NO315690B1 - Anvendelse av DHEA og DHEA-S for fremstilling av et medikament til behandling etter reduksjon av ubalanserte konsentrasjoner avkjönnssteroider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S) for fremstilling av et medikament for å behandle eller redusere ubalanserte konsentrasjoner av kjønnssteroider.

Primater er unike for de de har binyrer som utskiller store mengder av forløperen steroid dehydroepiandrosteron (DHEA) og spesielt DHEA-sulfat (DHEA-S), som blir omdannet til androstendion (D4-dion) eller androsten-diol (D^-diol) og deretter til potente androgener og østrogener i perifere vev (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41:1-17, 1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology (de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, eds), JB Lippincott, Philadelphia PA, s. 193-200,1985). DHEA-S, det viktigste steroidet til stede i blodet hos både menn og kvinner blir omdannet til DHEA og D5-diol i perifere vev og opprettholder derfor nær korrelasjon mellom konsentrasjonen av disse tre steroidene i blodet (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17,1985). Avhen-gig av de relative aktivitetene til 17b-hydroksysteroiddehydrogenase (17b-HSD), aromatase og 5a-reduktase, DHEA eller derivatene derav vil de fortrinnsvis bli omdannet til androgener og/eller østrogener.

Lave serumverdier av DHEA og DHEA-S ved fødselen vedvarer opp til 6 års alderen. Vanligvis, i løpet av det 7. året, øker serumnivåene av disse to steroidene og fortsetter å øke helt til 16 års alderen hos både gutter og piker (Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555,1984). En ytterligere økning ses deretter i hannkjønn som vanligvis når maksimale nivåer mellom 20 og 24 års alderen. Hos kvinner er det vanligvis ingen ytterligere økning etter 16 års alderen. DHEA og DHEA-S blir redusert med alderen i både menn og kvinner (Vermeulen og Verdoreck, J. Steroid Biochem. 7:1-10,1976; Vermeulen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54:187-191,1982). Ved 70 års alderen er serum DHEA-S nivåene omtrent 20% i forhold til deres toppverdier, mens de blir redusert med opp til 95% innen en alder på 85 til 90 år (Migeon et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17:1051-1062,1957). 70% til 95% reduksjon i dannelsen av DHEA-S i binyrene i løpet av aldringsprosessen, resulterer i en dramatisk reduksjon i dannelse av androgener og østrogener i perifere målvev og resulterer derfor i en markert reduksjon i biokjemiske og cellulære funksjoner som blir indusert av kjønnssteroidene.

I tillegg til reduksjon DHEA-S dannelsen er det hos menn oppdaget en progressiv reduksjon i konsentrasjon av testosteron i spermievenen (Giusti et al., Exp. Gerontol. 10:241-245,1975) samt i plasma (Lewis et al., Acta Endocrionol. 82:444-448,1976; Zumoff et al., J. Clin. Endocr. metab. 54:534-538,1982) etter 60-70 års alderen. Slike data har vært kontroversielle (Nieschlag et al., J. Clim. Endocr. metab. 55:676-681, 1982). I postmenopausale kvinner er serum testosteronnivåene lavere enn i løpet av den formeringsdyktige alderen (Forest MG, Physiologjcal changes in circulating androgenes, in Androgenes in Childhood (Forest MG, ed), Larger Basel, s. 104-129, 1989).

Huden er et viktig område for dannelsen av kjønnssteroid og funksjonen derav er kjent for å bli regulert av kjønnssteroidene. Kjønssteroidene kan virke direkte i huden eller kan stimulere veksthormon og prolaktinsekresjonen til den anteriore hypofysekjeitelen. Hudatrofi er kjent for å oppstå ved mangel på veksthormon, sannsynligvis på grunn av en sekundær reduksjon i insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) sekresjon. Serumveksthor-mon (GH) og insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) nivåene er kjent for å bli redusert hos eldre menn og kvinner.

Plasma DHEA-S konsentrasjonen er blitt foreslått som en indikator på osteoporose (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60:651-657,1985, Deutsch et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 25:217-220,1987). Serum DHEA har vist seg å være signifikant lavere i osteo-poroseindivider enn i normale individer (Nordin et al., J. Clin. Endocr. metab. 60:651-657, 1985). Lav vev A4-dion ledsager også sannsynligvis lave DHEA-S nivåer. På grunn av at A4-dion er en forløper for østron som er en hovedkilde for østradiol i postmenopausale kvinner (Marshall et al., Clin. Endocrinol. 9:407, 1978), er slike sekundære lave nivåer av østrogener sannsynligvis involvert i osteoporose (Nordin et al., Lancet2:277,1981).

Aldersreduksjon av serumnivåene DHEA-S og DHEA har ført til muligheten av at lave serumnivåer av DHEA og DHEA-S kan være assosiert med brystcancer og kardiovaskulære sykdommer. En serie studier har indikert at subnormale nivåer av DHEA er assosiert med høy risiko for brystcancer (Bilbrook et al., Lancet 2: 395-398,1971; Rose et al., Eur. J. Cancer 13: 43-47,1977, Thijssen et al., J. Steroid Biocehem. 6: 729-734, 1975; Wang et al., Eur. J. Cancer 10: 477-482,1974; Gomes et al., CR. Acad. Sei. Paris 306: 261-264,1978; Brownsez et al., Eur. J. Cancer 8:131-137,1972). Kvinner med brystcancer ble funnet å ha lave urinnivåer av androsteron og etiocholanolon, to metabolitter av DHEA (Bulbrook et al., Lancet 2:1238-1240,1962; Cameron et al., Br. Med. J. 4: 768-771,1970). Bulbrook et al. (Lancet 2: 1235-1240,1962) rapporterte deretter at kvinner med primær operabel brystcancer hadde urinnivåer av 11-deoksy-17-ketosteroider (avledet hovedsakelig fra DHEA-S og DHEA) som var lavere enn normalt og tyder følgelig på at en lav sekresjonsrate av DHEA og DHEA-S kan gå forut for utviklingen av brystcancer.

De viktigste metodene for behandling av allerede utviklet brystcancer er relatert til inhibisjon av østrogenvirkningen og/eller dannelsen. Rollen til østrogener i å fremme veksten av østrogensensitiv brystcancer er blitt oppdaget (Lippman, Semin. Oncol. 10 (suppl. 4): 11-19,1983; Sledge og McGurie, Cancer Res. 38: 61-75,1984; Witcliff, Cancer 53: 630-643,1984; Poulin og labrie, Cancer Res. 46:4933-4937,1986).

DHEA (450 mg/kg, b.w., 3 ganger pr. uke) forsinket fremkomsten av brysttumorer i C3H mus som ble genetisk avlet til å utvikle brystcancer (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132,1979). Risikoen for å utvikle blærecancer ble funnet øke hos menn som har lavere serum DHEA nivåer (Grodon et al., Cancer Res. 51: 1366-1369,1991).

US-patent nr.5,550,107 vedrører en fremgangsmåte for behandling av bryst- og endometrial cancer i mottagelige varmblodige dyr som kan innbefatte inhibisjon av ovariehormonell sekresjon ved hjelp av kirurgiske metoder (ovarieektomi) eller kje-miske metoder (anvendelse av en LHRH agonist, for eksempel [D-Trp<6>, des-Gly-NH22<lO>]LHRH etylamid eller antagonist) som en del av en kombinasjonsterapi. Anti-østrogener, androgener, progestiner, inhibitorer av kjønnssteroiddannelse (spesielt 17p-hydroksysteroiddehydrogenase- eller aromatase-katalysert produksjon av kjønnsstero-ider), inhibitorer av prolaktinsekresjon og av veksthormonsekresjon og ACTH sekresjon er beskrevet. Et motstykke derav er blitt publisert under internasjonalt publikasjonsnum-merWO 90/10462.

US-patent 5,434,146 vedrører en fremgangsmåte for anvendelse av lavdose androgene forbindelser for å forebygge og behandle brystcancer, endometrial cancer, osteoporose og endometriose. Et motstykke til 1992-søknaden er blitt publisert som WO 93/00070.

Senere in vitro studier beskriver de relative antiproliferative aktivitetene til et androgen på veksten av østrogensensitiv human brystcarcinom-cellelinje ZR-72-1 (Poulin et al. "Androgenes inhibit basal and estrogen-induced cell proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer cell line", Breast Cancer Res. Treatm. 12:213-225,1989). Som nevnt ovenfor har Poulin et al,, (breast Cancer Res. Treatm. 12: 213-225, 1989) oppdaget at veksten av ZR-75-1 human brystcarcinomceller blir inhibert av androgene, idet den in-hibitohske effekten av androgenene er additiv i forhold til et antiøstrogen. Den inhibito-riske effekten av androgenene på veksten av humane brystcarcinoma celler ZR-75-1 er også blitt observert in vivo i nakne mus (Dauvois og labrie, Cancer Res. 51:3131-3135, 1991).

DHEA er blitt foreslått å ha fordelaktige virkninger ved fedme, diabetes, atherosklerose, kjemisk indusert bryst-, hud- og tarm- (forebygging) cancer, autoimmune sykdommer, utmattethet, tap av muskelmasse, bindevevssykdommer, aldring og en lang levetid (Orebtreich et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551-555,1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sei. 521:260-273,1988, Gordon et al., Adv. Enzyme Regul. 26:355-383,1987; Schwartz, Adv. Cancer Res. 51: 391-423,1988; Barrett-Connor et al., New Engl. J. Med. 315:1519-1524,1986).

Anvendelse av kjønnssteroidforløperne dehydroepiandrosteron og dehydroepiandrosteron-sulfat for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for perkutan eller transmukosal avlevering til en ytre overflate av huden eller slimhinnen for forebygging eller behandling av reduserte eller ubalanserte konsentrasjoner av kjønnssteroider, hvor indikasjonen er valgt fra gruppen bestående av fedme, kardiovaskulær sykdom, aterosklerose, brystcancer, endometrialcancer, tap av muskelmasse, diabetes, tretthet eller tap av energi, bindevevskader, tap av hukommelse og symptomer på menopause, idet nevnte forløpere er til stede i en konsentrasjon på minst 7 vektprosent relativt til den totale farmasøytiske sammensetningen.

I gamle Sprague-Dawley rotter oppdaget Schwartz (i Kent, geriatrics 37: 157-160, 1982) at kroppsvekten ble redusert fra 600 til 550 g med DHEA uten å påvirke matinn-taket. Schwartz (Cancer 39: 1129-1132,1979) observerte at C3H mus som ble gitt DHEA (450 mg/kg, 3 ganger pr. uke) la på seg mindre og ble eldre enn kontrolldyrene, hadde mindre kroppsfett og var mer aktive. Reduksjonen i kroppsvekten ble oppnådd uten tap av appetitt eller matrestriksjon. DHEA kunne forebygge vektøkning i dyr som ble avlet for å bli tykke som voksne (i Kent, Geriatrics 37:157-160, 1982).

DHEA i dietten er blitt vist å være et potent antihyperglykemisk og antidiabetisk middel i mus med arvet fedmeglukose intoleranse syndrom (Coleman et al., Diabetes 33: 26-32, 1984)-

DHEA reduserte forekomsten av atherosklerose i kolesterol-matede kaniner (Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712-729,1988; Arad et al., Arterosclerosis 9: 159-166,1989). Høye serumkonsentrasjoner av DHEA-S er blitt rapportert å beskytte overfor død forårsaket av kardiovaskulære sykdommer i menn (Barrett-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524,1986). Sirkulerende nivåer av DHEA og DHEA-S er følgelig blitt funnet å være invers korrelert med dødeligheten forårsaket av kardiovaskulær sykdom

(Barret-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315:1519-1524, 1986) og blir redusert parallelt med redusert immunkompetanse (Thoman og Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). En studie på mennesker har vist en invers korrelasjon mellom føtalt serum DHEA-S og lavtetthets lipoprotein- (LDL) nivåer (Parker et al., Science 208: 512, 1980).

Hos normale menn ble et placebokontrollert forsøk utført for å undersøke virkningen av daglig oral administrering av 1.6 g DHEA i 18 dager. Serum DHEA nivåene ble øket 2.5- til 3.5-ganger i DHEA-behandlet gruppe, mens total kolesterol og serum LDL kolesterol ble redusert med 7.1 og 7.5% (Nestler et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988). En reduksjon av kroppsfett ble funnet i 4 av 5 menn behandlet med DHEA for en gjennomsnittlig 31% reduksjon i prosent av kroppsfett uten forandring i totalvekt, og dette tyder på en tilsvarende økning i muskelmasse.

Drucker et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35,48,1972), Buster et al. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163, 1992) og Welle et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 71,1259,1990) har også administrert DHEA oralt til mennesker. . Fedme ble funnet å bli forbedret i A<vv->mutante mus (Yen et al., Lipids 12:409-413, 1977) og i Zucker rotte (Cleary og Zisk, Fed. Proe. 42: 536:1983). DHEA-behandlede C3H mus så yngre ut enn kontrollene (Schwartz, Cancer Res. 39:1129-1132,1979).

Hjernekonsentrasjonene av DHEA er 6.5 ganger høyere enn tilsvarende konsentrasjoner i plasma (Lacroix et al., J. Steroid Biochem. 28: 317-325,1987). DHEA og DHEA-S forbedrer hukommelsen i gamle mus (Flood og Roberts, Brain Res. 448:178-181,1988). Serum DHEA-S konsentrasjonene i pasienter med Alzheimers sykdom er blitt funnet å være 48% lavere i gjennomsnitt enn i kontroller med tilsvarende alder (Sunderland et al., Lancet ii: 570,1989). Som nevnt ovenfor har kontinuerlig DHEA-administrering i dietten blitt vist å øke levetiden ved å forsinke utviklingen av noen sykdommer i spesielle dyrestammer.

US-PS 4.496.556 beskriver anvendelse av DHEA eller derivater derav for å behandle hudtørrhet ved topisk administrering. Bare lokal virkning på sebaceøse kjertler ble beskrevet og ingen systemisk virkning ble observert.

US-PS 4.542.129 beskriver en topisk sammensetning for behandling av tørr hud hos en pasient som omfatter kombinasjonen av DHEA og/eller derivater, et keratolytisk middel

og en ikke-toksisk dermatologisk akseptabel bærer.

GB-PS 1246639 beskriver preparering av estere av dehydroepiandrosteron for anvendelse som midler i behandling av post og premenopause, takykardi og hodepine.

Et problem ved anvendelse av DHEA hos mennesker er at høye doser er nødvendig, sannsynligvis på grunn av at en større andel av forbindelsen blir nedbrutt i leveren før den når blodstrømmen etter oral administrering. Det er kjent at leveringseffektiviteten av noen medikamenter kan forbedres ved anvendelse av visse farmakologiske inaktive derivater som blir, ifølge in vivo enzymatiske eller spontane reaksjoner, overført til aktive medikamenter (se generelt H. Bundgaard, Design og application og prodrugs. I en lærebok, Drug Design and Development. Utgitt av P. Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, s. 113-191). For eksempel beskriver Druzgala et al., J. Steroid Biochem. molec. Biol. 38, 149-154,1991 promedikamenter av glukokortikoider. Bodor et el. i US-PS 4.213.978 og i tysk patentsøknad publikasjonnr. DE 29 48 733 beskrives anvendelse av tiazolidin-derivater av progesteron som topiske medikamenter. Perkutan absorpsjon av pro-medi-kamentderivater av østrogener og progestiner er rapportert av Friend DR i Critical Reviews in Therapeutic Frug Carrier Systems, vol. 7 (2), s. 149-186,1990. Informasjon angående perkutan absorpsjon av medikamenter kan også finnes i Skin Permeability (H. Schaefer, A. Zesch og G. Stuttgen, eds.), Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1982, s. 896.

Lavdose østrogenterapi er standardmetoden som blir anvendt i perimenopausale og menopausale kvinner for å lindre vasomotorsymptomer, urogenitalatrofi, osteoporose og andre symptomer og tegn assosiert med menopause (for en oversikt se Edman, C.D., Estrogen Replacement Therapy. In: The menopause, Springer-Verlag, New York, (edited by HJ. Buschbaum), s. 77-84,1983). Detaljert informasjon om menopause og terapi finnes i andre kapittel i denne boken. Slike metoder begrenset til østrogen erstat-ningsterapi, assosiert eller ikke med progestiner, reproduserer ikke likevekt mellom østrogener og androgener som oppstår naturlig fra transformasjon av DHEA til dets aktive metabolitter i forskjellige målvev.

Til tross for at DHEA er blitt foreslått å være involvert i forskjellige biologiske funksjoner, som diskutert ovenfor, har dets farmasøytiske anvendelse som et terapeutisk eller profylaktisk middel vært relativt begrenset. Rollen ved forebygging, redusering eller til og med reversering av forløpet av visse sykdommer er ikke før vært fullstendig forstått. Foreliggende oppfinnelse beskriver et antall nye farmasøytiske anvendelser av DHEA og DHEA-S.

Til utvalgte pasienter som kan dra fordel av behandlingene beskrevet heri kan serumnivåene av DHEA og metabolittene derav bli målt som beskrevet av Belanger et al. i Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normal and Neoplastic Tissues (H Bradlow, L. Castagnetta, S d'Aquino, L. Gogliotti, eds) Ann. N.Y. Acad. Sei. 586:93-100,1990; Haning et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991. Se også Labrie et al., Endocrinology 123,1412-1417,1988. Serum IGF-1 nivåene kan bli målt som beskrevet av (Furlanetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648,1977). I henhold til oppfinnelsen når DHEA-mangel er bestemt, blir DHEA eller analoger derav fortrinnsvis administrert ved en dosering som er tilstrekkelig for å forårsake og opprettholde serum DHEA-konsentrasjon mellom 4 og 10 ug pr liter, spesielt mellom 4 og 7 ug pr liter. Høyere konsentrasjoner er ønskelig i visse indikasjoner som angitt nedenfor.

I noen tilfeller er serumkonsentrasjonen mellom 5 og 7 eller mellom 6 og 7 ug pr liter. Foretrukne doseringer angitt heri kan økes etter behov for å oppnå disse høyere serum-konsentrasjonene, for eksempel med en faktor på omtrent 30% med variasjoner for in-dividuell pasientrespons registrert av behandlende lege. Når DHEA blir administrert ifølge den foretrukne perkutane eller transmukosale teknikken, er det blitt oppdaget at DHEA blir meget effektivt absorbert i blodet for å øke serumnivåene. For eksempel når en glaxal krem, inneholdende glaxal base som en bærer (tilgjengelig fra Glaxal Canada Limited) og 10 vektprosent DHEA av den totale sammensetningen, blir påført to ganger daglig til en 100 kvadratcentimeter overflate av abdominalområdet i en mengde som tilveiebringer 100 milligram av aktiv ingrediens (for eksempel DHEA), vil en typisk pasient sannsynligvis reagere med en økning i serum DHEA konsentrasjon på omtrent 0,7 mikrogram pr liter pr 50 kg kroppsvekt. Den leverte doseringen kan økes eller reduseres på kjent måte ved å endre beliggenheten hvorved kremen eller salven blir påført, ved å endre størrelsen på overflateområdet som blir påført, ved å endre konsentrasjonen av den aktive ingrediensen, eller ved å endre bæreren. For eksempel vil økning av over-flatearealet normalt øke doseringen av den aktive ingrediensen som blir levert dersom konsentrasjonen av den aktive ingrediensen forblir konstant. På samme måte øker doseringen som blir levert med økende konsentrasjon av aktiv ingrediens i Ieveringsbasen, og reduseres med redusert konsentrasjon. Dosering levert inn i blodstrømmen varierer også på kjent måte med hensyn på kroppsregion hvorpå det transdermale penetrerings-systemet blir påført til huden. Utskiftning av bæreren kan også endre leveringsdoserin-gen på kjent måte. Serum DHEA konsentrasjonen blir fortrinnsvis målt før behandlingen begynner og en dosering blir valgt for å hurtig øke serum DHEA konsentrasjonen til det foretrukne målområdet mellom 4 og 10 mikrogram pr liter eller 7 til 13 mikrogram pr liter for høyere doseringsindikasjoner angitt ovenfor. Deretter blir pasienten registrert både symptomatologisk og ifølge DHEA konsentrasjon for å verifisere at det ønskede serumkonsentrasjonsmålet og symptomatisk lindring er blitt oppnådd. DHEA blir deretter opprettholdt ved en konstant konsentrasjon i sirkulasjonen. For en typisk post-menopausal pasient er denne doseringen ekvivalent med applikasjon av 400 mg aktiv forløper, som del av en 10% sammensetning i glaxal, til et 400 cm^ område av abdomen to ganger daglig pr 50 kg kroppsvekt. Dersom oral administrering blir valgt kan 800 mg bli administrert to ganger daglig pr 50 kg kroppsvekt.

I henhold til oppfinnelsen blir DHEA, eller DHEA-S anvendt for behandling og/eller forebygging av fedme, kardiovaskulær sykdom, aterosklerose, brystcancer, endometrialcancer, tap av muskelmasse, diabetes, tretthet eller tap av energi, bindevevskader, tap av hukommelse og symptomer på menopause. Tilstander som ventes å reagere overfor behandlinger heri kan bli diagnostisert på konvensjonelle måter. Fremkomst av brystcancer blir vanligvis detektert ved egen granskning av bryst, klinisk brystgranskning av lege og/eller mammografi. Endometrialcancer blir vanligvis diagnostisert ved PAP-utstryk og/eller endometrial biopsi. Begge cancerformene kan bli diagnostisert og vurdert ifølge standard fysikalske metoder som er velkjent for fagfolk innenfor dette området, for eksempel benscan, brystrøntgen, skjellettundersøkelser, ultrasonografi av lever og leverscan (dersom det er behov), CAT scan, MRI og fysisk granskning.

Første manifisteringer på menopause er vanligvis hetetokter. Ytterligere karaktertrekk på menopause kan bli bestemt i henhold til kjente teknikker. Se for eksempel The Menopause (herbert J. Buchsbaum, ed), Springer Verlag, New York (1983), s. 222.

Tap av collagen eller bindevev i hud er ofte ledsaget aldring, spesielt hos personer over 50 år. Dette kan sees ved rynking av hud og/eller lav elastisitet.

Normalområdet for kroppsvekt er velkjent for fagfolk innenfor dette området, i det kolesterol og lipoproteiner blir rutinemessig målt ifølge standardteknikker (Nestler et al. J. Clin. Endocrionol. Metab. 66: 57-61, 1988 for referanser).

I foreliggende oppfinnelse blir DHEA anvendt i stedet for østrogen. I en foretrukket behandling av menopause, prøver oppfinnelsen og samtidig å opprettholde blodnivåer av østrogen og en kjent steroidforløper (for eksempel DHEA eller DHEA-S) med normale pre-menopausale parametere. Kroppen omdanner DHEA-S til DHEA i de mest perifere vevene. Uten å være bundet til noen teori antas det at opprettholdelse av hensiktsmessige forløpemivåer bedre vil muliggjøre naturlige enzymer, så som 17p-hydroksysteroidhydrogenase, 3p-hydroksysteroidhydrogenase, aromatase og Sa - reduktase å regulere produksjonen av androgener og østrogener og å opprettholde disse på en måte som nærmere etterligner deres relative nivåer før menopausen. Oppfinnelsen vedrører følgelig at ikke bare østrogener, men også androgener og forløpere vil være i bedre forhold. Alle målvevene har det enzymatiske maskineriet som er nødvendig for å syntetisere androgen og/eller østrogen ifølge lokal kontroll og etter behov (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78, C113-C118,1991).

Østrogen og forløperen (for eksempel DHEA) kan administreres sammen eller separat. Den andre aktive ingrediensen (forløperen) kan tilsettes til eksisterende østrogenterapi for å oppnå kombinasjonsterapien ifølge oppfinnelsen.

Det er bare nødvendig at både østrogen og forløperen blir administrert på en måte og ved en dosering som er tilstrekkelig for å muliggjøre at blodserumkonsentrasjonen av hver oppnår ønskede nivåer. I henhold til kombinasjonsterapien blir konsentrasjonen av forløperen opprettholdt innenfor de ønskede parametrene på samme tid som østrogen-konsentrasjonen blir opprettholdt innenfor de ønskede parametrene. Hvor østradiol blir anvendt, bør serumøstradiol-konsentrasjonen vanligvis bli opprettholdt på mellom 50 og 300 nanogram pr liter, fortrinnsvis mellom 100 og 200 nanogram pr liter, og mest foretrukket mellom 150 og 175 nanogram pr liter. Hvor et annet østrogen blir anvendt, kan serumkonsentrasjonen bli variert på kjent måte for å innta forskjellen i østrogenaktivitet relativ til østradiol og for å oppnå normale pre-menopausale østro-gennivåer. En mindre konsentrasjon er for eksempel nødvendig dersom mestranol blir anvendt. Adekvate serumøstrogennivåer kan bli vurdert ved at symptomene på menopause forsvinner. Serumkonsentrasjonen til den andre forbindelsen i kombinasjonsterapien (for eksempel DHEA) blir vanligvis opprettholdt på mellom 4 og 10 mikrogram pr liter, eller i noen utførelsesformer mellom 5 og 7 mikrogram pr liter, eller mellom 6 og 7 mikrogram pr liter.

Østrogenet er fortrinnsvis østradiol, men kan være natriumøstronsulfat eller en annen forbindelse som virker som en østrogenreseptoragonist. Når administrert separat, kan kommersielt tilgjengelige østrogensupplementer bli anvendt, for eksempel PREMARIN tilgjengelig fra Ayerst (St-laurent, Quebec, Canada). En foretrukket forløper er DHEA, til tross for at DHEA-S og analoger angitt nedenfor, også er spesielt effektive som angitt

nedenfor. Når DHEA blir anvendt, for eksempel DHEA, farmasøytisk kvalitet, kommersielt tilgjengelig fra SIGMA (St-Louis, Missouri, USA). For vanlige pasienter utgjør den hensiktsmessige doseringen av østrogen for å oppnå ønskede serumkonsentrasjoner mellom 0,3 og 2,5 milligram premarin pr dag pr 50 kg kroppsvekt når administrert oralt. I visse utførelsesformer ifølge oppfinnelsen kan østrogen være 17|3-østradiol administrert perkutant i et plaster som er tilgjengelig fra CIBA under navnet ESTRADERM hvor den daglige dosen er mellom 0,05 og 0,2 milligram pr dag pr 50 kg kroppsvekt. For typiske pasienter utgjør hensiktsmessig dosering av kjønssteroidforløperen DHEA for å oppnå ønsket serumkonsentrasjon av forløperen mellom 0,25 og 2,5 gram pr dag pr 50 kg kroppsvekt når administrert oralt. Andre kjønnssteroidforløpere vil bli administrert ved en dosering som avhenger av deres in vivo omdanningsrate til DHEA. Forlø-peren kan også bli administrert transdermalt, som beskrevet i mer detalj nedenfor, i en tilstrekkelig mengde for å oppnå målserumkonsentrasjon. Den korrelasjonen er diskutert i større detalj nedenfor.

I en annen utførelsesform blir menopause behandlet med forløperen som angitt ovenfor, i kombinasjon med periodisk administrering av et progestin så som medroksyprogeste-ronacetat (for eksempel Provera) som fortrinnsvis blir administrert for eksempel ved en dosering på 2-10 mg pr dag i 12 påfølgende dager, idet nevnte 12-dagers periode er i av-stander på 20 dager til 5 måneder. En kombinasjons terapi ved anvendelse av en forlø-per, et østrogen og et progestin kan også anvendes, fortrinnsvis ved doseringer som angitt heri for hver komponent.

Kjønnssteroidforløperen anvendt i oppfinnelsen kan bli administrert med eller uten ytterligere bærer eller fortynningsmiddel ved hjelp av oral vei, men krever en ytterligere bærer eller et fortynningsmiddel når administrert ved foretrukket perkutan eller transmukosal vei. I en farmasøytisk sammensetning for oral administrering er DHEA eller annen forløper fortrinnsvis til stede i en konsentrasjon på mellom 5 og 98 vektprosent relativt til totalvekten av sammensetningen, mer foretrukket er mellom 50 og 98%, spesielt mellom 80 og 98%. Dersom østrogen så som østradiol er til stede utgjør konsentrasjonen fortrinnsvis fra 0,04 til 0,4 vektprosent. En enkelt forløper så som DHEA kan være den eneste aktive ingrediensen, eller alternativt, en mengde forløpere og/eller analoger derav kan bli anvendt (for eksempel en kombinasjon av DHEA og DHEA-S, eller en kombinasjon av to eller flere forbindelser omdannet in vivo til DHEA eller DHEA-S, eller en kombinasjon av DHEA og en eller flere analoger derav som blir omdannet til DHEA in vivo osv. Når en kombinasjon blir anvendt bør den totale doseringen av summen av alle forløperne være lik doseringsområdet sitert ovenfor for DHEA anvendt alene, med hensiktsmessig justering for forskjellige molekylvekter av DHEA-analoger så som DHEA-estere og deres omdanningsrater til DHEA. Dersom en DHEA-ester blir anvendt istedenfor DHEA, bør doseringen økes med en multippel ekvivalent til forholdet mellom molekylvekten til DHEA-esteren og molekylvekten til DHEA. Blodnivået av DHEA er det endelige kriteriet for adekvat dosering som tar hensyn til in-dividuell variasjon i absorpsjon og metabolisme.

Behandlende lege, spesielt ved begynnende behandling, registrerer pasientens totale respons og serumnivåer av både østrogen og DHEA (sammenlignet med foretrukket serumkonsentrasjoner diskutert ovenfor), og registrerer pasientens totale respons til behandling, med justering av doseringer etter behov hvor en gitt pasients metabolisme eller reaksjon overfor behandling er atypisk. En metode vil være å begynne behandlingen med DHEA eller analoger derav alene og å tilsette østrogen bare dersom østrogen-blod-nivåene forblir for lave. Mange pasienter kan behandles med forløperne ifølge oppfinnelsen uten ytterligere østrogen.

Behandlingen er egnet for ubegrenset tid. Med unntagelse for indikasjonene med høyere dosering angitt ovenfor, er det ventet at DHEA-behandlingen vil holde DHEA-nivåene innenfor et område som er lik det som oppstår naturlig hos kvinner før menopausen (serumkonsentrasjon mellom 4 og 10 mikrogram pr liter), eller naturlig i yngre, voksne menn (serumkonsentrasjon mellom 4 og 10 mikrogram pr liter). Uønskede bivirkninger fra vedvarende DHEA-behandling ventes å være enten minimal eller ikke-eksisterende. Unngåelse av bivirkningene fra vedvarende østrogenanvendelse kan oppnås ved hjelp av metoder som allerede er kjent innenfor fagområdet, for eksempel ved avbrutt (eller noen tilfeller kontinuerlig) administrering av et progestin (for eksempel metoksy-pro-gesteronacetat) i en daglig, oral dose på 2 til 10 mg.

For å lette kombinasjonsterapiaspektet for en hvilken som helst indikasjon angitt heri, vedrører oppfinnelsen anvendelse av farmasøytiske sammensetninger som innbefatter både østrogen og den andre aktive forbindelsen (forløperen) i en enkelt sammensetning for samtidig administrering. Sammensetningen kan være egnet for administrering på en hvilken som helst vanlig måte inkludert, men ikke begrenset til, oral administrering, subkutan injeksjon eller intramuskulær injeksjon. Det kan også anvendes et analysesett hvor analysesettet innbefatter østrogen og den andre forbindelsen (forløper) i separate beholdere. I tillegg til andre administreirngsmåter kan den andre forbindelsen samt østrogen også bli administrert transdermalt i henhold til oppfinnelsen som angitt nedenfor. Analysesettet kan følgelig innbefatte hensiktsmessige materialer for transdermal administrering, for eksempel salver, lotion, geler, kremer, plastere med vedvarende frigjøring og lignende. Samme strategi kan anvendes for progestin. Som angitt ovenfor er østrogener ikke ønskelige i kombinasjonsterapier som innbefatter hankjønnspasienter.

Søkeren har oppdaget at administrering av DHEA kan anvendes for behandling og/eller forebygging av fedme, kardiovaskulær sykdom, aterosklerose, brystcancer, endometrialcancer, tap av muskelmasse, diabetes, tretthet eller tap av energi, bindevevskader, tap av hukommelse og symptomer på menopause og forbedringer i den totale balansen av sirkulerende kjønnssteroider, inkludert østrogener og androgener. Det antas at tidligere teknikk har foreslått at disse betingelsene reagerer overfor DHEA-behandling. Det antas at DHEA, DHEA-S eller en forbindelse omdannet in vivo til en av disse, kan være nyttig for behandling av hver av disse forstyrrelsene.

Metoder ifølge tidligere teknikk for systemisk administrasjon av DHEA har innbefattet oral administrering og administrering ved injeksjon. På grunn av at DHEA-behandlinger ofte har forlenget og ubestemt varighet, er gjentatt levering ved injeksjon meget uhen-siktsmessig. Oral administrering har vist seg å være relativt ineffektivt på grunn av at oralt administrert DHEA først går til leveren hvor en stor prosentandel blir forhindret fra å gå inn i den generelle sirkulasjonen ved lokal degradering.

Det har nylig blitt observert at DHEA meget effektivt blir absorbert systemisk i både hankjønn og hunkjønn etter applikasjon på hud eller slimhinne (for eksempel buccal, vaginal eller rektal slimhinne). Det er oppdaget heri at terapeutisk effektive doser av DHEA kan bli administrert perkutant eller transmukosalt og dermed unngå en første passering av steroidet gjennom leveren som et resultat av oral administrering og ytterligere unngåelse av ubehaget og uhensiktsmessigheten ved å administrere DHEA ved injeksjon.

Når DHEA, DHEA-S er formulert for transdermal penetrering kan et hvilket som helst antall av type-gjenkjente transdermale penetreringssystemer anvendes. For eksempel kan DHEA bli preparert som en del av en salve, en lotion, en gel eller en krem for påføring på pasientens hud. Den aktive ingrediensen er fortrinnsvis til stede ved fra 7 til 20 vektprosent relativt til den totale vekten av den farmasøytiske sammensetningen, fortrinnsvis mellom 8 og 12%. Alternativt kan den aktive ingrediensen bli plassert i et transdermalt plaster som har strukturer kjent innenfor fagområdet, for eksempel, strukturer så som de som er beskrevet i EP patent nr. 0279982.

Når formulert som en salve, en lotion, en gel eller en krem eller lignende, blir den aktive forbindelsen blandet sammen med en egnet bærer som er kompatibel med human hud eller slimhinne og som forsterker den transdermale penetreringen av forbindelsen gjennom huden eller slimhinnen. Egnede bærere er kjent innenfor fagområdet og innbefatter, men er ikke begrenset til, Klucel HF og Glaxal base. Noen er kommersielt tilgjengelige, for eksempel Glaxal base tilgjengelig fra Glaxal Canada Limited Company. Andre egnede bærere finnes i Koller og Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987. Bæreren er fortrinnsvis en hvor de aktive ingrediensene er oppløselige ved romtemperatur ved konsentrasjonen av den aktive ingrediensen som blir anvendt. Bæreren bør ha tilstrekkelig viskositet for å opprettholde forløperen på et lokalisert område av huden eller slimhinnen hvor sammensetningen er blitt påført, uten å renne eller avdampe i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre vesentlig penetrering av forløperen gjennom det lokaliserte området av huden eller slimhinnen og inn i blodstrømmen hvor den vil forårsake en målbar og ønsket økning i serum DHEA konsentrasjon. Bæreren er vanligvis en blanding av flere komponenter, for eksempel farmasøytiske akseptable oppløsningsmid-ler og et fortykningsmiddel. En blanding av organiske og uorganiske oppløsningsmidler kan behjelpe hydrofil og lipofil oppløselighet, for eksempel vann og en alkohol så som etanol.

Bæreren er fortrinnsvis, dersom formulert som 10% DHEA og 90% bærer (i vekt) og påført to ganger daglig i en mengde som tilveiebringer 100 mg DHEA til abdominalområdet og vil forhøye serumkonsentrasjonen til DHEA hos en vanlig pasient med minst 0,35 mikrogram pr liter pr 50 kg kroppsvekt. Som tidligere nevnt tilveiebringer en Glaxal base, når anvendt som bærer under disse betingelsene en forhøyning av serum DHEA-konsentrasjonen på omtrent 0,7 ug pr liter pr 50 kg kroppsvekt.

Bæreren kan også innbefatte forskjellige additiver som vanligvis blir anvendt i salver og kremer og som er velkjente innen det kosmetiske og medisinske området. For eksempel kan flagrancer, antioksydeirngsmidler, parfymer, geldannende midler, fortykningsmid-ler så som karboksymetylcellulose, overflateaktive midler, stabiliseirngsmidler, bløtgjø-rende midler, fargemidler og andre lignende midler være til stede. Når anvendt for å behandle systemiske sykdommer, bør applikasjonsstedet på huden bli forandret for å unngå for stor lokal konsentrering av steroidene og mulig overstimulering av huden og sebaceøse kjertler ved androgene metabolitter av DHEA.

Forløperen kan også i noen tilfeller bli administrert ved hjelp av orale veier, og kan bli formulert med konvensjonelle farmasøytiske eksipienter, for eksempel spraytørket laktose og magnesiumstearat til tabletter eller kapsler for oral administrering ved konsentrasjoner som tilveiebringer en enkel dosering i et område fra 0,25 til 2,5 gram pr dag pr 50 kg kroppsvekt.

Den aktive forbindelsen kan bli dannet til tabletter eller dragékjerner ved at de blir blandet med fast stoff, pulverformige bærerforbindelser, så som natriumsitrat, kalsiumkar-bonat eller dikalsiumfosfat og bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, gelatin eller cellulosederivater, muligens ved tilsetning av smøremidler så som magnesiumstearat, nat-riumlaurylsulfat, "Carbowax" eller polyetylenglykol. Selvfølgelig kan smaksforbed-rende forbindelser bli tilsatt ved orale administreirngsformer.

Som ytterligere former kan man anvende pluggkapsler, for eksempel av hard gelatin, samt lukkede bløtgelatinkapsler omfattende et bløtgjørende eller plastifiserende middel, for eksempel glycerin. Pluggkapslene inneholder den aktive ingrediensen, fortrinnsvis i form av granulat, for eksempel blandet med fyllstoffer, så som laktose, sakkarose, man-nitol, stivelser, så som potetstivelse eller amylopectin, cellulosederivater eller sterkt dis-pergerte siliske syrer. I bløt-gelatinkapsler er den aktive forbindelsen fortrinnsvis opp-løst eller suspendert i egnede væsker, så som vegetabilske oljer eller flytende polyety-. lenglykoler.

Konsentrasjonen av den aktive ingrediensen i salven, kremen, gelen eller lotionen er fortrinnsvis fra omtrent 7 til 20%, fortrinnsvis mellom 8 og 12% og mest foretrukket er 10% (i vekt relativt til totalvekten av lotion, kremen, gelen eller salven). Innenfor de foretrukne områdene fører høyere konsentrasjoner til at det er mulig å oppnå en egnet dosering når lotionen, salven, gelen eller kremen påføres til et mindre overflateareal av huden enn det som vil være mulig ved lavere konsentrasjoner og muliggjør større valg-mulighet når det gjelder hvilke kroppsdeler som salven eller lotionen skal påføres. For eksempel er det velkjent innenfor fagområdet at en forbindelse med transdermal evne for penetrering, normalt penetrerer mer effektivt noen steder i kroppen enn andre. For eksempel er penetrering meget effektiv på forarmen og betraktelig mindre effektiv på håndbaken.

Lotion, salver, geler eller kremer bør bli grundig skrubbet på huden slik at et overskudd ikke er synlig, og huden bør bli vasket i den regionen helt til det meste av den transdermale penetreringen har oppstått, fortrinnsvis ved minst 15 minutter, mest foretrukket minst 30 minutter.

Et transdermalt plaster kan bli anvendt for å levere forløperen i henhold til kjente teknikker. Det blir vanligvis påført i en lengre tidsperiode, for eksempel 1 til 4 dager, men vanligvis med kontakt til et mindre overflateareal som muliggjør en sakte og konstant levering av den aktive ingrediensen.

Et antall transdermale medikamentleveringssystemer som er blitt utviklet, og som er i bruk, er egnede for levering av den aktive ingrediensen ifølge foreliggende oppfinnelse. Frigjøringsraten blir vanligvis kontrollert ved en matrisediffusjon, eller ved passering av den aktive ingrediensen gjennom en kontrollerende membran.

Mekaniske aspekter ved transdermale innretninger er velkjent innenfor fagområdet og er for eksempel beskrevet i US-PS 5.162.037, 5.154.922, 5.135.480,4.666.441,4.624.655, 3.742.951,3.797.444,4.568.343, 5.064.654,5.071.644, 5.071.657, og beskrivelsene er innkorporert heri som referanser. Ytterligere bakgrunn er gitt i europeisk patent 0279982 og GB-PS 2185187.

Innretningen kan være hvilke som helst av de generelle typene kjent innenfor fagområdet, inkludert festemateriale og reservoartype transdermale leveringsinnretninger. Innretningen kan innbefatte medikamentinneholdende matriser som inkorporerer fibre som absorberer den aktive ingrediensen og/eller bæreren. I en reservoartypeinnretning kan reservoaret bli definert av en polymermembran som er impermeabel for bæreren og for den aktive ingrediensen.

I en transdermal innretning vil selve innretningen opprettholde den aktive ingrediensen i kontakt med den ønskede lokaliserte hudoverflaten. I en slik innretning er viskositeten

til bæreren for aktiv ingrediens av mindre viktighet enn når det gjelder en krem eller en gel. Et oppløsningsmiddelsystem for en transdermal innretning kan for eksempel innbefatte, oleinsyre, lineær alkohollaktat og dipropylenglykol, og andre oppløsningsmiddel-systemer som er kjent innenfor fagområdet. Den aktive ingrediensen kan bli løst opp eller suspendert i bæreren.

For kobling til huden kan et transdermalt plaster bli plassert på et kirurgisk festelimbånd som har et hull stemplet inn i midten. Adhesivet blir fortrinnsvis dekket av en frigjø-ringsbekledning for å beskytte det før anvendelse. Vanlige materialer egnede for frigjø-ring innbefatter polyetylen og polyetylenbelagt papir, og fortrinnsvis silikonbelagt for å lette fjerningen derav. For påføring av innretningen blir frigjøringsbekledningen tatt bort og adhesivet påført pasientens hud. I US-PS 5.135.480 beskriver Bannon et al. en alternativ innretning som har et ikke-adhesivmiddel for festing av innretningen til huden (og er inkorporert heri som referanse).

Med unntagelse av indikasjonene med høyere dosering som angitt ovenfor (for eksempel befruktningshindring), er målserumkonsentrasjonen av DHEA sammenlignbar uan-sett om kjønnssteroidforløperen blir anvendt som en del av en kombinasjonsterapi for behandling av menopause eller blir anvendt (alene eller i kombinasjon med østrogen og/eller progestin) for behandling av hudnedbrytning, vaginal atrofi, urininkontinens, uterincancer, ovariecancer, osteoporose, hypogonadisme eller redusert libido eller for behandling av forskjellige tilstander relatert til redusert sekresjon av DHEA fra binyrene. Det er angitt at dosering av både DHEA, DHEA-S kan korreleres med en målserumkonsentrasjon av DHEA på grunn av at alle blir omdannet in vivo, enten direkte eller indirekte, til DHEA.

Perkutane eller transmukosale leveringssystemer ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt som et nytt og forbedret leveringssystem for å forebygge og/eller behandle osteoporose eller andre sykdommer som reagerer positivt overfor behandling med DHEA. Ønskede målserumnivåer for disse sistnevnte formålene er også de samme som angitt ovenfor.

DHEA anvendt for perkutan eller transmukosal applikasjon kan være i form av fri alkohol eller av ett eller flere av derivatene, for eksempel valerat, benzoat, acetat, enanthat og fettesterderivater. Levering av DHEA eller analogene derav gjennom huden er en akseptabel, komfortabel og ikke-invasiv måte for administrering av en slik forbindelse. Magetarmirritasjon og degradering av forbindelsen og toksikologiske problemer forårsaket av passering gjennom leveren før den når generell sirkulasjon, unngås også.

En fremgangsmåte for å forebygge eller inhibere veksten av bryst og endometriale kar-cinomceller, er aktivering av androgenreseptoren med en effektiv forbindelse som har en affinitet for reseptorsetet slik at det bindes til androgenreseptoren ved lave konsentrasjoner, men som ikke i betydelig grad aktiverer andre klasser av steroidreseptorer koblet til potensielle bivirkninger.

På grunn av at DHEA er en naturlig kilde for androgener (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: Cl 13-C118,1991) og sekresjon av denne forbindelsen betydelig reduseres i løpet av aldring, vil erstatningen ha minimale uønskede bivirkninger.

Perkutan eller transmukosal levering av DHEA i henhold til oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en ny fremgangsmåte for forebygging og terapi av sykdommer som reagerer overfor aktivering av androgenreseptoren, for eksempel bentap, fedme, brystcancer, endometricancer, ovariecancer, urininkontinens, hypogonadisme, tap av libido, tap av muskelmasse, tap av energi og andre aldringsprosesser. Oppfinnelsen er også nyttig for mange sykdommer hvor aktivering av østrogenreseptoren vil ha fordelaktige virkninger, spesielt osteoporose og vaginal atrofi. Oppfinnelsen representerer også en forbedret le-veringsmetode (for eksempel transdermal) for sykdommer som allerede innenfor fagområdet anses å være kandidater for DHEA behandling.

EKSEMPLER PÅ FARMASØYTISKE SAMMENSETNINGER

I et aspekt innbefatter foreliggende oppfinnelse påføring av DHEA-formuleringen på huden eller annet epitelvev i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å muliggjøre tilstrekkelig penetrering av forbindelsen for systemisk eller topisk virkning, etter behov. Sammensetningen kan bli påført som en gel, en krem, en salve, en lotion eller lignende, eller kan innbefatte anvendelse av et leveringssystem som beskrevet i US-PS 3.742.951, 3.797.494 eller 4.568.343. Innretninger som beskrevet i US-PS 5.064.654, 5.071.644 eller 5.071.657 kan også bli anvendt for å lette steroidabsorpsjonen.

Alle de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde hensiktsmessige konserveirngsmidler som er kjent innenfor fagområdet.

Følgende eksempler beskriver fremstilling av en vanlig krem, en lotion, en gel og en salve. I tillegg til disse bærerne kan fagfolk innenfor dette området velge andre bærere for å dekke spesifikke dermatologiske behov.

EKSEMPEL 14

En vanlig lotion inneholder (WAV) 10% DHEA, 15% propylenglykol og 70% etanol og vann 5%.

EKSEMPEL 15

En typisk gel inneholder (w/w) 10% DHEA, 5% propylengykol, 0.2% karbomer 940 (tilgjengelig som Carbopol 940^ fra B.F. Goodrich), 40% vann. 0.2% trietanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16 (tilgjengelig som Ucon<R> fluid 50 fra Union Carbice), 1% hydroksy-propyl og 41,6% etanol (95% etanol-5% vann).

EKSEMPEL 16

En vanlig salve inneholder (W/W) 10% DHEA, 13% propylenglykol, 74% petrolatum, 2,9% glycerolmonostearat og 0.1% polyparaben.

EKSEMPEL 17

En vanlig krem inneholder (WAV) 10% DHEA, 0.2% propylparaben, 5% lanolinolje, 7.5% sesamolje, 5% cetylalkohol, 2% glycerylmonostearat, 1% tritanolamin, 5% propylenglykol, 0.1% Carbomer 940R og 64.2% vann.

I hvert av de foregående eksemplene 14-17 kan et progestin og/eller et østrogen bli tilsatt. For eksempel så kan 0.005 til 0.02% 17p-østradiol og/eller 0.2 til 2.0% medroksy-progesteronacetat bli tilsatt med tilsvarende reduksjoner i vann eller etanol eller petrolatum. DHEA permeabiliteten kan bli forsterket ved hjelp av forskjellige teknikker for å redusere dosen som blir anvendt. Fremgangsmåter og sammensetninger for å forsterke permeabiliteten til en aktiv forbindelse finnes for eksempel i US-PS 5.051.260, 4.006.218,3.551.554,3.472.931,4.568.343, 3.989.816 og 4.405.616.

Claims (1)

1. Anvendelse av kjønnssteroidforløpeme dehydroepiandrosteron og dehydroepiandrosteron-sulfat for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for perkutan eller transmukosal avlevering til en ytre overflate av huden eller slimhinnen for forebygging eller behandling av reduserte eller ubalanserte konsentrasjoner av kjønnssteroider, hvor indikasjonen er valgt fra gruppen bestående av fedme, kardiovaskulær sykdom, aterosklerose, brystcancer, endometrialcancer, tap av muskelmasse, diabetes, tretthet eller tap av energi, bindevevskader, tap av hukommelse og symptomer på menopause, idet nevnte forløpere er til stede i en konsentrasjon på minst 7 vektprosent relativt til den totale farmasøytiske sammensetningen.