UA139105U - Фармацевтична композиція для корекції гіпоестрогенових станів у жінок у формі гелю вагінального - Google Patents

Abstract

Фармацевтична композиція для корекції гіпоестрогенових станів у жінок у формі гелю вагінального містить активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) природного та синтетичного походження, гелеву основу. Як АФІ використовують ресвератрол та кислоту гіалуронову.

Description

Корисна модель належить до фармації та медицини, а саме стосується вагінальних засобів у формі гелю для лікування урогенітальних симптомів у жінок в період гормональних порушень та клімаксу.

Період гормональних порушень у жінок супроводжується рядом неприємних симптомів, таких як сухість, свербіж та запалення слизових оболонок статевих органів, біль під час сечовипускання. Перелічені проблеми є наслідком нестачі естрогену в організмі жінки.

Відсутність лікування у цей період може привести до приєднання інфекційних захворювань та зниження якості життя жінки.

Найчастіше, лікування урогенітальних симптомів у період клімаксу проводиться за допомогою гормонозамісної терапії та симптоматичного лікування.

Сучасні клінічні рекомендації щодо лікування менопаузальних розладів спрямовані в основному на замісну терапію естрогенами або естрогенами у комбінації з гестагенами.

Зазвичай, препарати для менопаузальної гормонотерапії випускають у пероральних та дермальних лікарських формах.

На ринку України наявні такі естрогенвмісні препарати: "ДивигельФ, Огіоп Согрогаїйоп", "ОвестинФ, Авреп Еигоре", "КлименфФ), Амодеп Ірсо", "Колпотрофин, Тема", "Лензетто, Седеоп

Віснег", "Ливиале), МегеК 5 Со", "Прогинова, Аімодеп Ірсо", "Зстрамон 50, Запао?", "Зстрожель,

Везіпз Неайбпсаге".

Однак, застосування таких препаратів має ряд недоліків у вигляді системних побічних ефектів. Естрогенвмісні препарати при тривалому застосуванні можуть викликати гіперплазію ендометрія і навіть розвиток злоякісних новоутворень. Тривала гормональна терапія також асоціюється з ризиком розвитку серйозних побічних ефектів, серед яких підвищення ризику виникнення ішемічної хвороби серця, інсультів, інфарктів, тромбозів, а також пухлин молочної залози, бо вони здійснюють системний вплив на організм. Також існує багато протипоказань щодо застосування замісної гормональної терапії. До них належать: маткові кровотечі невизначеної етіології, пухлини, тромбоемболічні ускладнення в анамнезі, гострі печінкові захворювання.

Альтернативним підходом є застосування фітоестрогенів для лікування вищенаведених розладів, які проявляють м'яку естрогеноподібну дію та не мають негативного впливу на

Зо організм жінки.

Враховуючи, що найбільш дискомфортними симптомами у період менопаузи є свербіж, печіння сухість у піхві, диспареунія на тлі гіпоестрогенії, доцільно використовувати фітоестрогени у комбінації з гіаалуроновою кислотою для місцевого, вагінального застосування.

Оптимальною лікарською формою для фармакологічної корекції менопаузальних урогенітальних розладів вважають вагінальні лікарські засоби, що виготовлені на гельовій основі. Остання надає лікарській формі біоадгезивних та зволожуючих властивостей, та має локалізовану дію.

Як фітоестроген нами запропоновано використання ресвератролу, який на відміну від естрадіолу та діетилстільбестролу, що стимулюють розвиток пухлинного росту, має цитоксичну дію завдяки інгібуванню рибонуклеотидредуктази та здатності пригнічувати синтез ДНК (дезоксирибонуклеїнової кислоти). Ресвератрол (3,5,4-тригідростілбен) - є активним фітоестрогеном, що зв'язується з тими ж рецепторами, що і естрадіол. В значних концентраціях ресвератрол є агоністом естрадіолу та має здатність затримувати початок клімаксу.

Також ресвератрол проявляє антиоксидантну дію, яка перевищує за активністю токоферол, бета-каротин, кислоту аскорбінову. При цьому ресвератрол безпосередньо поглинає гідроксильні супероксидні радикали, інгібує перекисне окиснення ліпідів, сприяє активації антиоксидантних ферментів. Фітоестрогенна активність ресвератролу обумовлює його призначення при остеопорозі, що виникає при менопаузі. Препарат підвищує кількість остеобластів в кістковій тканині, інтенсифікує остеогенез на фоні зменшення адипоцитів.

Ресвератрол має антипроліферативну дію, стримуючи гіперпластичні процеси, попереджує окиснення ліпопротеїдів низької щільності (антиатерогенна дія), виявляє кардіо-, нейропротекторну та протизапальну види активності Зменшуючи вегетативні прояви менопаузи, гальмує процеси старіння.

Для надання активної зволожуючої та репаративної дії на слизову оболонку статевих органів у комбінації з ресвератролом раціонально використовувати кислоту гіалуронову. На ринку наявний засіб "Пнодек" (Юрія-Фарм) з кислотою гіалуроновою у складі, який має зволожуючу та протизапальну дію. Але його застосування у період гормональних порушень є малоефективним, через відсутність комбінованою дії на симптоми, що наявні у період гормональних порушень.

Тому найбільш раціональним лікарським засобом для лікування гормональних порушень та симптомів клімаксу у жінок є гель вагінальний комбінованої дії з ресвератролом та кислотою гіалуроновою у складі.

Корисна модель направлена на розширення асортименту місцевих лікарських форм комбінованої дії. Показанням до застосування є: - профілактика та терапія інфекційно-запальних захворювань статевих органів; - профілактика ускладнень перед оперативним втручанням, малих діагностичних операціях, перед пологами, штучним перериванням вагітності, при передчасних пологах, після розриву амніотичного мішка тощо; - стани, що супроводжуються сухістю слизової оболонки піхви (дистрофічні зміни слизової оболонки у постменопаузний період, подразнення, печіння, свербіж внаслідок частих спринцювань, захворювань шлунково-кишкового тракту, прийому антибіотиків, гормонів, контрацептивів).

Препарат сприяє регенерації слизової оболонки піхви, відновленню рівня рН та мікрофлори вагінального середовища.

Гель має однорідну, в'язку консистенцію, зі специфічним запахом.

Фармацевтична композиція комбінованої дії, яка пропонується у формі вагінального гелю містить активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) природного та синтетичного походження, та гелеву основу. У відповідності з корисною моделлю, як АФІ використовують ресвератрол та кислоту гіалуронову, при наступному співвідношенні компонентів, мас. Фо: ресвератрол 0,1-1,0 гіалуронова кислота 0,05-1,0 гелева основа решта.

Компонентами гелевої основи є, мас. бо: аристофлекс АМС 1,50 альгінат натрію 0,5 пропіленгліколь 10,0 консервант 0,5 вода очищена решта.

Раціональний якісний та кількісний склад активних та допоміжних речовин заявленої фармацевтичної композиції визначений експериментально і дозволяє отримати гель з високими технологічними якостями. До складу гелю входить ресвератрол для надання фітоестрогенної дії, кислота гіалуронова, як зволожуючий компонент, направлений на відновлення стану слизової оболонки статевих органів.

Таким чином, вибір активних фармацевтичних інгредієнтів у складі вагінального гелю, що розробляється, визначено на основі функціонального стану слизової оболонки статевих органів жінки та патогенезу гормональних порушень в організмі.

Зо Гелеподібну консистенцію, однорідність та стабільність при зберіганні лікарського засобу забезпечують оптимальні кількості допоміжних речовин, які використовують для створення гелевої основи. Як гелеутворювач використаний аристофлекс АМО. Він є попередньо нейтралізованим полімером акрилової кислоти та дозволяє отримати однорідні за своєю структурою гелі. Для забезпечення пролонгованої дії засобу до складу входить альгінат натрію як мукоадгезив, що дозволяє підвищити ефективність застосування вагінального гелю. Для розчинення ресвератролу до складу гелю вагінального був доданий пропіленгліколь, який також надає додаткову зволожуючу дію на слизові оболонки. Вода очищена є гідрофільною фазою гелевої системи. Консервант забезпечує мікробіологічну чистоту препарату протягом терміну зберігання.

Активні компоненти і компоненти основи заявленого засобу представлені дозволеними до використання, фармацевтично прийнятними речовинами, проте їх якісне та кількісне співвідношення є новим, не відомим з джерел інформації.

Корисна модель д ілюструється прикладами.

Приклад 1

Для отримання запропонованої корисної моделі у необхідній кількості води очищеної при перемішуванні розчиняли кислоту гіалуронову. До одержаного розчину гіалуронової кислоти при перемішуванні додавали альгінат натрію та залишали для набухання на 30 хв., після набухання альгінату натрію до отриманого розчину додавали при перемішуванні аристофлекс АМС та залишали до набухання на 15 хв., після цього перемішували до утворення однорідного гелю.

Окремо розчиняли ресвератрол у пропіленгліколі. До одержаного гелю при перемішуванні додають розчин ресвератролу у пропіленгліколі. В останню чергу при перемішуванні додають консервант.

Отриманий гель являє собою однорідну масу коричневого кольору зі специфічним запахом.

Кількісний вміст компонентів у прикладі наведено без урахування їх збільшення на технологічні втрати. Одержують 100,0 г заявленого засобу у формі вагінального гелю наступного складу, мас. Фо: кислота гіалуронова 0,5 ресвератрол 0,5 аристофлекс АМС 1,50 пропіленгліколь 10,0 альгінат натрію 0,5 консервант 0,5 вода очищена до 100,0.

Приклад 2

Дослідження фармакологічної активності запропонованого гелю вагінального проводили на 42 аутбредних білих нелінійних самках щурів, масою 193-295 г. і віком 6-8 міс. Щури утримувались у стандартних умовах віварію: температура - 20-25 "С, відносна вологість - 50- 5595, природне освітлення, раціон, рекомендований для цих видів тварин. При проведенні експериментів дотримувались "Загальних етичних принципів експериментів на тваринах" (Україна, 2001), які узгоджуються з положеннями Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей (Страсбург, 1985).

Для дослідження фармакологічного впливу вагінального гелю комбінованого складу, тварин випадковим чином розподіляли на експериментальні групи, в кожній з яких було по 6 самок. Для моделювання у тварин гіпоестрогенного стану, який супроводжується симптомами, подібними до симптомів менопаузального стану у жінок, видаляли основну гормонпродукувальну залозу - яєчники. Оваріектомію самок (білатеральна оваріектомія за Я.Д. Кіршенблатом, 1969) проводили під тіопенталовим наркозом в асептичних умовах. Як шовний матеріал використовували вікрилову нитку. Після проведення двосторонньої оваріеєектомії самки 5 тижнів утримувалися у вільному режимі, цей час був необхідний для розвитку гіпоестрогенії, оскільки після видалення яєчників власні ендогенні естрогени циркулюють у крові ще 10-15 діб.

На 35-й день експерименту вже на фоні гіпоестрогенії, що розвивалася, вводили досліджувані тест-зразки вагінальних гелів комбінованого складу один раз на добу впродовж 28 днів.

У період менопаузи спостерігаються атрофічні зміни слизової оболонки піхви, що обумовлено дефіцитом естрогенів. У результаті із секрету, що утворюється слизовою оболонкою вагіни, зникає глікоген, а з вагінального секрету елімінує основний компонент, який підтримує мікробіоциноз піхви, лакто- та біфідобактерії. Це призводить до збільшення величини

Зо значень вагінального рН та посилення симптомів атрофічного вагініту. Зменшення кислотності вагінального секрету пояснюється змінами гормонального фону організму самок і мікробіоценозу в піхві. Між групами оваріектомованих тварин, які в подальшому отримували лікування, статистично достовірна різниця була відсутня (табл. 1).

Таблиця 1

Вплив досліджених тест-зразка гелю з ресвератролом та гіалуроновою кислотою та препарату порівняння на рН вагінального секрету оваріектомованих самок щурів

Примітка: "7 - Різниця не є статистично значущою, р»0,05. "7 - Різниця є статистично достовірною на рівні значущості, р«е0,01.

При вимірювані рН вагінального секрету після лікування через 28 діб у оваріектгомованих самок щурів встановлено: що показник рН збільшився з 4,0 до 6,5 од. Були отримані такі результати: величина рН секрету в групах самок зі збереженими яєчниками та самок з видаленими яєчниками також змінилася на відмітках 4,0 та 6,5 од. відповідно. При лікуванні самок щурів гелем "ГінодекФ" спостерігалася повноцінна нормалізація рН вагінального секрету.

Застосування гелю з ресвератролом 0,595 також позитивно впливало на кислотність вагінального секрету, тобто середнє значення рН зменшувалось.

Приклад З

Одними з ранніх симптомів МС є вазомоторні порушення, зокрема "припливи жару", збільшена пітливість, головний біль, гіпотонія або гіпертонія. В експерименті для виявлення таких вазомоторних реакцій після видалення яєчників та лікування досліджуваними препаратами вимірювали температуру шкіри біля кореня хвоста. Цей показник вважається еквівалентом симптому "припливів жару" у жінок.

У інтактних самок щурів температура шкіри за час спостереження суттєво не змінювалася.

При порівнянні груп ІК та КП виявлена різниця на рівні значимості р«0,001, що було еквівалентом "припливів жару". У самок з груп КП я Р - 0,5 95, КП, КП «т гель "ГінодекФ" різниця не була статистично значущою, р»0,05, що свідчить про відсутність симптому "припливів жару" (табл. г).

Таблиця 2

Динаміка температури тіла СС) у кореня хвоста оваріектомованих самок до та після лікування вагінальними гелями з ресвератролом та гіалуроновою кислотою, (хе5х, п-6) вехонетньнтум | МДУ" ГУМЄТОХ | зво Гнат моя й Вихідна ї | тіла наприкін- о. о. с.

Експериментальні групи й : наприкінці |Інаприкінці 3-| наприкінці 4- тіла ці 1-го тижня 2-го тижня | го тижня го тижня

Примітка: " - Різниця не є статистично значущою, р»0,05. "х - Різниця є статистично достовірною на рівні значущості, р«е0,01.

Таким чином, запропоновано нову фармацевтичну композицію комбінованої дії у формі гелю вагінального, який містить комбінацію діючих компонентів рослинного та синтетичного походження, є нетоксичним і безпечним. Запропонований вагінальний гель одержують за простою технологією на стандартному обладнанні хіміко-фармацевтичного підприємства.

Заявлений засіб може знайти застосування в медичній практиці як фармацевтичний засіб для лікування і профілактики урогенітальних симптомів у жінок в період гормональних порушень.

Claims (2)

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Фармацевтична композиція для корекції гіпоестрогенових станів у жінок у формі гелю вагінального, що містить активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) природного та синтетичного походження, гелеву основу, яка відрізняється тим, що як АФІ використовують ресвератрол та кислоту гіалуронову, мас. 90: ресвератрол 0,1-1,0 кислота гіалуронова 0,05-1,0 гелева основа решта. Зо

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що компонентами гелевої основи є, мас. бо: аристофлекс АМС 1,50 альгінат натрію 0,5 пропіленгліколь 10,0 консервант 0,5 вода очищена решта. 00 КомпютернаверсткаГ. Паяльніково (00000000 77 Міністерство розвитку економіки, торгівлі та сільськогогосподарства України, 00000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601