JP2023508606A - 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤 - Google Patents

Abstract

それを必要とする女性の排卵誘発のための組成物および方法が本明細書に開示される。排卵を誘発する現在の方法は、不快な副作用があり、高価である。開示された組成物および方法は、安全で効果があり、安価である。排卵を誘発する例示的な方法は、月経周期の卵胞期に卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量で、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物を対象に投与するステップとを含む。
【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により組み込まれる２０１９年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９５２，５３９号の優先権および利益を主張する。

本発明は全般に、排卵を誘発し、不妊症を治療する組成物および方法に関する。

女性の月経周期は、機能的に３つの期：卵胞期、排卵期および黄体期に分けることができる。卵胞期は、先行する非受胎時の月経周期の黄体期の終わりに、月経の開始前またはそれと同時に始まる。周期は、卵巣の卵胞のコホートの発育を刺激するＦＳＨの血中レベルの一時的な上昇とともに始まる。各卵胞は、未成熟卵を収容する。成長のために補充された卵胞の大きさは、直径約５ｍｍである。自然な月経周期では、通常、１つの大きなまたは優勢な卵胞が卵胞期に確立され、成熟に向けた成長に従事する。ヒトにおいて、排卵の準備ができたと考えられる卵胞の大きさは、直径約１５ｍｍ以上である。卵巣の卵胞内の顆粒膜細胞は、ＬＨの受容体を獲得し、ＬＨに対する応答性がさらに増加する。卵巣からのエストラジオールおよびエストロンの分泌は、卵胞の直径およびＬＨに対する卵胞の感受性の増加と平行して最初はゆっくり増加する。

排卵は、成熟卵が卵巣の卵胞から卵管に放出される卵巣周期の第２期である。女性の月経周期の排卵のタイミングは、受精に必須である。卵胞期に、エストラジオールは、脳下垂体前葉からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を抑制する。卵子がほぼ成熟すると、エストラジオールのレベルは、閾値に達し、これを超えるとこの作用が逆転し、エストロゲンが大量のＬＨの産生を刺激する。ＬＨサージとして既知のこの過程は、平均周期の１２日目前後に始まり、４８時間継続し得る。ＬＨの放出は、卵子を成熟させ、卵巣の卵胞の壁を弱め、完全に発育した卵胞にその二次卵母細胞を放出させる。卵子は、小さな毛様突起の波によりファローピウス管におよび子宮に向かって送り込まれる。精子で受精される場合、二次卵母細胞は、即座に卵細胞に成熟して、次いで成熟卵になる。精子で受精されない場合、二次卵母細胞は退化する。成熟卵は直径約０．２ｍｍである。

排卵を誘発することは、ＩＶＦ、ＩＵＩ、タイミング指導および他の形態の不妊療法を受ける患者において、調節卵巣刺激の管理に極めて重要なステップである。排卵誘発剤は、最終段階の卵母細胞の成熟および卵胞の破裂に最終的に関与するだけでなく、その後の着床のために子宮内膜を準備する。現在、ｈＣＧは、排卵誘発剤としてＦＤＡに特別に承認された唯一の薬物である。しかし、その使用は、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＨＳ）の発生率が比較的高いことにより急速に減少している。酢酸ルプロンは、ＯＨＨＳの低い発生率および全般的に良好な安全性および有効性の記録により、最適な適応外の排卵薬としてその使用が増加している。しかし、ルプロンは高価であり、いくつかの不快な副作用がある。したがって、それを必要とする女性の排卵を誘発する安全で効果があり、低価格の代替品が必要とされている。

それを必要とする対象の排卵を誘発する組成物および方法を提供することが、本発明の目的である。

それを必要とする対象の不妊症を治療する方法を提供することも、本発明の目的である。

それを必要とする女性の排卵を誘発する組成物および方法が、本明細書に開示される。排卵を誘発する現在の方法は、不快な副作用を有し、高価である。開示される組成物および方法は、安全で効果があり、安価である。排卵を誘発する例示的な方法は、月経周期の卵胞期に卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量で、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物を対象に投与するステップとを含む。一実施形態において、対象へのプロゲステロンの投与は、対象において黄体形成ホルモン（ＬＨ）サージおよびその後の排卵を誘発する。

別の実施形態において、対象のベースライン血漿プロゲステロン濃度は、プロゲステロンを投与する前に決定される。このベースライン血漿プロゲステロン濃度は、対象の目標最大プロゲステロン濃度を計算するために用いられ、目標濃度は、ベースラインレベルに３～２０の数字を掛けて計算される。

一部の実施形態において、対象には、ＧｎＲＨアンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、抗炎症剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤などの追加の不妊治療薬も投与され得る。

別の実施形態は、月経周期に黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出および排卵を調節する方法であって、ａ）卵胞期にエストロゲンモジュレーターを対象に数日間投与するステップと；ｂ）卵胞期に抗炎症剤を対象に数日間投与するステップと；ｃ）月経周期の卵胞期を通じて卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；ｄ）卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１．０ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量でプロゲステロンまたはプロゲスチンを対象に投与するステップとを含み、プロゲステロンが対象においてＬＨサージおよび排卵を誘発する、方法を提供する。

エストロゲンモジュレーターは、ＧｎＲＨアンタゴニスト、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤または選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。エストロゲンモジュレーターは、対象の月経開始の３日目～５日目に開始して約３～５日間投与される。抗炎症剤は非ステロイド性抗炎症剤である。抗炎症剤は、プロゲステロンを含む医薬組成物の投与の少なくとも１日前に投与される。

一部の実施形態において、対象には、ＧｎＲＨアンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、抗炎症剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤などの追加の不妊治療薬も投与され得る。

開示される方法で用いられる医薬組成物は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経腟または直腸内投与用に製剤化され得る。経口投与用に製剤化される医薬組成物中のプロゲステロンの量は、約５ｍｇ～約３０ｍｇである。筋肉内投与用に製剤化される医薬組成物中のプロゲステロンの量は、約１ｍｇ～約３ｍｇである。対象へのプロゲステロンの投与は、約４時間～約１２時間にわたって数回繰り返され得る。プロゲステロンは、対象にプロゲステロンの初回投与後少なくとも１日間毎日投与され得、毎日のプロゲステロンは、初回投与の少なくとも３日後から開始される。

プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを有する制御放出ポリマーインプラントを含む、制御放出医薬インプラントであって、インプラントが、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１．０ｎｇ／ｍｌに増加するのに有効な量で一定レベルのプロゲステロンを少なくとも５日間放出する、制御放出医薬インプラントも記載される。インプラントは、対象の腕に皮下埋め込みされるように設計される。別の実施形態において、インプラントは、対象の子宮内膜に埋め込まれるか、または子宮腔に配置されるように設計される。

開示された方法および組成物は、調節卵巣刺激および／または排卵を望む対象、ならびに排卵の問題、子宮内膜症、卵子の質の低下、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ファローピウス管の問題、原因不明の不妊症、精子の質の低下、高齢または早発卵巣不全により引き起こされる不妊症または低受精率を有する対象の排卵を誘発するのに有用である。

現在の排卵パラダイムを示す略図である。図１Ａは、排卵前後のホルモンの相互作用を示し、図１Ｂは、視床下部－下垂体－性腺軸を示す。 提案された排卵パラダイムを示す図である。 提案された排卵シーケンスを示す略図である。卵胞が炎症により完全性を喪失し始めると（１）、一部の顆粒膜細胞が黄体化し、約０．５ｎｇ／ｍｌの循環プロゲステロンの増加をもたらし（２）、ＧｎＲＨおよびＮＰＹのサージを引き起こす（３）。ＮＰＹは、ＧｎＲＨに対するＬＨ含有グラニンの感受性を選択的に高め（Ｂａｕｅｒ－Ｄａｎｔｏｉｎら、１９９３）、ＬＨの優先的サージをもたらし（４）、卵胞を破裂させ、卵子を排卵させる（５）。 症例報告１の治療レジメンを示す図である。 症例報告１の対象の卵巣の卵胞を示す超音波画像である。 症例報告２の治療レジメンを示す図である。 治療レジメン後に回収された卵子を示す画像である。 症例報告３の対象の左および右の卵巣各々を示す超音波画像である。 トリガーショット前の右卵巣の主要な卵胞を示す超音波画像である。 トリガーショット前の子宮内膜を示す超音波画像である。 トリガーショット後の破裂した卵胞を示す超音波画像である。 トリガーショット後の子宮内膜を示す超音波画像である。 子宮後方の流体を示す超音波画像である。

Ｉ．定義
本開示は、本明細書に記載される組成物および方法、ならびに記載される実験条件に制限されず、それ自体変動し得ることが認識されるべきである。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる専門用語が、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。

別段定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の組成物、方法および材料は、本発明の実施または試験に用いられてもよい。言及されたすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

現在特許請求される発明を記載する文脈における（とりわけ特許請求の範囲の文脈における）、用語「１つの（ａ、ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様の指示対象の使用は、本明細書において別段示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈されるべきである。

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段示されない限り、範囲内にある各別個の値を個々に指す簡便な方法として機能することが単に意図され、各別個の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。

用語「約」の使用は、約＋／－１０％の範囲で規定値を上回るまたは下回るいずれかの値を記載することが意図されており、他の実施形態において、値は、約＋／－５％の範囲で規定値を上回るまたは下回るいずれかの値に及んでもよく、他の実施形態において、値は、約＋／－２％の範囲で規定値を上回るまたは下回るいずれかの値に及んでもよく、他の実施形態において、値は、約＋／－１％の範囲で規定値を上回るまたは下回るいずれかの値の範囲に及んでもよい。前述の範囲は、文脈によって明らかにされることが意図され、さらなる限定は暗示されない。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段示されない限り、または別段文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。本明細書に提供されるあらゆる例、または例示的文言（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、本発明をより明らかにすることを意図したものにすぎず、別段特許請求されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。

本明細書で使用する用語「エストラジオール」および「Ｅ２」は、交換可能に用いられ得、エストロゲンステロイドホルモンを指し得る。これは、女性の生殖周期の発情および月経の調節に関わる主要な女性の性ホルモンである。エストラジオールは、卵巣の卵胞内で産生されるが、睾丸、副腎、脂肪、肝臓、乳房および脳でも生成され得る。

本明細書で使用する用語「プロゲステロン」および「Ｐ４」は、交換可能に用いられ得、月経周期、妊娠および胚形成に関わる内因性ステロイドおよびプロゲストゲン性ホルモンを指し得る。これは、プロゲストゲンと呼ばれるステロイドホルモンのグループに属する。

本明細書で使用する用語「ゴナドトロピン放出ホルモン」および「ＧｎＲＨ」は、交換可能に用いられ得、下垂体前葉からの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出に関与する放出ホルモンを指し得る。ＧｎＲＨは、視床下部内のＧｎＲＨニューロンから合成および放出されるトロピックペプチドホルモンである。

本明細書で使用する用語「黄体形成ホルモン」、「ＬＨ」および「ルトロピン」は、交換可能に用いられ得、脳下垂体前葉の性腺刺激細胞により産生されるホルモンを指し得る。女性において、ＬＨの急激な上昇（ＬＨサージと称される）は、排卵および黄体の発育を誘発する。

本明細書で使用する用語「卵胞刺激ホルモン」および「ＦＳＨ」は、交換可能に用いられ得、ゴナドトロピン、より具体的には糖タンパク質ポリペプチドホルモンを指し得る。ＦＳＨは、脳下垂体前葉の性腺刺激細胞により合成および分泌され、身体の発育、成長、思春期の成熟および生殖過程を調節する。ＦＳＨとＬＨは、生殖系において一緒に働く。

本明細書で使用する用語「体外受精」および「ＩＶＦ」は、交換可能に用いられ得、卵子が体外で精子と結合される受精方法を指し得る。該方法は、女性の排卵過程を監視および刺激し、女性の卵巣から１つまたは複数の卵子を取り除き、これらを実験室の液体中で精子に受精させることを含む。受精卵は２～６日間胚培養された後、妊娠の成功を確立するために、同じまたは別の女性の子宮に着床させる。ＩＶＦは、自然排卵後、卵子をファローピウス管から直接採取することにより行われ得、これは典型的に妊娠成功の可能性を高める他の技術と組み合わされる。これらの技術としては、複数の卵子を産生するための卵巣過刺激、経腟超音波ガイド下での卵巣からの卵母細胞の直接回収、卵子および精子の共インキュベーション、ならびに子宮への胚移植前の得られた胚の培養および選択が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「卵細胞質内精子注入法」および「ＩＣＳＩ」は、交換可能に用いられ得、単一の精子細胞が、卵子の細胞質内に直接注入されるＩＶＦ治療を指す。ＩＣＳＩが１つの卵子につき１つの精子細胞だけを必要とする一方で、ＩＶＦは５０，０００～１００，０００精子細胞を必要とするという点で、ＩＣＳＩはＩＶＦと異なる。

本明細書で使用する用語「卵巣の卵胞」および「卵胞」は、交換可能に用いられ得、未成熟卵を含有する流体で満たされた嚢を指し得る。卵巣の卵胞はその機能が独特であるが、毛包に密接に関連している。毛包と同様に、これは予測可能なライフサイクルを有し、最後に破裂し、その内容物を排出する。毛包は毛髪を排出する(Ｒｏｓｅｎｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｌｕｃｋｙ、１９９３)が、卵巣の卵胞は卵子を排出する。

ＩＩ．排卵を誘発する方法
排卵を誘発する方法および組成物が本明細書に開示される。排卵を誘発することは、ＩＶＦ、ＩＵＩ、タイミング指導および他の形態の不妊療法を受ける患者において、調節卵巣刺激の管理に極めて重要なステップである。排卵誘発剤は、最終段階の卵母細胞の成熟および卵胞の破裂に最終的に関与するだけでなく、その後の着床のために子宮内膜を準備する。現在、ｈＣＧは、排卵誘発剤としてＦＤＡに特別に承認された唯一の薬物である。しかし、その使用は、卵巣過剰刺激症候群（ＯＨＨＳ）の発生率が比較的高いことにより急速に減少している。酢酸ルプロンは、ＯＨＨＳの低い発生率および全般的に良好な安全性および有効性の記録により、最適な適応外の排卵薬としてその使用が増加している。しかし、ルプロンは高価であり、いくつかの不快な副作用がある。

いくつかのキスぺプチン誘導体が調査途中であるが（第ＩＩ相）、それが市場に流通した場合、高額になることが予想される（Ａｂｂａｒａら、２０１７）。キスぺプチンを含む現在利用できる誘発剤すべての重要な欠点は、ＧｎＲＨ放出の自然に発生する拍動パターンを完全に再現することができないことであり、これは該方法の派生的特徴であると考えられる。この欠点を補うために、キスペプチンは、例えば数回注射されねばならない。また、ＧｎＲＨ放出の拍動性を模倣するために、ポンプの使用の成功が報告された（Ｚｈｅｎｇ Ｊら、２０１７）。いずれも一般的な不妊症集団には臨床的に実用的ではない。

これらの治療は、最低５０時間の２００～３００ｐｇ／ｍｌを超える範囲へのＥ２の上昇が、ＧｎＲＨ放出を誘発し、次に下垂体前葉のその受容体に結合し、ＬＨおよびＦＳＨを循環中に放出し、卵胞の破裂に至ること（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、２０１２）を前提とする現在承認されている排卵パラダイムに基づく。しかし、生理学的条件下で２回のプロゲステロンの波があることが発見された。最初の波は、卵胞が破裂する準備ができていると視床下部に伝える、ゴナドトロピンサージの１２時間前のプロゲステロンの約０．５ｎｇ／ｍｌへのＬＨ非依存性の急激な上昇である。この上昇はＧｎＲＨシグナル伝達経路を活性化させ、それに続くＬＨ／ＦＳＨサージは卵胞を破裂させ、その顆粒膜を黄体化させる。わずか約０．５ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンの排卵前ピークは、約１０倍高い排卵後ピークと比較すると一見低いように思われる。比較的低レベルの排卵前ピークは、排卵誘発剤としてのその意義を認識することを困難にする。しかし、卵巣の卵胞が閾値の大きさに達した後の女性へのプロゲステロンの投与は、女性が不妊症の問題があると診断された場合でも、排卵を誘発することが発見された。

Ａ．排卵誘発レジメン
月経周期の卵胞期に対象にプロゲステロンを投与することにより、それを必要とする対象の排卵を誘発する方法が本明細書に開示される。例示的な方法は、ａ）月経周期の卵胞期に卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；ｂ）卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量で、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物を対象に投与するステップとを含む。いずれか１つの理論に束縛されるものではないが、卵胞が成熟時の大きさに達したら、プロゲステロンの血漿濃度を増加させることは、ＬＨサージを誘発し、卵胞を破裂させ、卵子を放出させる。

一部の実施形態において、対象の血漿プロゲステロンレベルは、排卵を誘発するために達成されるべきプロゲステロンの目標レベルを計算するために卵胞期を通じて監視される。

別の方法は、ａ）卵胞期に非ステロイド性またはステロイド性抗炎症剤を対象に数日間投与するステップと；ｂ）二次卵胞期にＧｎＲＨアンタゴニストを対象に少なくとも１日間投与するステップと；ｃ）月経周期の卵胞期に卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；ｄ）卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１．０ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量で、プロゲステロンまたはプロゲスチンを対象に投与するステップとを含み、プロゲステロンが対象においてＬＨサージおよび排卵を誘発する。

方法および組成物のさらに詳細な説明は以下に提供される。

１．卵胞期および排卵
一実施形態において、開示される方法は、対象の月経周期の卵胞期に行われる。卵胞期は、先行する非受胎時の月経周期の黄体期の終わりに、月経の開始前またはそれと同時に始まる。周期は、卵巣の卵胞のコホートの発育を刺激するＦＳＨの血中レベルの一時的な上昇とともに始まる。各卵胞は、未成熟卵を収容する。成長のために補充された卵胞の大きさは、直径約５ｍｍである。自然な月経周期では、通常、１つの大きなまたは優勢な卵胞が卵胞期に確立され、成熟に向けた成長に従事する。ヒトにおいて、排卵の準備ができたと考えられる卵胞の大きさは、直径約１５ｍｍ以上である。卵巣の卵胞内の顆粒膜細胞は、ＬＨの受容体を獲得し、ＬＨに対する応答性がさらに増加する。卵巣からのエストラジオールおよびエストロンの分泌は、卵胞の直径およびＬＨに対する卵胞の感受性の増加と平行して最初はゆっくり増加する。

一実施形態において、卵胞が少なくとも直径１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロン治療が施される。別の実施形態において、卵胞は、直径１５ｍｍ～直径３０ｍｍである。卵胞は、１５ｍｍ、１５．５ｍｍ、１６ｍｍ、１６．５ｍｍ、１７ｍｍ、１７．５ｍｍ、１８ｍｍ、１８．５ｍｍ、１９ｍｍ、１９．５ｍｍ、２０ｍｍ、２１ｍｍ、２２ｍｍ、２３ｍｍ、２４ｍｍ、２５ｍｍ、２６ｍｍ、２７ｍｍ、２８ｍｍ、２９ｍｍまたは３０ｍｍであり得る。

一実施形態において、卵胞が閾値の大きさに達したときの対象へのプロゲステロンの投与は、ＬＨサージを誘発することにより、排卵を誘発する。排卵は、成熟卵が卵巣の卵胞から卵管に放出される卵巣周期の第２期である。卵胞期に、エストラジオールは、脳下垂体前葉からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を抑制する。卵子がほぼ成熟すると、エストラジオールのレベルは、閾値に達し、これを超えるとこの作用が逆転し、エストロゲンが大量のＬＨの産生を刺激する。ＬＨサージとして既知のこの過程は、平均周期の１２日目前後に始まり、４８時間継続し得る。ＬＨの放出は、卵子を成熟させ、卵巣の卵胞の壁を弱め、完全に発育した卵胞にその二次卵母細胞を放出させる。卵子は、小さな毛様突起の波によりファローピウス管におよび子宮に向かって送り込まれる。精子で受精される場合、二次卵母細胞は、即座に卵細胞に成熟して、次いで成熟卵になる。精子で受精されない場合、二次卵母細胞は退化する。成熟卵は直径約０．２ｍｍである。

一実施形態において、卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達した後のプロゲステロンの投与は、エストラジオールレベルとは無関係にＬＨサージを誘発し、排卵をもたらす。

ａ．卵胞の形成および大きさの監視
卵胞の形成および大きさの監視は、超音波撮像技術を用いて達成され得る。一実施形態において、卵胞の数および大きさの連続評価は、超音波、一般に二次元（２Ｄ）超音波を用いて測定され得る。このような実施形態において、対象の卵巣は、２Ｄ超音波を受ける。技術者、ナースプラクティショナーまたは医師などの観察者は、２Ｄ超音波画像を使用して、卵巣を同定し、次いで卵巣を系統的にスクロールして、次に各卵胞を測定する。

別の実施形態において、卵胞の数および大きさの連続評価は、三次元（３Ｄ）超音波を用いて測定され得る。３Ｄ超音波は、超音波データのボリュームレンダリングを表示する。３Ｄボリュームを生成する場合、超音波データは４つの一般的な方法で収集され得る。一つ目は、プローブを傾け、一連の超音波画像を取り込み、各スライスに対する変換器の向きを記録するフリーハンドである。二つ目は、内部のリニアプローブの傾きがプローブ内部のモーターで操作される機械的な方法である。三つ目は、プローブを挿入し、次いで制御されたやり方で変換器を除去することによりボリュームを生成するエンドプローブを使用する方法である。第４の技術は、ピラミッド型のボリュームにわたってサンプルポイントにビームステアリングを使用するマトリックスアレイ変換器である。一部の実施形態において、３Ｄ超音波は、卵胞を計数および測定する自動ソフトウェアと組み合わされ得る。Ｓｏｎｏ－ＡＶＣ（自動体積計算：ＧＥ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｋｒｅｔｚ、Ａｕｓｔｒｉａ）は、３Ｄデータセット内の低エコー域を同定および定量し、その絶対的な寸法および体積を自動的に推定する（Ｒａｉｎｅ Ｆｅｎｎｉｎｇら、２００７ａ）ソフトウェアプログラムである。各異なる体積が、別個に色分けされるため、Ｓｏｎｏ－ＡＶＣは、排卵刺激に応答する卵胞の発育を研究するのに理想的なツールである。ＳｏｎｏＡＶＣは、卵胞の直径および体積の信頼性が高く有効な測定を提供する。

一実施形態において、対象の卵胞の発育は、月経開始から早ければ３日以内に開始する超音波により測定される。他の実施形態において、対象の卵胞の発育は、月経開始から３～２０日後に開始する超音波により測定される。対象の卵巣の卵胞は、卵胞がプロゲステロン治療を開始するのに適当な大きさになるまで毎日、１日おきまたは３日に１回測定され得る。一部の実施形態において、対象は、１回目の腟内超音波を月経開始から３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目、１５日目、１６日目、１７日目、１８日目、１９日目または２０日目に受ける。

２．プロゲステロンおよびバイオアイデンティカルなプロゲステロン
一実施形態において、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンは、卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、排卵を誘発するために対象に投与される。プロゲステロンは、Ｅ２の関与なしにＬＨサージおよび排卵を誘発することができる。排卵研究初期でも、循環プロゲステロンの急激な増加が、ＬＨまたはＥ２の何らかの変化の早くも１２時間前に検出されたとき、排卵誘発剤としてのＥ２の役割が疑問視された（Ｈｏｆｆら、１９８３）。プロゲステロンは、その変化が卵胞の破裂が差し迫っていることを伝える卵胞の基底膜の崩壊に直接結び付くため、卵胞の準備について申し分のない「証拠となる」特性をすべて備えている（Ｚａｌａｎｙｉ ２００１）。さらに、Ｅ２とは異なり、排卵前プロゲステロンは、卵胞期を通じて比較的一定のままである。

自然な周期で、プロゲステロンは、ＬＨおよびＥ２サージの約１２時間前に約０．５ｎｇ／ｍｌに上昇し、これにより、プロゲステロンは排卵をもたらす一連の事象の最も上流の候補になる。歴史的にプロゲステロンは、排卵遮断薬とみなされてきた（Ｓｅｌｙｅら、１９３６）。プロゲステロンのこの能力は周知であり、経口避妊薬中の様々なプロゲスチンと共に幅広い経験により支持されている。初見では、これは、ＬＨをサージさせ、排卵を誘発するプロゲステロンの可能性と一致しない。特に、経口避妊製剤で用いられるプロゲスチンの循環レベルは、０．５ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンの排卵前レベルよりかなり低い。

この矛盾を解決する第１の重要なステップは、ゴナドトロピンサージには、前述の卵胞期に各グラニン内にこれらを蓄積することが必要とされることを認識することである。このような蓄積なしでは、サージは起こらない。第２に、表１から分かるように、プロゲスチンの活性は、プロゲステロンのものよりかなり高い。したがって、プロゲスチンをプロゲステロンと循環中の量で比較すると、誤解を招く恐れがある。その代わりに、これらはその活性で比較されるべきである。循環中の全プロゲスチン製剤の推定活性は、０．５ｎｇの排卵前プロゲステロンのものより高い（表１）。

結果的に、これらのレベルで、プロゲスチンは、プロゲステロンを、もしくは恐らく代わりにＧｎＲＨ受容体も脱感作し、かつ／または下垂体からＬＨおよびＦＳＨを連続して排出し、サージに必要とされるこれらの蓄積を妨げることがいずれも予想される。したがって、卵胞期に、プロゲステロンが非常に低い場合、ＬＨが蓄積し、受容体が感作されることを可能にする。その結果、プロゲステロンがＬＨサージの約１２時間前の狭い枠内で上昇すると、これはＬＨをフレアアップさせ、その後の排卵をもたらす。

他方で、妊娠中または黄体期に、プロゲステロンの活性が、すべての避妊製剤のようにその生理学的排卵前レベルを超えるレベルで継続的に存在する場合、これはそれ自体のまたはＧｎＲＨ受容体の脱感作を引き起こし（ＭｃＡｒｄｌｅら、１９９５）、したがってＬＨの蓄積またはそのサージは不可能であり、排卵が遮断される。

一実施形態において、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンの投与は、対象においてＬＨサージおよびその後の排卵を誘発する。

バイオアイデンティカルなプロゲステロンは、内在的に産生されたプロゲステロンと類似する、研究室で製造されたプロゲステロンである。バイオアイデンティカルなホルモンは、植物性エストロゲンから作られている。一実施形態において、バイオアイデンティカルなプロゲステロンは、開示された方法および組成物で用いられる。

ｉ．目標プロゲステロンレベルの決定
一実施形態において、プロゲステロンのベースライン循環レベルは、対象にプロゲステロンが投与される前に計算される。プロゲステロンの循環レベルは、当技術分野で既知の方法を用いて血液試料から決定され得る。循環中のプロゲステロンのレベルを決定するこのような方法としては、マイクロアレイもしくはチップ、被覆ビーズ、ガラス繊維またはマイクロキャピラリーディスクを用いた酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などのイムノアッセイ、ならびにラジオレセプターアッセイ（ＲＲＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

一実施形態において、プロゲステロンのベースライン循環レベルは、対象の目標最大プロゲステロン濃度を決定するために用いられる。目標濃度は、ベースラインレベルに３～２０の数字を掛けて計算される。

プロゲステロンの循環レベルは、月経期の開始から誘発量のプロゲステロンを投与して排卵が起こるまで、調節刺激期間にわたって監視され得る。

３．追加の治療薬
一実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、排卵、受精および生存可能な妊娠の成功の最大の可能性を確実にするために、他の不妊症の治療薬および治療方法と組み合わせて用いられ得る。開示された方法に組み込まれ得る追加の治療薬は以下に記載される。

ｉ．抗炎症剤
一部の実施形態において、女性対象には、卵胞の早期破裂を防止するために、誘発量のプロゲステロンの投与前に抗炎症剤が投与される。卵胞の早期破裂を防止することにより、卵胞は安全に、プロゲステロン注射後に破裂するのに十分大きい大きさになることができる。抗炎症剤は、非ステロイド性、ステロイド性またはこれらの組み合わせであってよい。一実施形態は、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、典型的には約２．５％（ｗ／ｗ）の抗炎症剤を含有する経口組成物を提供する。非ステロイド性抗炎症剤の代表的な例としては、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなどのオキシカム；アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルピリン、ジフルニサルおよびフェンドサールなどのサリチル酸塩；ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク、オキセピナック、フェルビナクおよびケトロラクなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸などのフェナム酸塩；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェンおよびチアプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンなどのピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド性抗炎症剤の混合物も使用できる。

ステロイド性抗炎症剤の代表的な例としては、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α－メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの残部、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

ｉｉ．エストロゲンモジュレーター
一実施形態において、１つまたは複数のエストロゲンモジュレーターは、排卵を誘発するために、誘発量のプロゲステロンを投与する前に対象に投与される。エストロゲンモジュレーターは、対象に、対象の月経期の３日目～５日目に開始して３～５日間投与される。一実施形態において、エストロゲンモジュレーターは、女性対象に月経期の開始の３、４または５日後に投与される。別の実施形態において、エストロゲンモジュレーターは、１、２、３、４または５日間投与される。例示的なエストロゲンモジュレーターとしては、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。

非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アロマターゼによるエストロゲンへのアンドロゲンの変換を阻害し、それにより循環中のエストロゲンの量を減少させる。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、排卵誘発に有用である。アロマターゼ阻害剤は、ＦＳＨに対する卵巣感受性を増加させる。例示的な非ステロイド性アロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられるが、これらに限定されない。

選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン受容体に作用する薬物のクラスである。これらは、排卵の誘発に有用である。これらは、優勢な抗エストロゲン作用を有し、長期にわたってエストロゲン受容体を枯渇させる。例示的な選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしては、クエン酸クロミフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンなどのトリフェニルエチレン、ならびにベンゾチオフェン、ラロキシフェンが挙げられるが、これらに限定されない。

ｉｉｉ．ＧｎＲＨアンタゴニスト
一実施形態において、１つまたは複数のＧｎＲＨアンタゴニストは、対象に誘発量のプロゲステロンが投与される前に投与される。ＧｎＲＨアンタゴニストは、脳下垂体のＧｎＲＨ受容体に競合的且つ可逆的に結合し、下垂体前葉からの黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を遮断する。後期卵胞期のＧｎＲＨアンタゴニストの投与は、ほとんどの女性の血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルの早期上昇を効果的に防止する。

一実施形態において、ＧｎＲＨアンタゴニストは、女性対象に誘発量のプロゲステロンが投与される前に少なくとも１日間投与される。ＧｎＲＨアンタゴニストは、プロゲステロン誘発量が投与される前に１、２、３、４または５日間投与され得る。一部の実施形態において、ＧｎＲＨアンタゴニストは、女性対象に、プロゲステロンの誘発量が投与される前日に投与される。

例示的なＧｎＲＨアンタゴニストとしては、ペプチド分子のアバレリクス、セトロレリクス、デガレリクスおよびガニレリクス、ならびに小分子化合物のエラゴリクスおよびレルゴリクスが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ．治療される対象
一実施形態において、開示される方法および組成物は、それを必要とする対象の排卵を誘発するために用いられる。排卵刺激または排卵誘発を必要とする女性対象は、自然な受胎、ＩＶＦ、ＩＵＩまたは凍結移植周期を試していてもよい。一部の実施形態において、女性対象は、健康な対象である。他の実施形態において、女性対象は不妊症の問題を有するか、または不妊症の問題があると診断されていないが、歴史的に自然妊娠が困難である。不妊症または低受精率の原因としては、卵巣障害、子宮内膜症、卵子の質の低下、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ファローピウス管の問題、原因不明の不妊症、精子の質の低下、年齢および早発卵巣不全が挙げられるが、これらに限定されない。開示された方法および組成物は、ＩＶＦ、ＩＵＩ、自然周期または凍結移植周期の一部として用いられ得る。

１．排卵障害
排卵障害は、女性がほとんどまたは全く排卵しない場合に起こる。これは、不妊カップル４組のうち約１組の不妊症の主な原因である。視床下部または脳下垂体による生殖ホルモンの調節に関する問題、または卵巣の問題は、排卵障害を引き起こし得る。一実施形態において、開示された方法および組成物は、排卵障害を患う女性の排卵を誘発することができる。このような実施形態において、プロゲステロンは女性の排卵を誘発し、卵子がＩＶＦ、ＩＵＩもしくは凍結移植周期により採取されてもよく、または女性が、性交もしくは自然受精を試みてもよい。具体的な排卵障害は以下に記載される。

ｉ．多嚢胞性卵巣症候群
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、ホルモンの不均衡を引き起こし、排卵に影響を与える。ＰＣＯＳは、インスリン抵抗性および肥満、顔または身体の異常な発毛およびざ瘡としばしば関連している。これは、女性の不妊症の最も一般的な原因である。一実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、ＰＣＯＳを有する女性対象の排卵を誘発するために用いられ得る。このような実施形態において、プロゲステロンは対象の排卵を誘発し、卵子がＩＶＦ、ＩＵＩもしくは凍結移植周期により採取されてもよく、または女性が性交もしくは自然受精を試みてもよい。

ｉｉ．視床下部機能不全
別の実施形態において、開示された組成物および方法は、視床下部機能不全を有する女性対象の排卵を誘発するために用いられ得る。視床下部機能不全は、ＦＳＨおよびＬＨの産生が停止された場合に起こり、これらのレベルの不均衡および排卵刺激の失敗をもたらす。過度の身体的もしくは感情的ストレス、体重が極端に重いもしくは軽い、または最近のかなりの体重増加もしくは減少は、これらのホルモンの産生を停止し得、排卵に影響を与え得る。不規則な月経周期または無月経は、視床下部機能不全の最も一般的な徴候である。一実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、視床下部機能不全を有する女性対象の排卵を誘発するために用いられ得る。このような実施形態において、プロゲステロンは対象の排卵を誘発し、卵子がＩＶＦ、ＩＵＩもしくは凍結移植周期により採取されてもよく、または女性が、自然受精を試みてもよい。

別の実施形態において、開示された方法および組成物を用いてＬＨサージおよび排卵を誘発することで、ＬＨおよびＦＳＨの自然なバランスを取り戻すことにより視床下部の機能をリセットし、対象の将来の視床下部機能不全を低減または防止することができる。

ｉｉｉ．早期卵巣障害
別の実施形態において、開示された方法および組成物は、早期卵巣障害を有する対象の排卵を誘発するために用いられ得る。早期卵巣機能不全とも呼ばれる早期卵巣障害は通常、自己免疫応答によりまたは卵巣からの卵子の早期喪失により引き起こされる（遺伝子または化学療法による可能性がある）。卵巣はもはやたくさんの卵子を産生せず、４０歳未満の女性のエストロゲンの産生を減少させる。一実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、初期段階の卵巣障害を有する女性対象の排卵を誘発するために用いられ得る。このような実施形態において、プロゲステロンは対象の排卵を誘発し、卵子がＩＶＦ、ＩＵＩもしくは凍結移植周期により採取されてもよく、または女性が、自然受精を試みてもよい。

ｉｖ．プロラクチン不均衡
一実施形態は、過剰なプロラクチンによる不妊症の問題を有する対象の排卵を誘発する方法を提供する。脳下垂体が、プロラクチンの過剰産生を引き起こす場合（高プロラクチン血症）、その結果、エストロゲンの産生は減少し、不妊症を引き起こし得る。通常、脳下垂体の問題に関連して、これはまた、別の疾患に対して処方された薬物によって引き起こされる場合もある。一実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物は、プロラクチンの不均衡を有する女性対象の排卵を誘発するために用いられ得る。このような実施形態において、プロゲステロンは対象の排卵を誘発し、卵子がＩＶＦ、ＩＵＩもしくは凍結移植周期により採取されてもよく、または女性が、自然受精を試みてもよい。

Ｄ．医薬組成物
送達ビヒクルを含むまたは含まない、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下注射）、腸内、または経粘膜（経鼻、経腟、直腸または舌下）の投与経路によるか、または生体内分解性挿入物を用いた投与用に製剤化され得、各投与経路に適した剤形に製剤化され得る。

ある特定の実施形態において、組成物は、例えば膣に挿入される坐剤により局所投与される。一部の実施形態において、組成物は、意図される治療部位のまたはそれに隣接する血管系に、血管組織に注射されるか、またはさもなければ直接投与される。典型的には、局所投与は、組成物の局所濃度を増加させ、これは全身投与で得ることができる濃度より高い。

ａ．非経口投与用の製剤
プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物は、非経口注射により水溶液中で投与され得る。製剤は、懸濁液またはエマルジョンの形態であってもよい。一般に、有効量の活性剤（複数可）を含む医薬組成物が提供され、場合により、薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体を含む。このような組成物としては、希釈剤、滅菌水、様々な緩衝剤含有量（例えばトリスＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の緩衝生理食塩水；ならびに場合により洗浄剤および可溶化剤（例えばポリソルベート２０または８０とも称されるＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標８０））、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えばチメロサール、ベンジルアルコール）および増量物質（例えばラクトース、マンニトール）などの添加剤が挙げられる。非水性溶媒またはビヒクルの例としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。製剤は、凍結乾燥され、使用直前に再溶解／再懸濁され得る。製剤は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過により、滅菌化剤を組成物に組み込むことにより、組成物を照射することにより、または組成物を加熱することにより滅菌され得る。

ｂ．経腸製剤
プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物は、経腸投与用に製剤化され得る。プロゲステロン医薬組成物の好適な経口剤形としては、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、シロップおよびトローチが挙げられる。錠剤は、当技術分野で周知の圧縮または成形技術を用いて製造され得る。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、当技術分野で周知の技術を用いて液体、固体および半固体の充填材料をカプセル化できる硬質または軟質カプセルシェルとして調製され得る。

製剤は、薬学的に許容される担体を用いて調製され得る。本明細書で全般的に使用する「担体」としては、希釈剤、保存剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、膨張剤、充填剤、安定剤およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

担体はまた、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤および滑剤を含み得る、コーティング組成物のすべての成分を含む。遅延放出投与製剤は、標準的な参考文献において記載されるように調製され得る。これらの参考文献は、錠剤およびカプセル、ならびに錠剤、カプセルおよび顆粒の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、設備および方法についての情報を提供する。

好適なコーティング材料の例としては、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｔｈ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、セラックならびに多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。

加えて、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、滑剤、安定化剤、ポア形成剤および界面活性剤などの従来の担体を含有し得る。

任意選択の薬学的に許容される賦形剤としては、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。「充填剤」とも称される希釈剤は、典型的には、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒の形成のために実用的な大きさが提供されるように固体剤形の嵩を増加させるのに必要である。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。

結合剤は、固体投与製剤に凝集性を付与し、したがって錠剤またはビーズもしくは顆粒が剤形の形成後に原形を保つことを確実にするために用いられる。好適な結合剤の材料としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよびビーガムを含むセルロース、ならびにアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

潤滑剤は、錠剤の製造を促進するために用いられる。好適な潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。

崩壊剤は、投与後に剤形が崩壊するまたは「崩れる」ことを促進するために用いられ、一般にデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルナトリウムデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ゴムまたは架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）などの架橋ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

安定剤は、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させるために用いられる。好適な安定剤としては、抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸、その塩およびエステル；ビタミンＥ、トコフェロールおよびその塩；メタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩；システインおよびその誘導体；クエン酸；没食子酸プロピル、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

カプセル、錠剤、溶液および懸濁液などの経口剤形は、制御放出用に製剤化され得る。例えば１つまたは複数の化合物および任意選択の１つまたは複数の追加の活性剤は、ナノ粒子、微粒子およびこれらの組み合わせに製剤化され得、軟質もしくは硬質ゼラチンもしくは非ゼラチンカプセルに封入されるか、または分散媒体に分散されて経口懸濁液もしくはシロップを形成することができる。粒子は、薬物および制御放出ポリマーまたはマトリックスから形成され得る。代替的には、薬物粒子は、最終剤形に組み込まれる前に、１つまたは複数の制御放出コーティングでコーティングされ得る。

別の実施形態において、１つまたは複数の化合物および任意選択の１つまたは複数の追加の活性剤は、生理学的流体などの水性媒体と接触するとゲル化または乳化するマトリックス材料に分散される。ゲルの場合、マトリックス材料の拡散および／または分解により経時的にゆっくり放出される活性剤を捕捉するマトリックスが膨潤する。このようなマトリックスは錠剤として、または硬質カプセルおよび軟質カプセルの充填材料として製剤化され得る。

さらに別の実施形態において、１つまたは複数の化合物および任意選択の１つまたは複数の追加の活性剤は、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に製剤化され、固体剤形は、遅延放出コーティングまたは持続放出コーティングなどの１つまたは複数の制御放出コーティングでコーティングされる。コーティング（複数可）は、化合物および／または追加の活性剤も含有し得る。

ｃ．膣送達用製剤
別の実施形態において、プロゲステロン医薬組成物は、膣送達用に製剤化される。膣薬物送達系は、膣上皮へのプロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンの持続的送達をもたらし、排卵を誘発する。送達系は、例えば膣リング、ペッサリー、錠剤または坐剤などの固形物送達系であり得る。別の実施形態において、膣送達用組成物は、長期の膣上皮との接触を維持するのに十分な厚さを有するペーストまたはゲルである。さらに別の実施形態において、これは、生体接着性粒子の溶液、ローションまたは懸濁液を含有する液体薬物に含浸させた坐剤壁部もしくはスポンジまたは他の吸収性材料のコーティングであり得る。治療剤を膣上皮に効果的に送達する任意の形態の薬物送達系は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましい実施形態において、プロゲステロンの膣送達系は、坐剤薬物送達系である。膣粘膜を通って子宮および／または全身循環に至る薬物の腟送達経路は、例えば米国特許第６，０８６，９０９号、第６，１９７，３２７号および第６，５７２，８７４号に記載される。

ｄ．制御送達ポリマーマトリックス
本明細書に開示されるプロゲステロンを含む医薬組成物はまた、制御放出製剤で投与され得る。制御放出ポリマーデバイスは、ポリマーデバイス（ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク）の埋め込みまたは注射（微粒子）後の全身への長期放出のために製造され得る。マトリックスは、ミクロスフェアなどの微粒子の形態であり得、薬剤は固体ポリマーマトリックスまたはマイクロカプセル中に分散され、コアは、ポリマーシェルとは異なる材料であり、ペプチドは、本質的に液体または固体であり得るコアに分散または懸濁される。本明細書で別段定義されない限り、微粒子、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルは交換可能に用いられる。代替的には、ポリマーは、ナノメートルから４センチメートルの範囲の薄スラブもしくはフィルム、粉砕もしくは他の標準的な技術により製造される粉末、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルとして鋳造され得る。

非生分解性または生分解性のいずれかのマトリックスが、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンの送達のために用いられ得る。これらは、天然または合成ポリマーであり得る。合成ポリマーは、典型的には分解および放出プロファイルの良好な特性評価を有する。ポリマーは、放出が所望される期間に基づき選択される。場合によっては、線形放出が最も有用であり得るが、他はパルス放出または「バルク放出」がより効果的な結果をもたらし得る。ポリマーは、ヒドロゲル（典型的には最大約９０重量％の水を吸収する）の形態であってもよく、場合により多価イオンまたはポリマーと架橋されてもよい。

マトリックスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に既知の他の方法により形成され得る。生体内分解性ミクロスフェアは、例えばＭａｔｈｉｏｗｉｔｚおよびＬａｎｇｅｒ、Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、５：１３～２２（１９８７）；Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、６：２７５～２８３（１９８７）；ならびにＭａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．、３５：７５５～７７４（１９８８）に記載されるように、薬物送達のためのミクロスフェアを製造するために開発された方法のいずれかを用いて調製され得る。

デバイスは、典型的には全身の治療のための投与量よりはるかに少ない投与量を送達する埋め込みまたは注射領域を治療するための局所放出用に、または全身送達用に製剤化され得る。これらは、皮下、筋肉内、脂肪内に埋め込まれるかもしくは注射されるか、または嚥下され得る。

一実施形態において、制御放出ポリマーデバイスは、約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンの血漿濃度を維持するのに有効な量で一定レベルのプロゲステロンを、デバイスの投与または埋め込み後少なくとも５日間放出する。一部の実施形態において、デバイスは、対象の腕もしくは脚に皮下挿入されるか、または対象の子宮内膜に埋め込まれる埋め込み型ポリマーロッドである。別の実施形態において、制御放出ポリマーデバイスは、プロゲステロンを経時的に放出するために皮膚に貼付されるパッチであり得る。

実施例
実施例１．症例研究１
材料および方法
誘発剤としてｈＣＧを用いた２回の先の自然ＩＵＩ周期後に妊娠しなかった、妊娠０、経産０の３５歳女性に、プロゲステロンで排卵を誘発することを示唆した。自然周期では、女性を、２日目、次いで１２日目および１３日目にベースラインで超音波により監視した。周期の１３日目で、女性の主要な卵胞が１７ｍｍの大きさに達し（図４Ｂ）、Ｐ４は１．５ｎｇ／ｍｌであり、ＬＨは５ＩＵ／Ｌであった。女性はプロゲステロン５ｍｇの筋肉内注射を受けた。プロトコルを図４Ａに概説する。

結果
ＬＨは、１２時間以内で排卵レベルにあったが、卵胞は破裂せず、活性嚢胞が発達した（図４Ｃ）。卵胞が破裂しなかったのは、誘発時のその大きさ（１７ｍｍ）に起因した。

実施例２．症例研究２
材料および方法
調節自然ＩＶＦ周期にのみ関心がある、妊娠０、経産０の４１歳女性。治療プロトコルを図５Ａに概説する。

結果
単一の卵子は受精しなかった（図５Ｂ～５Ｃ）。

実施例３．症例研究３
材料および方法
Ｇ２ Ｐ１、ＳＡＢ１、身長１５２ｃｍ、体重１６４ｌｂの３０歳女性には、６ヶ月間自然妊娠できなかった後、不妊治療を紹介した。患者の病歴は、ＰＣＯＳおよび無症候性甲状腺機能低下症が顕著であり、このため女性はレボチロキシン１００ｃｍｇを服用していた。患者の初潮は１２歳、平均月経周期は４５日間、平均月経期間は６日間である。ＨＳＧによると、患者のファローピウス管はいずれも開存しており、子宮腔は正常である（図６Ｅ）。女性のＡＭＨは９．３ｎｇ／ｍｌであった。

第１の調節刺激周期において、患者は、クエン酸クロミフェン（ＣＣ）１００ｍｇを月経の５日目から開始して５日間受けた。患者は、ＣＣの初回投与後１９日目に誘発され、その際患者は２２ｍｍの単一の卵胞を有し、患者のＥ２、ＬＨおよびＰ４は各々４００ｐｇ／ｍｌ、３８ｍＩＵ／ｍｌおよび０．７３ｎｇ／ｍｌであった。追加の黄体期支持を、Ｎｏｖａｒｅｌ １０，０００ＩＵ、続いてプロゲステロン２００ｍｇを含む毎日の坐剤によるトリガーショット後３日目に開始した。誘発の２週間後の患者のｈＣＧはマイナスであったが、誘発日の患者のＬＨが排卵後の範囲内であったため十分驚くに値するものではなく、自発的なＬＨサージがトリガーショット前に起こったことを示している。

第２の調節刺激周期において、患者は、クエン酸クロミフェン（ＣＣ）１００ｍｇに加えてレトロゾール５ｍｇを月経の３日目から開始して５日間受けた。トリガーショット前の２日間、患者は、坐剤としてジクロフェナク５０ｍｇを受けた。患者は、ＣＣの初回投与後１６日目に誘発され、その際患者は左の卵巣に２つの卵胞（２５ｍｍおよび１８ｍｍ）および右の卵巣に３つの卵胞（２３ｍｍ、１２ｍｍおよび１２ｍｍ）を有していた。追加の黄体期支持を、プロゲステロン２００ｍｇを含む毎日の坐剤によるトリガーショット後３日目に開始した。誘発の２週間後の患者のｈＣＧは１７８であり、４日後に１４５９に増加した。２および４週間後、胎児心音は超音波で観察されず、子宮頸管拡張と子宮内掻把術を行った。

第３の試行の開始時、薬物レジメンは、患者が月経の３日目から開始して５日間のＣＣ１００ｍｇに加えてレトロゾール５ｍｇで妊娠した先の試行におけるものと同じであった。刺激の１３日目に、患者は、早期黄体形成を防止するために、ジクロフェナク５０ｍｇを含む坐剤１個およびセトロタイド注射１本を受けた。翌日、患者は、油中プロゲステロン５ｍｇの単回注射で誘発された。誘発前、患者のＰ４およびＬＨは、各々０．６２ｎｇ／ｍｌおよび４．２６ＩＵ／Ｌであり（表３）、超音波で２２、２２および１９ｍｍの３つの卵胞が同定された（図６Ｃ～６Ｄ）。

その１７時間後、Ｐ４およびＬＨが各々８．０１ｎｇ／ｍｌおよび３７．０１ＩＵ／Ｌに上昇し、ゴナドトロピンサージが起こったことを示している。トリガーショット後３日目に行われた超音波で、３つの卵胞がすべて破裂したことが確認された（図６Ｆ～６Ｇ）。患者は、子宮後方に流体を有し（図６Ｉ）、これは排卵の古典的な特徴である。トリガーショットの７日後、Ｐ４レベルは３８．３９ｎｇ／ｍｌであり、この時点で患者は毎日のプロゲステロン腟坐剤２００ｍｇを開始した。患者は、２週間後に月経があり、妊娠しなかったことを示している。

ゴナドトロピンサージの誘発が報告されたプロゲステロンの最小用量は、筋肉内注射１０ｍｇである（Ｌｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒら、１９７２）。症例報告３において、最初の試行で、この患者が、０．５ｎｇ／ｍｌの循環中の平均誘発プロゲステロンレベルについての先の報告と一致する、０．６３ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンレベルで明らかに自発的なＬＨサージを示したため、プロゲステロンがわずか５ｍｇの注射を使用した（Ｈｏｆｆ、ＱｕｉｇｌｅｙおよびＹｅｎ １９８３）。

その結果、循環中の目標累積プロゲステロンレベルは１ｎｇ／ｍｌであった。プロゲステロンの薬力学に基づき（Ｌｅｙｅｎｄｅｃｋｅｒら、１９７２）、循環プロゲステロンレベルをそのピーク（注射の１２０分後）で１ｎｇ／ｍｌにするために、患者自身の０．６３ｎｇ／ｍｌに加えて、追加０．３５ｎｇ／ｍｌが必要とされることが推定された。これは、筋肉内注射用のゴマ油中プロゲステロン約５ｍｇで達成される。

結果は、プロゲステロン５ｍｇの注射が、実際に、ＬＨサージ、全３つの卵胞の破裂および子宮後方の流体の出現をもたらし、これらはすべて排卵の古典的な特徴である。さらに、プロゲステロンは、数日後、予想されたレベルに上昇し続けた。誘発後５日目の患者のＰ４レベルは、極めて良好であり、その後のプロゲステロンの追加補充は、十分な注意に対してのみ行われた。

前述の明細書において、本発明は、その特定の実施形態に関連して記載され、多くの詳細が例示の目的で示されているが、当業者には、本発明が、追加の実施形態に影響を受けやすく、本明細書に記載される詳細の一部が、本発明の基本的原理から逸脱することなく大幅に変更され得ることが明らかであろう。

本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく他の特定の形態で具現化することができ、したがって、本発明の範囲を示しているとして、前述の明細書よりもむしろ、添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。

Claims (28)

1. それを必要とする対象の排卵を誘発する方法であって、
   前記対象の月経周期の卵胞期に卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；
   前記卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、約１ｎｇ／ｍｌのレベルに達するようにプロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約０．５ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量で、プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む医薬組成物を前記対象に投与するステップと
   を含む、方法。
2. 前記医薬組成物が、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経腟または直腸内投与用に製剤化される、請求項１に記載の方法。
3. 経口投与用に製剤化される前記医薬組成物中のプロゲステロンの量が、約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項２に記載の方法。
4. 筋肉内投与用に製剤化される前記医薬組成物中のプロゲステロンの量が、約１ｍｇ～約３ｍｇである、請求項２に記載の方法。
5. 前記対象へのプロゲステロンの投与が、前記対象において黄体形成ホルモン（ＬＨ）サージおよび排卵を誘発する、請求項１に記載の方法。
6. 前記対象へのプロゲステロンの投与を約４時間～約１２時間にわたって数回繰り返すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. プロゲステロンを投与する前に前記対象のベースライン血漿プロゲステロン濃度を決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記ベースライン血漿プロゲステロン濃度が、前記対象の目標最大プロゲステロン濃度を計算するために用いられ、前記目標濃度が、ベースラインレベルに３～２０の数字を掛けて計算される、請求項７に記載の方法。
9. 前記対象に２回目の不妊治療を施すことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. ある量のプロゲステロンを前記対象にプロゲステロンの初回投与後少なくとも１日間毎日投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
11. それを必要とする前記対象が、排卵の問題、子宮内膜症、卵子の質の低下、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ファローピウス管の問題、原因不明の不妊症、精子の質の低下、年齢または早発卵巣不全により引き起こされる不妊症または低受精率を有する、請求項１に記載の方法。
12. 月経周期に黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出および排卵を調節する方法であって、
    ａ．卵胞期にエストロゲンモジュレーターを対象に数日間投与するステップと；
    ｂ．卵胞期に抗炎症剤を前記対象に数日間投与するステップと；
    ｃ．月経周期の卵胞期を通じて卵巣の卵胞の発育および大きさを監視するステップと；
    ｄ．前記卵胞が少なくとも１５ｍｍの大きさに達したとき、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１０ｎｇ／ｍｌに増加させるのに有効な量でプロゲステロンまたはプロゲスチンを前記対象に投与するステップと、を含み、
    前記プロゲステロンが前記対象においてＬＨサージおよび排卵を誘発する、方法。
13. 前記エストロゲンモジュレーターが、ＧｎＲＨアンタゴニスト、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤または選択的エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記エストロゲンモジュレーターが、前記対象の月経開始の３日目～５日目に開始して約３～５日間投与される、請求項１２に記載の方法。
15. 前記抗炎症剤が非ステロイド性抗炎症剤である、請求項１２に記載の方法。
16. 前記抗炎症剤が、プロゲステロンを含む医薬組成物の投与の少なくとも１日前に投与される、請求項１２に記載の方法。
17. 前記医薬組成物が、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経腟または直腸内投与用に製剤化される、請求項１２に記載の方法。
18. 経口投与用に製剤化される前記医薬組成物中のプロゲステロンの量が、約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
19. 筋肉内投与用に製剤化される前記医薬組成物中のプロゲステロンの量が、約１ｍｇ～約３ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
20. 前記対象へのプロゲステロンの投与を約４時間～約１２時間にわたって数回繰り返すことをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
21. プロゲステロンを投与する前に前記対象のベースライン血漿プロゲステロン濃度を決定することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
22. 前記ベースライン血漿プロゲステロン濃度が、前記対象の目標最大プロゲステロン濃度を計算するために用いられ、前記目標濃度が、ベースラインレベルに３～２０の数字を掛けて計算される、請求項１２に記載の方法。
23. 前記対象に２回目の不妊治療を施すことをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
24. ある量のプロゲステロンを前記対象にプロゲステロンの初回投与後少なくとも１日間毎日投与することをさらに含み、前記毎日のプロゲステロンが、初回投与の少なくとも３日後から開始される、請求項１２に記載の方法。
25. それを必要とする前記対象が、排卵の問題、子宮内膜症、卵子の質の低下、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ファローピウス管の問題、原因不明の不妊症、精子の質の低下、年齢または早発卵巣不全により引き起こされる不妊症または低受精率を有する、請求項１２に記載の方法。
26. プロゲステロンまたはバイオアイデンティカルなプロゲステロンを含む制御放出ポリマーインプラントを含む、制御放出医薬インプラントであって、前記インプラントが、プロゲステロンの血漿濃度を約０．１ｎｇ／ｍｌ～約１０ｎｇ／ｍｌに増加するのに有効な量で一定レベルのプロゲステロンを少なくとも５日間放出する、制御放出医薬インプラント。
27. 前記インプラントが、対象の腕に皮下埋め込みされるように設計される、請求項２６に記載の制御放出医薬インプラント。
28. 前記インプラントが、対象の子宮内膜に埋め込まれるように設計される、請求項２６に記載の制御放出医薬インプラント。

Images