 에토노게스트렐 및 에티닐에스트라디올), 및 폐경 후 증후군의 치료에서 에스트라디올을 사용한 호르몬 대체 치료 (에스트링(Estring)^®, 펨링(Femring)^®)에서 피임제로서 사용되고 불임의 경우 난자 공여 수용자, 시험관내 수정, 배아 전달 및 다른 보조 생식 기법 (퍼티링(Fertiring)^®)을 위해 프로게스테론의 외생 공급을 필요로 하는 여성에서 황체 보충제로서 사용된다.

US6951654에는 활성제가 탄성중합체성 시스템에 균질하게 분포되어 있는 균질한 또는 매트릭스 고안에 의해 형성된 고리로부터의 약물 방출이 약물의 빠른 초기 방출에 이어서 약물의 보다 느린 방출을 특징으로 하는 1차 기하급수적 붕괴를 제공한다고 언급되어 있고, 약물이 실질적으로 일정한 또는 조절된(0차) 방출률로 방출될 수 없다는 것이 언급된다. US6951654에는 처음 24시간 동안 실질적으로 1차 방출에 이어서 3일 이상의 0차 방출을 제공하는 질내 약물 전달 시스템이 기재되어 있다. 항균제, 및 활성제의 방출을 향상시키는 물질, 예컨대, 특히 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 에테르, 폴리아크릴산, 카보머, 알긴산, 당, 예컨대, 락토스, 시클로덱스트린을 포함하는 고리가 언급되어 있다. 25일째 날까지 누적 약물 방출을 보이는 결과 중에서 동일한 용량인 50 mg의 메트로니다졸(MET)에서 5% 및 10% 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 갖는 고리는 25일에 걸쳐 PVP를 갖지 않는 고리보다 더 많은 양의 약물을 방출하였다는 것이 관찰된다. 보다 높은 용량과 비교할 때, 상이한 거동이 관찰된다(US6951654, 도 3). 처음 3일 동안, PVP 및 50 mg의 메트로니다졸(MET)을 함유하는 질 고리부터의 방출은 PVP 없이 보다 높은 용량의 활성제(100 mg MET)를 함유하는 고리로부터의 방출보다 약간 더 높다. 6일째 날부터 PVP 고리로부터의 방출이 감소되기 시작하고 상기 약제(100 mg MET)를 함유하지 않는 시스템의 방출보다 더 느리게 된다. 13일째 날부터 PVP를 갖는 고리의 누적 방출이 2배 용량을 갖되 PVP를 갖지 않는 고리로부터의 누적 방출보다 유의하게 더 낮다. US6951654에서 고리에의 PVP 또는 락토스의 첨가는 소독제의 보다 높은 방출을 유도하지만 이 증가는 시간의 경과에 따라 지속될 수 없고 PVP를 포함하지 않는 유효 성분의 가장 높은 용량 방출을 시간의 경과에 따라 초과하지 못한다는 것이 관찰된다.

DHEA의 사용에 의해 개선되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 DHEA 또는 DHEA-S를 전달하는 지속 방출형 제제가 필요한 실정이며, 상기 제제는 DHEA 치료 효과의 특징인 장기 치료를 용이하게 하기 위해, 그리고 첫-통과 간 대사작용의 효과를 줄이거나 없애는 투여 경로를 통해 단지 1개월에 1회, 매 2개월 또는 3개월에 1회 투여된다.

제제는 DHEA 또는 이의 설페이트화 형태, 즉 DHEA-S를 포함할 수 있는데, 그 이유는 DHEA-S가 내생적으로 비설페이트화 형태로 전환되기 때문이다.

본 출원에 기술된 제제는 DHEA 또는 이의 설페이트화 형태 DHEA-S를 포함하는 지속 방출형 질 고리에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는 본 출원은 DHEA 또는 DHEA-S 및 유효 성분 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리에 관한 것이다.

더욱 더 바람직한 구체예에서, 본 발명은 DHEA 또는 DHEA-S 및 유효 성분 방출 조절제, 예컨대 PVP K-30, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 지속 방출형 질 고리에 관한 것이다.

본 발명의 지속 방출형 질 고리를 이용하여 조절제의 존재 및 질 고리 제제에 사용되는 농도에 따라 최소화되거나 또는 최대화될 수 있는 높은 조직 농도(국소) 및 혈장 수준을 얻어서, 치료할 병태, 치료 시간 및 도달하고자 하는 표적 장기에 따라 원하는 DHEA의 혈장 수준을 관리하는 것이 가능하다.

추가적으로, DHEA를 사용하여 개선되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한, 활성제로서의 DHEA 또는 DHEA-S, 및 경우에 따라 유효 성분 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리의 용도가 기술된다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 감소된 난소 예비력을 가진 여성에서의 난소 예비력을 증가시키기 위한, 활성제로서의 DHEA 또는 DHEA-S, 및 경우에 따라 유효 성분 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리의 용도에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 폐경 관련 증상을 치료하기 위한, 활성제로서의 DHEA 또는 DHEA-S 및 경우에 따라 유효 성분 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리의 용도에 관한 것이다.

추가적으로, 본 발명은 폐경후 여성에서의 외음부 및 질 위축증 증상 및 성 기능장애를 치료하기 위한, 활성제로서의 DHEA 또는 DHEA-S 및 경우에 따라 유효 성분 방출 조절제를 포함하는 지속 방출형 질 고리의 용도에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는, DHEA 또는 DHEA-S, 및 약물 방출 향상제, 구체적으로는 PVP K-30을 포함하는 질 고리가 제시된다. 놀랍게도, DHEA 및 PVP-K30을 갖는 질 고리 투여는, 동일 농도의 DHEA를 갖되 PVP-K30을 갖지 않는 질 고리의 투여와 비교할 때, 동일한 정도로 약물의 혈장 농도를 증가시키는 일 없이 자궁내막 DHEA 농도를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 이는 혈장 농도를 낮게 유지하면서 표적 조직 내 치료적 농도를 보장하여, 국소 치료 효과를 보장하고 불필요한 전신 부작용의 가능성을 감소시킨다. 이러한 효과는 당업계에 공지된 다른 방출 향상제를 사용한 것에서는 관찰되지 않았다. PVP K-30은 1% 용액에서 점도 (또는 K 값)가 26∼35 센티스토크인 1-비닐-2-피롤리돈의 중합체, 또는 폴리비닐피롤리돈에 상응한다.

도 1.- PVP K-30 없이 또는 10% 및 15%의 PVP K-30과 함께 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 2.- PVP K-30 없이 또는 10% 및 15%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 3.- PVP K-30 없이 또는 15% 및 20%의 PVP K-30과 함께 0.5 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 4.- PVP K-30 없이 또는 5%, 10%, 15% 및 20%의 PVP K-30과 함께 2.5 g, 2.0 g, 1.0 g 및 0.5 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터 1∼4일까지의 DHEA의 평균 시험관내 방출.
도 5.- PVP K-30 없이 또는 5%, 10%, 15% 및 20%의 PVP K-30과 함께 2.5 g, 2.0 g, 1.0 g 및 0.5 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터 5∼30일까지의 DHEA의 평균 시험관내 방출.
도 6.- PVP K-30 없이 또는 5%, 10%, 15% 및 20%의 PVP K-30과 함께 22.5 g, 2.0 g, 1.0 g 및 0.5 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터 31∼90일까지의 DHEA의 평균 시험관내 방출.
도 7.- PVP K-30 없이 1.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리 및 5%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 DHEA를 포함하는 질 고리, 및 5%의 PVP K-30과 함께 2.5 g의 DHEA를 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 8.- PVP K-30 없이 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리 및 20%의 PVP K-30과 함께 0.5 g의 DHEA를 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 9.- 락토스 없이 또는 10% 및 15%의 락토스와 함께 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 10.- 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 없이 또는 0.5%의 SLS와 함께 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리로부터의 DHEA의 시험관내 방출 프로파일.
도 11.- 약물 방출 조절제 없이 1.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는 질 고리 투여 후 여성 혈장 및 자궁내막 유체에서의 DHEA의 수준.
도 12.- PVP K-30 없이 1.0 g 및 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 및 15%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 DHEA를 포함하는 질 고리 투여 후 여성 자궁내막 유체에서의 DHEA의 수준.
도 13.- PVP K-30 없이 1.0 g 및 2.0 g의 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 및 15%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 DHEA를 포함하는 질 고리 투여 후 여성 혈장에서 DHEA의 수준.

실시예 1.- DHEA 또는 DHEA-S를 포함하는 질 고리

상이한 양의 DHEA 또는 DHEA-S를 포함하는 질 고리를 제작하였다. 유효 성분의 방출 조절제가 첨가되었으며, 이 물질은

PVP K-30: 1% 용액에서 점도가 26∼35 센티스토크(26∼35의 K 값)인 폴리비닐피롤리돈 K-30 또는 1-비닐-2-피롤리돈의 중합체

나트륨 라우릴 설페이트

크레모포르 RH40: 에톡실레이트 수소첨가된 피마자유(CAS 61788-85-0)

AA-1 폴리카르보필: 디비닐 글리콜과 가교 결합된 아크릴산 중합체(CAS 9003-97-8)

락토스

미세결정질 셀룰로스

로부터 선택하였다.

1.1.- 테스트된 제제

표 1, 표 1a, 표 2 및 표 2a에서 테스트된 일반식(GF)이 상세하게 기술된다. 각종 방출 조절제와 함께 사용된 중합체가 포함된다.

표 1a 및 표 2a에 제시된 바와 같이 DHEA 대신에 설페이트화 형태의 DHEA(DHEA-S)를 포함하는 질 고리가 또한 제작되었다.

방출 조절제의 존재 하에서 필요한 양의 유효 성분에 의해 적절하게 중합 또는 경화되는 고리를 수득하기 위해 다양한 제제 분석을 수행하였다. 크레모포르 RH40(일반식 7, GF-7 및 일반식 18, GF-18) 또는 폴리카르보필(일반식 8, GF-8 및 일반식 19, GF-19)을 함유하는 고리는 경화되지 않았으므로, 이들 물질들을 버렸다. 분석 조건 하에서 중합된 다른 고리들은 표 1, 표 1a, 표 2 및 표 2a에 나열되어 있다.

제작된 고리는 고리 두께에 따라 달라지는 6.0 내지 10.5 g의 중량을 가졌다. 54 내지 58 mm의 외경 및 3 내지 9 mm의 횡단면을 갖는 고리를 제작하였다.

1.2. 질 고리를 제작하기 위한 절차

고리 몰드 내로 사출될 모든 성분들의 균질한 블렌드를 제조하였다. 먼저, 필요한 양의 각각의 성분의 중량을 측정하였다 : 중합체 A, 적절한 경우 방출 조절제 및 멜록시캄. 이들 성분들을 균질할 때까지 혼합하였고, 중합체 B를 일정한 혼합 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 고리 몰드 내로 사출한 후 105℃의 오븐 내에서 1시간 동안 보관하였다. 그 후, 몰드를 냉각시켰고 형성된 고리를 그들의 각각의 몰드로부터 분리하여 최종 생성물을 수득하였다.

또한, 전술된 바와 같이 각각의 성분의 중량을 측정하되 표 2(GF-11) 및 표 2a(GF-22)에 표시된 바와 같이 중합체 A를 중합체 B로 대체하고 중합체 C를 중합체 D로 대체함으로써 고리를 다른 중합체들로 제작하였다. 추가로, 옥토산 주석을 중합체 C와 중합체 D 사이의 중합 반응을 위한 촉매로서 첨가하였다. 균질성에 도달할 때까지 성분들을 혼합하고 고리 몰드 내로 사출하였다. 이들을 실온(23℃∼25℃)에서 1시간 동안 유지하였다. 그 다음, 형성된 고리를 그들의 각각의 몰드로부터 분리하여 최종 생성물을 수득하였다.

1.3. 본 발명의 바람직한 제제

표 1 및 표 2의 일반 제제에 따라, 상이한 양의 DHEA 및 약물 방출 향상제를 포함하는 질 고리의 제제를 제조하였다. 본 발명의 바람직한 제제는 표 3, 표 4, 표 5 및 표 6에 포함되어 있다. 모든 성분 양은 그램으로 표시되어 있다.

또한 활성제로서 DHEA 대신에 DHE-S를 사용하여 표 3 내지 표 6에 나열된 특정 식(SF)을 제조하였다. 상기 표에 제시된 비율에 따라 제작된 모든 고리들을 적절하게 중합하였다.

실시예 2.- 시험관내 방출 연구

표 1 내지 표 6에 기재된 질 고리들을 사용한 시험관내 방출 연구를 하기 분석 절차에 따라 수행하였다. 분석된 제제들에 대한 결과의 설명에서 표 3 내지 표 6의 명명법이 "SF-n"으로서 이용될 것이고, 이때 n은 상기 표에 나열된 제제의 번호이다.

a) 확산 매질 제조 : 189 ㎖의 제피란(Zephiran)^®(17% 염화벤즈알코늄)을 정확하게 측정하여 24 ℓ의 핵심성분 함유 증류수를 함유하는 폴리에틸렌 용기로 옮겼다. 이것을 교반하여 균질화하였다. 제조 배치(batch) 번호 및 제조일을 배정하는 표지를 상기 용기에 부착하였다.

일단 확산 매질이 제조되면, 262.4 nm에서 흡광도를 측정하여 용액을 확인하였고, 수득된 판독치는 1.3∼1.6이어야 하고; 그렇지 않은 경우 용액을 버려야 한다.

b) 샘플 제조 : 각각의 중량을 인지하면서, 무작위로 선택된 각각의 제제로 만들어진 4개 고리들의 중량을 개별적으로 측정하였다. 고리를 완전히 가라앉히기에 충분한 길이의 폴리에틸렌 실로 각각의 고리를 부착시켰다. (확산 매질의 손실을 방지하기 위해) 나사 마개를 갖는 500 ㎖ 광구 폴리에틸렌 병 내에 고리들을 매달았고; 상기 고리들을 상기 병의 외면 상에서 테이프로 고정시켜, 이들이 각각의 병 바닥으로부터 2.0±0.2 cm에 위치하게 하였다. 병을 이에 상응하는 고리로 표지하였다.

샘플을 갖는 병을, 온도를 37℃로 설정하고 100 rpm에서 교반 시스템을 작동시키는 일정 온도 수조(BT-47 모델, 야마토(Yamato), 일본 소재) 내에 넣어두었다. 수조 온도 및 교반 속도를 매일 확인하였다. 온도는 37±0.5℃이어야 하고 교반 속도는 100±5 rpm이어야 한다.

매질 용액을 일요일을 제외하고 (24시간 후) 매일 대체하였다. 두 번째 주 월요일부터 샘플을 버렸다. 확산 매질을 동일한 시간에 매일 대체하였다는 것을 주목한다.

c) 분석 절차 : 제조된 샘플 및 채취된 샘플을 210 nm에서 UV 분광광도측정으로 측정한다.

비어-람버트(Beer-Lambert) 법칙을 충족시키는 농도 범위를 결정하기 위해 확산 매질에 대한 상이한 농도의 미분화된 DHEA를 사용하여 보정 곡선을 만들었다. 제조되는 표준 농도를 규정하였고, 필요할 경우 샘플 희석물을 만들었다.

d) DHEA 표준 용액의 제조 : 약 25 mg의 미분화된 DHEA 표준의 중량을 정확하게 측정하고, 50 ㎖ 부피 플라스크로 옮기고, 약 25 ㎖의 에탄올을 첨가하고, 용해시키고 에탄올로 부피를 보충하였다. 수득한 스톡 용액의 농도는 약 0.5 mg/㎖였다. 스톡 용액 중 2.0 ㎖ 분취액을 부피 피펫으로 취하여 25 ㎖ 부피 플라스크로 옮기고; 샘플 측정에 사용되는 확산 매질로 부피를 완성하였다. 수득한 농도는 약 0.04 mg/㎖였다.

본 발명자들은 채취한 샘플들 및 제조된 표준물의 흡광도를 210 nm에서 측정하는 것에 착수하였다.

매일 방출된 디히드로에피안드로스테론의 양을 하기 수학식을 이용하여 계산하였다:

DHEA 및 약물 방출 조절제를 포함하는 질 고리에 대한 시험관내 방출 분석의 결과가 하기 기재되어 있다.

2.1. 상이한 농도의 PVP K-30에서 동등한 용량의 DHEA(2.0 g)

도 1은 PVP K-30의 부재 하에서 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리(SF-11)가 19.8 mg의 DHEA의 평균 초기 방출(1일)을 가졌다는 것을 보여준다(표 7도 참조). 10%(SF-13) 및 15%(SF-14)의 PVP K-30을 함유하는 고리로부터의 초기 방출은 각각 29.4 및 32.9 mg의 평균 값을 달성하면서 이 물질의 부재 하에서의 초기 방출보다 더 높았다. 유사하게, 5%의 PVP K-30을 함유하는 고리(SF-12)도 동등한 용량의 DHEA(2.0 g)에서 1일째 날 23.6 mg의 값(표 7)을 달성하면서 이 물질을 갖지 않는 고리보다 더 높은 방출을 가졌다. 처음 4일 동안, 모든 경우에서 상당히 현저한 초기 감소가 일어나지만 PVP K-30을 갖는 고리의 경우 더욱 현저한 방출이 유지된다(도 1 참조).

표 7에는 나열된 농도의 PVP K-30을 함유하는 고리로부터 처음 4일 동안 방출된 DHEA의 평균 양이 나열되어 있다. 각각의 조건에 대해 4개 고리들의 방출 매질의 사중 샘플들을 채취하였다.

15일째 날부터, 방출 곡선의 기울기가 훨씬 더 낮고 고리는 시간의 경과에 따라 일정하게 영구적으로 DHEA를 계속 방출하는데, 이것은 90일까지 유지된다. PVP 없이 그리고 10% 및 15%의 PVP K-30과 함께 동일한 양의 DHEA(2.0 g)를 갖는 고리를 비교할 때, 도 1로부터 명확히 알 수 있는 바와 같이 연장된 기간에 걸친 DHEA의 방출은 PVP K-30을 함유하는 고리에서 항상 더 높았고, 보다 많은 양의 이 물질을 갖는 고리에서 훨씬 더 높았다는 것도 관찰되었다. 15%의 PVP K-30에서는 5일 내지 30일에서의 평균 DHEA 방출이 21.5 mg인 반면, 10%에서는 평균 DHEA 방출이 18.7 mg이었고, 5%에서는 14.5 mg이었으며, PVP K-30의 부재 하에서는 12.2 mg이었다 (도 5, 백색 막대). 15%의 PVP K-30의 존재 하에서 31일 내지 90일에서 평균 DHEA 방출이 17.5 mg인 반면, 10%에서는 14.7 mg이었고, 5%에서는 9.3 mg이었으며, PVP K-30의 부재 하에서는 평균 DHEA 방출이 6.7 mg이었다는 것에서 확인될 수 있는 바와 같이, DHEA의 방출이 보다 짧은 기간에 관찰된 경향을 유지하면서 심지어 90일까지 유지된다는 것을 관찰한 것은 주목할 만하다(도 6, 백색 막대).

2.2. 다양한 농도의 PVP K-30의 부재 및 존재 하에서 저용량의 DHEA

보다 낮은 용량의 DHEA(1.0 g, 0.5 g)에서, PVP K-30의 동일한 효과, 즉 유효 성분의 방출이 물질 농도가 증가함에 따라 PVP K-30을 함유하는 고리에서 더 높았다는 것이 관찰되었다 (도 2 및 도 3). 추가로, 도 3에 반영된 바와 같이, 가장 낮은 용량의 DHEA(0.5 g)을 갖는 고리에서 PVP K-30 효과의 포화가 관찰되었는데, 이때 15%의 PVP K-30(SF-4)(원형) 및 20%의 PVP K-30(SF-5)(마름모형)의 경우 DHEA의 방출에 있어서 뚜렷한 차이는 없었다.

2.3. 다양한 농도의 PVP K-30의 존재 및 부재 하에서 고용량의 DHEA

추가로, PVP K-30의 부재(SF-16) 및 존재(SF-17 및 SF-18) 하에서 고용량의 DHEA(2.5 g)를 함유하는 고리를 분석하였다. 모든 경우에서 PVP K-30을 함유하지 않는 고리는 테스트 기간 전반에 걸쳐 낮은 양의 DHEA를 방출하였다. 1일 내지 4일 사이에 PVP K-30을 함유하지 않는 고리는 22.3 mg의 DHEA를 방출하였고, 5%의 PVP K-30(SF-17)을 갖는 고리는 26.1 mg의 DHEA를 방출하였으며 10%의 PVP K-30(SF-28)을 갖는 고리는 32.1 mg의 DHEA를 방출하였다(도 4, 회색 막대). 다음 날부터(5일 내지 30일), PVP K-30 농도가 증가함에 따라 고리로부터의 DHEA 방출도 증가하였는데, 0%, 5% 및 10%의 PVP K-30의 경우 각각 14.7 mg, 18.5 mg 및 24.2 mg의 DHEA가 방출되었다(도 5, 회색 막대). 유사하게, 보다 긴 기간(31일 내지 90일) 동안 이들 고리들로부터의 DHEA의 유의한 방출은 0%, 5% 및 10%의 PVP K-30 농도의 경우 10.8 mg, 4.0 mg 및 19.1 mg의 DHEA 방출을 달성하면서 여전히 관찰되었다(도 6, 회색 막대).

2.5 g의 DHEA 용량은 분석된 최대 용량이었므로 PVP K-30을 사용하였거나 사용하지 않았을 때 DHEA의 보다 높은 방출이 수득된 용량이었다. 모든 방출 시간에 대한 도 4 내지 도 6에서 확인되는 바와 같이 PVP K-30 없이 2.5 g의 DHEA를 사용하였을 때 수득한 방출은 10% 및 15%의 PVP K-30의 존재 하에서 낮은 용량의 DHEA(1.0 g 또는 0.5 g)를 갖는 고리에 의해 달성되고 착수되었다(SF-9, 표 3). 추가로, PVP K-30의 부재(SF-6)(삼각형) 또는 15%의 PVP K-30의 존재(SF-9)(정사각형) 하에서 1.0 g의 DHEA를 함유하는 고리로부터의 방출이 2.5 g의 DHEA 및 5%의 PVP K-30을 함유하는 고리(마름모형)와 비교된 도 7에서 확인되는 바와 같이, 2.5 g의 DHEA 및 5%의 PVP K-30을 함유하는 고리로부터 수득한 방출은 1.0 g의 DHEA 및 15%의 PVP K-30을 함유하는 고리에 의해 달성되었다.

유사하게, 도 8에서 확인되고 도 4, 도 5 및 도 6에서 비교된 바와 같이(백색 막대(0%의 PVP K-30) 대 음영 표시된 막대(15% 및 20%의 PVP K-30)), PVP K-30 없이 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리의 방출 수준은 20%의 PVP K-30과 함께 보다 낮은 용량의 DHEA(0.5 g)를 함유하는 고리(SF-10)로부터의 방출보다 더 낮았다.

2.4. 다른 유효 성분 방출 조절제

10%의 락토스(SF-22 및 SF-24), 15%의 락토스(SF-23 및 SF-25), 5%의 미세결정질 셀룰로스(SF-26 및 SF-28) 또는 15%의 미세결정질 셀룰로스(SF-27 및 SF-29)와 함께 1.0 g 내지 2.0 g의 용량으로 DHEA를 함유하는 고리는, 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스 없이 DHEA를 함유하는 고리에 비해 짧은 기간 동안 보다 높은 양의 DHEA를 방출하였고 보다 긴 기간 동안 락토스 또는 미세결정질 셀룰로스 없이 DHEA를 함유하는 고리와 동일한 방출 수준을 달성하였다. 도 9에서, 1일 내지 22일에는 고리로부터 DHEA의 증가된 방출을 발생시키는 10% 및 15%의 락토스의 효과가 관찰되지만, 23일 내지 90일에는 락토스를 갖는 고리와 락토스를 갖지 않는 고리 사이에서 방출 수준을 구별할 수 없었다.

0.1%(SF-20) 또는 0.5%(SF-21)의 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)와 함께 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리도 짧은 기간 동안(1일 내지 15일)에만 SLS를 함유하지 않는 고리보다 더 높은 양의 약물을 방출하였다. 16일에서 90일까지, 0.5%의 SLS를 함유하는 고리 및 SLS를 함유하지 않는 고리의 경우 도 10에서 확인되는 바와 같이 상기 물질을 함유하는 고리와 상기 물질을 함유하지 않는 고리 사이에 차이가 관찰되지 않았다.

보다 높은 농도의 SLS도 분석되었지만, 고리들이 적절하게 경화되지 않았으므로 이들을 버렸다.

이들 결과로부터 본 발명자들은 PVP K-30만을 사용하는 것이 짧은 기간 동안 및 긴 기간 (최대 90일 이상) 동안 상기 물질을 갖지 않는 고리에 비해 유효 성분의 보다 높은 방출을 달성할 수 있다는 결론을 내렸다. 테스트된 물질들 중 어느 것도 유사한 효과를 수득하지 못하였고, 고리는 제작의 중합 단계 동안 경화되지 않았거나 긴 기간 동안 방출의 차이를 보이지 않았다.

방출 조절제로서 PVP K-30을 함유하는 고리로부터의 DHEA의 가장 높은 방출은 심지어 90일까지 시간의 경과에 따라 지속되었는데, 이 방출은 이 물질을 함유하지 않는 고리의 방출보다 항상 더 높았다.

이들 결과는 PVP K-30을 포함하는 고리가 테스트된 모든 다른 물질들과 달리 관찰된 바와 같은 방출 프로파일을 제시할 것이라고 예상된 적이 전혀 없었기 때문에 완전히 놀라운 결과이다.

2.5. 다른 중합체

PVP K-30 없이 상이한 용량의 DHEA를 포함하는 중합체 C 및 D에 의해 형성된 고리들(표 2 참조, GF-11)을 분석하였다. 이들 고리들은 제시된 물성 때문에 인간 사용을 위해 권장된 물질로서 간주되지 않았다 (표 8 및 하기 참조). 그럼에도 불구하고, DHEA를 함유하는 고리들의 방출 프로파일을 평가하였고, 이들이 기록된 기간 전체에서 중합체 A로 제작된 고리에 비해 더 높은 양의 유효 성분을 방출한다는 것이 관찰되었다.

이들 결과는 질 고리 형태의 약학 생성물의 경우 고리가 높고 안정한 활성제 방출률을 갖는 시험관내 방출 프로파일을 나타내기에 충분할 뿐만 아니라 다른 인자들 중에서 최종 제품의 허용성의 요건을 충족시키기에 적합한 물리학적 특징도 보유할 것임을 입증한다.

실시예 3.- 고리의 물성

DHEA를 포함하는 질 고리는 치료 효과를 달성하도록 조직 수준에 도달하기 위해 유효 성분의 필요한 방출 특징을 보유하는 것 이외에 상기 고리를 질내 투여에 적합하게 만드는 다른 성질뿐만 아니라 사용자를 위한 특정 허용가능성 요건도 가져야 한다. 이들 중에서, 고리는 사용자가 질 내로 삽입하기 위해 필요한 형태를 제공하도록 고리를 압박할 수 있을 정도로 유연해야 한다. 또한, 고리는 점착성 및 고른 점조도 없이, 즉 그의 적용을 용이하게 하는 특정 연성과 함께 균일한 매끄러운 표면 및 매끄러운 촉감을 가져야 한다.

다양한 농도로 유효 성분의 상이한 방출 조절제들을 함유하는 고리들을 상이한 용량의 DHEA에서 분석하였다. 이들 고리에서 점조도(경도), 유연성, 다공성, 점착성 및 휘도 성질을 평가하였다.

방출 조절제로서 PVP K-30과 함께 DHEA를 포함하는 고리들은 고리에서 이 물질의 농도 및 DHEA의 양에 따라 상이한 물성을 가졌다. PVP K-30의 첨가는 유연성을 감소시키고 이들의 다공성을 증가시키면서 경도(점조도)를 점진적으로 증가시켰다. 나아가, 고용량의 PVP K-30 및 DHEA에서 고리의 점착성은 현저히 증가하였다.

이들 관찰결과는 유효 성분의 방출 조절제와 함께 사용된 DHEA 농도가 나열되어 있는 표 8에서 명확히 알 수 있다.

질내 투여 고리가 보유해야 하는 성질에 상응하게, 높은 점조도를 갖는 고리, 휘도를 갖지 않는 고리, 유연성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 고리 및 명확히 다공성 및 점착성을 갖는 고리는 버려졌다. 결과적으로, 고농도의 DHEA 및/또는 PVP K-30을 포함하는 고리, 즉 2.5 g의 DHEA 및 10%의 PVP K-30을 갖는 고리, 2.0 g의 DHEA 및 15%의 PVP K-30을 갖는 고리, 및 0.5 g의 DHEA 및 20%의 PVP K-30을 갖는 고리는 질내 투여에 적합하지 않았다(표 8).

분석된 다른 방출 조절제도 DHEA를 함유하는 고리의 물성을 변경시켰다. 락토스 함유 고리는 표 8의 데이터와 표 9의 데이터의 비교에 의해 관찰된 바와 같이 동일한 DHEA 용량에서 PVP K-30을 갖는 고리에서 관찰되는 점조도와 유사한 점조도를 보였다. 2.0 g의 DHEA 및 락토스를 함유하는 고리의 유연성은 동일한 물질(10% 또는 15%)과 함께 1.0 g의 DHEA를 함유하는 고리의 유연성보다 훨씬 더 낮았다. 락토스를 갖는 고리는 높은 다공성 및 낮은 수준의 휘도 및 점착성을 가졌다. 물성만을 고려할 때, 고용량의 DHEA(2.0 g) 및 락토스(15%)를 함유하는 고리는 최종 제품으로서 권장되지 않는다(표 9).

DHEA 및 0.5%의 미세결정질 셀룰로스를 갖는 고리들은 그들이 어느 정도의 다공성을 보였을 때조차도 경질 투여되기에 적합한 점조도, 유연성, 점착성 및 휘도 물성을 가졌다. 고용량의 미세결정질 셀룰로스(15%)를 함유하는 고리는 이의 높은 점조도(경도) 및 높은 다공성(거친 표면) 때문에 최종 제품으로는 권장되지 않는다.(표 9).

2.0 g의 DHEA 및 0.1% 또는 0.5%의 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)를 함유하는 고리들도 분석하였다. 두 조건 하에서 상기 고리들은 우수한 물성을 가졌으므로(표 9), 이들 매개변수들만을 고려할 때 상기 고리들은 최종 제품으로서 권장될 것이다.

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또한, 고리 제작을 위해 사용되는 대안적인 중합체(표 2에서 정의된 바와 같이 중합체 C 및 D)도 그의 물성에 영향을 미쳤다. 제작 과정에서 몰드를 사출할 때, 이들 중합체들을 함유하는 혼합물은 발휘되어야 하는 압력 때문에 몰드를 사출하고 충전시키기 어렵게 만들 정도로 다른 중합체들(중합체 A 및 B)을 함유하는 혼합물보다 현저히 더 높은 점조도 및 점성을 가졌다는 것이 관찰되었다. 고리들은 중합되었지만(경화되었지만) 질내 적용의 조건을 가정할 때 이들을 접힌 상태로 유지하는 것을 어렵게 만들 정도로 매우 강하고 단단하고 덜 유연하였다. 따라서, 높은 점조도(경도), 낮은 유연성, 특정 다공성 및 점착성(표 8) 때문에 이들 고리들은 최종 제품으로서 적합하지 않다.

실시예 4.- DHEA 생체내 방출 연구

생체내에서 DHEA의 질내 방출 및 흡수를 평가하기 위해, 상이한 제제를 갖는 3개의 질 고리들을 38세 이상의 9명의 건강한 여성 자원자들에게 투여하였다. 조절제를 갖거나 갖지 않는 DHEA 함유 고리의 투여 후 활성제의 혈장 및 자궁내막 수준을 측정하였다.

이 연구에서 사용된 고리들은 1) 조절제 없이 1.0 g의 DHEA; 2) 조절제 없이 2.0 g의 DHEA; 또는 3) 1.0 g의 DHEA+15%의 PVP K-30을 함유하였다. 이들 고리들 중 각각 하나를 3명의 자원자에게 투여하였다. 이들 용량의 활성제 및 조절제는 시험관내 방출 연구가 기록된 기간 (1일 내지 90일) 전체에서 DHEA의 방출된 양에 있어서 이들 사이에 현저한 차이를 보였다는 점 및 각각의 고리의 뛰어난 물성 때문에 생체내 연구를 위해 선택되었다. 모든 이들 특징들은 이들이 잠재적인 최종 제품으로서 권장될 수 있게 하였다.

여성들은 그들의 월경 주기의 3∼5일째 날에 또는 다량의 월경 출혈이 종료된 후에 질 고리를 장착하였다. 각각의 자원자로부터 하기 시간(고리의 투여 후 시간)에 혈액 샘플을 채취하였다 : 1, 2, 6, 24, 72, 120, 168, 216, 360, 372, 528 및 720. 고리 투여 후 3일째, 7일째, 15일째 및 22일째 날에 자궁내막 유체 샘플도 채취하였다. 자원자들에게는 다음 월경 주기 동안 고리 장착을 유지할 수 있지만 다량 출혈 동안 불편함을 야기하면 제거할 수 있음을 알렸다.

질 고리를 제거해야 하는 자원자들의 720시간(30일)의 혈장 수준 데이타를 폐기하였다. 2명의 자원자들, 1군의 1명 및 3군의 1명이 고리를 제거하였다. 나머지 여성들은 60일 이상 동안 장착된 고리를 유지하였다. 평가를 표준화시키기 위해 30일 이하에서 수득한 결과를 분석하였다.

도 11에는 조절제 없이 1.0 g의 DHEA를 갖는 고리의 투여 후 수득한 DHEA의 혈장 및 자궁내막 수준이 도시되어 있다. 혈장에서 DHEA의 양은 최대 대략 20 nmol/ℓ로 자궁내막에서보다 낮았다. 자궁내막의 DHEA 수준(정사각형)은 현저하게 높아져서 56.2 nmol/ℓ의 값에 도달하였다. DHEA의 혈장 수준은 고리 투여후 216시간(9일) 후에 일정하게 유지되어, 13 nmol/ℓ에 근접한 값에 도달하였음이 관찰되었다.

1.0 g의 DHEA 및 15%의 PVP K-30을 함유하는 고리 투여 후 수득한 자궁내막 DHEA 수준은 PVP K-30 없이 동일 용량의 DHEA를 포함하는 고리 투여의 경우보다 더 높았다. 도 12에서 이러한 효과가 명확하게 제시된다. 조절제를 함유하는 고리가 투여되었을 때, 샘플에서 발견된 DHEA의 양은 평균 조절제가 없는 고리(정사각형)의 경우보다 1.9배 더 높았다(삼각형). 게다가, 15%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 DHEA를 함유하는 고리(삼각형)는 조절제 없이 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리(십자형)의 경우보다 평균 1.5배 더 높은 증가를 유도하였다. 이들 결과로부터, 질 고리의 투여후 7일째 날에 자궁내막에서 DHEA 수준에 대한 피크를 구별할 수 있었다. 시간 경과 하에 수득한 낮은 수의 여성 자궁내막 유체 샘플로 인해 확인되지 않고 통과될 수 있는 피크가 이때에 정확히 발생하지 않을 가능성이 있다. 그렇다 하더라도, PVP K-30을 함유하는 질 고리에 의해 자궁내막에서 달성된 DHEA의 양이, 1.0 g의 DHEA 고리 및 2.0 g의 DHEA 고리 둘다의 경우, 상기 물질을 함유하지 않는 고리의 경우보다 유의적으로 높았음을 제시하는 결과가 결정적이다. 이러한 결과는 시험관내 방출 테스트에서 수득한 결과와 유사하다. 15%의 PVP K-30과 함께 1.0 g의 DHEA를 함유하는 고리에 대한 5∼30일에서 DHEA 시험관내 방출 증가(도 5 참조)는, 상기 물질이 없는 고리와 비교할 때, (자궁내막에서의 1.9배에 비해) 평균적으로 1.8배였고(자궁내막에서 1.5배에 비해, 도 12) PVP K-30 없이 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리와 비교할 때 1.6배였다. 다시 말해, 자궁내막에서 질 고리로부터 수득한 수준은 시험관내 방출로부터 수득한 DHEA의 양으로부터 추정될 수 있다.

혈장 DHEA 수준을 측정할 때, 자궁내막 유체에서 확인된 것과 상이한 거동이 관찰되었다. 한편, 1.0 g의 DHEA 용량으로 밝혀진 혈장 수준은 1.4배의 증가로 변형제 PVP K-30을 함유하지 않는 고리보다 이를 함유하는 고리에서 더 높았고 (도 13 참조, 십자형 대 원형); 이는 상기 두 유형의 고리들 사이에 1.8배의 차이를 보여주는 시험관내 방출 테스트로부터 수득한 결과와 일치하였다 (도 5 참조, 점선 막대). 다른 한편, 1.0 g의 DHEA 및 15%의 PVP K-30을 갖는 고리의 경우, 이의 시험관내 방출 거동을 고려할 때, 조절제 없이 고용량의 DHEA(2.0 g)를 포함하는 고리와 비해 1.6배 더 높은 혈정 수준이 예측될 수 있지만(도 5, 쇄선 막대 15%의 PVP K-30 대 백색 막대 0%의 PVP K-30), 혈장 수준에 대한 효과는 1.0 g의 DHEA 및 15%의 PVP K-30을 갖는 고리의 경우보다 2.0 g의 DHEA를 함유하는 고리의 경우가 더 높았기 때문에 상반되었다(도 13, 삼각형 대 십자형).

이러한 결과는 시험관내 방출이 상기 물질 없이 모든 DHEA 용량에 비해 15%의 PVP-K30의 존재 하에서 DHEA의 더 많은 방출이 관찰되었기 때문에 완전히 예상되지 않고 예측 불가능하다. 이것으로는 PVP K-30를 갖는 고리에 의해 생체 내에서 더 높은 DHEA 조직 농도를 수득할 수 있지만 상기 물질이 없는 고리 및 고용량의 DHEA를 갖는 고리와 비교하였을 때 더 낮은 혈장 농도를 갖는다는 것은 추정할 수 없었다.

시험관내 방출의 결과로부터 동일한 DHEA 농도에서 PVP K-30을 갖는 고리가 혈장 수준 및 자궁내막 수준 둘다에서 PVP K-30을 갖지 않는 고리보다 더 높은 DHEA 농도를 제공할 것이라는 것이 예측되었지만, PVP K-30을 포함하는 고리를 사용한 경우, PVP K-30을 함유하지 않는 고리에서는 아니지만, 같은 순서로 혈장 농도를 증가시키지 않으면서 계내 조직에서 보다 높은 약물 수준이 달성된다는 것을 보여주는 놀라운 결과가 수득되었다.

자궁내막에서 보다 높은 농도를 수득하기 위해 (PVP K-30을 첨가하지 않으면서) 고리 내의 DHEA의 양을 증가시킬 때, 혈장 약물 농도도 증가할 것이다 (도 13). 따라서, 동일한 방식으로 혈장 농도에 영향을 미치지 않으면서 보다 높은 조직 농도를 달성하는 것은 고리 내의 DHEA 용량을 증가시키지 않으면서 상기 고리 내의 DHEA 및 PVP를 동시 투여하는 것으로 충분하다 (도 13).

대안적으로, 밝혀진 결과에 따르면 다른 방출 조절제, 예컨대 락토스, SLS 및 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 질 고리가, 또한 자궁내막 내로 DHEA를 방출하는 것에도 유용한 것으로 시사되는데, 그 이유는 시험관내 분석에 의해 활성제가 적어도 30∼90일 동안 지속되는 방식으로 방출된다는 것이 확인되기 때문이다. 추가적으로, 이러한 물질은 또한 적어도 처음 15∼22일 동안 이들을 포함하는 고리로부터 보다 높은 DHEA 방출을 유도하였다.

참고 문헌

Claims

두가지 폴리디메틸실록산의 균질한 블렌드에 의해 형성되는 지속 방출형 질 고리로서, 활성제로서 디히드로에피안드로스테론 또는 디히드로에피안드로스테론 설페이트를 포함하고, 유효 성분 방출 조절제로서 폴리비닐피롤리돈 K-30을 추가로 포함하며, 상기 활성제 및 조절제는 폴리디메틸실록산의 중합체들과 함께 고리 내에 균질하게 분포되고, 상기 활성제는 90일까지의 기간 동안 지속된 방식으로 방출되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 활성제는 디히드로에피안드로스테론인 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 활성제는 디히드로에피안드로스테론 설페이트인 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 제제의 총 중량에 대해 1 중량%∼32 중량%의 디히드로에피안드로스테론을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 제제의 총 중량에 대해 5∼25 중량%의 폴리비닐피롤리돈 K-30을 포함하는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 여성에서 난소 예비력(ovarian reserve)을 증가시키기에 유용한 약물을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 보조 생식 프로그램(assisted reproduction program)에 유용한 약물을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 폐경 관련 증상의 치료에 유용한 약물을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 폐경후 여성에서의 외음부 및 질 위축증 증상의 치료에 유용한 약물을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
제1항에 있어서, 폐경후 여성에서의 성 기능장애의 치료에 유용한 약물을 제조하는 데 사용되는 것을 특징으로 하는 질 고리.
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