ES2261836T3 - Usos terapeuticos de dehidroepiandrosterona para tratamiento de libido disminuida y osteoporosis. - Google Patents
Usos terapeuticos de dehidroepiandrosterona para tratamiento de libido disminuida y osteoporosis.Info
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Abstract
El uso de dehidroepiandrosterona (DHEA) en la preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de libido disminuida u osteoporosis en un paciente si se administra a una dosis para proporcionar niveles en suero de DHEA en el paciente de entre 4 y 10 microgramos por litro.
Description
Usos terapéuticos de dehidroepiandrosterona
para tratamiento de libido disminuida y osteoporosis.
Esta invención se refiere a la prevención y/o
tratamiento de libido disminuida u osteoporosis, en animales de
sangre caliente susceptibles, incluyendo humanos, suponiendo la
administración de dehidroepiandrosterona (DHEA) y en particular el
uso de DHEA en la preparación de productos farmacéuticos, que
incluyen equipos y composiciones farmacéuticas para liberar
el(los) ingrediente(s) activo(s)
útil(es) para la invención, para prevenir o tratar libido
disminuida u osteoporosis.
Los primates son los únicos que tienen glándulas
suprarrenales que segregan grandes cantidades del precursor
esteroide dehidroepiandrosterona (DHEA) y especialmente sulfato de
DHEA (DHEA-S), que se convierte en androstendiona
(D4-diona) o androsten-diol
(D5-diol) y así en potentes andrógenos y estrógenos
en tejidos periféricos (Adams, Mol. Cell. Endocrinol. 41:
1-17, 1985; Labrie y colaboradores, en Important
Advances in Oncology (de Vita S., Hellman S., Rosenberg S.A.,
ediciones), J.B. Lippincott, Filadelfia PA, págs.
193-200, 1985). DHEA-S, el mayor
esteroide presente en sangre tanto en hombres como en mujeres, se
convierte en DHEA y D5-diol en tejidos periféricos,
manteniendo además una correlación de dosis entre la concentración
de estos tres esteroides en la sangre (Adams, Mol. Cell.
Endocrinol. 41: 1-17, 1985). Contando con las
actividades relativas de 17b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (17b-HSD), aromatasa y
5a-reductasa, DHEA o sus derivados se convertirán
preferentemente en andrógenos y/o estrógenos.
Los valores en suero bajos de DHEA y
DHEA-S que se encuentran en el nacimiento que
persisten hasta los seis años. Normalmente, durante el séptimo año
de vida, los niveles en suero de estos dos esteroides aumentan y
continúan aumentando hasta la edad de 16, tanto en chicos como en
chicas (Orentreich y colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 59:
551-555, 1984). Se ve después además un incremento
en varones, quienes alcanzan típicamente niveles máximos entre 20 y
24 años. En las mujeres, no hay normalmente más incremento después
de los 16 años. DHEA y DHEA-S disminuyen con la
edad tanto en hombres como en mujeres (Vermeulen y Verdoreck, J.
Steroid Biochem. 7: 1-10, 1976; Vermeulen y
colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 54: 187-191,
1982). De hecho, a la edad de 70 años, los niveles de
DHEA-S en suero son aproximadamente 20% de sus
valores pico mientras que disminuyen hasta 95% a la edad de 85 a 90
años (Migeon y colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 17:
1051-1062, 1957). La reducción de 70% a 95% en la
formación de DHEA-S por las glándulas suprarrenales
durante el envejecimiento da como resultado una espectacular
reducción en la formación de andrógenos y estrógenos en tejidos
objetivo periféricos, dando como resultado además una marcada
disminución en las funciones bioquímicas y celulares inducidas
mediante esteroides sexuales.
Además de la disminución en la formación de
DHEA-S, en los hombres, se ha observado después de
la edad de 60-70 años, una disminución progresiva en
la concentración de testosterona en la vena espermática (Giusti y
colaboradores, Exp. Gerontol. 10:241-245; 1975) así
como en plasma (Lewis y colaboradores, Acta Endocrinol.
82:444-448, 1976; Zumoff y colaboradores, J. Clin.
Endocr. Metab. 54:534-538, 1982). Tales datos, sin
embargo, han sido objeto de controversia (Nieschlag y colaboradores,
J. Clin. Endocr. Metab. 55:676-681, 1982). En
mujeres postmenopáusicas, los niveles de testosterona en suero son
más bajos que durante la vida reproductiva (Forest M.G.,
Physiological changes in circulating androgens, en Androgens in
Childhood (Forest M.G. ed.), Karger Basel, págs.
104-129,
1989).
1989).
La piel es un lugar importante de formación de
esteroides sexuales y es conocido que su función se regula por
esteroides sexuales. Los esteroides sexuales pueden actuar
directamente en la piel o pueden estimular la secreción de hormona
de crecimiento y prolactina mediante la glándula pituitaria
anterior. De hecho es conocido que aparece atrofia de la piel con
deficiencia de hormona de crecimiento, probablemente a través de
una disminución secundaria de la secreción de factor de
crecimiento insulínico (IGF-1). Se sabe que los
niveles de hormona de crecimiento (GH) y factor de crecimiento
insulínico (IGF-1) en suero están reducidos en
hombres y mujeres de edad.
La concentración en plasma de
DHEA-S se ha propuesto como una predicción de
osteoporosis (Nordin y colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 60:
651-657, 1985; Deutsch y colaboradores, Int. J.
Gynecol. Obstet. 25: 217-220, 1987). De hecho, se
ha encontrado que la DHEA en suero es significativamente más baja
en personas con osteoporosis en comparación con los sujetos
normales (Nordin y colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 60:
651-657, 1985). La \Delta4-diona
en tejido baja es probable que acompañe también a niveles de
DHEA-S bajos. Aunque \Delta4-diona
es el precursor de la estrona que es una fuente principal de
estradiol en mujeres postmenopáusicas (Marshall y colaboradores,
Clin. Endocrinol. 9: 407, 1978), es probable que dichos niveles
bajos secundarios de estrógenos estén implicados en la osteoporosis
(Nordin y colaboradores, Lancet 2: 277, 1981).
Como otro mecanismo, los niveles de
DHEA-S en suero bajos que dan como resultado la
poca formación de andrógenos en tejidos periféricos, podrían
también dar como resultado formación de hueso baja, una
característica de osteoporosis postmenopáusica (Meunier y
colaboradores, en Histological heterogeneity of apparently
idiopathic osteoporosis and treatment (DeLuca H.F., Frost H.M., Jee
W.S.S., Johnston Jr. C.C., Parfitt A.M., eds.), University Park
Press, Baltimore, pág. 293). De hecho, Deutsch y colaboradores
(Int. J. Gynecol. Obstet. 25: 217-222, 1987) han
encontrado una correlación significativa entre
DHEA-S en suero y niveles de androstendiona y
osteoporosis en mujeres postmenopáusicas tardías, mientras que no
se ha encontrado correlación entre estrógenos en suero y densidad
de hueso, además de proponer una mayor importancia de andrógenos en
la pérdida de hueso postmenopáusica.
Estudios en animales han mostrado que la
deficiencia androgénica conduce a osteopenia, mientras que la
administración de testosterona aumenta la cantidad total de hueso
(Silverberg y Silverberg, 1971; Véase Finkelstein y colaboradores,
Ann. Int. Med. 106: 354-361, 1987). La orquiectomía
en ratas puede causar osteoporosis que se detecta a los 2 meses
(Winks y Felts, Calcif. Tissue. Res. 32: 77-82,
1980; Verhas y colaboradores, Calcif. Tissue Res. 39:
74-77, 1986).
Como se mencionó anteriormente, los niveles de
endrógeno adrenal se han visto reducidos en osteoporosis (Nordin y
colaboradores, J. Clin. Endocr. Metab. 60: 651, 1985). Por otra
parte, se han mostrado andrógenos elevados en mujeres
postmenopáusicas que protegen frente a pérdida de hueso acelerada
(Deutsch y colaboradores, Int. J. Gynecol. Obstet. 25:
217-222, 1987; Aloia y colaboradores, Arch. Int.
Med. 143: 1.700-1.704, 1983). De acuerdo con tal
modelo de andrógenos, los niveles en orina de metabolitos
androgénicos son más bajos en menopausias sintomáticas
postmenopáusicas que en controles comparados y se encontró en el
plasma de pacientes osteoporósicas una disminución significativa de
la deshidroepiandrosterona conjugada (DHEA) (Hollo y Feher, Acta
Med. Hung. 20: 133, 1964; Urist y Vincent, J. Clin. Orthop. 18:
199, 1961; Hollo y colaboradores, Acta Med. Hung. 27: 155, 1970).
Se ha propuesto que la osteoporosis postmenopáusica es como
resultado tanto de hipoestrogenismo como hipoandrogenismo (Hollo y
colaboradores, Lancet, 1.357, 1976). Teniendo en cuenta el
envejecimiento (y la osteoporosis) acompañado por una disminución
en un número casi indefinido de parámetros y que cada tejido
responde de modo diferente (incluyendo la no respuesta) contando
que las enzimas esteroidogénicas están presentes, no podría hacerse
ninguna correlación entre cambios en niveles de DHEA y pérdida de
hueso anterior a las conclusiones de los solicitantes presentes
descritos más abajo considerando el procesamiento de las células de
hueso de DHEA.
Como un mecanismo para el modelo anteriormente
propuesto tanto de estrógenos como de andrógenos en osteoporosis,
la presencia de estrógenos (Komm y colaboradores, Science 241:
81-84, 1988; Eriksen y colaboradores, Science 241:
84-86, 1988) así como de andrógenos (Colvard y
colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. 86: 854-857,
1989) receptores en osteoblastos podrían explicar la reabsorción en
hueso aumentada observada después de la reducción de estrógeno y
andrógeno.
Aunque, en mujeres, hay una pérdida de hueso
rápida al comenzar la menopausia, la pérdida de hueso en machos
puede reconocerse a aproximadamente los 65 años (Riggs y
colaboradores, J. Clin. Invest. 67: 328-335, 1987).
Se vé una pérdida de hueso más significa en hombres a
aproximadamente los 80 años de edad, acompañada de la aparición de
fracturas de cadera, columna y muñeca. Diversos estudios indican
que la osteoporosis es una manifestación clínica de la deficiencia
de andrógenos en hombres (Baran y colaboradores, Calcif. Tissue
Res. 26: 103-106, 1978; Odell y Swerdloff, West J.
Med. 124: 446-475, 1976; Smith y Walker, Calif.
Tissue Res. 22 (Supl.): 225-228, 1976).
La terapia de mujeres postmenopáusicas con
nandrolona, aumenta el contenido mineral de hueso cortical (Clin.
Orthop. 225: 273-277). Se registraron, sin embargo,
efectos secundarios androgénicos en 50% de los pacientes. Tales
datos son de interés ya que mientras que la mayoría de las terapias
se limitan a detener la pérdida de hueso, se encontró un incremento
en la masa del hueso con el uso del esteroide anabólico nandrolona.
Se ha propuesto una estimulación similar en la formación de hueso
por andrógenos en un macho hipogonadal (Baran y colaboradores,
Calcif. Tissue Res. 26: 103, 1978).
Se ha propuesto que DHEA tiene efectos
beneficiosos en obesidad, diabetes, aterosclerosis, cáncer de pecho
inducido químicamente, piel y colon (prevención), enfermedades
autoinmunes, fatiga, pérdida de masa muscular, enfermedades del
tejido conectivo, envejecimiento y longevidad (Orentreich y
colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:
551-555, 1984; Regelson, Ann, N. Y. Acad. Sci. 521:
260-273, 1988; Gordon y colaboradores, Adv. Enzyme
Regul. 26: 355-383, 1987; Schwartz, Adv. Cancer
Res. 51: 391-423, 1988;
Barrett-Connor y colaboradores, New Engl. J. Med.
315: 1.519-1.524, 1986).
En ratas Sprague-Dawley mayores,
Schwartz (en Kent, Geriatrics 37: 157-160, 1982) se
ha observado que el peso corporal se redujo de 600 a 550 g por DHEA
sin afectar a la ingesta de alimento. Schwartz (Cancer 39:
1.129-1.132, 1979) observó que los ratones C3H
dados DHEA (450 mg/kg, 3 veces a la semana) consiguieron
significativamente menos peso y crecieron hasta más mayores que los
animales control, que tenían menos grasa corporal y eran más
activos. La reducción en el peso corporal se logró sin perder el
apetito o restringir alimento. Además, DHEA podría prevenir que
consiguieran peso animales criados que lleguen a ser obesos en la
edad adulta (en Kent, Geriatrics 37: 157-160,
1982).
Se ha mostrado que DHEA en la dieta es un
potente agente antihiperglucémico y antidiabético en ratones con
el síndrome de intolerancia a la glucosa con obesidad heredada
(Coleman y colaboradores, Diabetes 33: 26-32,
1984).
DHEA reducía la incidencia de aterosclerosis en
conejos alimentados con colesterol (Gordon y colaboradores,
J. Clin. Invest. 82: 712-720, 1988; Arad y colaboradores, Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989). Por otro lado, se han presentado concentraciones en suero altas de DHEA-S para proteger frente a la muerte de enfermedades cardiovasculares en hombres (Barrett-Connor y colaboradores, N. Engl. J. Med. 315: 1.519-1.524, 1986). Se han encontrado además niveles circulantes de DHEA y DHEA-S que se relacionan inversamente con la mortalidad causada por enfermedad cardiovascular (Barrett-Connor y colaboradores, N. Engl. J. Med. 315: 1.519-1.524, 1986) y disminuyen en paralelo con la disminución de la inmunocompetencia (Thoman y Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). Un estudio en el hombre ha mostrado una relación inversa entre DHEA-S en suero fetal y niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) (Parker y colaboradores, Science. 208: 512, 1980).
J. Clin. Invest. 82: 712-720, 1988; Arad y colaboradores, Arteriosclerosis 9: 159-166, 1989). Por otro lado, se han presentado concentraciones en suero altas de DHEA-S para proteger frente a la muerte de enfermedades cardiovasculares en hombres (Barrett-Connor y colaboradores, N. Engl. J. Med. 315: 1.519-1.524, 1986). Se han encontrado además niveles circulantes de DHEA y DHEA-S que se relacionan inversamente con la mortalidad causada por enfermedad cardiovascular (Barrett-Connor y colaboradores, N. Engl. J. Med. 315: 1.519-1.524, 1986) y disminuyen en paralelo con la disminución de la inmunocompetencia (Thoman y Weigle, Adv. Immunol. 46: 221-222, 1989). Un estudio en el hombre ha mostrado una relación inversa entre DHEA-S en suero fetal y niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) (Parker y colaboradores, Science. 208: 512, 1980).
En hombres normales, una prueba de placebo
controlado investigó el efecto de la administración oral diaria de
1,6 g de DHEA durante 28 días. Los niveles de DHEA en suero
aumentaron multiplicándose por 2,5 a 3,5 en el grupo tratado con
DHEA, mientras que el colesterol total y el colesterol LDL en suero
disminuyeron 7,1 y 7,5%, respectivamente (Nestler y colaboradores,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61, 1988). Se
encontró una disminución en la grasa corporal en 4 de los 5 hombres
tratados con DHEA una media de disminución de 31% en porcentaje de
grasa corporal, sin cambios en el peso total, además de indicarse
un incremento correspondiente en masa muscular.
Drucker y colaboradores (J. Clin. Endocrinol.
Metab. 35, 48, 1972), Búster y colaboradores (Am. J. Obstet.
Gynecol. 166, 1.163, 1992) y Welle y colaboradores (J. Clin.
Endocrinol. Metab., 71, 1.259, 1990) han administrado también DHEA
oralmente a los humanos.
Se encontró que la obesidad aumentaba en el
ratón mutante A^{vy} (Yen y colaboradores, Lipids 12:
409-413, 1977) y en la rata Zucker (Cleary y Zisk,
Fed. Proc. 42: 536, 1983). Los ratones C3H tratados con DHEA tenían
una apariencia más joven que los controles (Schwartz, Cancer Res.
39: 1.129-1.132, 1979).
Las concentraciones en cerebro de DHEA son 6,5
veces más altas que las concentraciones correspondientes en plasma
(Lacroix y colaboradores, J. Steroid Biochem. 28:
317-325, 1987). DHEA y DHEA-S
mejoran la memoria en ratones mayores (Flood y Roberts, Brain Res.
448: 178-181, 1988). Se ha encontrado que las
concentraciones de DHEA-S en suero en pacientes con
enfermedad de Alzheimer son 48% inferiores en la media que en los
controles de igual edad (Sunderland y colaboradores, Lancet ii:
570, 1989). Como se mencionó anteriormente, se ha mostrado DHEA
administrada crónicamente en la dieta para aumentar la longevidad,
retrasando el desarrollo de algunas enfermedades, en particular las
razas de animales.
La patente de EE.UU nº 4.496.556, describe el
uso de DHEA o sus derivados para tratar la sequedad de piel
mediante administración tópica. Sólo se describió la acción local
en las glándulas sebáceas y o se observó acción sistémica.
La patente de EE.UU nº 4.542.129, describe una
composición tópica para tratar piel seca en un paciente que
comprende la combinación de DHEA y/o derivados, un agente
queratolítico y un vehículo aceptable dermatológicamente no
tóxico.
La patente de Gran Bretaña nº 1.246.639,
describe la preparación de ésteres de dehidroepiandrosterona para
usar como agentes en el tratamiento de taquicardia y dolores de
cabeza post y premenopáusicos.
Aunque se ha propuesto que DHEA está implicado
en varias funciones biológicas, como se analizó anteriormente, su
uso farmacéutico como un agente terapéutico o profiláctico se ha
limitado relativamente. Su papel en la prevención, reducción o
incluso progreso reversible de ciertas enfermedades no se ha
entendido completamente hasta este momento. La presente invención
describe ahora un número de usos farmacéuticos nuevos de DHEA.
La presente invención proporciona el uso de DHEA
en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar libido
disminuida u osteoporosis en un paciente si se administra en una
dosis para proporcionar niveles en suero de DHEA entre 4 y 10
microgramos por litro.
En una forma de realización, el medicamento es
una composición farmacéutica para el tratamiento de las
indicaciones tratadas en este documento que comprende
dehidroepiandrosterona y comprende además un estrógeno o una
progestina o ambas. Una combinación preferida es DHEA y estrógeno.
Otra es DHEA y progestina. En algunas formas de realización
preferidas, se usan DHEA, progestina y estrógeno en combinación. El
estrógeno es perjudicial para pacientes masculinos.
En un aspecto, el medicamento es para prevenir o
tratar libido disminuida.
En otro aspecto, el medicamento es para la
prevención o tratamiento de osteoporosis, de DHEA.
Es también posible hacer equipos según la
invención que proporcionen al menos dos contenedores diferentes,
uno de los cuales incluya el DHEA y otro de los cuales incluya un
estrógeno o una progestina o ambas. En ciertas formas de
realización, pueden proporcionarse tres contenedores separados en
los que un contenedor tenga al menos la DHEA en él, el otro
contenedor tenga al menos el estrógeno en él y otro contenedor
tenga al menos la progestina en él. Ambas indicaciones tratadas en
este documento en respuesta a DHEA pueden, en ciertas formas de
realización, además responder a la administración de estrógeno y/o
progestina junto con la DHEA (con la excepción de tratamiento en
hombres, donde un estrógeno podría perjudicar). Además, los equipos
y composiciones farmacéuticas proporcionarían la combinación de los
agentes anteriores apropiados para la indicación particular para
la que se usaran y la terapia de combinación elegida.
En otra forma de realización, el medicamento es
una composición farmacéutica para liberación percutánea o
transmucosa de dicha composición farmacéutica que comprende un
vehículo que tiene disuelto en él dehidroepiandrosterona, estando
presente dicha DHEA en una concentración de al menos 7% en peso en
relación con la composición farmacéutica total y siendo dicho
vehículo compatible con piel o mucosa y permitiendo la penetración
de dicho precursor a través de dicha piel o mucosa, teniendo dicho
vehículo suficiente viscosidad para mantener dicho precursor en un
área localizada de piel o mucosa, sin gotear o evaporarse, durante
un periodo de tiempo suficiente para permitir penetración
sustancial de dicha DHEA a través de dicho área localizada de dicha
piel o mucosa.
Se cree que los medicamentos son adecuados tanto
para uso profiláctico como terapéutico. Las concentraciones en
suero, equipos y composiciones tratadas en este documento son
iguales usadas hacia cualquier objetivo.
En otro aspecto, la invención proporciona un
dispositivo transdérmico que comprende:
- (a)
- una superficie adaptada para estar en contacto con piel humana;
- (b)
- un medio de mantenimiento de dicha superficie en un área localizada de piel a la que se aplica dicho dispositivo;
- (c)
- una pieza de almacenamiento en comunicación fluida con dicha superficie, conteniendo dicha pieza una composición farmacéutica que comprende un vehículo y dehidroepiandrosterona y
- (d)
- un medio para conducir dicha composición farmacéutica desde dicha pieza de almacenamiento a través de dicha superficie y en contacto con dicho área localizada de piel.
Las figuras 1-3 muestran el
incremento en densidad ósea de ratas tras nueve meses de
tratamiento con DHEA (EM-760).
La figura 1 muestra la densidad de masa de hueso
total tanto de ratas intactas como ovariectomizadas tratadas
durante 9 meses con DHEA frente a un grupo de ratas control sin
tratar. La figura 2 muestra la misma comparación midiendo densidad
de masa de columna lumbar y la figura 3 muestra la misma
comparación midiendo densidad de masa de hueso femoral. En cada
caso, excepto en el progreso del grupo control intacto, las medidas
se tomaron nueve meses después de la ovariectomía y/o la
administración de DHEA percutánea. Estas figuras ilustran el valor
de la presente invención en el tratamiento o prevención de
osteoporosis.
La invención se explica además en la siguiente
descripción no limitante de las formas de realización
preferidas.
Para seleccionar pacientes que puedan
beneficiarse de los tratamientos descritos en estos documentos, los
niveles en suero de DHEA y sus metabolitos, pueden medirse como
describe Belanger y colaboradores, en Steroid Formation,
Degradation and Action in Peripheral, Normal and Neoplastic Tissues
(H. Bradlow, L. Castagnetta, S. dÁquino, L. Gogliotti, eds) Ann. N.
Y. Acad. Sci. 586: 93-100, 1990; Haning y
colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 72: 1.088, 1991. Véase
también, Labrie y colaboradores, Endocrinology 123,
1.412-1.417, 1988. Los niveles de
IGF-1 en suero pueden medirse como se describe
(Furlanetto y colaboradores, J. Clin. Invest. 60: 648, 1977). Según
la invención, una vez que se determina la deficiencia de DHEA, se
administra DHEA a una dosis suficiente para provocar y mantener la
concentración de DHEA en suero entre 4 y 10 microgramos por litro,
especialmente entre 4 y 7 microgramos por litro. En ciertas
indicaciones se desean concentraciones más altas como se tratará
más adelante.
En algunas formas de realización preferidas, la
concentración en suero está entre 5 y 7 o entre 6 y 7 microgramos
por litro. Las dosis preferidas tratadas en este documento pueden
aumentarse como sea apropiado para lograr estas concentraciones en
suero más altas, por ejemplo, mediante un factor de aproximadamente
30% con variaciones para el paciente individual en respuesta a lo
monitorizado por el clínico que asista. Cuando se administra DHEA
mediante la técnica percutánea o transmucosa preferida, se ha
encontrado que DHEA se absorbe muy eficazmente en la sangre para
aumentar los niveles en suero. Por ejemplo, si una crema Glaxal, que
contiene base Glaxal como vehículo (disponible de Glaxal Canada
Limited) y 10% DHEA en peso de la composición total, se aplica dos
veces al día a una superficie de 100 centímetros cuadrados del área
abdominal en una cantidad que proporcione 100 miligramos de
ingrediente activo (por ejemplo DHEA), un paciente típico es
probable que responda con un incremento de la concentración de DHEA
en suero de aproximadamente 0,7 microgramos por litro por 50 kg de
peso corporal. La dosis liberada puede subir o bajar de maneras
conocidas alterando la localización donde se aplica la loción o
pomada, alterando el tamaño del área superficial a la que se
suministra, alterando la concentración del ingrediente activo, o
alterando el vehículo. Por ejemplo, aumentando el área superficial
aumentará normalmente la dosis de ingrediente activo liberado si la
concentración de ingrediente activo permanece constante. De la
misma manera, la dosis liberada aumentará con la concentración
aumentada de ingrediente activo en la base liberada y disminuirá
con la concentración disminuida. La liberación de la dosis en el
torrente sanguíneo también varía de manera conocida con respecto a
la región corporal a la que se aplique en la piel el sistema de
penetración transdérmica. Cambiando el vehículo puede alterarse
también la dosis liberada de maneras conocidas. Preferentemente, la
concentración de DHEA en suero se mide antes de que el tratamiento
comience y se selecciona una dosis para que aumente rápidamente la
concentración de DHEA en suero al intervalo objetivo entre 4 y 10
microgramos por litro o 7 a 13 microgramos por litro para las
indicaciones de dosis más altas tratadas anteriormente.
Posteriormente, el paciente se monitoriza tanto
sintomatológicamente como por concentración de DHEA para verificar
que se han obtenido el objetivo de concentración en suero y el
alivio sintomático deseados. Se mantiene entonces DHEA a una
concentración constante en la circulación. Para un paciente post
menopáusico típico, por ejemplo,esta dosis es la equivalente a la
aplicación de 400 mg del precursor activo, como parte de una
composición en Glaxal de 10 por ciento, a un área del abdomen de
400 centímetros cuadrados, 2 veces al día por 50 kg de peso
corporal. Si se elige la administración oral, se administrarían 800
mg dos veces al día por 50 kg de peso corporal.
Según la invención, DHEA se utiliza para el
tratamiento y/o prevención de libido disminuida y osteoporosis.
Puede medirse la densidad del hueso mediante
procedimientos estándar bien conocidos por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo, QDR (radiografía digital cuantitativa),
absorciometría de fotón dual y tomografía computerizada. Los
niveles de calcio y fosfato en plasma y orina, fosfatasa alcalina
en plasma, concentraciones de calcitonina y parathormona, así como
proporciones de hidroxiprolina y calcio/creatinina en orina, son
parámetros usados para la formación y reabsorción de hueso.
La osteoporosis o, dicho de otro modo, la masa
de hueso insuficiente, puede tratarse según la presente invención
o prevenirse profilácticamente según la misma.
El intervalo normal de peso corporal es bien
conocido por aquellos expertos en la técnica, mientras que
colesterol y lipoproteínas se miden rutinariamente mediante
técnicas estándar (Nestler y colaboradores, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 66: 57-61, 1988, referencias Tor).
El solicitante ha descubierto ahora que el
precursor esteroide DHEA se convierte en andrógenos (y estrógenos)
en osteoblastos (células formadoras de hueso). Este descubrimiento
muestra que, según la invención, puede usarse ahora DHEA en vez de
andrógeno y estrógeno en el tratamiento o prevención de
osteoporosis. Los andrógenos producidos en el hueso (por conversión
de la DHEA administrada) estimulan la formación de hueso y reducen
la pérdida de hueso, mientras que los estrógenos producidos de la
DHEA administrada también contribuyen a reducir la pérdida de
hueso. Se evitan además efectos secundarios significativos de la
terapia androgénica tradicional. Por ejemplo, andrógenos
administrados externamente de la técnica anterior tienen acceso a
muchos tejidos que ni producen ni requieren andrógenos, causando
además efectos secundarios y perjudicando el balance fisiológico de
esteroides sexuales en aquellos tejidos. Sustituyendo DHEA según la
invención, la DHEA se transforma en andrógenos sólo por mecanismos
naturales en tejidos que, normalmente, llevan a cabo esa
transformación según sus necesidades locales. La proporción
relativa de andrógenos y estrógenos producidos a partir de DHEA es
también una proporción normal sustancialmente en vez de ser una
proporción elevada anormalmente de un tipo de esteroide sexual si
se usa sólo ese tipo.
En formas de realización preferidas, DHEA se
administra para prevención o tratamiento de osteoporosis a una
dosis suficiente para mantener concentración en suero para adultos
jóvenes normal sustancialmente, aproximadamente
4-14 microgramos por litro, o en algunas formas de
realización 4-7 microgramos por litro, por ejemplo
5 y 7 o entre 6 y 7 microgramos por litro. Estos son también
niveles deseables para las otras indicaciones en respuesta a DHEA
tratadas en este documento.
Si el estrógeno y DHEA se administran juntos,
según la invención, pueden administrarse simultáneamente o por
separado. Es más, el segundo ingrediente activo (precursor) puede
añadirse a una terapia androgénica que exista para lograr la terapia
de combinación de la invención.
Es necesario sólo que, tanto el estrógeno como
DHEA se administren de manera y a una dosis suficiente para
permitir que la concentración en suero sanguíneo de cada uno
obtenga niveles deseados. Según la terapia de combinación de la
invención, se mantiene la concentración del precursor dentro de
parámetros deseados al mismo tiempo que se mantiene la
concentración de estrógeno dentro de parámetros deseados. En los
casos en los que se use estradiol, la concentración de estradiol en
suero debería mantenerse típicamente entre 50 y 300 nanogramos por
litro, preferentemente entre 100 y 200 nanogramos por litro y más
preferentemente entre 150 y 175 nanogramos por litro. En los casos
en los que se use otro estrógeno, la concentración en suero puede
variar de manera conocida para explicar la diferencia en la
actividad estrogénica relativa al estradiol y para lograr niveles
de estrógeno premenopáusicos normales. Se necesita una
concentración menor, por ejemplo, si se usa Mestranol. Pueden
evaluarse también niveles de estrógeno en suero adecuados para la
desaparición de los síntomas de la menopausia. La concentración en
suero del segundo compuesto de la terapia de combinación (por
ejemplo DHEA) se mantiene típicamente entre 4 y 10 microgramos por
litro, o en algunas formas de realización entre 5 y 7 microgramos
por litro, o entre 6 y 7 microgramos por litro.
El estrógeno es, preferentemente estradiol, pero
puede ser sulfato de estrona sódico u otro compuesto que actúe
como un agonista receptor estrogénico. Si se administran por
separado, pueden usarse complementos estrogénicos disponibles
comercialmente, por ejemplo, PREMARIN, disponible de Ayerst
(St-Laurent, Québec, Canadá). Por ejemplo, el grado
farmacéutico DHEA, está disponible comercialmente de SIGMA
(St-Louis, Missouri, EE.UU.). Para pacientes
típicos, la dosis apropiada de estrógeno para lograr las
concentraciones en suero deseadas está entre 0,3 y 2,5 miligramos
de PREMARIN por día por 50 kg de peso corporal si se administra
oralmente. En ciertas formas de realización de la invención, el
estrógeno puede ser 17\beta-estradiol
administrado de modo percutáneo en un parche que está disponible de
CIBA bajo el nombre ESTRADERM, en el que la dosis diaria está entre
0,05 y 0,2 miligramos por día por 50 kg de peso corporal. Para
pacientes típicos, la dosis apropiada del precursor de esteroide
sexual DHEA para lograr la concentración en suero deseada del
precursor está entre 0,25 y 2,5 gramos por día por 50 kg de peso
corporal si se administran oralmente. DHEA puede administrarse
también vía transdérmica, como se describe con más detalle más
adelante, en una cantidad suficiente para lograr la concentración
en suero objetivo. Esa correlación se trata también con más detalle
más adelante.
El precursor esteroide sexual, DHEA, usado en la
invención, puede administrarse con o sin vehículo o diluyente
adicional por vía oral pero requiere un vehículo o diluyente
adicional si se administra por la vía percutánea o transmucosa
preferida. En una composición farmacéutica para administración
oral, DHEA está presente preferentemente en una concentración entre
5 y 98% por peso en relación al peso total de la composición, más
preferentemente entre 50 y 98 por ciento, especialmente entre 80 y
98 por ciento. Si está presente estrógeno tal como estradiol, su
concentración es preferentemente de 0,04 a 0,4 por ciento en
peso.
Preferentemente, los clínicos que asisten
monitorizarán, especialmente al comienzo del tratamiento, una
respuesta total del paciente individual y los niveles en suero
tanto de estrógeno como de DHEA (en comparación con las
concentraciones en suero preferidas tratadas anteriormente) y
monitorizarán la respuesta total del paciente al tratamiento,
ajustando dosis como sea necesario si un metabolismo o reacción al
tratamiento de los pacientes dados es atípico. Una aproximación
sería comenzar tratando con DHEA o su(s) análogo(s)
sólo(s) y añadir el estrógeno sólo si los niveles en sangre
de estrógeno permanecen demasiado bajos. Muchos pacientes pueden
tratarse sólo con los precursores de la invención sin estrógeno
adicional.
El tratamiento usando el medicamento preparado
según la invención, es adecuado para continuar indefinidamente.
Excepto para las indicaciones de dosis más altas tratadas
anteriormente, se espera que el tratamiento con DHEA mantenga
simplemente niveles de DHEA dentro de un intervalo similar al que
aparece de forma natural en mujeres antes de la menopausia
(concentración en suero entre 4 y 10 microgramos por litro) o de
forma natural en hombres adultos jóvenes (concentración en suero
entre 4 y 10 microgramos por litro). Por consiguiente, se espera
que los efectos secundarios indeseables del tratamiento con DHEA
continuo sean mínimos o no existan. Evitando los efectos
secundarios del uso de estrógeno continuo pueden lograrse de
maneras ya conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante
administración intermitente (o, en algunas formas de realización,
continua) de una progestina (por ejemplo, acetato de
medroxi-progesterona) a una dosis oral diaria de 2
a 10 mg.
Para facilitar el aspecto de la invención de la
terapia de combinación, para cualquier indicación tratada en este
documento, la invención contempla composiciones farmacéuticas que
incluyen tanto el estrógeno como el segundo compuesto activo (el
precursor) en una composición única para administración simultánea.
La composición puede ser adecuada para administración de cualquier
manera tradicional incluyendo, pero no estando limitado a la
administración oral, inyección subcutánea o inyección
intramuscular, en otras formas de realización, se proporciona un
equipo en el que el equipo incluye el estrógeno y el segundo
compuesto (precursor(es)) en contenedores separados. Además,
para otros modos de administración, el segundo compuesto, así como
el estrógeno, pueden administrarse también vía transdérmica según
la invención como se trata con más detalle más adelante. Además, el
equipo puede incluir materiales apropiados para administración
transdérmica, por ejemplo, pomadas, lociones, geles, cremas;
parches de liberación sostenida y similares. La misma estrategia se
aplica a la progestina. Como se explicó anteriormente, los
estrógenos perjudican en las terapias de combinación de este
documento que involucran pacientes
masculinos.
masculinos.
Los solicitantes han descubierto que la
administración de DHEA tiene utilidad en el tratamiento y/o
prevención de osteoporosis y libido disminuida y mejora el balance
total de esteroides sexuales circulantes, incluyendo estrógenos y
andrógenos. Se cree que la técnica anterior no ha propuesto
previamente que estas condiciones respondan al tratamiento con
DHEA. Se cree que DHEA puede usarse en el tratamiento de cada una
de dichas enfermeda-
des.
des.
Los procedimientos de la técnica anterior para
administración sistémica de DHEA han incluido el oral y la
inyección. Ya que los tratamientos con DHEA son a menudo de
duración prolongada e indefinida, es un grave inconveniente la
liberación repetida por inyección. La administración oral, sin
embargo, se ha demostrado que es relativamente ineficaz ya que DHEA
administrada oralmente va primero al hígado, donde se impide que un
gran porcentaje de ésta entre en la circulación general por
degradación local.
Se ha observado recientemente que DHEA se
absorbe muy eficazmente sistemáticamente tanto en machos como en
hembras al aplicar a la piel o mucosa (por ejemplo, mucosa bucal
vaginal o recta). Se ha descubierto que, dosis eficaces
terapéuticamente de DHEA pueden administrarse mediante vía
percutánea o transmucosa, evitando además primero el paso del
esteroide a través del hígado como resultado de la administración
oral y evitando además la incomodidad e inconveniencia de
administrar DHEA mediante inyección.
Por consiguiente, la presente invención puede
proporcionar sistemas de liberación para la administración de DHEA
a Través de piel o mucosa. Estos sistemas se cree que son más
eficaces que la administración oral ya que no se pasa por el
hígado. Estos sistemas son también significativamente menos
dolorosos y más convenientes que las
inyecciones.
inyecciones.
Si se formula DHEA para penetración
transdérmica, puede utilizarse cualquiera de un número de sistemas
de penetración transdérmica reconocidos por la técnica. Por
ejemplo, DHEA puede prepararse como parte de una pomada, loción,
gel o crema para aplicar frotando sobre la piel de un paciente. El
ingrediente activo está presente, preferentemente de 7% a 20% en
peso relativo al peso total de la composición farmacéutica, más
preferentemente entre 8 y 12%. De modo alternativo, el ingrediente
activo puede situarse en un parche transdérmico que tiene
estructuras conocidas en la técnica, por ejemplo, estructuras tales
como aquellas expuestas en la patente EP nº 0.279.982.
Si se formula como una pomada, loción, gel o
crema o similar, el compuesto activo se mezcla con un vehículo
adecuado que sea compatible con piel humana o mucosa y que mejore
la penetración transdérmica del compuesto a través de la piel o
mucosa. Vehículos adecuados son conocidos en la técnica e incluyen
pero no se limitan a Klucel HF y base Glaxal. Algunos están
disponibles comercialmente, por ejemplo, base Glaxal disponible de
Glaxal Canada Limited Company. Pueden encontrarse otros vehículos
adecuados en Koller y Buri, S. T. P. Pharma 3(2),
115-124, 1987. El vehículo es preferentemente uno
en el que el(los) ingrediente(s) activo(s)
sea(n) soluble(s) a temperatura ambiente a la
concentración de ingrediente activo que se use. El vehículo debería
tener suficiente viscosidad para mantener el precursor en un área
localizada de piel o mucosa para la que se ha aplicado la
composición, sin que gotee o se evapore durante un periodo de
tiempo suficiente para permitir la penetración sustancial del
precursor a través del área localizada de piel o mucosa y en el
torrente sanguíneo donde se provocara un incremento que pueda
medirse y deseado en la concentración de DHEA en suero. El vehículo
es típicamente una mezcla de varios componentes, por ejemplo,
disolventes aceptables farmacéuticamente y un agente espesante.
Puede ayudar a la solubilidad hidrófila y lipófila una mezcla de
disolventes orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, agua y un alcohol
tal como etanol.
De manera deseable, el vehículo es uno que, si
se formula como 10% DHEA y 90% vehículo (en peso) y se aplica dos
veces al día en una cantidad que proporcione 100 mg DHEA al área
abdominal, elevará la concentración en suero de DHEA en un paciente
típico por al menos 0,35 microgramos por litro por 50 kg de peso
corporal. Como se mencionó anteriormente, una base Glaxal, si se
usa como un vehículo bajo estas condiciones, proporciona una
elevación de concentración de DHEA en suero de aproximadamente 0,7
\mug por litro por 50 kg de peso corporal.
El vehículo puede también incluir varios
aditivos usados comúnmente en pomadas y lociones y bien conocidos
en las técnicas cosmética y médica. Por ejemplo, pueden estar
presentes, fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes
gelificantes, agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa,
tensioactivos, estabilizantes, emolientes, agentes coloreantes y
otros agentes similares. Si se usan para tratar enfermedades
sistémicas, el sitio de aplicación en la piel debería cambiarse
para evitar el exceso de concentración local de esteroides y
posible sobreestimulación de la piel y glándulas sebáceas por
metabolitos androgénicos de DHEA.
La DHEA puede administrarse también, en algunos
casos, mediante la vía oral y puede formularse con excipientes
farmacéuticos convencionales, por ejemplo lactosa seca pulverizada
y estearato magnésico en tabletas o cápsulas para administración
oral a concentraciones que proporcionen dosis fáciles en un
intervalo de 0,25 a 2,5 gramos por día por 50 kg de peso
corporal.
La sustancia activa puede manipularse en
comprimidos o núcleos de gragea mezclándose con sustancias vehículo
pulverulentas, sólidas, tales como citrato sódico, carbonato
sódico o fosfato dicálcico y aglutinantes tales como polivinil
pirrolidona, gelatina o derivados de celulosa, posiblemente
añadiendo también lubricantes tal como estearato magnésico, lauril
sulfato sódico, "Carbowax" o polietilenglicol. Por supuesto,
pueden añadirse sustancias que mejoran el gusto en el caso de las
formas de administración oral.
Como más formas, pueden usarse cápsulas
rellenas, por ejemplo, de gelatina dura, así como cápsulas de
gelatina blanda cerradas que comprenden un suavizante o
plastificante, por ejemplo glicerina. Las cápsulas rellenas
contienen la sustancia activa preferentemente en forma de
granulado, por ejemplo en mezclas con agentes de relleno, tales como
lactosa, sacarosa, manitol, almidones, tales como almidón de patata
o amilopectina, derivados de celulosa o ácidos silícicos muy
dispersos. En cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa se
disuelve o suspende preferentemente en líquidos adecuados, tales
como aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos.
La concentración de ingrediente activo en la
pomada, crema, gel o loción es típicamente de aproximadamente 7 a
20 por ciento, preferentemente entre 8 y 12 por ciento y,
preferentemente, 10 por ciento (en peso relativo al peso total de
la loción, crema, gel o pomada). Dentro de los intervalos
preferidos, concentraciones más altas permiten una dosis adecuada
que se logra al aplicar la loción, pomada, gel o crema a un área
superficial menor de la piel que sería posible a concentraciones
más bajas y permite más libertad al elegir las partes del cuerpo a
las que se aplicará la pomada o loción. Por ejemplo, es bien
conocido en la técnica que un compuesto que sea capaz de la
penetración transdérmica normalmente penetra más eficazmente en
algunos puntos en el cuerpo que en otros. Por ejemplo, la
penetración es muy eficaz en el antebrazo y considerablemente menos
eficaz en las palmas.
La loción, pomada, gel o crema debería aplicarse
directamente en la piel de modo que no se vea claramente exceso y
no debería lavarse esa región de la piel hasta que la mayoría de la
penetración transdérmica haya tenido lugar, preferentemente al
menos 15 minutos y, más preferentemente, al menos 30 minutos.
Puede usarse un parche transdérmico para liberar
precursor según las técnicas conocidas. Se aplica típicamente
durante un periodo mucho más largo, por ejemplo, 1 a 4 días, pero
típicamente se pone en contacto el ingrediente activo con un área
superficial más pequeña, permitiendo una liberación lenta y
constante de ingrediente activo.
Se han desarrollado varios sistemas de
liberación de fármacos y, al estar en uso, son adecuados para
liberar el ingrediente activo de la presente invención. El
intervalo de cesión se controla típicamente mediante una matriz de
difusión, o mediante el paso de ingrediente activo a través de una
membrana controladora.
Los aspectos mecánicos de los dispositivos
transdérmicos se conocen bien en la técnica y se explican, por
ejemplo, en las patentes de EE.UU. 5.162.037, 5.154.922, 5.135.480,
4.666.441, 4.624.665, 3.742.951, 3.797.444, 4.568.343, 5.064.654,
5.071.644, 5.071.657, incorporándose las descripciones de las
mismas en este documento como referencia. Se proporcionan
antecedentes adicionales mediante la patente europea 0.279.982 y la
solicitud de patente inglesa 2.185.187.
El dispositivo puede ser cualquiera de los tipos
generales conocidos en la técnica que incluyan dispositivos de
liberación con matriz adhesiva y reservorio tipo transdérmico. El
dispositivo puede incluir matrices que contengan fármaco que
incorporen fibras que absorban el ingrediente activo y/o vehículo.
En un dispositivo tipo reservorio, el reservorio puede definirse
mediante un polímero de membrana impermeable al vehículo y al
ingrediente activo.
En un dispositivo transdérmico, el dispositivo
por sí mismo mantiene el ingrediente activo en contacto con la
superficie de la piel localizada deseada. En tal dispositivo, la
viscosidad del vehículo para el ingrediente activo es de menos
interés que con una crema o gel. Un sistema disolvente para un
dispositivo transdérmico puede incluir, por ejemplo, ácido oleico,
lactato de alcohol lineal y dipropilenglicol, o los otros sistemas
disolventes conocidos en la técnica. El ingrediente activo puede
disolverse o estar suspendido en el vehículo.
Como accesorio para la piel, puede montarse un
parche transdérmico en una capa adhesiva estéril que tenga un
agujero perforado en el medio. El adhesivo está, preferentemente
cubierto por una funda de liberación para protegerlo antes de su
uso. El material típico adecuado para liberar incluye
polietilenglicol y papel que cubre de polietileno y,
preferentemente, cubierta de silicona para que sea fácil de
eliminar. Para aplicar el dispositivo, la funda de liberación se
despega simplemente y el adhesivo se sujeta a la piel del
paciente. En la patente de Estados Unidos 5.135.480, descripción
que se incorpora como referencia, Bannon y colaboradores describen
un dispositivo alternativo que tiene un medio no adhesivo para
asegurar el dispositivo a la piel.
Excepto para las indicaciones de dosis más altas
apuntadas anteriormente, la concentración en suero objetivo de
DHEA se compara sin tener en cuenta el precursor esteroide sexual
que se esté usando como parte de una terapia de combinación para
tratamiento de menopausia o si se está usando (por sí mismo o en
combinación con estrógeno y/o progestina) para el tratamiento de
osteoporosis, o libido disminuida según la invención o para el
tratamiento de una amplia variedad de condiciones relacionadas con
la secreción disminuida de DHEA por las glándulas
suprarrenales.
suprarrenales.
El sistema de liberación percutánes o
transmucosa de la invención puede también usarse como un sistema de
liberación novedoso y mejorado para la prevención y/o tratamiento
de osteoporosis u otras enfermedades que respondan favorablemente
al tratamiento con DHEA. Los niveles en suero objetivo deseados
para estos últimos propósitos son también los mismos que se
indicaron anteriormente.
DHEA usada para aplicación percutánea o
transmucosa puede estar en forma del alcohol libre o de uno o más
de sus derivados, por ejemplo, valerato, benzoato, acetato,
enantato y derivados de éster graso. La liberación de DHEA a través
de la piel es una manera aceptable, confortable y no invasiva de
administración de tal compuesto. Evita también irritación
gastrointestinal y degradación del compuesto y problemas
toxicológicos debidos a un primer paso a través del hígado antes de
alcanzar la circulación general.
Aunque DHEA es una fuente natural de andrógenos
(Labrie, Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118, 1991)
y la secreción de este compuesto disminuye marcadamente durante el
envejecimiento, su reemplazo tendría efectos secundarios no
deseados mínimos.
La liberación percutánea o transmucosa de DHEA
usado según la invención proporciona además un procedimiento
novedoso para prevención y terapia de enfermedades que responden a
la activación del receptor andrógeno, por ejemplo, pérdida de hueso
y pérdida de libido. La invención se usa también para muchas
enfermedades en las que la activación del receptor estrogénico
tendrá efectos beneficiosos, especialmente osteoporosis.
En un aspecto, la presente invención supone la
aplicación de la formulación de DHEA (o sus análogos) a la piel u
otro tejido epitelial durante un periodo de tiempo suficiente para
permitir suficiente penetración del compuesto por acción
sistemática o tópica, como se desee. La composición puede aplicarse
también como un gel, una crema, una pomada, una loción o similar o
puede suponer el uso de un sistema de liberación como se describe
en las patentes de EE.UU. n^{os} 3.742.951, 3.797.494 ó
4.568.343. Los dispositivos descritos en las patentes de EE.UU.
n^{os} 5.064.564, 5.071.664 ó 5.071.657, pueden usarse también
para facilitar la absorción del esteroide.
Todas las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden contener conservantes apropiados
conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos no limitantes describen
la preparación de una crema, loción, gel y pomada típica,
respectivamente. Además de estos vehículos, un experto en la
técnica puede elegir otros vehículos para adaptar a necesidades
dermatológicas específicas.
Una loción típica que contiene (A/A) DHEA 10%,
propilen glicol 15%, etanol 70% y agua 5%.
Un gel típico que contiene (A/A) DHEA 10%,
propilen glicol 5%, Carbomer 940 (disponible como Carbopol
940^{R} de B.F. Goodrich) 0,2%, agua 40%, trietanolamina 0,2%,
PPG-12-Buteh-16
(disponible como Ucon^{R} fluido 50 de Union Carbide) 2%,
hidroxipropilo 1% y etanol (etanol 95% - agua 5%) 41,6%.
Una pomada típica que contiene (A/A) DHEA 10%,
propilen glicol 13%, vaselina 74%, monoestearato de glicerilo 2,9%
y poliparabeno 0,1%.
Una crema típica que contiene (A/A) DHEA 10%,
propilparabeno 0,2%, aceite de lanolina 5%, aceite de sésamo 7,5%,
alcohol cetílico 5%, monoestearato de glicerilo 2%, trietanolamina
1%, propilenglicol 5%, Carbomer 940^{R}, 1% y agua 64,2%.
En cada uno de los ejemplos anteriores
14-17, puede añadirse progestina y/o estrógeno. Por
ejemplo, pueden añadirse 0,005 a 0,02% de
17\beta-estradiol y/o 0,2 a 2,0% de acetato de
medroxiprogesterona, con las correspondientes reducciones en agua o
etanol o vaselina. La permeabilidad de DHEA puede mejorar mediante
varios procedimientos para reducir la dosis usada. Los
procedimientos y composiciones para mejorar la permeabilidad de un
compuesto activo pueden encontrarse, por ejemplo, en las patentes
de EE.UU. n^{os} 5.021.260, 4.006.218, 3.551.554, 3.472.931,
4.568.343, 3.989.816 y 4.405.616.
Aunque la presente invención se ha descrito en
relación a formas de realización particulares de la misma, pueden
llegar a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica, muchas
otras variaciones y modificaciones y otros usos. Se prefiere, por
lo tanto, que la presente invención se limite no por la descripción
específica de este documento, sino sólo por las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (4)
1. El uso de dehidroepiandrosterona (DHEA) en la
preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de
libido disminuida u osteoporosis en un paciente si se administra a
una dosis para proporcionar niveles en suero de DHEA en el paciente
de entre 4 y 10 microgramos por litro.
2. Uso según la reivindicación 1 en la
preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de
libido disminuida u osteoporosis si se administra al paciente a
una dosis para proporcionar niveles en suero de DHEA en el paciente
de entre 4 y 7 microgramos por litro.
3. Uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento es para prevención o tratamiento de libido
disminuida.
4. Uso según la reivindicación 1 en el que el
medicamento es para prevención o tratamiento de osteoporosis.
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