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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft die Verhinderung und/oder Behandlung von verminderter
Libido oder Osteoporose in anfälligen
Warmblütern,
einschließlich
Menschen, umfassend die Verabreichung von Dehydroepiandrosteron
(DHEA) und insbesondere die Verwendung von DHEA bei der Herstellung
von pharmazeutischen Produkten, einschließlich von Testsätzen und
pharmazeutischen Zubereitungen zur Abgabe von Wirkstoff(en), die
erfindungsgemäß zur Verhinderung
oder Behandlung von verminderter Libido oder Osteoporose geeignet
sind.
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Primaten
verfügen
als einzige über
Nebennieren, die große
Mengen des Vorläufer-Steroids
Dehydroepiandrosteron (DHEA) und insbesondere DHEA-Sulfat (DHEA-S) sezernieren,
die in den peripheren Geweben in Androstendion (D4-Dion) oder Androstendiol
(D5-Diol) und anschließend in sehr wirksame Androgene
und Estrogene umgewandelt werden (Adams, Mol. Cell. Endocrinol.
41: 1-17, 1985; Labrie et al., in Important Advances in Oncology
(de Vita S, Hellman S, Rosenberg SA, Hrsg.), JB Lippincott, Philadelphia
PA, SS. 193-200, 1985). DHEA-S, das sowohl bei Männern als auch bei Frauen im
Blut vorhandene Hauptsteroid, wird in den peripheren Geweben in
DHEA und D5-Diolumgewandelt
und hält
somit eine enge Korrelation zwischen der Konzentration dieser drei
Steroide im Blut aufrecht (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41: 1-17,
1985). In Abhängigkeit
der relativen Aktivität
von 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase
(17b-HSD), Aromatase und 5a-Reduktase wird DHEA oder seine Derivate
vorzugsweise in Androgene und/oder Estrogene umgewandelt.
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Die
bei der Geburt vorgefundenen niedrigen Serumwerte von DHEA und DHEA-S
bestehen bis zum Alter von 6 Jahren. In der Regel nehmen während des
7. Lebensjahres die Serumspiegel dieser beiden Steroide zu und steigen
bis zum Alter von 16 Jahren sowohl bei Jungen als auch Mädchen weiter an
(Orentreich et al., J. Clin. Endocr. Metab. 59: 551-555, 1984).
Eine weitere Zunahme wird bei Männern
beobachtet, die die maximalen Spiegel typischerweise im Alter von
20 bis 24 Jahren erreichen. Bei Frauen liegt in der Regel nach 16
Jahren keine weitere Zunahme vor. DHEA und DHEA-S nehmen mit dem
Alter sowohl bei Männern
als auch bei Frauen ab (Vermeulen und Verdoreck, J. Steroid Biochem.
7: 1-10, 1976; Vermeulen et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191,
1982). In der Tat betragen im Alter von 70 Jahren die DHEA-S-Serumspiegel
etwa 20% ihrer Höchstwerte,
während
sie im Alter von 85 bis 90 Jahren um bis zu 95% abnehmen (Migeon
et al., J. Clin. Endocr. Metab. 17: 1051-1062, 1957). Die Reduktion
um 70 bis 95% bei der Bildung von DHEA-S durch die Nebennieren mit
zunehmenden Alter-führt
zu einer drastisch verringerten Bildung von Androgenen und Estrogenen
in den peripheren Zielgeweben und somit zu einer deutlichen Abnahme
in den biochemischen und zellulären
Funktionen, die von den Sexualsteroiden ausgelöst werden.
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Zusätzlich zu
der Abnahme der DHEA-S-Bildung bei Männern wurde ab dem 60.-70.
Lebensjahr eine progressive Abnahme der Konzentration von Testosteron
in der Samenvene (Giusti et al., Exp. Gerontol. 10: 241-245, 1975)
sowie im Plasma (Lewis et al., Acta Endocrinol, 82: 444-448, 1976;
Zumoff et al., J. Clin. Endocr. Metab. 54: 534-538, 1982) festgestellt.
Solche Daten waren allerdings Gegenstand von Kontroversen (Nieschlag
et al., J. Clin. Endocr. Metab. 55: 676-681, 1982). Bei postmenopausalen Frauen
sind die Serum-Testosteronspiegel
niedriger als während
des reproduktiven Lebens (Forest MG, Physiological changes in circulating
androgens, in Androgens in Childhood (Forest MG, Hrsg.), Karger Basel,
S. 104-129, 1989).
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Die
Haut ist ein wichtiger Ort der Sexualsteroidbildung, und ihre Funktion
wird bekanntlich durch Sexualsteroide reguliert. Sexualsteroide
können
direkt in der Haut wirken oder können
die Wachstumshormon- und Prolactinsekretion durch die vordere Hirnanhangdrüse stimulieren.
In der Tat tritt bei einem Wachstumshormonmangel bekanntlich eine Hautatrophie
auf, wahrscheinlich durch eine sekundäre Abnahme in der Sekretion
des insulinartigen Wachstumsfaktors (IGF-1). Der Serum-Wachstumshormon
(GH)- und der insulinartige Wachstumsfaktor (IGF-1)-Spiegel sind
bekanntlich bei Männern
und Frauen mit zunehmendem Alter reduziert.
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Die
Plasma-DHEA-S-Konzentration wurde als Indikator für Osteoporose
vorgeschlagen (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657,
1985; Deutsch et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-220, 1987).
Es wurde festgestellt, dass das Serum-DHEA bei Osteoporose im Vergleich
zu gesunden Individuen in der Tat wesentlich niedriger ist (Nordin
et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651-657, 1985). Ein niedriger
Gewebe-Δ4-Dion-Spiegel
geht wahrscheinlich auch mit einem niedrigen DHEA-S-Spiegel einher. Da Δ4-Dion der
Vorläufer
von Estron ist, das bei postmenopausalen Frauen eine Hauptquelle
für Estradiol ist
(Marshall et al., Clin. Endocrinol, 9: 407, 1978), sind solche niedrigen
sekundären
Spiegel von Estrogenen wahrscheinlich an der Osteoporose beteiligt (Nordin
et al., Lancet 2: 277, 1981).
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Als
ein weiterer Mechanismus könnten
niedrige Serum-DHEA-S-Spiegel, die zu einer geringen Bildung von
Androgenen in den peripheren Geweben führen, auch zu einer geringen
Knochenbildung führen,
ein Merkmal der postmenopausalen Osteoporose (Meunier et al., in
Histological heterogeneity of apparently idiopathic osteoporosis
and treatment (DeLuca HF, Frost NM, Jee WSS, Johnston Jr CC, Parfitt AM,
Hrsg.), University Park Press, Baltimore, p. 293). In der Tat haben
Deutsch et al. (Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-222, 1987) eine
signifikante Korrelation zwischen Serum-DHEA-S- und Androstendionspiegeln
und Osteoporose bei späten
postmenopausalen Frauen festgestellt, während keine Korrelation zwischen
Serum-Estrogenen und Knochendichte festgestellt wurde, was somit
eine hauptsächliche
Bedeutung von Androgenen beim postmenopausalen Knochenverlust nahe
legt.
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Studien
bei Tieren haben gezeigt, dass Androgenmangel zu Osteopenie führt, während eine
Testosteronverabreichung die Knochengesamtmenge erhöht (Silverberg
und Silverberg, 1971; See Finkelstein et al., Ann. Int. Med. 106:
354-361, 1987). Eine Orchiektomie bei Ratten kann Osteoporose verursachen,
die innerhalb von zwei Monaten nachweisbar ist (Winks und Felts,
Calcif. Tissue. Res. 32: 77-82, 1980; Verhas et al., Calcif. Tissue
Res. 39: 74-77, 1986).
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Wie
zuvor erwähnt,
wurde festgestellt, dass die adrenalen Androgenspiegel bei Osteoporose
reduziert sind (Nordin et al., J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651,
1985). Ferner hat sich gezeigt, dass erhöhte Androgene bei postmenopausalen Frauen
gegen einen beschleunigten Knochenverlust schützen (Deutsch et al., Int.
J. Gynecol. Obstet. 25: 217-222, 1987; Aloia et al., Arch. Int.
Med. 143: 1700-1704, 1983). In Übereinstimmung
mit einer derartigen Funktion der Androgene sind die Urinspiegel
von Androgenmetaboliten in der postmenopausalen symptomatischen Menopause
geringer als in entsprechenden Kontrollen, und eine nennenswerte
Abnahme an konjugiertem Dehydroepiandrosteron (DHEA) wurde im Plasma
von osteoporotischen Patienten festgestellt (Hollo und Feher, Acta
Med. Hung. 20: 133, 1964; Urist und Vincent, J. Clin. Orthop. 18:
199, 1961; Hollo et al., Acta Med. Hung. 27: 155, 1970). Es wurde
nahe gelegt, dass postmenopausale Osteoporose das Ergebnis sowohl
von Hypoestrogenismus als auch Hypoandrogenismus ist (Hollo et al.,
Lancet, 1357, 1976). Da das Altern (und die Osteoporose), in Abhängigkeit
von den vorhandenen steroidogenen Enzymen, von einer Abnahme einer
fast unendlich großen
Anzahl von Parametern begleitet ist und da jedes Gewebe verschieden
reagiert (keine Reaktion eingeschlossen), konnte vor den Befunden
der vorliegenden Anmelder, die nachstehend hinsichtlich der Knochenzellenverarbeitung
von DHEA beschrieben sind, zwischen den veränderten DHEA-Spiegeln und dem Knochenverlust
noch keine Korrelation festgestellt werden.
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Als
Mechanismus der vorstehend vorgeschlagenen Funktion sowohl der Estrogene
als auch der Androgene bei Osteoporose konnte die Gegenwart von
Estrogen- (Komm et al., Science 241: 81-84, 1988; Eriksen et al.,
Science 241: 84-86, 1988) sowie von Androgen-Rezeptoren (Colvard
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 854-857, 1989) in Osteoplasten
die erhöhte
Knochenresorption erklären,
die nach einer Estrogen- und Androgendepletion festgestellt wurde.
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Während bei
Frauen mit der Menopause ein rapider Knochenverlust einsetzt, kann
der Knochenverlust bei Männern
im Alter von etwa 65 Jahren festgestellt werden (Riggs et al., J.
Clin. Invest. 67: 328-335, 1987). Ein signifikanterer Knochenverlust wird
bei Männern
im Alter von etwa 80 Jahren festgestellt, mit dem damit einhergehenden
Auftreten von Hüft-,
Wirbelsäulen-
und Handgelenksfrakturen. Mehrere Studien zeigen, dass die Osteoporose
eine klinische Manifestation von Androgenmangel bei Männern ist
(Bran et al., Calcif. Tissue Res. 26: 103-106, 1978; Odell and Swerdloff,
West J. Med. 124: 446-475, 1976; Smith und Walker, Calif. Tissue Res.
22 (Suppl.): 225-228, 1976).
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Die
Therapie von postmenopausalen Frauen mit Nandrolon erhöhte den
kortikalen Knochenmineralgehalt (Clin. Orthop. 225: 273-277). Allerdings wurden
bei 50% der Patientinnen androgenen Nebenwirkungen festgestellt.
Solche Daten sind von Interesse, da, obwohl die meisten Therapien
auf ein Anhalten des Knochenverlusts beschränkt sind, bei Verwendung des
anabolen Steroids Nandrolon eine Zunahme der Knochenmasse festgestellt
wurde. Eine ähnliche
Stimulierung der Knochenbildung durch Androgene wurde bei einem
hypogonadalen Mann nahe gelegt (Baran et al., Calcif. Tissue Res. 26:
103, 1978).
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Es
wurde nahe gelegt, dass DHEA günstige Wirkungen
bei Fettsucht, Diabetes, Arteriosklerose, chemisch induziertem Brust-,
Haut- und Darmkrebs (Prävention),
Autoimmunkrankheiten, Müdigkeit,
Verlust von Muskelmasse, Bindegewebserkrankungen, Altern und Langlebigkeit
aufweist (Orentreich et al., J. Clin. Endocriol. Metab. 59: 551-555,
1984; Regelson, Ann. N.Y. Acad. Sci. 521: 260-273, 1988; Gordon
et al., Adv. Enzyme Regul. 26: 355-383, 1987; Schwartz, Adv. Cancer
Res. 51: 391-423, 1988; Barrett-Connor et al., New Engl. J. Med.
315: 1519-1524, 1986).
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Bei
gealterten Sprague-Dawley-Ratten hat Schwartz (in Kent, Geriatrics
37: 157-160, 1982) festgestellt, dass das Körpergewicht, ohne die Nahrungsaufnahme
zu beeinflussen, durch DHEA von 600 auf 550 g vermindert wurde.
Schwartz (Cancer 39: 1129-1132, 1979) stellte fest, dass C3H-Mäuse, denen
DHEA verabreicht wurde (450 mg/kg, 3 × wöchentlich), wesentlich weniger
an Gewicht zunahmen und älter
wurden als die Kontrolltiere, weniger Körperfett aufwiesen und aktiver
waren. Die Reduzierung des Körpergewichts
wurde ohne Appetitverlust oder Nahrungseinschränkung erreicht. Außerdem konnte
DHEA die Gewichtszunahme bei Tieren verhindern, die gezüchtet waren,
um im Erwachsenenalter fettsüchtig
zu werden (in Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982).
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DHEA
hat sich in der Diät
bei Mäusen
mit vererbtem Fettsucht-Glucose-Intoleranz-Syndrom als
potentes antihyperglykämisches
und antidiabetisches Mittel erwiesen (Coleman et al., Diabetes 33: 26-32,
1984).
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DHEA
reduzierte das Auftreten von Atherosklerose bei mit Cholesterin
gefütterten
Kaninchen (Gordon et al., J. Clin. Invest. 82: 712-720, 1988; Arad
et al., Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989). Ferner wurde berichtet,
dass hohe Serum-Konzentrationen von DHEA-S bei Menschen gegen den
Tod durch Herzkreislauferkrankungen schützen (Barrett-Connor et al.,
N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524, 1986). Demnach wurde festgestellt,
dass die zirkulierenden Konzentrationen an DHEA und DHEA-S mit der
Mortalität
aufgrund von Herz-Kreislaufkrankheit umgekehrt
korreliert sind (Barret-Connor et al., N. Engl. J. Med. 315: 1519-1524,
1986) und gleichzeitig mit verminderter Immunkompetenz abnehmen
(Thoman und Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). Eine Studie
bei Menschen hat eine umgekehrte Korrelation zwischen fetalem Serum-DHEA-S
und den Spiegeln an Lipoprotein mit geringer Dichte (LDL) gezeigt
(Parker et al., Science 208: 512, 1980).
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Bei
gesunden Menschen erforschte ein Placebo-gesteuerter Versuch die
Auswirkung einer täglichen
oralen Verabreichung von 1,6 g DHEA für 28 Tage. Die Serum-DHEA-Spiegel
waren in der DHEA-behandelten Gruppe um das 2,5-bis 3,5-fache erhöht, während Gesamtcholesterin und
Serum-LDL-Cholesterin um 7,1 bzw. 7,5% abnahmen (Nestler et al.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988). Eine Abnahme an Körperfett
wurde bei vier von fünf
Menschen, die mit DHEA behandelt wurden, bei einer durchschnittlichen
Abnahme von 31% Körperfett,
ohne Änderung
des Gesamtgewichts festgestellt, was somit eine entsprechende Zunahme
an Muskelmasse nahe legt. Drucker et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab.
35, 48, 1972), Buster et al. (Am. J. Obstet. Gynecol. 166, 1163,
1992) und Welle et al. (J. Clin. Endocrinol. Metab., 71, 1259, 1990)
haben DHEA ebenfalls oral an den Menschen verabreicht.
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Es
wurde festgestellt, dass sich die Fettsucht in der Avy-mutanten
Maus (Yen et al., Lipids 12: 409-413, 1977) und in der Zuckerratte
(Cleary und Zisk, Fed. Proc. 42: 536, 1983) verbessert. DHEA-behandelte
C3H-Mäuse
wiesen ein jüngeres Aussehen
auf als die Kontrollen (Schwartz, Cancer Res. 39: 1129-1132, 1979).
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Die
Konzentrationen von DHEA im Gehirn sind 6,5 × höher als die entsprechenden
Konzentrationen im Plasma (Lacroix et al., J. Steroid Biochem. 28:
317-325, 1987). DHEA und DHEA-S verbessern das Gedächtnis bei
alternden Mäusen
(Flood und Roberts, Brain Res. 448: 178-181, 1988). Es wurde festgestellt,
dass die Serum-DHEA-S-Konzentrationen bei Patienten mit Alzheimerkrankheit
im Durchschnitt um 48% niedriger sind als die altersmäßig entsprechenden
Kontrollen (Sunderland et al., Lancet ii: 570, 1989). Wie vorstehend
erwähnt,
hat sich gezeigt, dass DHEA, regelmäßig mit der täglichen
Nahrung verabreicht, die Langlebigkeit bei bestimmten Tierstämmen durch
eine verzögerte
Entwicklung einiger Krankheiten erhöht.
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Die
U.S.-Patentschrift Nr. 4,496,556 beschreibt die Verwendung von DHEA
oder von seinen Derivaten zur Behandlung von Hauttrockenheit durch topische
Verabreichung. Es wurde nur über
eine lokale Wirkung auf die Talgdrüsen berichtet und keine systemische
Wirkung festgestellt.
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Die
U.S.-Patentschrift Nr. 4,542,129 beschreibt zur Behandlung von trockener
Haut bei einem Patienten eine topische Zubereitung, die die Kombination
von DHEA und/oder Derivaten, einem keratolytischen Mittel und einem
nicht toxischen dermatologisch verträglichen Vehikel umfasst.
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Die
britische Patentschrift Nr. 1246639 beschreibt die Herstellung von
Estern von Dehydroepiandrosteron zur Verwendung als Mittel bei der
Behandlung der Post- und Prämenopause,
Tachykardie und von Kopfschmerzen.
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Obwohl
nahe gelegt wurde, dass DHEA an verschiedenen biologischen Funktionen
beteiligt ist, wie vorstehend besprochen, war bisher seine pharmazeutische
Anwendung als therapeutisches oder prophylaktisches Mittel relativ
begrenzt. Seine Rolle bei der Prävention,
Reduktion oder auch Umkehr des Fortschreitens von bestimmten Krankheiten
wurde bisher nicht vollständig
verstanden. Die vorliegende Erfindung offenbart nun eine Anzahl
von neuen pharmazeutischen Anwendungen von DHEA.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung sieht die Verwendung von DHEA bei der Herstellung
eines Medikaments zur Prävention
oder Behandlung verminderter Libido oder Osteoporose bei einem Patienten
bei Verabreichung in einer Dosis, um Serumspiegel von DHEA zwischen
4 und 10 μg/l
bereitzustellen, vor.
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Bei
einer Ausführungsform
ist das Medikament eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung
der hier besprochenen Anzeichen, umfassend Dehydroepinandrosteron
und weiterhin ein Estrogen oder ein Progestin oder beides. Eine
bevorzugte Kombination ist DHEA und Estrogen. Eine weitere ist DHEA
und Progestin. Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen werden DHEA, Progestin
und Estrogen in Kombination verwendet. Estrogen ist für männliche
Patienten nicht von Vorteil.
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Bei
einem Aspekt ist das Medikament zur Prävention oder Behandlung von
verminderter Libido ausgelegt.
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Bei
einem weiteren Aspekt ist das Medikament zur Prävention oder Behandlung von
Osteoporose durch DHEA ausgelegt.
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Auch
die erfindungsgemäße Herstellung
von Testsätzen,
die mindestens zwei getrennte Behälter bereitstellen, wovon einer
das DHEA und der andere entweder ein Estrogen oder ein Progestin
oder beides einschließt,
ist möglich.
Bei bestimmten Ausführungsformen
können
drei getrennte Behälter
vorgesehen sein, wobei ein Behälter
darin mindestens das DHEA aufweist, der andere Behälter darin
mindestens das Estrogen aufweist und der andere Behälter mindestens
das Progestin darin aufweist. Beide Indikationen, die hier als auf
DHEA ansprechend erläutert
sind, können
bei bestimmten Ausführungsformen außerdem auf
die Verabreichung von Estrogen und/oder Progestin in Kombination
mit dem DHEA reagieren (mit Ausnahme der Behandlung von Männern, bei
denen ein Estrogen ungünstig
wäre).
Somit sollten die Testsätze
und pharmazeutischen Zubereitungen die Kombination der vorgenannten
Mittel entsprechend der besonderen Indikation, für die sie verwendet werden,
und der gewählten
Kombinationstherapie bereitstellen. Bei einer anderen Ausführungsform
ist das Medikament eine pharmazeutische Zubereitung zur perkutanen
oder transmukosalen Abgabe der pharmazeutischen Zubereitung, die
einen Träger
umfasst, der darin aufgelöst
das DHEA aufweist, das in einer Konzentration von mindestens 7 Gew.-%
bezüglich
der gesamten pharmazeutischen Zubereitung vorhanden ist, und der
Träger
mit der Haut oder Schleimhaut kompatibel ist und das Eindringen
des Vorläufers
durch die Haut oder Schleimhaut gestattet, wobei der Träger eine
ausreichende Viskosität
aufweist, um den Vorläufer
auf einem lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut für eine Zeitdauer,
die ausreicht, um ein wesentliches Eindringen des DHEA durch den
lokalen Bereich der Haut oder Schleimhaut zu ermöglichen, zu halten, ohne zu
verlaufen oder zu verdampfen.
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Es
wird angenommen, dass die Medikamente sowohl zur prophylaktischen
als auch therapeutischen Anwendung geeignet sind. Die hier besprochenen
Serum-Konzentrationen, Testsätze
und Zubereitungen sind gleichermaßen für beide Ziele geeignet.
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Bei
einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine transdermale Vorrichtung
bereit, umfassend:
- (a) eine zum Kontakt mit
der menschlichen Haut ausgelegte Oberfläche;
- (b) ein Mittel zum Halten der Oberfläche auf einem lokalen Hautbereich,
auf den die Vorrichtung aufgebracht ist;
- (c) ein Speicherelement in fluider Kommunikation mit der Oberfläche, wobei
das Element eine pharmazeutische Zubereitung enthält, die
einen Träger
und Dehydroepinandrosteron umfasst; und
- (d) ein Mittel zum Leiten der pharmazeutischen Zubereitung aus
dem Speicherelement durch die Oberfläche und in einen Kontakt mit
dem lokalen Hautbereich.
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BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die 1-3 zeigen
die erhöhte
Knochendichte von Ratten nach neunmonatiger Behandlung mit DHEA
(EM-760). 1 zeigt die gesamte Knochenmassendichte,
sowohl von intakten als auch ovariektomisierten Ratten, die neun
Monate lang mit DHEA behandelt wurden, gegenüber einer unbehandelten Kontrollgruppe
von Ratten. 2 zeigt den gleichen Vergleich,
der die lumbale Rückmarksdichte misst,
und 3 zeigt den gleichen Vergleich, der die femorale
Knochenmasse misst. In jedem Fall, mit Ausnahme des Verlaufs der
intakten Kontrollgruppe, erfolgten die Messungen neun Monate nach
der Ovariektomie und/oder der perkutanen DHEA-Verabreichung. Diese
Figuren erläutern
den Wert der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung oder Prävention
von Osteoporose.
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Die
Erfindung wird weiterhin in der folgenden nicht einschränkenden
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen erklärt.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGS-FORMEN
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Um
Patienten auszuwählen,
die von dem hier beschriebenen Behandlungen profitieren könnten, können die
Serumspiegel von DHEA und von seinen Metaboliten gemessen werden,
wie von Belanger et al., in Steroid Formation, Degradation und Action
in Peripheral, Normal und Neoplastic Tissue (N. Bradlow, L. Castagnetta,
S d'Aquino, L. Gogliotti, Hrsg.)
Ann. N.Y. Acad. Sci. 586: 93-100, 1990; Haning et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 72: 1088, 1991 beschrieben. Siehe auch Labrie
et al., Endocrinology 123, 1412-1417, 1988. Die Serum-IGF-1-Spiegel können gemessen
werden, wie von Furlanetto et al., J. Clin. Invest. 60: 648, 1977
beschrieben. Erfindungsgemäß wird,
nach der Bestimmung des DHEA-Mangels DHEA in einer Dosis verabreicht,
die ausreicht, um die Serum-DHEA-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l, insbesondere
zwischen 4 und 7 μg/l
einzustellen und zu halten. Höhere
Konzentrationen sind bei bestimmten Indikationen, wie nachstehend
diskutiert, erwünscht.
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Bei
einigen bevorzugten Ausführungsformen liegt
die Serum-Konzentration zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und 7 μg/l. Die
bevorzugten, hier besprochenen Dosen können, sofern angemessen, erhöht werden,
um die höheren
Serum-Konzentrationen zu erzielen, z. B. um einen Faktor von etwa
30%, mit Schwankungen für
die individuelle Patientenreaktion, wie durch den überwachenden
klinischen Arzt aufgezeichnet. Wird DHEA durch die bevorzugte perkutane
oder transmukosale Technik verabreicht, wurde festgestellt, dass
DHEA sehr wirksam in das Blut absorbiert wird, um die Serumspiegel
zu erhöhen. Wenn
beispielsweise eine Glaxalcreme, die Glaxalbasis als Träger (erhältlich von
Glaxal Canada Limited) und 10 Gew.-% DHEA, bezogen auf die Gesamtzubereitung,
enthält,
zweimal täglich
auf eine 100-cm2-Oberfläche des Abdominalbereichs in
einer Menge verabreicht wird, die 100 mg Wirkstoff (z. B. DHEA)
bereitstellt, wird ein typischer Patient wahrscheinlich mit einer
Erhöhung
der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht
reagieren. Die abgegebene Dosis kann auf bekannte Weise, durch Veränderung
der Stelle, auf die die Lotion oder Salbe aufgebracht wird, durch
Veränderung
der Größe des Oberflächenbereichs,
der sie zugeführt
wird, durch Veränderung
der Konzentration des Wirkstoffs oder durch Veränderung des Trägers, erhöht oder
erniedrigt werden. Beispielsweise erhöht eine Vergrößerung der
Oberfläche
normalerweise die abgegebene Dosis des Wirkstoffs, wenn die Konzentration
des Wirkstoffs konstant bleibt. Auf die gleiche Weise erhöht sich
die abgegebene Dosis mit erhöhter
Wirkstofftkonzentration in der Verabreichungsbasis und vermindert
sich mit herabgesetzter Konzentration. Auch die in den Blutstrom
abgegebene Dosis variiert auf bekannte Weise bezüglich des Körperbereichs, in dem das transdermale
Penetrationssystem auf die Haut aufgebracht wird. Auch die Änderung
des Trägers
kann die abgegebene Dosis auf bekannten Wegen verändern. Die Serum-DHEA-Konzentration
wird vorzugsweise gemessen, bevor die Behandlung beginnt, und eine
Dosis wird gewählt,
um die Serum-DHEP-Konzentration für die vorstehend
besprochenen höheren
Dosisindikationen schnell auf den Sollbereich zwischen 4 und 10 μg/l oder
7 bis 13 μg/l
zu erhöhen.
Anschließend wird
der Patient sowohl symptomatologisch als auch hinsichtlich der DHEA-Konzentration überwacht,
um zu verifizieren, dass die gewünschte
Serum-Sollkonzentration und die symptomatische Linderung erhalten
wurden. Dann wird DHEA im Kreislauf bei konstanter Konzentration
gehalten. Für
eine typische postmenopausale Patientin entspricht diese Dosis beispielsweise
der Verabreichung von 400 mg des aktiven Vorläufers als Teil einer 10%igen
Zubereitung in Glaxal auf einen 400-cm2-Bereich des Abdomens 2 × täglich pro
50 kg Körpergewicht.
Wird die orale Verabreichung gewählt,
sollten 800 mg 2 × täglich pro
50 kg Körpergewicht
verabreicht werden.
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Erfindungsgemäß wird DHEA
zur Behandlung und/oder Prävention
von verminderter Libido und Osteoporose verwendet.
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Die
Knochendichte kann durch den Fachleuten gut bekannte Standardverfahren,
z. B. QDR (quantitative digitale Radiographie), duale Photonenabsorptiometrie
und Computertomographie, gemessen werden. Plasma- und Urin-Calcium-
und Phosphatspiegel, alkalische Phosphatase-, Calcitonin- und Parathormon-Konzentrationen
im Plasma sowie die Hydroxyprolin- und Calcium/Creatininverhältnisse
im Urin sind geeignete Parameter für die Knochenbildung und Resorption.
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Osteoporose
oder eine anderweitig unzureichende Knochenmasse kann erfindungsgemäß behandelt
oder erfindungsgemäß prophylaktisch
verhindert werden.
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Der
normale Bereich für
das Körpergewicht ist
den Fachleuten gut bekannt, während
Cholesterin und Lipoproteine routinemäßig durch Standardtechniken
gemessen werden (Nestler et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 66:
57-61, 1988 zur Bezugnahme).
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Der
Anmelder hat nun festgestellt, dass das Vorläufersteroid DHEA in Osteoblasten
(knochenbildende Zellen) in Androgene (und Estrogene) umgewandelt
wird. Diese Entdeckung zeigt, dass erfindungsgemäß nun DHEA anstelle von Androgen
und Estrogen bei der Behandlung oder Prävention von Osteoporose eingesetzt
werden kann. Androgene, die im Knochen produziert werden (durch
Umwandlung des verabreichten DHEA), stimulieren die Knochenbildung
und vermindern den Knochenverlust, während aus dem verabreichten
DHEA produzierte Estrogene ebenfalls zur Reduktion des Knochenverlustes
beitragen. Somit werden die nennenswerten Nebenwirkungen der traditionellen
Androgentherapie vermieden. Beispielsweise haben die extern verabreichten
Androgene der bisherigen Technik Zugang zu vielen Geweben, die Androgene
weder produzieren noch erfordern und verursachen somit Nebenwirkungen
und Störungen
des physiologischen Gleichgewichts der Sexualsteroide in diesen
Geweben. Durch die erfindungsgemäße Substitution
mit DHEA wird DHEA durch die natürlichen
Mechanismen nur in den Geweben, die normalerweise diese Transformation
je nach ihren lokalen Bedürfnissen
durchführen, in
Androgene übergeführt. Das
relative Verhältnis von
Androgenen und Estrogenen, die aus dem DHEA produziert werden, ist
ebenfalls ein im Wesentlichen normales Verhältnis, anstelle eines abnormal
erhöhten
Verhältnisses
eines Typs von Sexualsteroid, wenn dieser Typ allein verwendet wird.
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Bei
den bevorzugten Ausführungsformen wird
DHEA zur Prävention
oder Behandlung von Osteoporose in einer Dosis verabreicht, die
ausreicht, um im Wesentlichen normale Serum-Konzentrationen für junge
Erwachsene, etwa 4-10 μg/l, oder
bei einigen Ausführungsformen
4-7 μg/l,
z. B. zwischen 5 und 7 oder zwischen 6 und 7 μg/l, aufrecht zu erhalten. Diese
sind auch für
die anderen hier besprochenen auf DHEA-ansprechenden Indikationen
erwünschte
Spiegel.
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Estrogen
und DHEA können
bei gemeinsamer erfindungsgemäßer Verabreichung
gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden. In der Tat kann der zweite
Wirkstoff (Vorläufer)
einer laufenden Estrogentherapie zugesetzt werden, um die erfindungsgemäße Kombinationstherapie
zu erzielen.
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Es
ist nur notwendig, dass sowohl Estrogen als auch DHEA in einer Weise
und in einer Dosis verabreicht werden, die ausreicht, um jeweils
eine Blut-Serum-Konzentration
zur Aufrechterhaltung der gewünschten
Spiegel zu ermöglichen.
Nach der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie
wird die Konzentration des Vorläufers
innerhalb gewünschter Parameter
zeitgleich mit der Aufrechterhaltung der Estrogenkonzentration innerhalb
gewünschter
Parameter aufrechterhalten. Wird Estradiol verwendet, sollte die
Serum-Estradiolkonzentration
typischerweise zwischen 50 und 300 ng/l, vorzugsweise zwischen 100
und 200 ng/l und besonders bevorzugt zwischen 150 und 175 ng/l gehalten
werden. Wird ein anderes Estrogen verwendet, kann die Serum-Konzentration
auf bekannte Weise variiert werden, um dem Unterschied in der Estrogen-Aktivität relativ
zu Estradiol gerecht zu werden und um normale prämenopausale Estrogenspiegel
zu erzielen. Beispielsweise wird eine geringere Konzentration benötigt, wenn
Mestranol verwendet wird. Angemessene Serum-Estrogenspiegel können auch
durch das Verschwinden der Symptone der Menopause bewertet werden.
Die Serum-Konzentration der zweiten Verbindung der Kombinationstherapie
(z. B. DHEA) wird typischerweise zwischen 4 und 10 μg/l oder
bei einigen Ausführungsformen
zwischen 5 und 7 μg/l
oder zwischen 6 und 7 μg/l
gehalten.
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Das
Estrogen ist vorzugsweise Estradiol, es kann allerdings NatriumEstronsulfat
oder eine andere Verbindung, die als Estrogenrezeptorantagonist wirkt,
sein. Bei getrennter Verabreichung können im Handel erhältliche
Estrogen-Ergänzungsstoffe
verwendet werden, z. B. PREMARIN, erhältlich von Ayerst (St-Laurent,
Quebec, Canada). Beispielsweise ist pharmazeutisch reines DHEA von
SIGMA (St.-Louis, Missouri, USA) im Handel erhältlich. Für typische Patienten liegt
eine entsprechende Estrogen-Dosierung zum Erreichen der gewünschten
Serum-Konzentrationen
zwischen 0,3 und 2,5 mg PREMARIN pro Tag pro 50 kg Körpergewicht
bei oraler Verabreichung. Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung
kann das Estrogen 17β-Estradiol
sein, das perkutan in einem Pflaster verabreicht, das von CIBA unter
dem Namen ESTRADERM erhältlich
ist, wobei die Tagesdosis zwischen 0,05 und 0,2 mg pro Tag pro 50
kg Körpergewicht
liegt. Für
typische Patienten beträgt
die entsprechende Dosis des Sexualsteroidvorläufers DHEA, um die gewünschte Serum-Konzentration
des Vorläufers
zu erreichen, zwischen 0,25 und 2,5 g pro Tag pro 50 kg Körpergewicht
bei oraler Verabreichung. DHEA kann auch transdermal, wie nachstehend
ausführlicher
beschrieben, in einer zum Erreichen einer Serum-Sollkonzentration ausreichenden Menge
verabreicht werden. Diese Korrelation wird nachstehend ebenfalls
ausführlicher
besprochen.
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Der
erfindungsgemäß verwendete
Sexualsteroidvorläufer
DHEA kann mit oder ohne einen zusätzlichen Träger oder Verdünnungsmittel
oral verabreicht werden, allerdings erfordert er bei Verabreichung über den
bevorzugten perkutanen oder transmukosalen Weg einen zusätzlichen
Träger
oder ein zusätzliches
Verdünnungsmittel.
In einer pharmazeutischen Zubereitung zur oralen Verabreichung ist DHEA
vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 5 und 98 Gew.-%, relativ
zum Gesamtgewicht der Zubereitung, stärker bevorzugt zwischen 50
und 98%, insbesondere zwischen 80 und 98 Gew.-% vorhanden. Ist Estrogen,
wie Estradiol, vorhanden, beträgt seine
Konzentration vorzugsweise 0,04 bis 0,4 Gew.-%.
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Vorzugsweise überwacht
der begleitende klinische Arzt insbesondere zu Beginn der Behandlung die
Gesamtreaktion eines einzelnen Patienten und die Serumspiegel sowohl
von Estrogen als auch von DHEA (im Vergleich zu den vorstehend besprochenen
bevorzugten Serum-Konzentrationen) und überwacht die Gesamtreaktion
des Patienten auf die Behandlung und stellt die Dosen, sofern notwendig,
ein, wo ein Metabolismus eines gegebenen Patienten oder eine Reaktion
auf die Behandlung atypisch ist. Ein Weg bestünde darin, die Behandlung mit
DHEA oder (seinen) seinem Analog(en) allein zu beginnen und das
Estrogen nur zuzusetzen, wenn die Estrogen-Blutspiegel zu niedrig
bleiben. Viele Patienten können
nur mit den erfindungsgemäßen Vorläufern ohne
zusätzliches
Estrogen behandelt werden.
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Die
Behandlung unter Verwendung des erfindungsgemäß hergestellten Medikaments
ist zur unbegrenzten Dauer geeignet. Mit Ausnahme der vorstehend
besprochenen höheren
Dosisindikationen wird erwartet, dass die DHEA-Behandlung einfach DHEA-Spiegel
innerhalb eines Bereiches aufrecht erhält, entsprechend dem Spiegel,
der natürlicherweise
bei Frauen vor der Menopause (Serum-Konzentration zwischen 4 und
10 μg/l)
oder natürlicherweise
bei jungen erwachsenen Männern
(Serum-Konzentration zwischen 4 und 10 μg/l) auftritt. Demgemäß wird erwartet,
dass unerwünschte
Nebenwirkungen von einer fortgesetzten DHEA-Behandlung entweder
minimal oder nicht existent sind. Die Vermeidung von Nebenwirkungen
aufgrund einer lang anhaltenden Estrogenanwendung kann bereits durch
die aus der Technik bekannten Wege erreicht werden, beispielsweise
durch abwechselnde (oder bei einigen Ausführungsformen kontinuierliche)
Verabreichung eines Progestins (z. B. Medroxy-Progesteronacetat)
in einer täglichen
oralen Dosis von 2 bis 10 mg.
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Um
den Aspekt einer erfindungsgemäßen Kombinationstherapie
für jede
der hier besprochenen Indikation zu erleichtern, betrachtet die
Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die sowohl das Estrogen
als auch die zweite aktive Verbindung (den Vorläufer) in einer einzigen Zubereitung
zur gleichzeitigen Verabreichung einschließen. Die Zubereitung kann zur
Verabreichung auf jede traditionelle Weise, einschließlich jedoch
nicht begrenzt auf orale Verabreichung, subkutane Injektion oder
intramuskuläre
Injektion, geeignet sein. Bei anderen Ausführungsformen wird ein Testsatz
bereitgestellt, wobei der Testsatz das Estrogen und die zweite Verbindung (den/die
Vorläufer)
in getrennten Behältern
einschließt.
Zusätzlich
zu anderen Verabreichungsweisen können die zweite Verbindung
sowie das Estrogen erfindungsgemäß transdermal
verabreicht werden, wie nachstehend ausführlicher diskutiert. Somit kann
der Testsatz entsprechende Materialien zur transdermalen Verabreichung,
z. B. Salben, Lotionen, Gele, Creme; Pflaster zur lang anhaltenden Freisetzung
und dergleichen einschließen.
Die gleiche Strategie trifft auf das Progestin zu. Wie vorstehend
angemerkt, sind Estrogene hier bei den Kombinationstherapien, die
männliche
Patienten einbeziehen, ungünstig.
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Die
Anmelder haben gefunden, dass die Verabreichung von DHEA bei der
Behandlung und/oder Prävention
von Osteoporose und verminderter Libido Nützlichkeit besitzt und das
Gesamtgleichgewicht von zirkulierenden Sexualsteroiden, einschließlich Estrogenen
und Androgenen, verbessert. Es wird angenommen, dass die bisherige
Technik noch nicht vorgeschlagen hat, dass diese Bedingungen auf
die DHEA-Behandlung ansprechen. Es wird angenommen, dass DHEA bei
der Behandlung einer jeden dieser Störungen geeignet sein kann.
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Die
bisherigen Verfahren zur systemischen Verabreichung von DHEA umfassten
die orale Verabreichung und die Injektion. Da die DHEA-Behandlungen oft
verlängert
und von unbegrenzter Dauer sind, ist eine wiederholte Abgabe durch
Injektion sehr unzweckmäßig. Die
orale Verabreichung hat sich jedoch als relativ unwirksam erwiesen,
da oral verabreichtes DHEA zuerst in die Leber übergeht, wo durch den lokalen
Abbau ein großer
Prozentsatz von ihm am Übergang
in den allgemeinen Kreislauf gehindert wird.
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Wir
haben neuerdings festgestellt, dass DHEA nach der Verabreichung
auf die Haut oder Schleimhaut (z. B. bukkale, vaginale oder rektale Schleimhaut)
sowohl von Männern
als auch von Frauen sehr wirksam systemisch absorbiert wird. Wir haben
festgestellt, dass therapeutisch wirksame Dosen von DHEA über den
perkutanen oder transmukosalen Weg verabreicht werden können und
somit die erste Passage des Steroids durch die Leber als Ergebnis
der oralen Verabreichung und weiterhin die Unannehmlichkeit und
Unzweckmäßigkeit
einer Verabreichung von DHEA durch Injektion vermeiden.
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Demnach
kann die vorliegende Erfindung Abgabesysteme zur Verabreichung von
DHEA über die
Haut oder Schleimhaut bereitstellen. Diese Systeme werden als wirksamer
als die orale Verabreichung angenommen, da die Leber umgangen wird. Diese
Systeme sind auch eindeutig weniger schmerzhaft und zweckmäßiger als
Injektionen.
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Wird
DHEA zur transdermalen Penetration formuliert, kann jedes aus einer
Anzahl von aus der Technik bekannten transdermalen Penetrationssystemen
angewandt werden. Beispielsweise kann DHEA als Teil einer Salbe,
Lotion, eines Gels oder einer Creme zum Einreiben der Haut des Patienten hergestellt
werden. Der Wirkstoff ist vorzugsweise von 7 bis 20 Gew.-%, relativ
zum Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung, stärker bevorzugt von
8 bis 12 Gew.-% vorhanden. Alternativ kann der Wirkstoff in ein
Transdermalpflaster mit aus der Technik bekannten Strukturen, beispielsweise
Strukturen, wie diejenigen, die in der E.P.-Patentschrift Nr. 0279982
ausgeführt
sind, eingearbeitet werden.
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Bei
einer Formulierung als Salbe, Lotion, Gel oder Creme oder dergleichen
wird der Wirkstoff mit einem geeigneten Träger vermischt, der mit der menschlichen
Haut oder Schleimhaut kompatibel ist und der die transdermale Penetration
der Verbindung durch die Haut oder Schleimhaut verstärkt. Geeignete
Träger
sind aus der Technik bekannt und umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf
Klucel HF- und Glaxalbasis. Einige sind im Handel erhältlich,
z. B. Glaxalbasis, die von Glaxal Canada Limited Company erhältlich ist.
Weitere geeignete Vehikel können bei
Koller und Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987, gefunden werden.
Der Träger
ist vorzugsweise ein Träger,
in dem der (die) Wirkstoff(e) bei Umgebungstemperatur bei der Konzentration
des verwendeten Wirkstoffs löslich
ist (sind). Der Träger
sollte eine ausreichende Viskosität aufweisen, um den Vorläufer auf
einem lokalen Haut- oder Schleimhautbereich zu halten, auf den die
Zubereitung aufgebracht worden ist, ohne zu verlaufen oder zu verdampfen, für eine Zeitdauer,
die ausreicht, um eine wesentliche Penetration des Vorläufers durch
den lokalen Haut- oder Schleimhautbereich in den Blutstrom zu ermöglichen,
wo er eine messbare und erwünschte
Zunahme in der Serum-DHEA-Konzentration verursacht. Typischerweise
ist der Träger
ein Gemisch von mehreren Komponenten, z. B. pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel
und ein Verdickungsmittel. Ein Gemisch von organischen und anorganischen
Lösungsmitteln
kann die hydrophile und lipophile Löslichkeit unterstützen, z.
B. Wasser und ein Alkohol, wie Ethanol.
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Erwünschterweise
ist der Träger
ein Träger, der
bei Formulierung als 10% DHEA und 90% Träger (bezogen auf das Gewicht)
und zweimal täglich
in einer Menge aufgebracht, die 100 mg DHEA auf dem Abdominalbereich
bereitstellt, die Serum-Konzentration von DHEA bei einem typischen
Patienten um mindestens 0.35 μg/l
pro 50 kg Körpergewicht
erhöht. Wie
bereits erwähnt,
stellt eine Glaxalbasis bei Verwendung als Träger unter diesen Bedingungen
eine Erhöhung
der Serum-DHEA-Konzentration von etwa 0,7 μg/l pro 50 kg Körpergewicht
bereit.
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Der
Träger
kann verschiedene Hilfsstoffe einschließen, die im Allgemeinen in
Salben und Lotionen verwendet werden und die in der Kosmetikindustrie
und in der Medizintechnik gut bekannt sind. Beispielsweise können Duftstoffe,
Antioxidantien, Parfüme,
Geliermittel, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, oberflächenaktive
Mittel, Stabilisatoren, Weichmacher, Farbmittel und andere vergleichbare
Mittel verwendet werden. Bei Verwendung zur Behandlung von systemischen
Erkrankungen sollte die Aufbringstelle auf der Haut verändert werden,
um eine übermäßige lokale
Konzentration von Steroiden und eine mögliche Überstimulierung der Haut und
der Talgdrüsen
durch Androgen-Metaboliten von DHEA zu vermeiden.
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DHEA
kann in einigen Fällen
auch oral verabreicht werden und kann mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,
z. B. sprühgetrocknete Lactose
und Magnesiumstearat, zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung
in Konzentrationen formuliert werden, die eine leichte Dosierung
in einem Bereich von 0,25 bis 2,5 g pro Tag pro 50 kg Körpergewicht
bereitstellen. Die Wirksubstanz kann in Tabletten oder Drageekerne
eingearbeitet werden, in dem sie mit festen pulverisierten Trägersubstanzen,
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln,
wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate, möglicherweise
auch durch Zugabe von Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, "Carbowax" oder Polyethylenglycol
vermischt wird. Natürlich
können
im Falle von oralen Verabreichungsformen geschmacksverbessernde
Substanzen zugesetzt werden.
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Als
weitere Formen können
Steckkapseln, z. B. Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln
(solf-gelatin capsules), die einen Weichmacher oder Plastifizierer,
z. B. Glycerin, umfassen, verwendet werden. Die Steckkapseln enthalten
die Wirksubstanz vorzugsweise in Form von Granulat, z. B. im Gemisch
mit Füllstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke oder
Amylopectin, Cellulosederivate oder hochdisperse Kieselsäuren. In
Weichgelatinekapseln ist die Wirksubstanz vorzugsweise in geeigneten
Flüssigkeiten,
wie Pflanzenöle
oder flüssige
Polyethylenglycole, gelöst
oder suspendiert.
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Die
Konzentration an Wirkstoff in der Salbe, Creme, Gel oder Lotion
beträgt
typischerweise etwa 7 bis 20%, vorzugsweise zwischen 8 und 12% und vorzugsweise
10% (bezüglich
des Gewichts relativ zum Gesamtgewicht der Lotion, Creme, Gel oder Salbe).
In den bevorzugten Bereichen lässt
sich durch höhere
Konzentrationen eine geeignete Dosis erreichen, indem die Lotion,
die Salbe, das Gel oder die Creme auf eine kleinere Hautoberfläche aufgebracht
wird als es bei niedrigeren Konzentrationen möglich wäre und erlauben eine größere Freiheit
bei der Wahl der Körperteile,
auf die die Salbe oder die Lotion aufgebracht wird. Beispielsweise
ist es aus der Technik bekannt, dass eine Verbindung, die zur transdermalen
Penetration in der Lage ist, normalerweise an einigen Punkten des
Körpers
wirksamer eindringt als an anderen. Beispielsweise ist die Penetration
am Unterarm sehr und auf den Handflächen wesentlich weniger wirksam.
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Die
Lotion, die Salbe, das Gel oder die Creme sollten sorgfältig in
die Haut eingerieben werden, so dass praktisch kein Überschuss
sichtbar ist, und die Haut sollte in diesem Bereich nicht abgewaschen werden,
bis der größte Teil
der transdermalen Penetration erfolgt ist, vorzugsweise mindestens
15 Minuten und stärker
bevorzugt mindestens 30 Minuten.
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Ein
Transdermalpflaster kann zur Abgabe des Vorläufers nach bekannten Techniken
verwendet werden. Es wird typischerweise für einen viel längeren Zeitraum,
z. B. 1 bis 4 Tage, aufgebracht, allerdings kontaktiert der Wirkstoff
typischerweise eine kleinere Oberfläche und erlaubt eine langsame
und konstante Abgabe des Wirkstoffs.
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Eine
Anzahl von transdermalen Arzneimittelabgabesystemen, die entwickelt
worden sind und im Gebrauch sind, sind zur Abgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
geeignet. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird typischerweise durch
eine Matrixdiffusion oder durch Passage des Wirkstoffs durch eine
kontrollierende Membran gesteuert.
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Die
mechanischen Aspekte der transdermalen Vorrichtungen sind aus der
Technik gut bekannt und sind beispielsweise in den U.S.-Patentschriften 5,162,037,
5,154,922, 5,135,480, 4,666,441, 4,624,665, 3,742,951, 3,797,444,
4,568,343, 5,064,654, 5,071,644 5,071,657 beschrieben, deren Offenbarungen
hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Ein zusätzlicher
Hintergrund wird durch die europäische
Patentschrift 0279982 und die britische Patentanmeldung 2185187
bereitgestellt.
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Die
Vorrichtung kann einer der aus der Technik bekannten allgemeinen
Typen sein, einschließlich von
transdermalen Abgabesystemen mit einer klebenden Matrix und transdermalen
Abgabesystemen vom Reservoirtyp. Die Vorrichtung kann Arzneimittel-enthaltende
Matrices einschließen,
die Fasern umfassen, die den Wirkstoff und/oder den Träger absorbieren.
Bei einer Reservoirtyp-Vorrichtung
kann das Reservoir durch eine für
Träger
und Wirkstoff undurchlässige
Polymermembran definiert sein.
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Bei
einer transdermalen Vorrichtung hält die Vorrichtung selbst den
Wirkstoff mit der gewünschten lokalen
Hautoberfläche
in Kontakt. In einer solchen Vorrichtung ist die Viskosität des Trägers für den Wirkstoff
von geringerer Bedeutung als mit Creme oder Gel. Ein Lösungsmittelsystem
für eine
transdermale Vorrichtung kann beispielsweise Oleinsäure, lineares
Alkohollactat und Dipropylenglycol oder andere aus der Technik bekannte
Lösungsmittelsysteme
umfassen. Der Wirkstoff kann in dem Träger gelöst oder suspendiert werden.
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Zum
Aufkleben auf die Haut kann ein Transdermalpflaster auf einem chirurgischen
Klebeband mit einem in die Mitte gestanzten Loch befestigt werden.
Der Klebstoff ist vorzugsweise von einer Trennschicht bedeckt, die
ihn vor dem Gebrauch schützt. Ein
typisches zum Trennen geeignetes Material umfasst Polyethylen und
Polyethylen-beschichtetes Papier und vorzugsweise Silikon-beschichtetes
Papier zur leichten Entfernung. Zum Aufbringen der Vorrichtung wird
die Trennschicht einfach abgezogen und der Klebstoff an der Haut
des Patienten befestigt. In der U.S.-Patentschrift 5,135,480, deren
Offenbahrung hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschreiben
Bannon et al., eine alternative Vorrichtung mit einem nicht klebenden
Mittel zur Befestigung der Vorrichtung auf der Haut.
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Mit
Ausnahme der vorstehend angegebenen höheren Dosierungsindikationen
ist die DHEA-Serum-Sollkonzentration vergleichbar, ohne Rücksicht darauf,
ob ein Sexualsteroidvorläufer
als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung der Menopause
oder erfindungsgemäß (an sich
oder in Kombination mit Estrogen und/oder Progestin) zur Behandlung
von Osteoporose oder verminderter Libido oder zur Behandlung einer
breiten Vielzahl von Zuständen im
Zusammenhang mit einer verminderten Sekretion von DHEA durch die
Nebennieren verwendet wird.
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Das
erfindungsgemäße perkutane
oder transmukosale Abgabesystem kann auch als neues und verbessertes
Abgabesystem zur Prävention und/oder
Behandlung von Osteoporose oder anderen Krankheiten, die auf die
Behandlung mit DHEA positiv ansprechen, verwendet werden. Die gewünschten
Soll-Serumspiegel für
diese letzteren Zwecke sind ebenfalls die gleichen wie vorstehend angegeben.
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DHEA,
das zur perkutanen oder transmukosalen Anwendung verwendet wird,
kann in Form des freien Alkohols oder von einem oder mehreren seiner Derivate,
z. B. Valerat-, Benzoat-, Acetat-, Enanthat- und Fettsäureesterderivate,
vorliegen. Die Abgabe von DHEA über
die Haut ist ein akzeptabler, komfortabler und nicht invasiver Weg
der Verabreichung einer solchen Verbindung. Sie vermeidet auch die
gastrointestinale Reizung und den Abbau der Verbindung und toxikologische
Probleme aufgrund der ersten Passage durch die Leber, bevor der
allgemeine Kreislauf erreicht wird.
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Da
DHEA eine natürliche
Quelle für
Androgene ist (Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118, 1991)
und da die Sekretion dieser Verbindung mit zunehmendem Alter deutlich
abnimmt, sollte sein Ersatz möglichst
wenig unerwünschte
Nebenwirkungen aufweisen.
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Die
perkutane oder transmukosale Abgabe von DHEA, wie erfindungsgemäß verwendet,
stellt somit ein neues Verfahren zur Prävention und Therapie von Krankheiten
bereit, die auf die Aktivierung des Androgenrezeptors ansprechen,
z. B. Knochen- und Libidoverlust. Die Erfindung ist auch für viele Krankheiten
geeignet, bei denen die Aktivierung des Estrogenrezeptors günstige Wirkungen
besitzt, insbesondere Osteoporose.
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BEISPIELE
FÜR PHARMAZEUTISCHE
ZUBEREITUNGEN
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Bei
einem Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung das Aufbringen von
DHEA (oder seinen Analogen)-Formulierungen auf die Haut oder auf
ein anderes Epithelgewebe für
eine Zeitdauer, die ausreicht, um ein ausreichendes Eindringen der
Verbindung zur systemischen oder topischen Wirkung, je nach Wunsch,
zu ermöglichen.
Die Zusammensetzung kann als Gel, Creme, als Salbe, Lotion oder
dergleichen aufgebracht werden oder kann die Verwendung eines Abgabesystems
umfassen, wie in den U.S.-Patentschriften Nrn. 3,742,951, 3,797,494
oder 4,568,343 beschrieben. Vorrichtungen, wie in den U.S.-Patentschriften
Nrn. 5,064,654, 5,071,644 oder 5,071,657 beschrieben, können ebenfalls
zur Erleichterung der Steroidabsorption verwendet werden.
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Sämtliche
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen können
entsprechende aus der Technik bekannte Konservierungsstoffe enthalten.
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Die
folgenden nicht einschränkenden
Beispiele beschreiben die Herstellung einer typischen Creme, einer
Lotion, eines Gels und bzw. einer Salbe. Zusätzlich zu diesen Vehikeln kann
ein Fachmann zur Anpassung an die speziellen dermatologischen Anforderungen
weitere Vehikel wählen.
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Beispiel 14
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Eine
typische Lotion enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 15% Propylenglycol und 70% Ethanol und 5%
Wasser.
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Beispiel 15
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Ein
typisches Gel enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 5% Propylenglycol, 0,2% Carbomer 940 (erhältlich als
Carbopol 940R von B.F. Goodrich), 40% Wasser,
0,2% Triethanolamin, 2% PPG-12-Buteh-16 (erhältlich als UconR-Fluid
50 von Union Carbide), 1% Hydroxypropyl und 41,6% Ethanol (95% Ethanol-5% Wasser).
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Beispiel 16
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Eine
typische Salbe enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 13% Propylenglycol, 74% Petrolatum, 2,9% Glycerylmonostearat
und 0,1% Polylparaben.
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Beispiel 17
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Eine
typische Creme enthält
(Gew./Gew.) 10% DHEA, 0,2% Propylenparaben, 5% Lanolinöl, 7,5%
Sesamöl,
5% Cetylalkohol, 2% Glycerylmonostearat, 1% Triethanolamin, 5% Propylenglycol,
0,1% Carbomer 940R und 64,2% Wasser.
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Bei
jedem der vorgenannten Beispiele 14-17 kann ein Progestin und/oder
ein Estrogen zugesetzt werden. Beispielsweise können 0,005 bis 0,02% 17β-Estradiol und/oder
0,2 bis 2,0% Medroxyprogesteronacetat unter entsprechender Verminderung
von Wasser oder Ethanol oder Petroleum zugesetzt werden. Die DHEA-Permeabilität kann durch
verschiedene Techniken verbessert werden, um die verwendete Dosis
zu vermindern. Die Verfahren und Zubereitungen zur Verbesserung
der Permeabilität
einer wirksamen Verbindung können
beispielsweise in den U.S.-Patentschriften Nrn. 5,051,260, 4,006,218, 3,551,554,
3,472,931, 4,568,343, 3,989,816 und 4,405,616 gefunden werden.
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Obwohl
die vorliegende Erfindung relativ zu bestimmten Beispielen davon
beschrieben worden ist, werden den Fachleuten viele andere Variationen und
Modifikationen und andere Verwendungen klar. Es ist darum bevorzugt,
dass die vorliegende Erfindung nicht durch die spezielle Offenbahrung
hier, sondern nur durch die beigefügten Ansprüche beschränkt ist.