SK286051B6 - Použitie prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov - Google Patents

Použitie prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov Download PDF

Info

Publication number
SK286051B6
SK286051B6 SK779-95A SK77995A SK286051B6 SK 286051 B6 SK286051 B6 SK 286051B6 SK 77995 A SK77995 A SK 77995A SK 286051 B6 SK286051 B6 SK 286051B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dhea
skin
dehydroepiandrosterone
preparation
patient
Prior art date
Application number
SK779-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK77995A3 (en
Inventor
Fernand Labrie
Original Assignee
Endorecherche Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/180,361 external-priority patent/US5776923A/en
Application filed by Endorecherche Inc. filed Critical Endorecherche Inc.
Publication of SK77995A3 publication Critical patent/SK77995A3/sk
Publication of SK286051B6 publication Critical patent/SK286051B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie dehydroepiandrosterónu (DHEA), dehydroepiandrosterón-sulfátu a zlúčenín, ktoré sa na ne premieňajú in vivo, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie vaginálnej atrofie, hypogonadizmu, kožnej atrofie, neschopnosti udržať moč, rakoviny vaječníkov a rakoviny maternice, pričom v prípade prevencie rakoviny vaječníkov alebo rakoviny maternicemôže liečivo poskytovať sérové hladiny DHEA u pacienta aj v rozsahu 7 až 13 mikrogramov na liter.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácii pohlavných steroidov.
Doterajší stav techniky
Primáty sú unikátne tým, že majú nadobličky, vylučujúce veľké množstvá prekurzorového steroidu dehydroepiandrosterónu (DHEA), a najmä dehydroepiandrosterónsulfátu (DHEA-S), ktoré sú konvertované v periférnych tkanivách na androstendion (D4-dion) alebo androstendiol (D5-diol), a potom na účinné androgény a estrogény (Adams, Mol. Celí. Endocrinol. 41: 1-17, 1985, Labrie at al., Important Advances in oncology vyd.: de Vitá S., Hellman S a Rosenberg S.A., J.B. Lippincott, Philadelphia PA, str. 193-200, 1985). DHEAS, hlavný steroid prítomný v krvi tak mužov, ako žien, je v periférnych tkanivách konvertovaný na DHEA a D5-diol, a takto je v krvi udržiavaný tesný vzťah koncentrácií týchto troch steroidov (Adams, Mol. Celí. Endocrinol. 41:1-17,1985). V závislosti od relatívnych aktivít 17b-hydroxysteroid dehydrogenázy (17b-HSD), aromatázy a 5a-reduktázy budú DHEA alebo jeho deriváty prednostne konvertované na androgény alebo na estrogény.
Nízke sérové hodnoty DHEA a DHEA-S, ktoré sú normálnym nálezom pri narodení, pretrvávajú do veku šiestich rokov. Zvyčajne sa sérové hladiny týchto dvoch steroidov zvýšia v priebehu siedmeho roku a zvyšovanie pokračuje do veku 16 rokov tak u chlapcov, ako u dievčat (Orentreich a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 59:551-555, 1984). Ďalšie zvýšenie je potom pozorované u mužov, ktorí dosahujú typicky najvyššie hladiny medzí 20 a 24 rokom veku. U žien zvyčajne nebýva po 16 roku veku ďalšie zvýšenie. DHEA a DHEA-S klesajú so starnutím tak u mužov, ako u žien (Vermeulen a Verdorek, J.Steroid. Biochem. 7: 1-10,1976, Vermeulen a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191,1982). Skutočne: vo veku 70 rokov sú sérové hladiny DHEA-S približne 20 % ich vrcholových hodnôt, zatiaľ čo vo veku 85 až 90 rokov klesajú až o 95 % (Migeon a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 17:1051-1062,1957). Tento 70 až 95 %-ný pokles v tvorbe DHEA-S nadobličkami v priebehu starnutia má za následok dramatický pokles v tvorbe androgénov a estrogénov v periférnych cieľových tkanivách, a tak i značný pokles biochemických a bunkových funkcií, ktoré sú indukované pohlavnými steroidmi.
Navyše k poklesu tvorby DHEA-S bol u mužov pozorovaný postupný pokles koncentrácie testosterónu v semenovodoch (Giusti a kol., Exp. Gerontol. 10: 444-448,1976, Zumoff a kol., J. Clin. Endor. Metab. 55: 534-538,1982) vo veku po 60-70 roku. Tieto údaje sú však predmetom kontroverzie (Nietschlag a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676-681,1982). U postmenopauzálnych žien sú hladiny sérového testosterónu nižšie ako v priebehu reprodukčného života (Forest M.G., Fyziologické zmeny obehových androgénov, v Androgens in Childhood vyd.: Forest M.G., Karger Basel, str. 104-129, 1989).
Koža je dôležitým miestom tvorby pohlavných steroidov a jej funkcii, je známe, že je pohlavnými steroidmi regulovaná. Pohlavné steroidy môžu pôsobiť priamo v koži alebo môžu stimulovať sekréciu rastového hormónu a prolaktínu predným lalokom hypofýzy. O atrofii kože je skutočne známe, že nastáva pri nedostatku rastového hormónu, pravdepodobne prostredníctvom sekundárneho poklesu v sekrécii inzulínu, podobného rastovému faktoru (IGF-1). O hladinách sérového rastového hormónu (GH) a inzulínu podobného rastovému faktora (IGF-1) sa vie, že sa znižujú v priebehu starnutia tak u mužov, ako u žien.
Koncentrácia plazmatického DHEA-S bola navrhnutá ako hodnota pre predikciu osteoporóuy (Nordin a kol., J.Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985, Deutch a kol., Int. J. Gynecol. Obstetr. 25: 217-220, 1987). Sérový DHEA-S bol skutočne významne nižší u osteoporotických jedinov ako u normálnych (Nordin a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985). Nízky tkanivový 4-dión tiež pravdepodobne sprevádza nízke hladiny DHEA-S. Pretože 4-dión je prekurzorom estrónu, ktorý je hlavným zdrojom estradiolu u postmenopauzálnych žien (Marshall a kol., Clin. Endocrin. 9: 407,1978), takéto sekundárne nízke hladiny estrogénov sú pravdepodobne spojené s osteoporózou (Nordin a kol., Lancet 2: 277, 1981).
Ako iný mechanizmus, by mohli nízke sérové hladiny DHEA-S, majúce za následok nízku tvorbu androgénov v periférnych tkanivách, mať za následok aj nízku tvorbu kosti, čo je jedna z charakteristík postmenopauzálnej osteoporózy (Meunier a kol., v Hispatological heterogenity of apparently idiopathic osteoporosis and treatment vyd. DeLuca H. F., Frost H. M., Jee W. S. S., Johnston Jr. C. C., Parfitt A. M., University Park Press, Baltimore, str. 293, Deutch a kol., Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-220, 1987), skutočne našli významnú koreláciu medzi sérovými hladinami DHEA-S a androsterónu a osteoporózou u neskoro postmenopauzálnych žien, zatiaľ čo nebola nájdená žiadna korelácia medzi sérovými estragónmi a hustotou kosti, čo hovorilo pre značný význam androgénov v postmenopauzálnej strate kosti.
Štúdie na zvieratách ukázali, že nedostatok androgénov vedie k osteopénii, pričom podávanie testosterónu zvyšuje celkovú kvantitu kosti (Silverberg a Silverberg, 1971, pozri Finkelstein a kol., Ann. Int. Med. 106:
354-361,1987). Orchiektómia pri potkanoch môže spôsobiť osteoporózu, detekovateľnú v priebehu 2 mesiacov (Winks a Felts, Calcif. Tissue Res. 32: 77-82,1980, Verhas a kol., Calcif. Tissue Res.39: 74-77,1986).
Ako už bolo povedané, pri osteoporóze boli nájdené znížené hladiny nadobličkových androgénov (Nordin a kol., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651,1985). Navyše, pre zvýšené androgény u postmenopauzálnych žien bolo dokázané, že chránia proti urýchlenej strate kosti (Deutch a kol., Int. T. Gynecol. Obstet.25: 217220,1987, Aloia a kol., Árch. Int. Med. 143: 1700-1704, 1983). V súlade s touto úlohou androgénov sú hladiny androgénových metabolitov v moči pri postmenopauzálnej symptomatickej menopauze nižšie, ako v zodpovedajúcich kontrolných súboroch, a v plazme osteoporotických pacientov sa nachádza významný pokles konjugovaného dehydroepiandrosterónu (DHEA) (Hollo a Feher, Acta Med. Hung. 20: 133, 1964, Urist a Vincent, J. Clin. Orthop. 18: 199, 1961, Hollo a kol., Acta Med. Hung. 27:155, 1970). Bolo navrhnuté, že postmenopauzálna osteoporóza vzniká tak z hypoestrogenizmu, ako z hypoandrogenizmu (Hollo a kol., Lancet, 1357, 1976). Pretože starnutie (a osteoporóza) sú sprevádzané poklesom v takmer nekonečnom počte parametrov a každé tkanivo odpovedá inak (vrátane žiadnej odpovede) v závislosti od prítomných steroidogenických enzýmov, koreláciu medzi zmenami DHEA hladín a stratou kosti nebolo možné zistiť pred súčasnými prihlasovanými vynálezmi o spracovaní DHEA kostnými bunkami, ako je to opísané.
Ako mechanizmus predpokladanej úlohy tak estrogénov, ako androgénov v osteoporóze, by mohla prítomnosť estrogénových (Komm a kol., Science 241: 81-84, 1988, Eriksen a kol., Science 241: 84-86,1988) ako aj androgénových (Colvard a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 854-857, 1989) receptorov na osteoblastoch vysvetľovať zvýšenú rezorbciu kosti, pozorovanú po deplécii estrogénov a androgénov.
Zatiaľ čo u žien dochádza k rýchlej strate kosti, počínajúc menopauzou, stratu kosti u muža možno pozorovať vo veku asi 65 rokov (Riggs a kol., J. Clin. Invest. 67: 328-335, 1987). Významnejšia strata kosti sa pozoruje u mužov vo veku asi 80 rokov, so sprievodným výskytom zlomenín koxy, chrbtice a zápästia. Niekoľko štúdií ukazuje, že osteoporóza u mužov je klinickým prejavom nedostatku androgénov (Baran a kol., Calcif. Tissue Res.26:103-106, 1978, Odeli a Sverdloff, West J. Med. 124: 446-475, 1976, Smith a Walker, Calcif. Tissue Res. 22 (Suppl.): 225-228,1976).
Terapia postmenopauzálnych žien nandrolónom zvýšila minerálny obsah kortexu kosti (Clin. Orthop. 225: 273-277). U 50 % pacientiek boli však zaznamenané vedľajšie androgénne účinky. Tieto dáta sú predmetom záujmu, pretože zatiaľ čo väčšina terapií je obmedzená na zastavenie úbytku kostí, pri použití anabolického steroidu nandrolónu sa hmotnosť kosti zvýšila. Podobná stimulácia tvorby kosti androgénmi bola preponovaná u hypogonadického muža (Baran a kol., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106,1978).
Pokles sérových hladín DHEA-S a DHEA s vekom viedol k neodkrytej možnosti, že nízke sérové hladiny DHEA-S a DHEA by mohli byť spojené s rakovinou prsníka a s kardiovaskulárnymi ochoreniami. Rad štúdií skutočne ukazuje, že subnormálne hladiny DHEA sú spojené s vysokým rizikom rakoviny prsníka (Bulbrook a kol., Lancet 2: 395-398, 1971, Rose a kol., Eur. J. Cancer 13: 43-47,1977, Thijssen a kol., J. Steroid Biochem. 6: 729-734,1975, Wang a kol., Eur. J. Cancer 10: 477-482,1974, Gomes a kol., C.R. Acad. Sci. Paris 306:261-264,1978, Brownsez a kol., Eur. J. Cancer 8: 131-137,1972). U žien s rakovinou prsníka bolo zistené, že majú nízke urináme hladiny androsterónu a etiocholanolónu, dvoch metabolitov DHEA (Bulbrook a kol., Lancet 2: 1238-1240,1962, Cameron a kol., Br. Med. J.4: 768-771,1970). Bulbrook a kol. (Lancet 2: 1238-1240,1962) potom ohlásili, že ženy s primárnym operabilným karcinómom prsníka majú urináme hladiny 1 l-deoxy-17-ketosteroidov (odvodených najmä od DHEA a DHEA-S) nižšie ako normál, čo napovedá, že nízka sekrécia DHEA-S a DHEA by mohla predchádzať vzniku rakoviny prsníka.
Hlavné prístupy k liečbe už vyvinutej rakovine prsníka sa viažu k inhibícii účinku alebo tvorby estrogénov. Úloha estrogénov v podpore rastu k estrogénom citlivej rakoviny prsníka bola uznaná (Lippman , Semin. Oncol. 10 (Suppl. 4): 11-19, 1983, Sledge a McGuire, Cancer Res. 38: 61-75, 1984, Witliff, Cancer 53: 630-643,1984, Poulin a Labrie, Cancer Res. 46: 4933-4937, 1986).
DHEA (450 mg/kg, 3-krát týždenne) výrazne oddiali objavenie sa tumoru mliečnej žľazy pri C3H myšiach, ktoré sú geneticky šľachtené na vývoj rakoviny mliečnej žľazy (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979). Navyše bolo u mužov, ktorí mali nízke hladiny sérového DHEA, zistené, že majú zvýšené riziko vzniku rakoviny močového mechúra (Gordon a kol., Cancer Res. 51: 1366-1369,1991).
Americká patentová prihláška podaná 4. novembra 1991 sa týka metódy liečby rakoviny prsníka a endometrie u vnímavých teplokrvných živočíchov, ktorá môže zahŕňať inhibíciu ovariálnej hormonálnej sekrécie chirurgickými prostriedkami (ovarektómiou) alebo chemickými prostriedkami (použitie agonistov LHRH, napr. (D-Trp6, des-Gly-NIL10) LHRH etylamidu alebo antogonistu) ako časti kombinovanej liečby. Antiestrogény, androgény, progestíny, inhibítory tvorby pohlavných steroidov (najmä 17B-hydroxysteroiddehydrogenázou alebo aromatázou katalyzovanej tvorby pohlavných hormónov), inhibítory sekrécie prolaktínu, sekrécia rastového hormónu a sekrécia ACTH sú rozoberané. Korešpondujúca prihláška bola zverejnená pod medzinárodným publikačným číslom WO 90/10462.
Americké patentové prihlášky podané 28. júna 1991, resp. 24. júna 1992, sa týkajú metódy, používajúcej nízke dávky androgénnych zlúčenín na prevenciu a liečbu rakoviny prsníka, rakoviny endometria, osteoporózy a endometriózy. Korešpondujúca prihláška roku 1992 bola zverejnený ako WO 93/00070.
Novšie in vitro štúdie opisujú relatívne antiproliferačné účinky androgénu na rast k estrogénom citlivej línie buniek humánnej rakoviny prsníka ZR-75-1 (Poulin a kol., „Androgens inhibit basal and estrogeninduced celí proliferation in the ZR-75-1 human breast cancer celí line“, Breast Cancer Res. Treatm.12: 213-225,1989). Ako bolo zmienené, Poulin a kol. (Breast Cancer Res. Treat. 12:213-225,1989) zistili, že rast bunkovej línie humánneho karcinómu prsníka ZR-75-1 je inhibovaný androgénmi, pričom inhibičný účinok androgénov je aditívny k účinku estrogénov. Inhibičný účinok androgénov na rast buniek humánneho karcinómu prsníka UR-75-1 bol pozorovaný tiež in vivo v „nahých“ myšiach (Dauvois a Labrie, Cancer Res. 51: 3131-3135,1991).
O DHEA sa predpokladalo, že má prospešné účinky pri obezite, diabete, artérioskleróze, chemicky indukovanej rakovine prsníka, kože a hrubého čreva (prevencia), autoimúnnych ochoreniach, únave, strate svalovej hmoty, ochoreniach väziva, starnutí a dlhovekosti (Orentreich a kol., J. Clin.Endocrin. Metab. 59: 551-555, 1984, Regelson , Ann. N. Y. Acad. Sci. 521: 260-273, 1988, Gordon a kol., Adv. Enzýme Regúl. 26: 355-383,1987, Schwartz, Adv. Cancer.Res. 51:391-423,1988, Barrett-Connor a kol., New Engl. J. Med. 315: 1519-1524,1986).
Pri starých Sprague-Dewley potkanoch Schwartz (v Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982) pozoroval, že telesná hmotnosť bola DHEA znížená zo 600 na 550 g bez ovplyvnenia príjmu potravy. Schwartz (Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979) pozoroval, že CH3 myši, ktorým bol podávaný DHEA (450 mg/kg, 3-krát týždenne), mali významne nižšiu hmotnosť a dožili sa vyššieho veku ako kontrolné zvieratá, mali menej telesného tuku a boli aktívnejšie. Zníženie telesnej hmotnosti bolo dosiahnuté bez straty chuti do jedla alebo obmedzenia potravy. Navyše by DHEA mohol zabrániť naberaniu hmotnosti pri zvieratách chovaných tak, aby sa stali obéznymi v dospelosti (v Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982).
DHEA v strave sa ukázal byť účinným antihyperglykemickým a antidiabetickým činidlom pri myšiach s dedičným syndrómom obezity glukózovej intolerancie (Coleman a kol., Diabetes 33: 26-32,1984).
DHEA znižoval výskyt artériosklerózy pri cholesterolom kŕmených zajacoch (Gordon a kol., J. Clin. Invest. 82:712-720,1988, Arad a kol., Arteriosclerosis 9: 159-166,1989). Navyše sa o vysokých koncentráciách DHEA-S uvádza, že znižujú mortalitu pri kardiovaskulárnych ochoreniach ľudí (Barrett-Connor a kol., New Engl. J. Med. 315:1519-1524, 1986). O hladinách DHEA a DHEA-S v obehu bolo takto zistené, že sú vo vzťahu nepriamej úmernosti s mortalitou na kardiovaskulárne ochorenia (Barrett-Connor a kol., New. Engl. J. Med. 315:1519, 1524, 1986) a že sa znižujú paralelne so zníženou imunitnou kompetenciou (Thoman a Weigle, Adv. Immunol. 46: 22-222, 1989). Jedna štúdia ukázala vzťah nepriamej úmernosti medzi hladinami fetálneho sérového DHEA-S a lipoproteínu nízkej hustoty (LDL, low density lipoprotein) (Parker a kol., Science 208: 512,1980).
Účinok denného orálneho podávania 1,6 g DHEA počas 28 dní bol u normálnych mužov podrobený skúmaniu v teste s placebo kontrolou. Hladiny sérového DHEA boli v skupine s podávaným DHEA zvýšené 2,5 až 3,5-krát, zatiaľ čo celkový cholesterol a sérový LDL cholesterol boli znížené o 7,1 % , resp. 7,5 % (Nestler a kol., J.Clin. Endocrin. Metab. 66: 57-61,1988). Pokles telesného tuku bol zistený u 4 z 5 mužov, ktorým bol podávaný DHEA, s priemerom 31 % poklesu v percente telesného tuku bez zmeny celkovej hmotnosti, čo napovedá zodpovedajúcemu zvýšeniu svalovej hmoty.
Drucker a kol. (J. Clin. Endocrinol. Metab. 35,48,1972, Bustler a koľ, Am J. Obstet. Gynecol.166, 1163, 1992 a Welle a kol. J. Clin. Endocrin. Metab. 71, 1259,1990) tiež podávali ľuďom orálne DHEA.
Bolo zistené, že obezita sa zlepšovala pri Avy mutantných myšiach (Yen a kol., Lipids 12: 409-413,1977) a pri Zuckerových potkanoch (Cleary a Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983). C3H myši, na ktoré bolo pôsobené DHEA, mali mladší vzhľad než kontroly (Schwartz, cancer Res. 39: 1129-1132, 1979).
Mozgové koncentrácie DHEA sú 6,5-krát vyššie než zodpovedajúce koncentrácie v plazme (Lacroix a kol., J. Steroid Biochem. 28: 317-325,1987). DHEA a DHEA-S zlepšujú pamäť starnúcich myši (Flood a Robcrts, Brain Res. 448:178-181, 1988). Koncentrácie sérového DHEA u pacientov s Alzheimcrovou chorobou boli zistené v priemere o 48 % nižšie, ako u kontrolných skupín zodpovedajúceho veku (Sunderland a kol., Lancet ii:570,1989). Ako už bolo zmienené, pre DHEA podávaný chronicky v strave sa pri určitých zvieracích kmeňoch ukázalo dlhšie prežívanie, s oddialením niektorých chorôb.
U.S. patent č. 4 496 556 opisuje použitie DHEA alebo jeho derivátov na ošetrenie suchej pokožky lokálnym podávaním. Opísaný bol iba lokálny účinok na mazové žľazy a žiadny systémový účinok nebol pozorovaný.
U.S. patent č. 4 542 129 opisuje lokálny prostriedok na ošetrenie suchej pokožky pacientov, obsahujúci kombináciu DHEA alebo jeho derivátov, keratolytického činidla a nejedovatého, dermatologicky prijateľného nosiča.
Britský patent č. 1246639 opisuje prípravu esterov dehydroepiandrosterónu na použitie ako činidla pri liečbe post a premenopauzy, tachykardie a bolestí hlavy.
Jedným z problémov, ktorému musí čeliť použitie DHEA u ľudí je, že sú potrebné vysoké dávky, zrejme preto, že veľký podiel tejto zlúčeniny je degradovaný v pečeni skôr, než sa dostane po orálnom podaní do krvného obehu.
Je známe, že dodávacia účinnosť niektorých liekov môže byť zlepšená použitím určitých farmakologicky inaktivnych derivátov, ktoré sú in vivo enzymatickými alebo spontánnymi reakciami transformované na aktívne liečivá (pozri všeobecne H. Bundgaard, Design and aplication of prodrugs, v „A textbook of Drug design and development“, Ed. P. Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard. Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Švajčiarsko, 1991, str. 113-191). Napríklad Druzgala a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149-154, 1991, opisujú proliečívá glukokortikoidov. Bodor a kol. v U.S. zverejnenej patentovej prihláške č. 4 213 978 a v zverejnení nemeckej patentovej prihlášky č. DE 29 48 733 uverejňujú použitie thiazolidínových derivátov progesterónu ako miestneho liečiva. Perkutánna absorbcia pre-liečivových derivátov estrogénov a progestinu je ohlásená Friendom D.R. v Critical Rewievs in Therapeutic Drug Carrier Systems, zv. 7 (2), str. 149-186, 1990. Informácie o perkutánnej absorbcii liečiv môžu byť nájdené tiež v Skin Permeability (vyd.: H. Schaefer, A. Zesch a G. Stuttgen, Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg, New York, 1982, str. 896).
V súčasnosti je liečba nízkymi dávkami estrogénov štandardným prístupom, používaným u perimenopauzálnych a postmenopauzálnych žien na odstraňovanie vazomotorických symptómov, urogenitálnej atrofie, osteoporózy a iných symptómov a známok, spojených s menopauzou (pre prehľad pozri Edman C.D., Estrogen Replacement Therapy, v The menopause, Springer-Verlag, New York vyd.: H. J. Buchsbaum, str. 77-84, 1983). Podrobné informácie o menopauze a jej liečbe môžu byť nájdené v iných kapitolách tejto knihy. Zrejmé je, že tieto prístupy, obmedzené na estrogénovú substitučnú terapiu, sprevádzanú alebo nesprevádzanú použitím progestínov, nereprodukujú rovnováhu medziestrogénmi a androgénmi, ktorá prirodzene nastáva po transformácii DHEA na jeho aktívne metabolity v rôznych cieľových orgánoch.
Niektoré estery DHEA v pozícii 3 sú už opísané v literatúre (Riva a kol., J. Org. Chem. 54: 3161-4, 1989, Parish a Chistrakom, Synth. Commun. 15: 393-9, 1985, rum. patent č. RO 66924B, Jarosz a Zamojski, Tetrahedron 38; 1453-8, 1982, Heublin a kol., Z. Chem. 22: 178, 1982, nemecká patentová prihláška š. DE 2534911, Khaidem a kol., Indián J. Chem. Sect. B, 27B: 850-1,1988, Pettit a kol., J.Org. Chem. 52: 3573-8, 1987, Hanson a Reese, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 647-649, 1985, európska patentová prihláška č. 84-105749, Heublein a kol., Acta Polym. 35: 673-7,1984, Seevers a kol., J. Med. Chem. 25: 1500-3, 1982, Yamashita a Kurosawa, Agric. Biol. Chem. 39: 2243-4, 1975, Japonská patentová prihláška JP 50005372, Pohlmann a kol., Mol. Cryst. Liquid Cryst. 13: 243-54,1971).
Alkánsulfonáty DHEA sú opísané ako inhibítory glukózo-6-fosfát dehydrogenázovej aktivity v Pharm. Sci 73: 1643-5,1984.
Britská patentová prihláška č. GB 1246639 a juhoafrická patentová prihláška č. ZA 6806112 uverejňujú estery DHEA na liečbu post- a premenopauzálnej tachykardie, resp. bolestí hlavy a klimakterických problémov.
Lesczynski a kol., v Biochem. Biophys. Acta 1014: 90-7, 1989, idem: 1083: 18-28 1991, ohlásili esterifikáciu DHEA krvnou plazmou a Katz a kol. v bunkovej línii MCF-7 , v J. Steroid Biochem 26: 687-92, 1987.
Etylkarbonát DHEA ohlásili Weisz a Agocs v Árch. Pharm. (Weinheim, nem. 319: 952-3, 1986).
Niektoré halogénestery DHEA opísali Challis a Heap vJ. Chromatogr. 50: 228-238, 1970, a Pinelly a Nair v J. Chromatogr. 43: 223-228,1969.
I keď pre DHEA bolo predpokladané zapojenie do rôznych biologických funkcií, ako je to rozobrané, farmaceutické použitie DHEA ako terapeutického alebo profylaktického činidla zostalo pomerne obmedzené. Jeho úloha v prevencii, obmedzení alebo dokonca v zvrate postupu niektorých chorôb nebola skôr plne pochopená. Predpokladaný vynález teraz uverejňuje rad nových farmaceutických použití DHEA a DHEA-S (alebo zlúčenín kanvertibilných in vivo na ktorýkoľvek z nich). Vynález tiež poskytuje zlepšené metódy podávania týchto činidiel, ktoré môžu prekonať nevýhody, spojené napr. s orálnym podávaním.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je použitie aspoň jedného prekurzora pohlavného steroidu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z dehydroepiandrosterónu (DHEA), dehydroepiandrosterón sulfátu a zlúčenín premenených in vivo na ktorúkoľvek z predchádzajúcich zlúčenín, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie vaginálnej atrofie, hypogonadistnu, kožnej atrofie, neschopnosti udržať moč, rakoviny vaječníkov, rakoviny maternice alebo v prípade prevencie rakoviny vaječníkov alebo maternice 7 až 13 mikrogramov na liter.
Ďalej vynález opisuje súpravy farmaceutických prostriedkov v použití v súlade s vynálezom.
Ďalej sa opisujú pohlavné steroidy a farmaceutické prostriedky na použitie podľa predloženého vynálezu.
Ďalej sa opisuje spôsob na liečenie vaginálnej atrofie, hypogonagizmu, úbytku hrúbky kože a celularity, zahŕňajúce podávanie (pacientovi, u ktorého je takáto liečba potrebná) účinného množstva najmenej jedného prekurzora pohlavného steroidu, vybraného zo skupiny, pozostávajúcej z dehydroepiandrosterónu, dehydroepiandrosterón sulfátu a zlúčenín, konvertovaných in vivo na ktorúkoľvek z predchádzajúcich.
Ďalej sa opisuje spôsob prevencie alebo liečby neschopnosti udržať moč, zahŕňajúce podávanie (pacientovi, u ktorého je takáto prevencia alebo liečba potrebná) terapeuticky účinného množstva prekurzora pohlavného stcroidu, s alebo bez farmaceutického riedidla alebo nosiča, zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčenín, ktoré sú konvertované in vivo na ktorúkoľvek z nich.
V ďalšom aspekte v použití podľa vynálezu sa opisuje farmaceutický prostriedok prekurzora pohlavného steroidu zo skupiny, pozostávajúci z DHEA, DHEA-S a zlúčenín, ktoré sú konvertované in vivo na ktorúkoľvek z nich, a dodatkového činidla, vybraného zo skupiny, obsahujúcej estrogén a progestin. Výhodne je v niektorých uskutočneniach pridané tiež farmaceutické riedidlo alebo nosič.
Je taktiež možné pripraviť v súlade s použitím podľa vynálezu súpravy, ktoré poskytujú najmenej dve oddelené nádobky, z ktorých jedna obsahuje prekurzor pohlavného steroidu a druhá obsahuje estrogén alebo progestin, alebo obidva. V niektorých prevedeniach môžu byť poskytnuté tri oddelené nádobky, kde jedna má v sebe najmenej prekurzor pohlavného steroidu, druhá má v sebe najmenej estrogén a ďalšia nádobka má v sebe najmenej progestin. Všetky indikácie, tu rozobrané ako majúce odozvu na prekurzory pohlavných steroidov (DHEA, DHEA-S a zlúčeniny, ktoré sú konvertované in vivo na ktorúkoľvek z nich) môžu, v určitých prevedeniach, ďalej mať odozvu na podávanie estrogénu a/alebo progestínu v kombinácii s týmto prekurzorom (s výnimkou liečby u mužov, kde estrogén by mohol byť nevýhodný). Takto súpravy a farmaceutické prostriedky majú poskytovať kombináciu predchádzajúcich činidiel, vhodnú pre konkrétnu vybranú indikáciu, pri ktorej budú používané, a pre vybranú kombinovanú terapiu.
Tiež sa opisuje spôsob na prevenciu rakoviny vaječníkov, zahŕňajúci podávanie (pacientke, u ktorej je potrebná takáto prevencia) terapeuticky účinného množstva prekurzora pohlavného steroidu, s alebo bez farmaceutického riedidla alebo nosiča, zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčeniny, ktorá je konvertovaná in vivo na ktorýkoľvek z nich.
Ďalej sa opisuje spôsob prevencie rakoviny maternice, zahŕňajúci podávanie (pacientke, u ktorej je potrebná takáto prevencia) terapeuticky účinného množstva prekurzora pohlavného steroidu, s alebo bez farmaceutického riedidla alebo nosiča, zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčeniny, ktorá je konvertovaná in vivo na ktorýkoľvek z nich.
Ďalej sa opisuje terapeutická metóda na liečbu znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov, zahŕňajúca aplikáciu účinného množstva farmaceutického prostriedku na perkutánnu alebo transmukózovú aplikáciu na vonkajší povrch kože alebo sliznice pacienta, u ktorého je potrebná takáto liečba, pričom riedený farmaceutický prostriedok obsahuje nosič a má v nosiči rozpustený najmenej jeden prekurzor pohlavného steroidu, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčenín, konvertovaných in vivo na ktorúkoľvek z predchádzajúcich, spomínaný prekurzor je prítomný v koncentrácii najmenej 7 % hmotn., brané na úplný farmaceutický prostriedok, spomínaný nosič je kompatibilný s kožou alebo sliznicou a dovoľuje prienik spomínaného prekurzora kožou alebo sliznicou, spomínaný nosič má viskozitu, dostatočnú na udržanie nosiča na lokalizovanej oblasti kože alebo sliznice, bez toho, aby sa pohol alebo vyparil počas časového úseku potrebného na to, aby umožnil podstatný prienik spomínaného prekurzora lokalizovanou oblasťou kože alebo sliznice. Táto predchádzajúca metóda je užitočná pri liečbe a/alebo prevencii rozoberaných stavov, menopauzálnych symptómov a iných stavov, ktoré majú odozvu na doplnenie znížených hladín DHEA, a medzi ktoré patria, ale bez obmedzenia, obezita, kardiovaskulárne ochorenia, artérioskleróza, rakovina prsníka, rakovina endometria, strata svalovej hmoty, cukrovka, únava, ochorenia väzivových tkanív a strata pamäti.
V inom aspekte v použití podľa vynálezu sa opisuje farmaceutický prostriedok na perkutánne alebo transmukózne dodávanie spomínaného farmaceutického prostriedku, obsahujúceho nosič a majúceho v nosiči rozpustený najmenej jeden prekurzor pohlavného steroidu, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčenín, konvertovaných in vivo na ktorúkoľvek z predchádzajúcich, pričom spomínaný prekurzor je prítomný v koncentrácii najmenej 7 % hmotnostných, vztiahnuté na úplný farmaceutický prostriedok, spomínaný nosič je kompatibilný s kožou alebo sliznicou a dovoľuje prienik spomínaného prekurzora kožou alebo sliznicou, spomínaný nosič má viskozitu, dostatočnú na udržanie spomínaného nosiča na lokalizovanej oblasti kože alebo sliznice, bez toho, aby sa pohol alebo vyparil počas časového úseku, potrebného nato, aby umožnil podstatný prienik spomínaného prekurzora lokalizovanou oblasťou kože alebo sliznice.
U vybraných pacientov, u ktorých môže byť prospešné tu opísané pôsobenie, je možné sérové hladiny DHEA a jeho metabolitov merať, ako je to opísané v Belanger a kol.,v Steroid Formation, Degradation and Action in Peripheral, Normál and Neoplastic Tissues (ed.: H. Bradlow, L. Castagnetta, S. d Aquino a L. Gogliotti) Ann. N.Y. Acad. Sci. 586: 93-100, 1990, Haning a kol., J. Clin. Endocrin. Metab. 72: 1088, 1991. Pozri tiež Labrie a kol., Endocrinology 123: 1412-1417,1988. Sérové hladiny IGF-1 je možné merať, ako je to opísané Furlanetto a kol., J. Clin. Invest. 60: 648,1977. V súlade s vynálezom, len čo je stanovený nedostatok DHEA, je výhodne podávaný DHEA alebo jeho analógy v dávke, dostatočnej na zaistenie alebo udržanie sérových koncentrácií DHEA medzi 4 a 10 mikrogramov/liter, najmä medzi 4 a 7 mikrogramov/liter. Pri určitých indikáciách sú žiaduce vyššie koncentrácie, ako sa to rozoberá ďalej.
Pri niektorých výhodných realizáciách je sérová koncentrácia medzi 5 a 7 mikrogramov/liter. Na účely antikoncepcie alebo prevencie rakoviny vaječníkov alebo maternice je však výhodná koncentrácia až do 13 mikrogramov/liter (napr. medzi 7 a 13). Tu rozoberané výhodné dávky môžu byť zvýšené, aby sa dosiahli tieto vyššie sérové koncentrácie, napr. s faktorom asi 30 % s variáciami na odozvu jednotlivých pacientov, čo je sledované ošetrujúcim klinickým lekárom. Pre DHEA, podávaný výhodnou perkutánnou alebo transmukózovou technikou bolo zistené, že takto absorbovaný DHEA vedie k zvýšeniu sérových hladín veľmi rýchlo. Napríklad: Keď sa aplikuje krém Glaxal, obsahujúci základ Glaxal (dostupný z Glaxal Canada Limited) ako nosič a 10 % DHEA podľa hmotnosti úplného prostriedku dvakrát denne na plochu 100 cm štvorcových brušnej oblasti v množstve, poskytujúcom 100 mg aktívnej zložky (napr. DHEA), je pravdepodobné, že odozvou typického pacienta bude zvýšenie sérovej koncentrácie DHEA o 0,7 mikrogram/liter/50 kg telesnej hmotnosti. Dodávaná dávka však môže byť zvyšovaná alebo znižovaná známymi spôsobmi pomocou zmeny miesta, na ktoré sa masť aplikuje, zmeny veľkosti plochy povrchu oblasti aplikácie, zmeny koncentrácie aktívnej zložky alebo zmeny nosiča. Napríklad: Zväčšenie povrchu oblasti bude normálne zvyšovať dávku dodanej aktívnej zložky, ak sa zachová konštantná koncentrácia aktívnej zložky. Rovnako sa dodaná dávka zvyšuje so zvyšujúcou sa koncentráciou aktívnej zložky v dodávanom základe, a znižuje sa s klesajúcou koncentráciou. Dávka dodaná do krvného obehu sa tiež mení známym spôsobom v závislosti od oblasti tela, kde sa aplikuje na kožu systém k transdermálnemu prestupu. Zmena nosiča tiež mení dodávanú dávku známymi spôsobmi. Výhodne sa sérová koncentrácia DHEA meria pred začiatkom aplikácie, a zvolí sa dávka, ktorá rýchle zvýši sérovú koncentráciu DHEA na výhodné cieľové rozpätie medzi 4-10 mikrogramov/liter , alebo
7-13 mikrogramov/liter pri indikáciách s vyšším dávkovaním, ktoré sú rozobrané. Nasledovne je pacient sledovaný tak symptomaticky, ako čo sa týka DHEA koncentrácií, aby sa overilo, že sa dosiahli žiaduce cieľové koncentrácie a zmiernenie symptómov. Potom sa DHEA udržuje v obehu v konštantnej koncentrácii. Napríklad pre typickú postmenopauzálnu pacientku je toto dávkovanie ekvivalentné aplikácii 400 mg aktívneho prekurzora, ako súčasti 10 %-ného prípravku v Glaxale, na 400 cm štvorcových plochy brucha, dvakrát denne, na 50 kg telesnej hmotnosti. Keby sa zvolilo orálne podávanie, muselo by sa podávať 800 mg dvakrát denne na 50 kg telesnej hmotnosti.
V súlade s vynálezom sa používajú DHEA, DHEA-S alebo zlúčeniny konvertované in vivo na ktorýkoľvek z nich, na liečbu alebo prevenciu menopauzálnych symptómov, vaginálnej atrofie, atrofie kože, hypogonadizmu, zníženého libida, osteoporózy, neschopnosti udržať moč, rakoviny vaječníkov alebo rakoviny maternice. Navyše môžu byť ďalšie stavy, pridružené k zníženej sekrécii DHEA nadobličkami v priebehu starnutia a majúce odozvu na terapiu DHEA pomocou transdermálne dodávaného DHEA, DHEA-S (alebo analógov) v súlade s vynálezom. Stavy, pri ktorých sa očakáva odozva na takéto pôsobenie, je možné diagnostikovať konvenčnými spôsobmi. Napríklad vznik rakoviny prsníka je zvyčajne zistený vlastnou inšpekciou prsníka, klinickou prehliadkou prsníka alebo mamografiou. Rakovina endometria je na druhej strane zvyčajne diagnostikovaná PAP sterom alebo odberom endometriálneho tkaniva. Obidva druhy rakoviny môžu byť diagnostikované a hodnotené štandardnými fyzikálnymi metódami dobre známymi tým, ktoré sú v odbore zbehli, napr. snímkovaním kostí, hrudným rôntgenovým vyšetrením, prehliadkou kostry, ultrazvukovým vyšetrením pečene a snímkovaním pečene (ak je potrebné) tomografickým snímkovaním, magnetickou rezonanciou a lekárskou prehliadkou.
Pôvodcovia nedávno objavili, že DHEA sa transformuje prednostne na androgény v porovnaní s transformáciou na estrogény. Takto ako antikoncepčný prostriedok využívajúci tento prohormón namiesto súčasných piluliek žiaduco znižuje proliferácia buniek prsníka. Androgény skutočne majú inhibičné účinky na proliferáciu buniek prsníka dvoma mechanizmami, menovite priamym inhibičným účinkom v bunkách prsníka a inhibičným účinkom na sekréciu gonadotropínu na hypotalamo-hypofyzámej úrovni, s výsledným poklesom činnosti vaječníkov (t. j. s menšou sekréciou estrogénov a teda s menším estrogénmi indukovaným rastom buniek prsníka).
Navyše, k prospešnému účinku na bunky prsníka, DHEA-indukovaný pokles v sekrécii gonadotropínu znižuje aktivitu vaječníkov a mal by teda brániť vzniku rakoviny vaječníkov, ako i rakovine maternice. Zvýšená sekrécia gonadotropínu, ktorá predchádza menopauze, bude teda vylepšená podávaním DHEA. V súlade s vynálezom môže byť preto DHEA používaný preventívne proti vzniku rakoviny vaječníkov alebo maternice u pacientiek s vysokým rizikom tejto rakoviny aj vtedy, keď antikoncepcia nie je prvotným cieľom.
Prekurzory pohlavných hormónov vo vynáleze môžu byť orálnou cestou podávané s pridaným nosičom alebo bez neho, ale vyžadujú pridaný nosič, ak sú podávané výhodnou perkutánnou alebo transmukózovou cestou. Vo farmaceutickom prostriedku na orálne podávanie je DHEA alebo iný prekurzor výhodne prítomný v koncentrácii medzi 5 a 98 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku, výhodnejšie medzi 50 a 98 %, najmä medzi 80 a 98 %. Ak je prítomný estradiol, jeho koncentrácia je výhodne 0,04 až 0,4 % hmotn. Jeden prekurzor, ako je DHEA, môže byť jedinou aktívnou zložkou, alebo sa môže používať viacero prekurzorov alebo ich analógov (napr. kombinácia DHEA a DHEA-S, alebo kombinácia dvoch, alebo viacerých zlúčenín, premieňaných in vivo na DHEA alebo DHEA-S, alebo kombinácia DHEA a jeho jedného alebo viac analógov, ktoré sú premieňané in vivo na DHEA atď.). Ak sa používa niektorá kombinácia, celkové dávkovanie všetkých prekurzorov v súhrne je rovnaké ako dávkovanie udávané pre DHEA, používaný samostatne, s patričnými úpravami pre rozdielne molekulové hmotnosti analógov DHEA, ako sú estery DHEA, a pre podiel ich konverzie na DHEA. Takto, ak sa používa ester DHEA namiesto DHEA, musí byť dávkovanie zvýšené s násobkom ekvivalentným podielu molekulárnej hmotnosti esteru DHEA k molekulárnej hmotnosti DHEA. Krvná hladina DHEA je konečným kritériom adekvátneho dávkovania, ktoré berie do úvahy individuálne rozdiely v absorbcii a metabolizme.
Pôvodcovia objavili, že podávanie DHEA má uplatnenie pri liečbe alebo prevencii vaginálnej atrofie, atrofie kože, rakoviny maternice, rakoviny vagíny, neschopnosti udržať moč, hypogonadizmu a že zlepšuje celkovú rovnováhu obehových pohlavných steroidov, vrátane estrogénov a androgénov. Doteraz sa v odbore nepredpokladalo, že by tieto stavy odpovedali na liečbu DHEA. Predpokladá sa, že DHEA, DHEA-S alebo zlúčeniny, transformované in vivo na ktorýkoľvek z nich, môžu byť užitočné v liečbe ktorejkoľvek z týchto porúch.
Metódy doterajšieho stavu odboru zahŕňali na systémové podávanie DHEA orálnu alebo injekčnú metódu. Pretože liečenie DHEA je často dlhodobé alebo má neobmedzené trvanie, opakované dodávanie pomocou injekcií je veľmi nepríjemné. Orálne podávanie sa však ukázalo ako pomerne neúčinné, pretože orálne podávaný DHEA ide najprv do pečene, kde miestnou degradáciou jeho veľkého percenta je zabránený vstup do krvného obehu.
Nedávno sa pozorovalo, že DHEA sa veľmi účinne absorbuje tak u mužov, resp. u samcov, ako u žien, resp. u samíc, po aplikácii na kožu alebo sliznicu (napr. bukálnu, vaginálnu alebo rektálnu sliznicu). Objavili sme, že terapeuticky účinné dávky DHEA môžu byť podávané perkutánnou alebo transdermálnou cestou, čim sa vylúči prvotný prechod steroidu pečeňou ako výsledok orálneho podávania, a ďalej sa vylúči nepohodlie a nepríjemné podávanie DHEA injekčné.
V súlade s tým, predkladaný vynález poskytuje dodávacie systémy na podávanie DHEA, DHEA-S alebo analogických zlúčenín, transformovaných in vivo na ktorúkoľvek z nich, cez kožu alebo sliznicu. O týchto systémoch sa vie, že sú účinnejšie ako orálne podávanie, pretože sa obchádza pečeň. Tieto systémy sú tiež významne menej bolestivé a príjemnejšie ako injekcie.
Ak sú DHEA, DHEA-S alebo analogické zlúčeniny transformované in vivo na DHEA alebo DHEA-S, formulované na transdermálny prienik, môže byť použitý ktorýkoľvek z mnohých v odbore uznávaných transdermálnych penetračných systémov. Napríklad: DHEA môže byť pripravený ako súčasť natierania, emulzie, gélu alebo krému na natretie na kožu pacienta. Aktívna zložka je výhodne prítomná v koncentrácii medzi 7-10 % hmotnosti, brané na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku, výhodnejšie medzi 8 -12 %. Alternatívne môže byť aktívna zložka umiestnená v transdermálnej náplasti, majúcej štruktúru známu v odbore, napríklad štruktúru, aká je publikovaná v E.P. patente č. 0279982.
Pokiaľ je formulovaná ako súčasť natierania, emulzie, gélu alebo krému a podobne, je aktívna zlúčenina zmiešaná s vhodným nosičom, ktorý je kompatibilný s ľudskou kožou alebo sliznicou. Vhodné nosiče sú v odbore známe a zahŕňajú, ale bez obmedzenia, základ Klucel HF a Glaxal. Niektoré sú komerčne dostupné, napr. základ Glaxal, dostupný od Glaxal Canada Limited Company. Iné vhodné vehikulá možno nájsť v Koller a Búri, S.T.P. Pharma 3 (2), 115-124, 1987. Nosičom je výhodne taký nosič, v ktorom je (sú) aktívna zložka(y) rozpustná pri izbovej teplote v koncentrácii, ktorá sa pre aktívnu zložku používa. Nosič musí mať viskozitu dostatočnú na udržanie prekurzora na lokalizovanej oblasti kože alebo sliznice, na ktorú bol prostriedok aplikovaný, bez toho, aby sa pohol alebo vyparil za časový úsek potrebný na to, aby umožnil podstatný prienik prekurzora cez lokalizovanú oblasť kože alebo sliznice a do krvného obehu, kde spôsobí merateľný a žiaduci vzrast koncentrácie DHEA. Nosič je typicky zmesou niekoľkých zložiek, napr. farmaceutický prijateľných rozpúšťadiel a zahusťovacích činidiel. Zmes organických a anorganických rozpúšťadiel, napr. voda a alkohol, ako je etanol, môže slúžiť hydrofilnej a lipofilnej rozpustnosti.
Je žiaduce, aby nosičom bol taký nosič, ktorý bude, ak je formulovaný ako 10 % DHEA a 90 % nosiča (podľa hmotnosti) a aplikovaný dvakrát denne v množstve, poskytujúcom 100 mg DHEA na brušnú oblasť, zvyšovať u typického pacienta sérovú koncentráciu DHEA najmenej o 0,38 mikrogramu na liter na 50 kg telesnej hmotnosti.
Nosič môže obsahovať rôzne prídavky, bežne používané v mastiach a emulziách a dobre známe v kozmetických a lekárskych odboroch. Napríklad: Môžu byť prítomné vonné látky, antioxidanciá, parfumy, gelačné činidlá, zahusťovadlá ako karboxmetylcelulóza, farbiace činidlá a iné podstatné činidlá. Ak sa používa na liečbu systémových chorôb, miesto aplikácie na kožu sa má meniť, aby sa predišlo nadbytočnej koncentrácii steroidov a nadmernej stimulácii kože a mazových žliaz androgénnymi metabolitmi DHEA.
Prekurzor môže byť v niektorých prípadoch podávaný orálnou cestou a môže byť formulovaný s konvenčnými farmaceutickými excipientmi, napríklad práškovo sušenou laktózou a stearátom horečnatým do tabliet alebo kapsúl na orálne podávanie, v koncentráciách poskytujúcich ľahko dávkovanie v rozmedzí od 0,25 do 2,5 gramu na deň na 50 kg telesnej hmotnosti.
Aktívna látka môže byť spracovaná do tabliet alebo do jadier dražé zmiešaním s pevnými, práškovými nosičovými látkami, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan dvojvápenatý, vä zobnými látkami, ako sú polyvinylpyrolidon, želatína alebo deriváty celulózy s možnosťou pridávať tiež lubrikanty, ako sú stearát horečnatý, laurylsulfát sodný, „Carbovax“ alebo polyetylénglykol. Samozrejme sa v prípade foriem na orálne podávanie môžu pridávať látky, zlepšujúce chuť.
Ako ďalšie formy možno použiť uzatváracie kapsuly, napr. z tvrdej želatíny, ako i uzavreté kapsuly, obsahujúce zmäkčovač alebo plastifikátor, napr. glycerín. Uzatváracie kapsuly výhodne obsahujú aktívnu látku vo forme granulátu, napr. v zmesi s plnivami, ako je laktóza, sacharóza, manitol, škroby (zemiakový škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy alebo vysoko dispergovanú kyselinu kremičitú. V kapsuliach z mäkkej želatíny je výhodne aktívna látka rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, ako sú rastlinné oleje alebo kvapalné polyetylénglykoly.
Koncentrácia aktívnej zložky v mastiach, kréme, géli alebo emulzii je typicky od asi 7 - 20 %, výhodne od asi 8 - 12 % a výhodne 10 % (podľa hmotnosti, brané na celkovú hmotnosť emulzie, krému, gélu alebo masti). V rámci výhodných rozmedzí vyššie koncentrácie dovoľujú dosiahnuť vhodné dávkovanie aplikáciou emulzie, masti, gélu alebo krému na menšiu oblasť povrchu kože, ako by bolo možné pri nižších koncentráciách, a dovoľujú väčšiu voľnosť pri výbere časti tela, na ktorú sa bude masť alebo emulzia aplikovať. Napríklad: je v odbore dobre známe, že zlúčenina, ktorá je schopná transdermálneho prieniku, normálne preniká účinnejšie v niektorých bodoch tela ako v iných. Napríklad: prienik je veľmi účinný na predlaktiach a oveľa menší na dlaniach.
Emulzia, masť, gél alebo krém sa musí dôkladne votrieť do kože tak, aby nebol priamo viditeľný žiadny zvyšok, a koža sa nesmie v tejto oblasti umývať, dokiaľ nenastane väčšina transdermálneho prieniku, výhodne aspoň 15 minút, výhodnejšie aspoň 30 minút.
Transdermálna náplasť sa môže používať k dodávaniu prekurzora v súlade so známymi technikami. Typicky sa aplikuje na omnoho dlhšie obdobie, napr. 1 až 4 dni, ale typicky dáva aktívnu zložku do kontaktu s menšou oblasťou povrchu, čím dovoľuje pomalé a stále dodávanie aktívnej zložky.
Mnoho systémov na transdermálne podávanie liečiv, ktoré boli vyvinuté a ktoré sa používajú, je vhodných na dodávanie aktívnych zložiek podľa predkladaného vynálezu. Rýchlosť uvoľňovania je typicky riadená difúziou z matrice alebo prienikom aktívnej zložky cez riadiacu membránu.
Mechanické aspekty transdermálnych prípravkov sú v odbore dobre známe a sú vysvetľované napríklad v U. S. patentoch 5 162 037, 5 154 922, 5 135 480, 4 624 665, 3 742 951,3 797 444, 4 568 343, 5 064 654, 5 071 644, 5 071 657, ktorých uverejnenie je tu spomenuté. Ďalšie podklady poskytujú európsky patent 0279982 a britská patentová prihláška 2185187.
Prípravok môže patriť ku ktorémukoľvek zo všeobecných typov známych v odbore, vrátane dodávacích prípravkov typu priľnavej matrice a typu zásobníka. Prípravok môže zahrnovať matrice, obsahujúce liečivo vrátane vlákien, ktoré absorbujú zložku alebo nosič. Pri prípravkoch zásobníkového typu môže byť zásobník určený polymérovou membránou, neprepúšťajúcou nosič a aktívnu zložku.
Pri transdermálnych prípravkoch udržuje samotný prípravok aktívnu zložku v kontakte so žiaducim lokalizovaným povrchom kože. V takomto prípravku je viskozita nosiča aktívnej zložky menej dôležitá ako v kréme alebo géli. Rozpúšťadlový systém na transdermálny prípravok môže zahrnovať napríklad kyselinu oleovú, ester nevetveného alkoholu a kyseliny mliečnej a dipropylénglykol, alebo iné rozpúšťadlové systémy, známe v odbore. Aktívna zložka môže byť v nosiči rozpustená alebo suspendovaná.
Na upevnenie ku koži môže transdermálna náplasť byť pripevnená k chirurgickej lepiacej páske, ktorá má uprostred vyrazenú dierku. Lepivá časť je výhodne pokrytá odstrániteľným prekrytím, ktorá ju chráni, pokiaľ sa nepoužije. Typické materiály, vhodné na odstraňovanie, zahŕňajú polyetylén a polyetylénom potiahnutý papier, a výhodne potiahnutý silikónom na ľahké uvoľňovanie. K aplikácii prípravku je odstrániteľné prekrytie jednoducho stiahnuté a lepivá časť upevnená ku koži pacienta. V U. S. patente 5 135 480, ktorého uverejnenie je tu spomenuté, Bannon a kol. opisujú alternatívny prípravok, ktorý má na zaistenie prípravku ku koži nelepivé prostriedky.
S výnimkou indikácií s vysokými dávkovaniami, už spomenutých (napr. antikoncepcia), cieľové sérové koncentrácie DHEA sú porovnateľné, bez ohľadu na to, či sa prekurzor pohlavného steroidu používa ako súčasť kombinovanej terapie v liečbe menopauzy, alebo či sa používa (samotný alebo v kombinovanej terapii s estrogénom a/alebo s progestínom) v liečbe zhoršeného stavu kože, vaginálnej atrofie, neschopnosti udržať moč, rakoviny maternice, rakoviny vaječníkov, osteoporózy, hypogonadizmu a zníženého libida v súlade s vynálezom, alebo v účinku na mnoho stavov, spojených so zníženou sekréciou DHEA nadobličkami. Poznamenáva sa, že dávkovanie DHEA, DHEA-S alebo ktoréhokoľvek analógu, tu rozoberaného, koreluje s cieľovou sérovou koncentráciou DHEA, pretože všetky sú in vivo konvertované buď priamo, alebo nepriamo na DHEA.
Systémy na perkutánnu alebo transmukózovú aplikáciu podľa vynálezu môžu byť použité ako nové a zlepšené dodávacie systémy pri prevencii alebo liečbe osteoporózy a iných chorôb, ktoré majú priaznivú odozvu na pôsobenie DHEA. Žiaduce cieľové sérové hladiny na tieto posledné menované účely sú rovnaké, ako je udané.
SK 286051 Β6
DHEA, používaný na perkutánnu alebo transmukózovú aplikáciu môže byť vo forme voľného alkoholu, alebo jedného, alebo viac jeho derivátov, napr. valerátu, benzoátu, acetátu, enantátu alebo jeho derivátov, esterov mastných kyselín. Dodávanie DHEA alebo jeho analógov cez kožu je prijateľná, pohodlná a neinvazívna cesta dodávania takejto zlúčeniny. Predchádza tiež podráždeniu gastrointestinálneho traktu, degradácii zlúčeniny a toxickým problémom, spojených s počiatočným prechodom pečeňou pred dosiahnutím krvného obehu.
Jednou z metód prevencie a inhibicie rastu karcinómu prsníka a endometria je aktivácia androgénového receptora účinnou zlúčeninou, ktorá má afinitu k receptorovému miestu takú, že sa viaže k androgénovému receptoru v nízkych koncentráciách, pričom významne neaktivuje iné triedy stcroidových receptorov, spojené s potenciálnymi vedľajšími účinkami.
Pretože DHEA je prirodzeným zdrojom androgénov (Labrie, Mol. Celí. Endocrinol. 78:C113-C118,1991) a sekrécia tejto zlúčeniny sa značne znižuje v priebehu starnutia, jeho náhrada by mala mať minimálne nežiaduce účinky.
Perkutánne a transmukózové podávanie DHEA v súlade s vynálezom teda poskytuje nové spôsoby prevencie a liečby chorôb, ktoré dávajú odozvu na aktiváciu androgénového receptora, napr. straty kosti, obezity, rakoviny prsníka, rakoviny endometria, rakoviny vaječníkov, neschopnosti udržať moč, hypogonadizmu, straty libida, straty svalovej hmoty, straty energie a iných procesov starnutia. Vynález je tiež vhodný pre mnoho chorôb, pri ktorých bude mať aktivácia estrogénového receptora prospešné účinky, najmä osteoporózy a vaginálnej atrofie. Vynález tiež predstavuje zlepšenú metódu dodávania (napr. transdermálne) pri chorobách, ktoré už patria do odboru a sú indikáciami na liečenie DHEA.
V inom aspekte použitia podľa vynálezu ide o zlúčeniny (a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú), s uvedenými vzorcami, s uvedenými definíciami substituentov:
kde X je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H,
R-C-,
RCO2CHRa- a RbSO2-,
R je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíkových, priamych alebo rozvetvených alkylových, priamych alebo rozvetvených alkenylových, priamych alebo rozvetvených alkynylových, arylových, furylových, priamych alebo rozvetvených alkoxylových, priamych alebo rozvetvených alkenyloxylových, priamych alebo rozvetvených alkynyloxylových, aryloxylových, furyloxylových a halogénových analógov predchádzajúcich substituentov,
Ra je vodík alebo (Ci -C6) alkyl a
Rb je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z hydroxylu (alebo jeho solí), metylu, fenylu a p-toluylu, pričom Y je divalentný, substituovaný alebo nesubstituovaný zvyšok vzorca:
(Z je atóm kyslíka alebo síry) a kde Y a uhlíkový atóm, ku ktorému sa viaže, tvoria spolu uzatvorený nasýtený 5-členný kruh.
kde Rc je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z C3-C2o priamych alebo rozvetvených alkylových, C3-C20 priamych alebo rozvetvených alkenylových, C3-C20 priamych alebo rozvetvených alkynylových, arylových a halogénom substituovaných analógov predchádzajúcich substituentov,
kde Rd je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíkových, priamych alebo rozvetvených alkylových, priamych alebo rozvetvených alkenylových, priamych alebo rozvetvených alkynylových, arylových, furylových, priamych alebo rozvetvených alkoxylových, priamych alebo rozvetvených alkenyloxylových, priamych alebo rozvetvených alkynyloxylových, aryloxylových a halogénových analógov predchádzajúcich substituentov, Ra je vodík alebo (Ct -C6) alkyl.
COOR· kde R3 je hydroxy alebo sulfát, kde Re je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, benzylu, arylu, priameho alebo rozvetveného alkylu, priameho alebo rozvetveného alkenylu a priameho alebo rozvetveného alkynylu, kde Z je kyslík alebo sira.
Predpokladá sa, že metódy podľa vynálezu sú vhodné tak na profylaktické, ako na liečebné použitie. Sérové koncentrácie, súpravy a prostriedky tu rozoberané, sú rovnako užitočné na obidva účely.
V ďalšom aspekte sa v použití podľa vynálezu opisuje transdermálny prípravok, obsahujúci:
a) povrch adaptovaný na kontakt s ľudskou kožou,
b) prostriedok na udržiavanie spomínaného povrchu na lokalizovanej oblasti kože, na ktorý je spomínaný prípravok aplikovaný,
c) zásobný člen v tekutom kontakte so spomínaným povrchom, pričom spomínaný člen obsahuje nosič a aktívnu zložku, vybranú zo skupiny pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a analógov, ktoré sú konvertované in vivo na ktorýkoľvek z nich, a
d) prostriedky na prestup farmaceutického prostriedku zo spomínaného zásobného člena cez spomínaný povrch a do kontaktu so spomínanou lokalizovanou oblasťou kože.
Pre všetky indikácie, kde je tu doporučovaný DHEA v súlade s predpokladaným vynálezom sa rozumie, že môže byť použitý akýkoľvek prekurzor pohlavného steroidu, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z DHEA, DHEA-S a zlúčenín, konvertovaných in vivo na ktorýkoľvek z nich (napr. proliekové formy DHEA alebo DHEA-S). Pretože DHEA-S je prirodzený prekurzor DHEA, miesto DHEA môže byť použitý DHEA-S (ako aj proliekové formy DHEA a DHEA-S) pri rôznych indikáciách, rozoberaných tu na použitie DHEA. Výsledkom podávania týchto liečiv alebo podávania DHEA-S sú žiaduco zvýšené hladiny DHEA.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ilustruje účinok jedno-, troj- a šesťmesačného pôsobenia DHEA, podávaného s dávkou 30 mg dvakrát denne v roztoku 50 % etanolu - 50 % propylénglykolu, aplikovanom v oblasti 2 cm2 dorzálnej kože pri vaginálnej atrofii. Atroŕický vaginálny epitel je ukázaný po jednom (obr. IA), troch (obr. 1B) a šiestich mesiacoch, nasledujúcich po kastrácii. Zvrat vaginálnej atrofie pri potkanoch, na ktoré sa pôsobilo DHEA, je ukázaný na obrázkoch 1D,1E a 1F, ilustrujúcich vaginálny epitel po pôsobení 1,3, resp. 6 mesiacov. Zväčšenie * 200. Takto je histopatologickou prehliadkou dokázaná proliferácia a murifíkácia vaginálneho epitelu a zvrat vaginálnej atrofie pri potkanoch, na ktoré sa pôsobilo DHEA.
Obrázok 2 ukazuje histológiu kože potkaních samcov po 3 a 6 mesiacoch DHEA podávaného miestnou aplikáciou v oblasti 2 x 2 cm na dorzálnu časť kože. Malá až mierna hypertrofia a hyperplázia mazových žliaz v dorzálnej (b) a (c), ako aj ventrálnej (e) a (f) kože intaktných potkanov po 3 mesiacoch (b) a (e) a 6 mesiacoch (c) a (f) pôsobenia je porovnaná s intaktnými kontrolami (a) a (d). Distenzia mazovodu (D).
Obrázok 3 ukazuje histológiu kože potkaních samcov po 3 a 6 mesiacoch pôsobenia DHEA, podávaného miestnou aplikáciou v oblasti 2 x 2 cm na dorzálnu kožu. Malá až mierna hypertrofia a hyperplázia žliaz v dorzálnej (b) a (c), ako aj ventrálnej (e) a (í) kože kastrovaných potkanov po 3 mesiacoch (b) a (e) a 6 mesiacoch pôsobenia je porovnaná s kastrovanými kontrolami (a) a (d). Povšimnuteľné sú distenzie mazovodu a zvýšeného počtu acínov (A) na vlasovom folikule. Zväčšenie x 100.
Obrázok 4 ukazuje účinok pôsobenia DHEA na dermis dorzálnej kože (oblasť miestnej aplikácie DHEA) pri potkaních kastrovaných samcoch po 3 (c) a 6 mesiacoch (d) a (f). Kastrované potkany bez pôsobenia DHEA boli použité ako kontroly (a), (b) a (e). Zvýšenie hrúbky a celularity pri potkanoch, na ktoré sa pôsobilo DHEA (c), (d) a (f), a, b, c, d: zväčšenie x 100, e, f: zväčšenie x 500.
Obrázky 2 - 4 zhora objasňujú, že miestna aplikácia DHEA na dorzálnu kožu vedie k zvýšenej hrúbke a celularite dermis, čo je účinok, ktorý by mal liečiť kožnú atrofiu (stav, vyznačujúci sa okrem iného stratou kolagénu väzivového tkaniva) alebo jej zabraňovať. Účinok DHEA je viditeľný tiež na rozmere mazových žliaz, o ktorom sa súdi, že je stimulovaný androgénnymi zlúčeninami, produkovanými z DHEA ako z prekurzora.
Ako je možné vidieť na obrázkoch 2 a 3, miestna aplikácia DHEA (30 mg v 50 % etanole - 50 % propylénglykole) po 3 alebo 6 mesiacoch na oblasť 2 x 2 cm dorzálnej kože vedie k malej až miernej hypertrofii a hyperplázii mazových žliaz v oblastiach tak dorzálnej, ako ventrálnej kože, čo indikuje všeobecnejší účinok tohto pôsobenia na kožu. Tento účinok je pozorovaný tak pri intaktných, ako pri kastrovaných zvieratách, kde značnej atrofii, ktorá nasleduje po kastrácii, sa plne zabráni pôsobením DHEA. Takýto pokles v rozmere mazových žliaz po kastrácii môže byť porovnávaný s atrofiou, nastávajúcou v priebehu starnutia.
Ako je ukázané na obr. 4, účinok pôsobenia DHEA je sprevádzaný značným zvýšením hrúbky a celularity dermis tak pri intaktných, ako pri kastrovaných zvieratách. Pretože kolagén je dôležitou zložkou kožnej dermis, súčasné údaje ukazujú, že je možné dosiahnuť nápravu atrofie kože, aspoň sčasti, zvýšenou tvorbou kolagénnych tkanív.
Vynález je ďalej vysvetľovaný v nasledujúcom neobmedzenom opise výhodných uskutočnení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady niektorých výhodných derivátov
Deriváty DHEA alebo DHEA-S, pri ktorých je očakávaná in vivo konverzia na DHEA alebo DHEA-S v súlade s predkladaným vynálezom, môžu byť pripravované jedným z nasledujúcich postupov:
- Esterifikáciou 3B funkcie na ester, ktorý môže byť štiepený esterázou (štiepenie nevytvára toxické látky) a premenou 17-keto-skupiny na oxazolidíny a tiazolidíny, ktoré sú v tele nestále a regenerujú prirodzený prekurzor.
- Tvorbou d-acyloxyalkyéteru v pozícii 3B , ktorý môže byť štiepený esterázou na nestály poloacetál. Rozklad tohto poloacetálu regeneruje prirodzený prekurzor.
- Bez modifikácie 3B funkcie transformáciou 17-keto skupiny na oxazolidíny a tiazolidíny, ktoré sú v tele nestále a regenerujú DHEA alebo DHEA-S.
Pri uverejnených zlúčeninách je očakávaná in vivo konverzia na dehydroepiandrosterón (DHEA) alebo dehydroepiandrosterónsulfát (DHEA-S).
COOR* kde R3 je hydroxy alebo sulfát, kde Re je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, benzylu, arylu, priameho alebo rozvetveného alkylu, priameho alebo rozvetveného alkenylu a priameho alebo rozvetveného alkynylu, kde Zje kyslík alebo síra.
Niektoré deriváty DHEA, ktoré sú lipofilnejšie než DHEA samotný, môžu byť skladované v kožnom tuku a výhodne uvoľňovať DHEA pomaly v priebehu času.
V niektorých výhodných zlúčeninách podľa vynálezu je funkciou v pozícii 3 ester kyseliny sírovej (alebo jej solí), kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny benzoovej, kyseliny maslovej, kyseliny dekánovej, kyseliny enantovej, kyseliny furylovej, kyseliny heptánovej, kyseliny izokaprónovej, kyseliny undekánovej, kyseliny undecylénovej, kyseliny palmitovej, kyseliny fenylpropiónovej, kyseliny pivalovej, kyseliny propiónovej, kyseliny Valérovej, kyseliny uhličitej (výhodne etylkarbonát alebo benzylkarbonát).
V niektorých výhodných zlúčeninách je DHEA (alebo DHEA-S) modifikovaný 17-substituentom nasledujúceho vzorca
COOR· alebo
COOR' kde R”' je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, benzylu, priameho alebo rozvetveného alkylu a priameho alebo vetveného alkenylu.
Niektoré výhodné 3B-esterové deriváty sú v uvedenom zozname:
Zlúčeniny X
dehydroepiandrosterón-3B-formiát HCO
dehydroepiandrosterón-3B-acetát CH3CO
Zlúčeniny X
dehydroepiandrosterón-3B-propionát CH3CH2CO
dehydroepiandrosterón-3B-butyrát CH3(CH2)2CO
dehydroepiandrosterón-3B-valerát CH3(CH2)3CO
dehydroepiandrosterón-3B-pivalát (CH3)3ČCO
dehydroepiandrosterón-3B-benzoát c5h6co
dehydrocpiandrosterón-3B-furoát c4h3oco
dehydroepiandrosterón-3 B-cypionát C5H9(CH2)2CO
dehydroepiandrosterón-3B-laktát CHjCHOHCO
dehydroepiandrosterón-3B-dekanoát CH3(CH2)8CO
dehydroepiandrosterón-3B-undekanoát CH3(CH2)10CO
dehydroepiandrosterón-3B-palmitát CH3(CH2)14CO
dehydroepiandrosterón-3B-etylkarbonát c2h5oco
dehydroepiandrosterón-3B-benzylkarbonát c6h5ch2oco
dehydroepiandrosterón-3B-izokaproát (CH3)2(CH2)3CO
dehydroepiandrosterón-3B-undecylenát H2C=CH(CH2)8CO
dehydroepiandrosterón-3B-enantát CH3(CH2)5CO
dehydroepiandrosterón-3B-fenylpropionát C6H5(CH2)2CO
3B-hydroxymetoxy-5 -androstén-17-on acetát ch3co2ch2
3B-hydroxymetoxy-5-androstén-17-on dekanoát CH3(CH2)8CO2CH2
Niektoré ďalšie výhodné deriváty DHEA sú v nasledujúcom zozname:
ZLÚČENINY R' Z
3B-hydroxy-5-androstén-17-spiro( 1 '3-tiazolidin-4 ’-etylkarboxylát) c2h5 S
3B-hydroxy-5-androstén-17-spiro(l '3'-tiazolidín-4'-benzylkarboxylát) c6h5ch2 s
3B-hydroxy-5-androstén-17-spiro(l'3'-tiazolidín-4'-hexylkarboxylát) CfiH|3 s
3B-hydroxy-5-androstén- 17-spiro(l '3 '-axazolidín-4 '-etylkarboxalát) c2H5 0
3B-hydroxy-5-androstén-17-spiro(l '3 '-oxazolidín-4 - benzylkarboxylát) c6h5ch2 0
3B-hydroxy-5-androstén-17-spiro(l'3'-oxazolidín-4’-hexylkarbonát) CeH|3
Môžu byť použité tiež príslušné 17-substituované analógy DHEA-S.
Príklady syntézy
Príklad 1
3B-F ormyloxy-5 -androstén-17-on
Postupom podľa procedúry opísanej Ringoldom (Ringold a kol,, J. AM. Chem. Soc. 78, 816, 1956) dehydroepiandrosterón (2,88 g 10 mmol) rozpustený v 85 %-nej kyseline mravčej (100 ml) je zahrievaný na 60 °C počas 1 hodiny. Po ochladení je zmes naliata do ľadovo studenej vody a po 16 hodinách sú odfiltrované kryštály a usušené vo vákuu.
Príklad 2
B-Acetoxy-5 -androstén-17-on
Dehydroepiandrosterón (2,88 g , 10 mmol) je rozpustený v zmesi (100 ml) anhydridu kyseliny octovej a pyridínu (1 : 1, objem/objem) a ponechaný pri izbovej teplote počas 16 hodín. Zmes sa potom opatrne naleje do ľadovo studenej vody a po 16 hodinách sú odfiltrované kryštály a vákuovo vysušené.
Príklad 3
Dehydroepiandrosterón-3B-undekanoát
Roztok undekanoylchloridu (10,2 g , 50 mmol) v CH2C12 (50 ml) bol pridaný ku zmesi 5-androstén-3B-ol-17-onu (11,53 g, 40 mmol), Et3N (14 ml, 100 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,6 g, 5 mmol) v CH2C12 (150 ml) pri 5 °C. Po pridaní bola zmes zmiešaná cez noc pri izbovej teplote. Vrstva CH2C12 bola premytá postupne vodou, 2 N HCL (dvakrát), 5 % K2CO3 (dvakrát), soľným roztokom a vysušená. Odstránenie rozpúšťadla dalo surový produkt, ktorý bol rekryšalizovaný zo zmesi n-hexán: benzén a poskytol čistý produkt (13,66 g, 75 %),b.t. 84 - 85 °C, H-NMR (CDC13), 0,83-0,86 (m, 6H, C18-CH3 a CH3), 1,03 (s, 3H,CI9.CH3). 4,58-4,61 (m,lH, C3-H), 5,37 (d, lH,vinyl, J = 4,89 Hz). C-NMR (CDC1 : 220,90; 179,25; 139,99; 121,78; 73,38; 51,69; 50,14; 47,49; 38,12; 36,94; 36,72; 35,81; 34,68; 31,87; 31,47; 31,42; 30,76; 29,53; 29,44; 29,27; 29,23; 20,09; 27,73; 25,03; 22,66; 21,86; 20,31; 19,33; 14,09; 13,53.
Príklad 4
3B-Acyloxy-5-androstén-17-on
Uvedené estery v pozícii 3 dehydroepiandrosterónu sa pripravujú nasledovne:
Dehydroepiandrosterón (10 mmol) sa rozpustí v pyridíne (50 ml) a pridá sa k roztoku acylchloridu (pripraveného zo zodpovedajúceho oxalylchloridu) v tom istom rozpúšťadle (50 ml). Potom sa pridá dimetylaminopyridín (10 % ) a zmes sa ponechá pri izbovej teplote počas 16 hodín. Zmes je potom opatrne naliata do ľadovo studenej vody a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza je potom premytá zriedenou HCI, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a odparená do sucha na získanie esteru.
Príklad 5
3B-Benzyloxykarbonyloxy-5-androstén-17-on
K miešanému roztoku dehydroepiandrosterónu (2,88 g, 10 mmol) v metylénchloride (100 ml) je po kvapkách v priebehu 30 minút pridávaný benzylchlórmravčan podľa známej procedúry (F. Reber a T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 28, 1164, 1945). Po miešaní po 3 hodinách je zmes premytá vodou a odparená do sucha. Zvyšok je potom rozpustený v acetóne a zrazený v ľadovo studenej vode, po 16 hodinách sú odfiltrované kryštály a usušené vo vákuu.
Príklad 6
3B-Etoxyoxykarbonyloxy-5 -androstén-17-on
Rovnaký postup ako je opísaný v príklade 5 s tou výnimkou, že namiesto benzylchlórmravčanu sa použije etylchlórmravčan.
Príklad 7
3B-Hydroxy-5-androstén-17-spiro-2 '-(1'3 'thiazolidín -4 ’-etylkarboxylát)
Podľa postupu opísaného Djerassim (C. Djerassi, N.Crossley a M.A. Kielczewski, J. Org.Che. 27, 1112, 1962) je dehydroepiandrosterón (2,88 g, 10 mmol) rozpustený v bezvodnom etanole, pridá sa octan sodný a následne hydrochlorid-L-cysteín etylesteru (18 g, 100 mmol), a zmes sa zahrieva cez noc pod argónovou atmosférou. Reakčná zmes je potom odparená pod vákuom. Pridá sa metylénchlorid na vyzrážanie prebytku hydrochloridu L-cystein etylesteru. Roztok sa potom prefiltruje a filtrát sa premyje dvakrát vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí pod vákuom. Zvyšok sa potom rozotrie s etanolom na získanie kryštálov.
Príklad 8
3B-Hydroxy-5-androstén-17-spiro-2 '-(1'3 -tiazolidín-4 '-benzylkarboxylát)
Rovnaký postup ako je opísaný v príklade 7 s tou výnimkou, že namiesto hydrochloridu L-cysteín etylesteru sa použije hydrochlorid L-cysteín benzylesteru.
Príklad 9
B-Hydroxy-5-androstén-17-spiro-2 '-(1 '3 '-tiazolidín- 4 '-alkylkarboxylát)
Rovnaký postup ako je opísaný v príklade 7 s tou výnimkou, že namiesto hydrochloridu L-cysteín etylesteru sa použijú hydrochloridy iných L-cysteín alkylesterov (napr. hydrochlorid L-cysteín hexylesteru).
Príklad 10
3B-Hydroxy-5-androstén-17-spiro-2'-(l '3 -oxazolidín- 4-etylkarboxylát)
Rovnaký postup ako je opísaný v príklade 7 s tou výnimkou, že oxazolidínový derivát je pripravovaný s hydrochloridom serínetylesteru namiesto hydrochloridu L-cysteín etylesteru.
Príklad 11
3B-Hydroxy-5-androstén-l 7-spiro-2'-(1 '3 '-oxazolidín- 4’-benzylkarboxylát)
Rovnaký postup akoje opísaný v príklade 10 s tou výnimkou, že namiesto hydrochloridu serín etylesteru sa použije hydrochlorid serín benzylesteru.
Príklad 12
313-Hydroxy-5-androsterón-17-spiro-2 '-(1'3 '-oxazolidín- 4 ’-alkylkarboxalát)
Rovnaký postup ako je opísaný v príklade 10 s tou výnimkou, že namiesto hydrochloridu serín etylesteru sa použijú hydrochloridy iných serín alkylesterov (napr. hdrochlorid serín hexylesteru).
Príklad 13 3fi-Hydroxymetoxy-5-androstén-17-on acetát
K roztoku dehydroepiandrosterónu (2,88 g, 10 mmol) v THF (100 ml) je pridaný hydrid sodný (11 mmol, 60 % v oleji) pri izbovej teplote pod argónovou atmosférou. Keď všetok hydrid sodný zreaguje, pridá sa chlórmetyl acetát (pripravený z acetylchloridu a formaldehydu alebo derivátu s použitím ZnCl2 ako katalyzátora) a zmes sa zahrieva niekoľko hodín. Po ochladení je zmes naliata do vody a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza je potom premytá vodou, vysušená, prefiltrovaná a odparená do sucha k získaniu žiadanej zlúčeniny.
Príklady farmaceutických prostriedkov
V jednom ohľade predkladaný vynález zahŕňa aplikáciu prípravkov DHEA (alebo jeho analógov) na kožu alebo iné epiteliálne tkanivá v priebehu časového úseku potrebného na to, aby sa umožnil prienik tejto zlúčeniny dostatočný k systémovému alebo miestnemu účinku, ako je žiaduce. Prostriedok môže byť aplikovaný ako gél, masť, krém, emulzia a podobne, a môže zahŕňať dodávací systém, ako je opísaný v U.S. patentoch č.
742 951, 3 797 494 alebo 4 568 343. Zariadenia, opísané v U.S. patentoch č. 5 064 654, 5 071 644 alebo 5 071 657 môžu byť tiež používané na uľahčenie absorbcie steroidu.
Všetky farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať patričné konzervačné látky, známe v odbore.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady opisujú prípravu typických krémov, emulzií, gélov, resp. masti. Navyše k týmto vehikulám môže ten, kto je v odbore zbehlý, vybrať iné vehikulá na prispôsobenie konkrétnym dermatologickým potrebám.
Príklad 14
Typická emulzia obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 15 % propylénglykolu, 70 % etanolu a 5 % vody.
Príklad 15
Typický gél obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 5 % propylénglykolu, 0,2 % Carbomer 940 (dostupného ako Carbopol 940Rod fy. B.F.Goodrich), 40 % vody, 0,2 % trietanolaminu, 2 % PPG-12-Buteh-16 (dostupného ako UconR fluid od fy. Union Carbide), 1 % hydroxypropylu a 41,6 % etanolu (95 % etanol, 5 % voda).
Príklad 16
Typická masť obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 13 % propylénglykolu, 74 % petrolatum, 2,9 % glycerylmonostearátu a 0,1 % polylparabénu.
Príklad 17
Typický krém obsahuje (hmotn./hmotn.) 10 % DHEA, 0,2 % propylparabénu, 5 % lanolínového oleja,
7,5 % sézamového oleja, 5 % cetylalkoholu, 2 % glycerylmonostearátu, 1 % trietanolaminu, 5 % propylénglykolu, 0,1 % Carbomer 940R a 64,2 % vody.
V každom z predchádzajúcich príkladov 14 -17 môže byť pridaný progestín a/alebo estrogén. Napríklad môže byť pridané 0,005 až 0,02 17/3-estradiolu a/alebo 0,2 až 2 % medroxyprogesterónacetátu so zodpovedajúcimi zníženiami obsahu vody alebo etanolu, alebo vazelíny. Permeabilita DHEA môže byť zvýšená rôznymi technikami, aby sa znížila používaná dávka. Spôsoby a prostriedky na zvýšenie permeability aktívnych zlúčenín môžu byť nájdené napríklad v U.S. patentoch č. 5 051 260, 4 006 218, 3 551 554, 3 472 931,
568 343, 3 989 816 a 4 405 616.
I keď predkladaný vynález bol opísaný vo vzťahu k jeho zvláštnym realizáciám, mnohé iné variácie, modifikácie a iné použitia sa stanú zrejmými tým, čo sú zbehlí v odbore. Preto sa dáva prednosť tomu, aby predkladaný vynález bol obmedzený nie svojimi konkrétnymi zverejneniami, ale len pripojenými nárokmi.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie aspoň jedného prekurzora pohlavného steroidu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z dehydroepiandrosterónu (DHEA), dehydroepiandrosterón sulfátu a zlúčenín premenených in vivo na ktorúkoľvek z predchádzajúcich zlúčenín, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie vaginálnej atrofie, hypogonadismu, kožnej atrofie, neschopnosti udržať moč, rakoviny vaječníkov, rakoviny maternice alebo v prípade prevencie rakoviny vaječníkov alebo maternice 7 až 13 mikrogramov na liter.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1 , v ktorom sérové hladiny DHEA sú v rozsahu 4 až 7 mikrogramov na liter.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie vaginálnej atrofie.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie hypogonadismu.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1 na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie kožnej atrofie.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie neschopnosti udržať moč.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie rakoviny vaječníkov.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liečiva poskytujúceho sérové hladiny DHEA u pacienta v rozsahu 4 až 10 mikrogramov na liter na prevenciu alebo liečenie rakoviny maternice.
  9. 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, v ktorom prekurzorom pohlavného steroidu je dehydroepiandrosterón.
  10. 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, v ktorom prekurzorom pohlavného steroidu je dehydroepiandrosterón sulfát.
SK779-95A 1993-01-19 1994-01-19 Použitie prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov SK286051B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US561993A 1993-01-19 1993-01-19
US08/180,361 US5776923A (en) 1993-01-19 1994-01-18 Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
PCT/CA1994/000022 WO1994016709A2 (en) 1993-01-19 1994-01-19 Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK77995A3 SK77995A3 (en) 1997-04-09
SK286051B6 true SK286051B6 (sk) 2008-02-05

Family

ID=26674550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK779-95A SK286051B6 (sk) 1993-01-19 1994-01-19 Použitie prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov

Country Status (18)

Country Link
US (7) US5837700A (sk)
EP (1) EP0680327B1 (sk)
JP (1) JP3441730B2 (sk)
CN (2) CN1439375B (sk)
AT (2) ATE275957T1 (sk)
AU (2) AU686120B2 (sk)
CZ (1) CZ297860B6 (sk)
DE (2) DE69433994T2 (sk)
DK (1) DK0680327T3 (sk)
ES (2) ES2227523T3 (sk)
FI (1) FI953017A (sk)
HU (1) HU228385B1 (sk)
IL (1) IL108371A (sk)
NO (6) NO952417D0 (sk)
NZ (2) NZ512334A (sk)
PT (2) PT1382340E (sk)
SK (1) SK286051B6 (sk)
WO (1) WO1994016709A2 (sk)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407927A (en) * 1993-04-16 1995-04-18 The Regents Of The University Of California Treatment of mild depression and restoration of IGF-I levels in aging by dehydroepiandrosterone
FR2729854A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
ES2098193B1 (es) * 1995-07-21 1997-12-01 Gomez Jesus Calderon Nueva formulacion farmaceutica de dehidroepiandrosterona para aplicacion topica percutanea.
DE19619045C1 (de) * 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US6228852B1 (en) 1996-07-12 2001-05-08 Carolyn V. Shaak Transdermal application of naturally occurring steroid hormones
US6015786A (en) * 1997-02-25 2000-01-18 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing sex steroid levels using IGF or IGF/IGFBP-3
US6514937B1 (en) 1997-02-25 2003-02-04 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3
US6025368A (en) * 1997-02-25 2000-02-15 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Method for treating the symptoms of chronic stress-related disorders using IGF
US7169768B1 (en) * 1997-03-18 2007-01-30 Weisman Kenneth M Method of decreasing atherosclerosis and its complications
US5912240A (en) 1997-04-10 1999-06-15 Loria; Roger M. 5-androstene 3β, 17α diol as an inhibitor of tumor growth
IT1291141B1 (it) * 1997-04-16 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, atta a stimolare la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti
US6140315A (en) * 1997-06-09 2000-10-31 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of goserelin acetate
WO1999007381A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Weider Nutrition International, Inc. Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors
US5968919A (en) * 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
US6093389A (en) * 1997-12-01 2000-07-25 American Cyanamid Company Methods and compositions for attracting and controlling termites
AR018660A1 (es) 1998-06-11 2001-11-28 Endorech Inc Una composicion farmaceutica que comprende androst-5-en-3beta,17beta-diol o una prodroga del mismo; un kit y metodos terapeuticos que utilizan dicha composicion y un parche transdermico.
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
FR2789312B1 (fr) * 1999-02-05 2003-10-17 Seporga Sterol 3 sulfates, nouveaux principes actifs a usage cosmetique et dermatologique, et leurs applications
US7045513B1 (en) * 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
CA2372720C (en) * 1999-05-04 2007-09-11 John Antony Kanis Androgen glycosides and androgenic activity thereof
AU2004222794B2 (en) * 1999-06-11 2007-03-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Non-oral androgenic steroids for women
WO2000076522A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Watson Pharmaceuticals, Inc. Administration of non-oral androgenic steroids to women
EP2322182A1 (en) 1999-09-30 2011-05-18 Harbor BioSciences, Inc. Androstenol derivatives as androgen receptor modulator
AU7896100A (en) * 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
FR2803750B1 (fr) * 2000-01-17 2004-04-02 Assist Publ Hopitaux De Paris Utilisation par voie orale de la dehydroepiandrosterone, de ses precurseurs biologiques et de ses derives metaboliques comme anti-atrophiant
WO2001062259A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Hollis Eden Pharmaceuticals Method of treatment of prostate cancer
FR2807323A1 (fr) 2000-04-10 2001-10-12 Oreal Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
NZ536633A (en) * 2000-08-30 2006-03-31 Unimed Pharmaceuticals Inc Percutaneous delivery of testosterone via a hydroalcoholic gel as a method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women
US20020072509A1 (en) * 2000-10-11 2002-06-13 Stein Donald Gerald Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
WO2002085297A2 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 East Carolina University Compositions & formulations with a non-glucocorticoid steroid &/or a ubiquinone & kit for treatment of respiratory & lung disease
US20050070487A1 (en) * 2001-04-24 2005-03-31 Nyce Jonathan W. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
FR2826011B1 (fr) * 2001-06-14 2004-12-10 Oreal Nouveaux derives de la 7-oxo-dhea et utilisation cosmetique
NZ530227A (en) * 2001-06-18 2006-09-29 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
US6805878B2 (en) * 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors
FR2831441B1 (fr) * 2001-10-25 2003-12-26 Oreal Utilisation cosmetique de derives de la dhea
DE60218881T2 (de) * 2001-11-15 2007-12-20 Pantarhei Bioscience B.V. Verfahren zur vorbeugung oder behandlung von benignen gynäkologischen störungen
WO2003070253A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic component for treating decreased libido in women
MXPA04009671A (es) * 2002-04-03 2005-01-25 Barr Lab Inc Terapia de reduccion escalonada con estrogenos.
WO2003090754A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Sahltech I Göteborg AB Use of dhea for treatment of female hypopituitarism
KR20060011784A (ko) * 2002-06-17 2006-02-03 에피제네시스 파마슈티칼스 아이엔씨 데히드로에피안드로스테론 2수화물 및 그 조성물을 이용한천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법
US7405207B2 (en) * 2002-06-17 2008-07-29 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compositions thereof
MXPA05010871A (es) * 2003-04-11 2005-11-25 Barr Lab Inc Metodos para administrar estrogenos y progestinas.
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090297611A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-03 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or vcam inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026884A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050043282A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-24 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026880A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026881A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-IgE antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113318A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-26 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285900A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a beta-agonist bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20110209699A1 (en) * 2003-07-31 2011-09-01 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a lipoxygenase inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090263381A1 (en) * 2003-07-31 2009-10-22 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anti-ige antibody for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026848A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090285899A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-19 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a methylxanthine derivative for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US8147472B2 (en) 2003-11-24 2012-04-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Folded absorbent product
US20050181057A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Rosenberg Paul K. Vaginal lubricant
CA2749235C (en) * 2004-10-20 2014-08-12 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
RS20070185A (en) * 2004-11-01 2008-09-29 Endorecherche Inc., Use of androgens to reduce the likelihood of acquiring or to treat skin aging
PL2030622T3 (pl) * 2005-03-24 2011-07-29 Univ Emory Wskazanie dawkowania progesteronu w leczeniu urazowego uszkodzenia mózgu
US7473687B2 (en) * 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
US8084446B2 (en) 2005-04-26 2011-12-27 Eric Marchewitz Use of DHEA derivatives for enhancing physical performance
BRPI0617294B8 (pt) 2005-10-12 2021-05-25 Besins Healthcare Lu Sarl composição farmacêutica em gel hidroalcóolico e uso de testosterona
WO2007045027A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Chavah Pty Ltd Reduction of side effects from aromatase inhibitors used for treating breast cancer
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US9381193B2 (en) * 2011-04-01 2016-07-05 Washington University Contraceptive methods and compositions
KR101622861B1 (ko) 2011-12-29 2016-05-19 유니벌시다드 데 칠레 여성에서 난소 예비력을 증가시키고 폐경 관련 증상을 완화시키는 데 사용될 수 있는, dhea 또는 dhea 설페이트 및 경우에 따라 유효 성분의 방출 조절제를 포함하는 질 고리
DE112014004733A5 (de) * 2013-10-15 2016-07-14 Chelac Holding Gmbh Steroid-Carbonsäureester, Zusammensetzungen, enthaltend Steroid-Carbonsäureester und Verwendung dieser bei lokal topischer Applikation für kosmetische oder dermatologische Zwecke
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
CN107405353B (zh) 2014-10-22 2021-07-30 哈瓦赫治疗有限公司 降低乳房摄影乳腺密度和/或乳腺癌风险的方法
WO2017066827A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Havah Therapeutics Pty Ltd Methods of reducing mammographic breast density and/or breast cancer risk
JP7287606B2 (ja) 2018-08-10 2023-06-06 株式会社日本スペリア社 鉛フリーはんだ合金
AU2020287392A1 (en) 2019-06-03 2021-12-23 Havah Therapeutics Pty Ltd Pharmaceutical formulations and systems for delivery of an androgenic agent and an aromatase inhibitor and methods for use
US11690852B2 (en) 2020-12-01 2023-07-04 Endorecherche. Inc. Reduction of the incidence or recurrence of breast cancer in postmenopausal women treated with intravaginal sex steroid precursor

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK122125B (da) * 1967-10-04 1972-01-24 Schering Ag Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive carboxylsyreestere af 3β-hydroxy-5-androstan-17-on(dehydroepiandrosteron) med 7-11 carbonatomer i esterresten.
US3551554A (en) * 1968-08-16 1970-12-29 Crown Zellerbach Corp Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso
US3472931A (en) * 1969-01-17 1969-10-14 Foster Milburn Co Percutaneous absorption with lower alkyl amides
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
JPS505372A (sk) * 1973-05-30 1975-01-21
US4006218A (en) * 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
US4405616A (en) * 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4005200A (en) * 1975-07-17 1977-01-25 Kanebo, Ltd. Method for improving the maturity of the parturient canal and the sensitivity to oxytocin
DE2534911C2 (de) * 1975-08-01 1985-04-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
US4397782A (en) * 1982-05-28 1983-08-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiinflammatory 17-spiroandrostenes
US4542129A (en) * 1982-08-16 1985-09-17 Norman Orentreich DHEA Formulations and methods for treating dry skin
US4496556A (en) * 1982-08-16 1985-01-29 Norman Orentreich Topical applications for preventing dry skin
SE8303031D0 (sv) * 1983-05-30 1983-05-30 Leo Ab Improved steroid esters preparation
US4518595A (en) * 1983-07-19 1985-05-21 The Jackson Laboratory Method for treating diabetes using DHEA compounds
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4725439A (en) * 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4624665A (en) * 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4568343A (en) * 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
EP0209590A1 (en) * 1985-01-25 1987-01-28 Monell Chemical Senses Center The use of male essence, including androstenol and dehydroepiandrosterone sulfate to treat luteal phase defects and failure to ovulate in human females
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
US4680289A (en) * 1985-06-05 1987-07-14 Progenics, Inc. Treatment of obesity and diabetes using sapogenins
US4812447A (en) * 1985-10-22 1989-03-14 City Of Hope Method for the treatment of nervous system degeneration
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
NL194728C (nl) * 1987-04-16 2003-01-07 Hollis Eden Pharmaceuticals Farmaceutisch preparaat geschikt voor de profylaxe of therapie van een retrovirale infectie of een complicatie of gevolg daarvan.
JPS63267722A (ja) * 1987-04-27 1988-11-04 Daiichi Yakuhin Sangyo Kk 抗肥満症剤
US4835147A (en) * 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5051260A (en) * 1987-07-16 1991-09-24 The Regents Of The University Of California Method and composition for enhancing the cutaneous penetration of pharmacologically active agents
ATE209919T1 (de) * 1987-09-24 2001-12-15 Jencap Res Ltd Oestrogen und progestin enthaltende verhütungspackungen
US5064654A (en) * 1989-01-11 1991-11-12 Ciba-Geigy Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
US5162037A (en) * 1988-04-01 1992-11-10 Whitson Laboratories, Inc. Magnetically influenced homeopathic pharmaceutical formulations, methods of their preparation and methods of their administration
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
WO1990006120A1 (en) * 1988-12-01 1990-06-14 Schering Corporation Compositions for transdermal delivery of estradiol
PH30747A (en) * 1989-03-10 1997-10-17 Endorech Inc Combination therapy for the treatment of estrogen sensitive disease.
CA2062792C (en) * 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
US4978532A (en) * 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5116828A (en) * 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
GB9003939D0 (en) * 1990-02-21 1990-04-18 Imperial College Sulphatase inhibitors
US5071644A (en) * 1990-08-07 1991-12-10 Mediventures, Inc. Topical drug delivery with thermo-irreversible gels
US5110810A (en) * 1991-02-08 1992-05-05 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of platelet aggregation
US5162198A (en) * 1991-02-08 1992-11-10 Virginia Commonwealth University Method of using dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone-sulfate as inhibitors of thrombuxane production and platelet aggregation
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens

Also Published As

Publication number Publication date
NZ512334A (en) 2005-05-27
US5807849A (en) 1998-09-15
NZ250712A (en) 1996-11-26
DE69433994D1 (de) 2004-10-21
NO314656B1 (no) 2003-04-28
CZ156595A3 (en) 1995-12-13
FI953017A0 (fi) 1995-06-19
NO20024189L (no) 1995-06-16
US5843932A (en) 1998-12-01
AU686120B2 (en) 1998-02-05
EP0680327A1 (en) 1995-11-08
US5948434A (en) 1999-09-07
NO321846B1 (no) 2006-07-10
NO952417L (no) 1995-06-16
NO20003547D0 (no) 2000-07-10
HU9501985D0 (en) 1995-09-28
IL108371A (en) 2009-09-01
IL108371A0 (en) 1994-04-12
US5872114A (en) 1999-02-16
PT680327E (pt) 2004-12-31
CN1100541C (zh) 2003-02-05
CZ297860B6 (cs) 2007-04-18
WO1994016709A3 (en) 1994-11-24
DK0680327T3 (da) 2005-01-03
ATE322271T1 (de) 2006-04-15
NO20003545D0 (no) 2000-07-10
AU5855794A (en) 1994-08-15
HUT73241A (en) 1996-07-29
WO1994016709A2 (en) 1994-08-04
NO20003549L (no) 1995-06-16
US5798347A (en) 1998-08-25
FI953017A (fi) 1995-06-19
NO20003546D0 (no) 2000-07-10
US5837700A (en) 1998-11-17
HU228385B1 (en) 2013-03-28
NO20003546L (no) 1995-06-16
CN1439375B (zh) 2012-08-08
SK77995A3 (en) 1997-04-09
EP0680327B1 (en) 2004-09-15
PT1382340E (pt) 2006-07-31
US5854229A (en) 1998-12-29
NO20003545L (no) 1995-06-16
DE69434697D1 (de) 2006-05-18
NO20003547L (no) 1995-06-16
ES2227523T3 (es) 2005-04-01
NO315690B1 (no) 2003-10-13
JPH08505629A (ja) 1996-06-18
CN1116823A (zh) 1996-02-14
ES2261836T3 (es) 2006-11-16
JP3441730B2 (ja) 2003-09-02
DE69434697T2 (de) 2007-03-29
NO20003549D0 (no) 2000-07-10
DE69433994T2 (de) 2005-09-22
NO952417D0 (no) 1995-06-16
CN1439375A (zh) 2003-09-03
NO20024189D0 (no) 2002-09-03
NO314067B1 (no) 2003-01-27
AU5388494A (en) 1994-07-28
ATE275957T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5776923A (en) Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
US5872114A (en) Therapeutic methods and delivery systems utilizing sex steroid precursors
KR100679735B1 (ko) 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올을 포함하는 약학 조성물및 그 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140119