MXPA04009671A - Terapia de reduccion escalonada con estrogenos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion incluye metodos para el tratamiento de sintomas vasomotores por medio de la administracion de compuestos estrogenicos; los metodos que se presentan pueden incluir iniciar una terapia con estrogenos con una dosis alta, y despues disminuir la dosis una vez que la terapia a demostrado su efectividad.

Description

TERAPIA DE REDUCCION ESCALONADA CON ESTROGENOS CAMPO DE LA INVENCION 5 La presente invención se relaciona en general con un método para tratar deficiencias hormonales en mujeres, en particular mujeres menopáusicas y post-menopáusicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION 10 La menopausia típicamente se presenta en las mujeres durante la edad media y generalmente se le describe como una suspensión de la capacidad ovárica. La menopausia generalmente esta asociada con una disminución profunda en los niveles circulantes de estrógenos. En la ' 15 actualidad, existe una gran variedad de trastornos y condiciones que se k atribuye a la reducción de niveles de estrógeno. Estos trastornos y condiciones incluyen bochornos, sequedad y atrofia de la vagina, paratesia, dispareunia, osteoporosis y un incremento en enfermedad cardiovascular. En un esfuerzo para reducir estos trastornos y condiciones, se administran 20 estrógenos a las mujeres en la llamada "terapia de reemplazo de estrógeno". La terapia de reemplazo de estrógeno continúa siendo el tratamiento principal de dichos trastornos y condiciones relacionados con la menopausia. Adicionalmente, también se pueden utilizar estrógenos en mujeres pos- menopáusicas en el tratamiento de osteoporosis y para retrasar el inicio o prevenir enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer. Uno de los riegos asociados con la administración de terapia de reemplazo de estrógenos es que las mujeres con úteros intactos pueden 5 desarrollar hiperplasia del endometrio. El término "hiperplasia del endometrio" se refiere a la estimulación excesiva del revestimiento del útero, que es un precursor para el cáncer del endometrio o uterino. El desarrollo de la hiperplasia del endometrio es un asunto importante con la terapia de reemplazo de estrógenos. Por ejemplo, se ha observado en la patente de los 10 E.U.A. No. RE 36,247 a Plunkett, et al., y la patente de E.U.A. No. 5,043,331 a Hirvonen, que la co-administración de progestina puede mitigar el efecto de los estrógenos. Sin embargo, los efectos secundarios por lo general se siguen presentando con esta co-administración. Así, sería deseable contar con una terapia de reemplazo de estrógenos en la cual se redujeran los efectos ' 15 secundarios potenciales relacionados con dicha terapia. , En la actualidad, el etiquetado productos comercializados de estrógenos actuales y la guía "Labeling Guidance for Non-Contraceptive Estrogen Drug Products" de FDA recomienda la menor dosis y régimen que controlen los síntomas vasomotores. Sin embargo, la administración de la menor dosis para 20 iniciar la terapia de reemplazo de estrógenos generalmente no trata un escala amplia en la severidad de síntomas vasomotores. Por ello, puede ser deseable liberar de los síntomas vasomotores mediante métodos alternativos de terapia de estrógenos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención describe métodos para tratar síntomas vasomotores y la menopausia. La presente invención también describe varios métodos de terapia de estrogenos y terapia de reemplazo hormonal. Los métodos empleados en la presente invención incluye administrar una primera dosis mayor de un compuesto estrogénico en la terapia de estrogenos, seguido por el tratamiento con una dosis secundaria de un compuesto estrogénico después que se ha establecido de manera efectiva una reducción de los síntomas vasomotores.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que ilustra la reducción en porcentaje en la frecuencia media de bochornos moderados a severos en un sujeto que esta siendo tratado con una terapia de estrogenos. La figura 2 es una gráfica que ilustra en reducción en porcentaje en la severidad media de síntomas vasomotores en un sujeto que esta siendo tratado con terapia de estrogenos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se describirá ahora la invención con referencia a las modalidades establecidas en la presente. Estas modalidades pretende ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. En un aspecto, la invención se relaciona con un método para administrar una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto estrogénico y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición también puede contener un compuesto androgénico, en donde el compuesto androgénico es preferiblemente un andrógeno no aromatizante. Adicionalmente, la composición puede contener un agente progestacional. Como se utiliza en la presente, una cantidad "terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto estrogénico que es suficiente para tratar las deficiencias hormonales en un sujeto. La cantidad terapéuticamente efectiva variada con la edad y condición física del paciente, la severidad de tratamiento, la duración de tratamiento, la naturaleza de cual tratamiento concurrente, el portador farmacéuticamente aceptable utilizó y factores similares dentro del conocimiento y experiencia de los expertos en la técnica. Portadores farmacéuticamente aceptables son preferiblemente formas de dosis sólidas como tabletas o cápsulas. También se pueden utilizar preparaciones líquidas para administración oral y se pueden preparar en forma de jarabe o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen un ingrediente activo, azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, y propilen glicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes y sacarina. También se pueden utilizar agentes espesantes como carboximetilcelulosa. Adicionalmente, se pueden utilizar parches transdérmicos y otros portadores aceptables, los cuales se pueden seleccionar de la técnica conocida. Los niveles de estrógeno se relacionan con la salud fisiológica en general de mujeres pos-menopáusica. Ejercen efectos positivos del sistema nervioso central (CNS) en los bochornos y mejoran la transmisión en los nervios que se piensa retrasa varios tipos de demencia. Tienen efectos cardiovasculares positivos al mejorar los niveles de lípidos y promover la vasodilatación y la relajación. También contribuyen a la salud de la vagina, proveen efectos de vasodilatación locales y estimulan la producción mucosa. Compuestos estrogénicos adecuados incluyen estrona, 17 -estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17p-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, A8,9-dehidroestrona, 17a ?8.9-dihidroestradiol, 17ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 60H 17a-dihidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17ß-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos, y las cetonas de estrógeno y sus derivados 17a- y 17-ß hidroxi correspondientes. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como estrógenos conjugados. Aproximadamente 1.0 mg de 17p-estradiol es equivalente a 0.625 mg de estrógenos conjugados. Los conjugados pueden ser varios conjugados evidentes para los expertos en la técnica, incluye, pero sin restricción, sulfato y glucoronida. Los conjugados de estrógeno mayormente preferidos son los sulfatos de estrógeno. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como sales de conjugados de estrogenos. Las sales pueden ser diversas sales evidentes para los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin restricción, sales de sodio, sales de calcio, sales de magnesio, sales de litio y sal de piperazina. Las sales mayormente preferidas son las sales de sodio. Los compuestos estrogénicos se pueden derivar de fuentes naturaleza y sintéticas. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto estrogénico es de alrededor de 0.05 a aproximadamente 3 mg, y preferiblemente alrededor de 0.5 a aproximadamente 2 mg con base en los equivalentes de dosis oral de estradiol. Como se mencionó previamente, los compuestos androgénicos se pueden combinar con los compuestos estrogénicos. Compuestos androgénicos adecuados incluyen compuestos aromatizantes y no aromatizantes. Compuestos no aromatizantes incluyen oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Los compuestos aromatizantes incluyen, pero no se restringen a androsterona, androstenediol, 4-androsteno-3, 17-diona, y (3a, 5a)-androst-16-en-3-ol. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto andrógenico es de alrededor de 0.25 a aproximadamente 10 mg. Para mujeres que sufren de deficiencia de andrógenos los equivalentes de dosis oral de oxandrolona es de alrededor de 0.5 a 4 mg de un compuesto androgénico por día. Adicionalmente, como se declaró previamente, se puede utilizar un agente progrestacional en combinación con el compuesto estrógenico. Ejemplos de agentes progestacionales se establecen en la patente de los Estados Unidos No. Re. 36,247 a Plunkett et al. Ejemplos se incluyen, pero no se restringen a laevo-norgestrel, dl-norgestrel, noretinodrona (noretisterona), acetato de noretindrona, (noretisterona) diacetato de etinodiol, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetisterona, etisterona y acetato de ciproterona. Las formulaciones de estrógeno de la presente invención pueden tener, por ejemplo, la forma de tabletas; tabletas efervescentes; pildoras; polvos, elixires; suspensiones; emulsiones; soluciones; jarabes; cápsulas de gelatina suaves y duras; parches transdérmicos; geles tópicos, cremas y similares; supositorios vaginales; soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles, tabletas sublinguales, tabletas bucales y sistemas adhesivos bucales. En ciertas modalidades, el producto de fármaco está presente en una composición farmacéutica sólida que puede ser adecuada para administración oral. Se puede formar una composición sólida de materia de conformidad con la presente invención y se puede mezclar con y/o diluirse mediante un excipiente. La composición sólida de materiales también se puede envolver dentro de un portador que puede tener la forma, por ejemplo, de una cápsula, bolsa pequeña, tableta, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio para la composición en cuestión. Los expertos en la técnica dilucidarán varios excipientes apropiados que se pueden encontrar en National Formulary, 19: 2404-2406 (2000), incorporándose en la presente en su totalidad la descripción de las páginas 2404 a 2406. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se han restringido a, almidones, goma arábiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, metacrilatos, goma laca, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones de producto de fármaco pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores como metil- y propil hidrobenzoatos; agentes edulcorantes o agentes saborizantes. También se pueden utilizar polioles, reguladores de pH y llenadores inertes. Ejemplos de polioles incluyen, pero no limitan a manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, maltosa, glucosa, lactosa, dextrosa y similares. Reguladores de pH adecuados abarcan, pero no se limitan a, fosfato, citrato, tartrato, succinato y similares. Otros llenadores inertes que se pueden utilizar abarcan aquellos que son conocidos en la técnica y que son útiles para la fabricación de diversas formas de dosis. Si se desea, las formulaciones sólidas pueden incluir otro componentes como agentes volumétricos y/o agentes de granulación y similares. Se pueden formular los productos de fármaco de la invención para proveer una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos en la técnica. Para formar tabletas para administración oral, la composición en cuestión de la presente invención, puede realizarse mediante un procedimiento de comprensión directa. En este procedimiento, los ingredientes de fármaco activos se puede mezclar con un portador pulverizable sólido, como por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina y mezclas de los mismos, así como un agente antifricción, como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ceras de polietilenglicol. La mezcla posteriormente se puede comprimir en tabletas, utilizando una máquina con los punzones y dados apropiados para obtener el tamaño de tableta deseado. El experto en la técnica puede seleccionar los parámetros de operación de la máquina. Alternativamente, se pueden formar tabletas para administración oral mediante un procedimiento de granulación en húmedo. Se pueden mezclar los ingredientes de fármaco activos con excipientes y/o diluyentes. Se pueden moler o tamizar las sustancias sólidas a un tamaño de partícula deseadas. Se puede añadir un agente aglutinante al fármaco. El agente aglutinante se puede suspender y homogeneizar en un solvente apropiado. También se pueden mezclar el ingrediente activo y agentes auxiliares con la solución de agente aglutinante. La mezcla seca resultante se humedeció con la solución uniformemente. Este humedecimiento ocasiona típicamente que las partículas se junten ligeramente, y la masa resultante se comprime a través de un tamiz de acero inoxidable que tenga un tamaño deseado. Posteriormente se seca la mezcla en unidades de secado controlas durante el tiempo necesario para lograr un tamaño y consistencia de partículas deseados. Se tamizan los gránulos de la mezcla seca para remover cualquier polvo. A esta mezcla se añaden agentes de desintegración, antifricción y/o antiadhesivos. Finalmente, la mezcla se comprime en tabletas utilizando una máquina con los punzones girados apropiados para obtener el tamaño de tableta deseado, el experto en la técnica puede seleccionar los parámetros de la operación de la máquina. Si se desean tabletas recubiertas, el núcleo preparado anteriormente se puede recubrir con una solución concentrada de azúcar o polímeros celulósicos, que pueden contener goma arábiga, gelatina, talco, dióxidos de titanio o una laca disuelta en un solvente orgánico volátil o una mezcla de solventes. A este recubrimiento se pueden añadir varios colorantes para distinguir entre tabletas con diferentes compuestos activos o con diferentes cantidades del compuesto activo que está presente. En una modalidad en particular, el ingrediente activo puede estar presente en un núcleo rodeado por una o más capas que incluyan capas de recubrimiento entérica.

Se pueden preparar algunas cápsulas de gelatina en las cuales las cápsulas contienen una mezcla del ingrediente activo y aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del ingrediente activo en combinación con un portador sólido en polvo, como por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa y/o gelatina. En una modalidad preferida, la formulación tiene la forma de tabletas administradas oralmente que contienen la composición en cuestión de la presente invención como se establece en la presente junto con los siguientes ingredientes inactivos: fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, cera de carnauba, celulosa, monooletato de glicerilo, lactosa, estearato de magnesio, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilenglicol, ácido esteárico, sacarosa y dióxido de titanio. Dichos ingredientes pueden estar presente en cantidades similares a las presentes en Premarin® (tabletas de estrógenos conjugadas, USP) comercialmente disponibles y fabricadas por Wyeth Ayerst Laboratories de Filadelfia, Pennsylvania. Las tabletas que emplean los ingredientes activos de la invención pueden contener excipientes similares a los contenidos en las tabletas de 0.3 mg, 0.625 mg, y 1.25 mg de Premarin® (tabletas de estrógenos conjugados, USP). Se pueden preparar preparaciones líquidas para administración oral en forma de jarabes de suspenciones, por ejemplo soluciones que contienen unos ingredientes activos, azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saboriazntes y sacarinas. También se pueden utilizar agentes espesantes como carboximetilcelulosa. En el caso que las formulaciones anteriores se vayan a utilizar para administración parenteral, dicha formulación puede comprender 5 soluciones para inyección acuosa estériles, soluciones para inyección no acuosas o ambas que comprenden la composición en cuestión de la presente f invención. Cuando se preparen soluciones para inyección acuosas, la composición en cuestión se puede presentar como una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua. Las preparaciones parenterales pueden contener 10 antioxidantes, reguladores de pH, bacterioestatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Se pueden presentar las formulaciones en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo ampollas selladas y frascos. -15 Se pueden preparar soluciones para inyección y suspensiones extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito previamente. En una modalidad preferida, el producto de fármaco de la presente invención tiene la forma de una solución inyectable que contiene una 20 cantidad predeterminada (por ejemplo, 25 mg) de la composición en cuestión en una torta liofilizada estéril que también contiene lactosa, citrato de sodio y simeticona. Se puede ajustar el pH de una solución que contiene los ingredientes anteriores utilizando un regulador de pH adecuado (por ejemplo hidróxido de sodio o ácido clorhídrico). Se puede llevar a cabo la reconstitución de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo utilizando un diluyente estéril (5 mL) que contenga 2 por ciento en volumen de alcohol bencílico en agua estéril. Una solución inyectable preferida es similar a Premarin® Intravenous, hecha y comercialmente disponible con Wyeth-Ayerst Laboratories. La composición en cuestión también puede formularse de modo tal que puede ser adecuada para administración tópica (por ejemplo crema vaginal. Estas formulaciones pueden contener diversos excipientes conocidos por los expertos de la técnica. Excipientes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a cera de ésteres cetílicos, alcohol cetilico, cera blanca, monoestearato de glicerilo, propilenglicol, monoestearato, metilestearato, alcohol bencílico, lauril sulfato de sodio, glicerina, aceite mineral, agua, carbómero, alcohol etílico, adhesivos de acrilato, adhesivos de poliisobutileno y adhesivos de silicona. El producto de fármaco puede tener la forma de una crema vaginal que contenga la composición en cuestión como se establece en la presente en una base que no se licúe. La base que no se licúe puede contener diversos ingredientes inactivos como, por ejemplo cera de ésteres etílicos, alcohol cetilico, cera blanca, monoestearato de glicerilo, propilenglicol, monoestearato, metilestearato, alcohol bencílico, lauril sulfato de sodio, glicerina y aceite mineral. Se puede formular dicha composición similar a la crema vaginal Premarin® hecha y comercialmente disponible con Wyeth Ayerst Laboratories. Se pueden preparar unidades de dosis para administración vaginal o rectal en forma de supositorios que puedan contener la composición en cuestión en una mezcla con polietilenglicol con base de grasa neutra, o se pueden preparar en forma de cápsulas de gelatina rectales que contengan la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal o aceite de parafina. En una modalidad preferida de la presente invención, se puede administrar un compuesto estrógenico que comprende 0.05 a 3 mg de estrógenos, preferiblemente estrógenos conjugados, a un sujeto. El compuesto estrógenico puede utilizarse para tratar síntomas vasomotores incluyendo, pero sin restricción, bochornos, también conocidos como accesos repentinos de calor, accesos repentinos de frío/flujo repentinos, sudoración nocturna y diurna, vagina seca, cabello y piel secos, insomnia, problemas de la vejiga y cambios de humor. También se puede utilizar el compuesto estrógenico para tratar la menopausia o puede utilizarse en conjunción con o como una terapia de remplazo de estrógenos o terapia de reemplazo hormonal. Los métodos utilizados en la presente invención pueden incluir reducir la cantidad de un estrógeno que se da a un sujeto al iniciar la administración de una dosis elevada de un compuesto estrógenico a un sujeto y posteriormente disminuir gradualmente la dosis una vez que se ha establecido de manera efectiva la terapia. Un experto en la técnica podrá utilizar una serie de permutaciones en las cuales se puede disminuir la dosis del compuesto estrógenico. Como se declaró anteriormente, los métodos en la terapia de estrógeno de la presente invención pueden incluir iniciar la terapia de estrógenos con una dosis elevada y posteriormente disminuir la dosis una vez que la terapia ha demostrado ser efectiva. Preferiblemente, el compuesto estrógenico administrado en una cantidad terapéutica a un sujeto a una primera dosis es suficiente para aminorar los síntomas vasomotores. La primera dosis se puede administrar diariamente, continuamente e ininterrumpidamente durante un período efectivo hasta que se haya establecido de manera efectiva dicha terapia, preferiblemente dos a doce semanas, más preferiblemente 4 a 8 semanas. La cantidad terapéutica del compuesto estrógenico para la primera dosis típicamente es de 0.05 a 3 mg de estrógenos, más preferiblemente 0.6 a 1.25 mg de estrógenos. Una vez que se ha completado el ciclo para la cantidad terapéutica de un compuesto estrógenico de una primera dosis, se administra una segunda dosis de una cantidad terapéutica de un compuesto estrógenico a un sujeto. Esta segunda dosis comprende una dosis menor de la cantidad terapéutica de los compuestos estrogénicos a la primera dosis. Preferiblemente, la cantidad terapéutica del compuesto estrógenico en la segunda dosis es de 0.05 a 2.5 mg y más preferiblemente 0.25 a 0.5 mg por dosis. La segunda dosis se administra continuamente e ininterrumpidamente hasta que se llega un momento en el que se han aliviado todos los síntomas vasomotores y otros síntomas relacionados con la menopausia y que no regresan. Adicionalmente, una vez que se ha establecido de manera efectiva la terapia puede ser posible continuar con la terapia de reducción escalonada como describe anteriormente al disminuir la cantidad de compuesto estrogénico en una tercera o cuarta dosis. Un experto podrá escoger regímenes adicionales con base en esta información. Se explica la presente invención a mayor detalle con los ejemplos que siguen. Estos ejemplos pretenden ser ilustrativos de la invención y no deben ser tomados como restrictivos de la misma.

EJEMPLOS En un estudio llevado a cabo por los solicitantes, se asignó a 281 mujeres pos-menopáusicas elegidas aleatoriamente para que recibieran 0.3 mg, 0.625 mg, 1.25 mg de estrógenos conjugados o un placebo. Las mujeres pos-menopáusicas en el estudio debían tener por lo menos cincuenta bochornos moderados a severos por semana o siete por día durante el período de evaluación con línea de base de dos semanas. Todos los sujetos a los que se administraron estrógenos conjugados mostraron una reducción en la cantidad de bochornos que fue mayor a la de los sujetos que se les administró un placebo. Adicionalmente, los sujetos que recibieron administración de una dosis de estrógeno conjugado mostraron una reducción en la severidad de los síntomas vasomotores. Así, a pesar de la respuesta del placebo como se muestra en la muestra en la figura 1 , los sujetos que resolvieron y afuera 0.625 mg o 1.25 mg de estrógenos conjugados mostraron señas de bochorno estadística y significativamente menores moderados a severos en las semanas 4, 8 y 12 en comparación con las mujeres que recibieron el placebo. Los datos de la figura 1 demuestran un efecto máximo en la reducción de bochornos moderados a severos dentro un plazo de 8 semanas. Para la dosis de estrógeno conjugado de 0.3 mg, se observaron resultados clínicamente significativos en la semana 4. Se observó una meseta para la eficacia de la dosis de 0.3 mg después de 12 semanas. Estadísticamente se observó una mejora significativa con la dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados al reducir la frecuencia de bochornos moderados a severos en las semanas 8 y 12. La figura 2 ilustra la reducción en porcentaje en la severidad media de síntomas vasomotores en función del tiempo para el placebo, y la dosis de 0.3, 0.625 y 1.25 de los estrógenos conjugados. La gráfica muestra que para el grupo de éster conjugado de 1 .25 mg se demostró un efecto máximo en la reducción de la severidad de los síntomas vasomotores dentro de las ocho semanas. Para la dosis de 0.625 mg los efectos en el período de 12 semanas fueron significativamente similares a la reducción en porcentaje como la dosis de estrógeno conjugado de 1.25 mg tanto la dosis de 0.625 y 1.25 mg mostraron mejoras significativas en comparación con los placebos que se dieron en las semanas cuatro, ocho y doce. Para la dosis de 0.3 mg de estrógenos conjugados, en la semana 4, se observó un resultado clínicamente significativo para la mejora en los síntomas vasomotores y se presentó una reducción global en la severidad de los síntomas vasomotores durante todo el período de tratamiento de doce semanas. Así, la dosis de 0.6 y 1.25 mg demuestran una terapia de reemplazo de estrógenos que es más efectiva que la menor dosis. En la especificación se han descrito modalidades típicas de la invención y, aunque se han empleado términos específicos, se utilizan en un sentido descriptivo y genérico únicamente y no con el propósito de restringir el alcance de la invención que se establece en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES .- El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para tratar síntomas vasomotores en un sujeto; en donde dicho medicamento es administrable con una segunda dosis dicho medicamento que comprende una dosis menor en un período posterior. 2. - El uso como se reclama en con la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto estrogénico es el estrógeno conjugado. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la primera dosis de dicho medicamento comprende 0.5 a 3 mg de un compuesto estrogénico. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la primera dosis de dicho medicamento comprende 0.6 a 1 .25 mg de un compuesto estrogénico. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste de estrona, 17cc-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroquilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17a A8,9-dehidroestradiol, 17ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17p-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es también administrable con una progestina en una dosis diaria. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde 5 dicho medicamento también es administrable con un compuesto andrógeno en una dosis diaria. ' 8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto androgénico se selecciona del grupo que consiste de oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol, ésteres y sales 10 farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 9.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la segunda dosis de dicho medicamento es administrable después que se ha establecido de manera efectiva la terapia de los síntomas vasomotores. 15 10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la segunda dosis de dosis de dicho medicamento es administrable entre dos semanas y doce semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 1 1. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la 0 segunda dosis de dicho medicamento es administrable entre cuatro semanas y ocho semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dichos síntomas vasomotores se seleccionan del grupo de bochornos, accesos repentinos de frío, sudoración nocturna, sudoración diurna, vagina seca, cabello y piel secos, insomnios, problemas de vejiga y cambios de humor. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la 5 primera dosis de dicho medicamento es administrable continua e ininterrumpidamente a dicho sujeto durante un periodo predeterminado y " posteriormente la segunda dosis de dicho medicamento es administrable continua e ininterrumpidamente a dicho sujeto. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde 10 dicho medicamento es administrable con una tercera dosis de dicho medicamento que comprende una dosis menor que la segunda doosis de dicho medicamento en un período posterior. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho sujeto es humano. «15 16.- El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para tratar menopausia en un sujeto; en donde dicho medicamento es administrable con una segunda dosis de dicho medicamento que comprende una dosis menor en un período posterior. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde 20 dicho compuesto estrogénico es un estrógeno conjugado. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la primera dosis de dicho medicamento provee 0.5 a 3 mg de un compuesto estrogénico. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la primera dosis de dicho medicamento provee 0.6 a 1 .25 mg de un compuesto estrogénico. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste de estrona, 17cc-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17 -dihidroequilenina, 17 -dihidroquilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17a A8,9-dehidroestradiol, 17ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-d¡hidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 173-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho medicamento es administrable con una progestina en una dosis diaria. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho medicamento además es administrable con un compuesto andrógeno en una dosis diaria. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto androgénico se selecciona del grupo que consiste de oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la segunda dosis de dicho medicamento es administrable después que se ha establecido de manera efectiva la terapia de los síntomas vasomotores. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la segunda dosis de dicho medicamento es administrabie entre 2 semanas y 12 semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la 5 segunda dosis de dicho medicamento es administrabie entre 4 semanas y 8 semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la primera dosis de dicho medicamento es administrabie continua e ininterrumpida a dicho sujeto durante un período predeterminado y 10 posteriormente la segunda dosis de dicho medicamento es administrabie de manera continua e ininterrumpidamente a dicho sujeto. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde dicho sujeto es humano. 29. - El uso de un compuesto estrógenico para la fabricación de ?15 un medicamento para tratar deficiencias hormonales en un sujeto; en donde dicho medicamento es administrabie con una segunda dosis de dicho medicamento que comprende una dosis menor en un período posterior. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho compuesto estrógenico es un estrógeno conjugado. 20 31.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la primera dosis de dicho medicamento provee 0.5 a 3 mg de un compuesto estrógenico. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la primera dosis de dicho medicamento provee 0.6 a 1 .25 mg de un compuesto estrogénico. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste de estrona, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17p-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, A8,9-dehidroestrona, 1 7ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17 -dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho medicamento es también administrable con una progestina en una dosis diaria. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho medicamento es también administrable con un compuesto de andrógeno en una dosis diaria. 36. - El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde el compuesto androgénico se selecciona del grupo que consiste de oxandrolona, oximetolona, estanozol, estanozolona, danazol, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la segunda dosis de dicho medicamento es administrable entre 2 y 12 semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 29, 5 caracterizado además porque dicha segunda dosis de un compuesto estrogénico se administra ante 4 semanas y 8 semanas después de la primera dosis de dicho medicamento. 39. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la primera dosis de dicho medicamento es administrable continua e 10 ininterrumpidamente a dicho sujeto durante un período predeterminado y posteriormente la segunda dosis de dicho medicamento es administrable continuamente e ininterrumpidamente a dicho sujeto. 40 - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho sujeto es humano. ?15 41.- El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para tratar síntomas vasomotores en un sujeto, en donde una primera dosis de dicho medicamento es administrable continua e ininterrumpidamente durante un primer período predeterminado y posteriormente una segunda dosis de dicho medicamento es administrable 20 continua e ininterrumpidamente durante un segundo período predeterminado. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho compuesto estrogénico es un estrógeno conjugado. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde la primera dosis de dicho medicamento provee 0.5 a 3 mg de un compuesto estrógenico. 44. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde la 5 primera dosis de dicho medicamento provee 0.6 a 1 .25 mg de un compuesto estrogénico. 45. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho compuesto estrógenico se selecciona del grupo que consiste de estrona, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß- 10 dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, ?8,9- dehidroestrona, 17a A8,9-dehidroestradiol, 17ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17 -dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 46. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde '15 dicho medicamento también es administrable con una progestina en una dosis diaria. 47. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho medicamento también es administrable con un compuesto andrógeno en una dosis diaria. 20 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el compuesto androgénico se selecciona del grupo que consiste de oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde la segunda dosis de dicho medicamento es administrable después que se ha establecido de manera efectiva la terapia de los síntomas vasomotores. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho primer periodo predeterminado para dicha primera dosis de dicho medicamento es de por lo menos doce semanas antes de la administración de la segunda dosis de dicho medicamento. 51.- El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho primer periodo predeterminado para dicha primera dosis de dicho medicamento es de entre cuatro a ocho semanas antes de la administración de la segunda dosis de dicho medicamento. 52. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho síntomas vasomotores se seleccionan del grupo que consiste de bochornos, accesos repentinos de frío, sudoración nocturna, sudoración diurna, vagina seca, cabello y piel secos, insomnio problemas de vejiga y cambio de humor. 53. - El uso como se reclama en la reivindicación 41 , en donde dicho sujeto es humano. 54. - El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente afligido con síntomas vasomotores, en donde dicho medicamento es administrable durante por lo menos dos ciclos de un calendario de dosificación cíclico, en donde el primer ciclo comprende un periodo de dosificación de 4 a 12 semanas, en el cual el medicamento es administrable diariamente en una dosis de 0.625 a 1.5 mg/día, seguido por un segundo ciclo que comprende un periodo de 5 dosificación que puede durar durante un periodo indeterminado en el cual el medicamento es administrable diariamente en una dosis de 0.05 a 0.625 ' mg/día. 55. - El uso de un compuesto estrogénico para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente afligido con síntomas vasomotores, 10 en donde dicho medicamento es administrable durante por lo menos dos ciclos de un calendario de dosificación cíclico, en donde el primer ciclo comprende un periodo de dosificación hasta que dicha dosificación ha demostrado establecerse de manera efectiva, en el cual el medicamento es administrable diariamente en una dosis de 0.625 a 1 .5 mg/día, seguido por un ¿15 segundo ciclo que comprende un periodo de dosificación que puede durar durante un periodo indeterminado en el cual el medicamento es administrable diariamente en una dosis de 0.05 a 0.625 mg/día. 56. - Los usos como se reclaman en las reivindicaciones 1 , 16, 29, 41 , 54 y 55 , en donde dicho compuesto estrogénico comprende una 20 mezcla de compuestos estrogénicos, en donde dicha mezcla comprende sales de estrona, equilina, A8,9-dehidroestrona, 17a-estradiol, 17a-d¡hidroequilina, 17pdihidroequilina, 17p-estradiol, equilenina, 17a-dihidroequilenina y 17ß- dihidroequilenina. 57 - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de síntomas vasomotores, menopausia o deficiencias hormonales, caracterizada porque comprende de 0.5 a 3 mg de un compuesto estrogénico seleccionado del grupo que consiste de estrona, 17a-estradiol, 17 -estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17 -dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17a A8,9-dehidroestradiol, 17ß A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinil estradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17p-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 58.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de síntomas vasomotores, menopausia o deficiencias hormonales, caracterizada porque comprende de 0.5 a 3 mg de un compuesto estrogénico, en donde dicho compuesto estrogénico comprende una mezcla de compuestos estrogénicos, y en donde dicha mezcla comprende sales de estrona, equilina, A8,9-dehidroestrona, 17a-estradiol, 17a-dihidroequilina, 17p-dihidroequilina, 17 -estradiol, equilenina, 17a-dihidroequilenina, y 17 -dihidroequilenina.