JP2750621B2 - ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 女性の性ホルモンであるエストロゲン及びエストラジ
オールは多くの生理的な工程に関与している。これらの
ステロイドの生成は幾つかの酵素によって制御される。
アロマターゼという酵素は、アンドロゲン（テストステ
ロン及びアンドロステンジオンホルモン）のエストロゲ
ン類（エストラジオールとエストロンホルモン）への非
可逆的転換に於いて速度制限酵素である。アロマターゼ
阻害剤などの物質はアンドロゲンのエストロゲンへの転
換を制御又は阻害し、従ってエストロゲン類の存在によ
って強められる臨床症状を処置するのに治療上の有用性
を有する。アロマターゼ阻害剤についての更に詳しい議
論は米国特許4,322,416に見出される。

〔課題を解決する手段〕

本発明は次の式を有する３β,17β−ヒドロキシ−置
換ステロイドアロマターゼ阻害剤及び関連ステロイド化
合物に関する。

式中 R¹は−OH、又は であり、 R²は−OH、＝Ｏ、又は であり、 R³は−CH₃、又は−CH₂CH₃であり、 R⁴は−Ｈ、又はC_1-4アルキルであり、 R⁵はC_1-10アルキルである。

本発明の好ましい化合物は R¹が−OH、 R²は−OH、又は＝Ｏ、 R³は−CH₃、そして R⁴は−Ｈであるものである。

本発明に従ういくつかの特定の代表化合物には限定さ
れるものではないが次の化合物が含まれる。

（ａ）10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト
−５−エン−３β,17β−ジオール、及び （ｂ）３β−ヒドロキシ−10−（２−プロピニル）−19
−ノルアンドロスト−５−エン−17−オン。

本発明の化合物は光学活性である。環の接点に於ける
立体化学は天然のアンドロスタン系に於いて見られるも
のと同じである。従って、Ｃ−８に於ける角度を持つ水
素及びＣ−13に於ける角度を持つ置換基がそうであるよ
うに、アルキニル基の立体配置はβである。本発明の化
合物に於いてB/C及びC/D環の接合はトランスである。天
然のステロイド立体配置を有する化合物は活性のアロマ
ターゼ阻害剤であるが、それらの光学対称体とこれらの
化合物の混合物も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物はアロマターゼの阻害剤である。従っ
て、これらは過エストロゲン血症を処置するのに有用で
ある。化合物は異常に高い水準のエストロゲンを抑制す
るのに有用であり、高水準が比較的安定して見られると
き、又は周期的な身体の機能の一部として生じる高いエ
ストロゲン水準の短い突然の発生の両方に於いて抑制す
るのに有用である。女性も男性も処置できるが、明らか
に男性に於いて高いと考えられるエストロゲンの水準は
女性に於いて高いと考えられる量よりもぐっと低い。

これらの化合物はまた女性に於ける排卵又は着床を防
止するため、又はつがいになる挙動に脳の芳香族化が要
求される場合の、男性のつがいになる挙動を減少させる
ために受精阻止剤としても有用である。これらの化合物
は更に高いエストロゲン水準から生じる男性の不妊であ
る女性型乳房、及び心筋梗塞の前に起こり得る過エスト
ロゲン血症を処置する価値を有する。化合物はまたエス
トロゲン依存性の病気の過程を処置するのに価値を有す
る。処置するという用語はまた問題の病気の過程を予防
するのに使用することも含んでいる。病気の過程には種
々のエストロゲンにより誘発された、そしてエストロゲ
ンにより刺激された腫瘍、例えば乳癌、膵臓癌、子宮内
膜癌又は卵巣癌並びに前立腺肥大及び良性の乳房の病気
が含まれる。

本発明の化合物のアロマターゼ阻害活性は、ラジオ酵
素検定を用いて測定できる。アロマターゼ酵素調製物は
人の胎盤から単離したミクロソームフラクションからの
ものを用いる。テストステロン又はアンドロステンジオ
ンなどのアンドロゲン基質からの１β及び２βトリチウ
ム標識が立体特異的に除去されること、及びその後トリ
チウムの水が出現することがインビトロの培養の間の酵
素反応速度を測定するのに利用される。

アロマターゼ活性の阻害を評価するのに本発明の化合
物はジョンソンら,J Steroid Biochem.,20巻,No.6A,122
1（1984）及びジョンストン,Steroids,50巻,No.1−3,10
5（1987）から採用した手順に従って本発明の化合物を
試験した。無感覚ヌードマウスに1.5×10⁶の人絨毛膜癌
栄養胚葉（トロホブラスト）（JAr）細胞を注射し、こ
れによって10日間で約1gの腫瘍の塊が発達した。腫瘍ア
ロマターゼ活性は１−［³H］−アンドロステンジオンか
らの１−β³Hの立体特異的な放出から生じる³H₂Oを測定
することによってインビトロで測定した。35mgの腫瘍か
らのシトソール（800×ｇ）がアロマターゼ及び３β−
ステロイドデヒドロゲナーゼ（SDH）：イソメラーゼ活
性の両方について源であった。30分間のアロマターゼ活
性検定を開始するために34pmolの１−［³H］−アンドロ
ステンジオンの添加に先立ってアロマターゼと共に試験
化合物を異なる間隔（０〜３時間）について培養した。
10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−５−
エン−３β,17β−ジオールがインビトロでこの手順に
よって試験されたときに次の結果が観測された。

観測された二つの応答は最初の競走的なアロマターゼ
阻害の減少が10−（２−プロピニル）−19−ノルアンド
ロスト−５−エン−３β,17β−ジオールを、アロマタ
ーゼの時間に依存する阻害を生じる、より反応性である
化合物に変える酵素的な処理の結果であったことを示唆
している。

化合物10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロス
ト−５−エン−３β,17β−ジオールも栄養胚葉（トル
ホブラスト）腫瘍を有するヌードマウスを処置すること
によって生体内でも評価した。６時間の処理後、腫瘍ア
ロマターゼ活性を上に議論したようにインビトロ検定で
測定した。経口投与のためのビヒクルはPEG−200であっ
た。

この応答は化合物の投与量が増加するに従ってアロマ
ターゼ阻害活性が増加していることを示している。

過エストロゲン血症の処置に於いて本発明の化合物は
所望の効果を達成するために処置されるべき患者に種々
の方法で投与できる。本明細書で過エストロゲン血症の
処置に於いて「患者」という用語は、哺乳類、例えば人
を含めた霊長類、犬、及び齧歯類を意味する。化合物は
単独で、互いに組合わせて、又は他のホルモン受容器拮
抗剤と組合わせて投与できる。また化合物は製剤の形で
投与できる。

化合物は経口的又は非経口的、例えば静脈内、腹腔
内、筋肉内、又は皮下的に投与出来、活性成分を組織又
は腫瘍場所、例えば乳腺に直接注射することを含む。化
合物はまた持続分配デバイス中に入れて投与できる。投
与される化合物の量は広い範囲にわたって変化し、任意
の有効量である。処置される患者、処置される症状、及
び投与経路に依存して、投与される化合物の有効量は一
日当たり体重キログラム当たり約１〜1000mg、そして好
ましくは一日当たり体重キログラム当たり約40〜200mg
で変化する。

非経口投与のためには、化合物は表面活性剤及び他の
製薬上受け入れられる助剤を添加して又は添加せずに油
中の水などの滅菌液体であり得る製薬担体と共に生理学
的に受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液
の注射可能な投与物として投与できる。これらの製剤中
で使用される油の例は、石油、動物、植物又は合成起源
のもの、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油である。一般
に、水、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、及
びエタノール類及びグリコール類、例えばプロピレング
リコール又はポリエチレングリコールが好ましい液体担
体で、特に注射溶液に好ましい。

本発明の化合物は米国特許4,322,416に開示された10
−（２−アルキニル）ステロイドアロマターゼ阻害剤と
比較して作用のより遅い開始、及びより長い半減期を示
す。従って、これらの化合物はデポー注射剤又は移植片
の形態で投与できる。これらの製剤は活性成分の持続放
出を可能とする方法で処方される。活性成分はまた、ペ
レット又は小円筒に圧縮出来、デポー注射剤又は移植片
として皮下又は筋肉内に移植される。移植片は不活性物
質、例えば生物分解可能な重合体及び合成シリコン類、
例えばシラスチック（登録商標）、ダウコーニング コ
ーポレーションにより製造されるシリコンゴムを用い得
る。適当な製薬担体及び処方技術は標準の教科書、例え
ばRemington's Pharmaceutical Science、ペンシルバニ
ア州イーストンのマック パブシッシング カンパニー
に見出される。本発明の化合物は既知化合物3,3,17,17
−ビス（エチレンジオキシ）−10−（２−プロピニル）
−19−ノルアンドロスト−５−エンから製造できる。こ
の出発化合物は酢酸中に溶解され、加熱され、水で処理
され、NaHCO₃溶液に注がれ、抽出されて3,3−エチレン
ジオキシ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロ
スト−５−エン−17−オン及び10−（２−プロピニル）
−19−ノルアンドロスト−５−エン−3,17−ジオンの混
合物を生じる。このジケトンをエタノール中に溶解し、
水素化ホウ素物還元剤で処理して本発明の３β,17β−
ジヒドロキシ化合物を生成する。

17−ケト化合物は3,3,17,17−ビス（エチレンジオキ
シ）−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト
−５−エンの溶液を触媒量の酸、例えば過塩素酸で処理
することによって製造され得る。えられた17−ケト化合
物は水素化ホウ素物還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元されて17−アルコールを生じる。この化合物
は標準の方法でそのアセテートとして保護され、17−ア
セトキシ化合物を生じる。17−アセトキシ化合物を酢酸
中に溶解し、加熱し、H₂Oで処理し、NaHCO₃溶液中に注
ぎ、抽出して17−アセトキシ−10−（２−プロピニル）
−19−ノルアンドロスト−５−エン−３−オンを生じ
る。この脱共役化されたケトンをホウ水素化物還元にか
けて３−オール化合物を生じる。３−オールを標準の手
順で対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに転換
する。この化合物を塩基加水分解にかけるか又はアルキ
ルリチウム又はグリニヤール試薬で処理して３−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−10−（２−プロピニル）−19
−ノルアンドロスト−５−エン−17−オールを生じ、こ
れを次に酸化して３β−ヒドロキシ−10−（２−プロピ
ニル）−19−ノルアンドロスト−５−エン−17−オン化
合物を生じる。

10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−５
−エン−３β,17β−ジオールのエステルを上記ジオー
ルを適当な酸塩化物又は無水物と、溶媒（即ち、CH₂C
l₂）を加えるか加えずに、反応させることによって製造
できる。この反応は任意付加的に触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンで処理することもあり得る。このよう
に、例えば、10−（２−プロピニル）−19−ノルアンド
ロスト−５−エン−３β,17β−ジオールを無水酢酸と
反応させると10−（２−プロピニル）−19−ノルアンド
ロスト−５−エン−３β,17β−ジアセテートを与え
る。

前記の記載を用いて、当業者は本発明を完全に利用で
きる。次の特定の実施例は従って単に説明のものと解釈
され、本発明の開示を制限するものではない。

〔実施例〕

実施例１ 氷酢酸（13ml）中の3,3,17,17−ビス（エチレンジオ
キシ）−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロス
ト−５−エン（1.3g）の懸濁液を65℃で油浴中に置き、
ステロイドが溶解するまで撹拌した。水（3.3ml）を加
え、混合物を８分間撹拌し、その後溶液を氷冷NaHCO₃溶
液に注いだ。生じる生成物をエーテル中に抽出した。抽
出物を重炭酸塩及び塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し
た。瀘過及び濃縮の後、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中の40％酢酸エチルで溶
離して0.69gの3,3−エチレンジオキシ−10−（２−プロ
ピニル）−19−ノルアンドロスト−５−エン−17−オン
及び10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−
５−エン−3,17−ジオンの混合物を生じた。

更に精製することなく、上にジケトンを無水エタノー
ル（30ml）中に溶解し、NaBH₄（0.074g）で処理し、30
分間室温で撹拌した。幾らか沈殿が生じ、THF（20ml）
を加えた。更に2.5時間撹拌後、酢酸（0.5ml）を加え、
溶液を濃縮した。残留物をエーテル及び酢酸エチルの混
合物に取り出し、水で洗浄し、飽和NaHCO₃で洗浄し、そ
して塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。瀘過及び濃縮
の後残留物を二度シリカゲルクロマトグラフィーにか
け、最初はヘキサン中の50％酢酸エチルで、そして次に
CH₂Cl₂中の５％CH₃OHで溶離して10−（２−プロピニ
ル）−19−ノルアンドロスト−５−エン−３β,17β−
ジオール（0.21g）を生じた。融点164〜166℃。

実施例２ ｔ−ブタノール及びジクロロメタンの混合物中の3,3,
17,17−ビス（エチレンジオキシ）−10−（２−プロピ
ニル）−19−ノルアンドロスト−５−エンの溶液を0.3
％の過塩素酸で処理し、そして溶液を還流で２時間加熱
した。室温に冷却後、混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液
中に注ぎ、エーテルに抽出した。抽出物をH₂O及び塩水
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、瀘過し、濃縮し、3,3−エ
チレンジオキシ−10−（２−プロピニル）−19−ノルア
ンドロスト−５−エン−17−オンを生じた。酢酸エチル
から再結晶した後に分析的に純粋な物質を得ることが出
来た。得られた17−ケト化合物をエタノール中に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウムで処理して3,3−エチレン
ジオキシ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロ
スト−５−エン−17−オールを生じた。得られた17−ア
ルコールをそのアセテートとして標準の方法によって保
護した。生じた17−アセトキシ−3,3−エチレンジオキ
シ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−
５−エンを氷酢酸中に溶解し、65℃に加熱し、水で処置
した。８分後に溶液を氷冷飽和NaHCO₃中に注ぎ、そして
エーテル中に抽出した。抽出物をH₂Oで洗浄し、塩水で
洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、瀘過し、濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、17−アセトキ
シ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−
５−エン−３−オンを生じた。得られた脱共役ケトンを
水素化ホウ素ナトリウム還元にかけて17−アセトキシ−
10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−５−
エン−３−オールを生じた。３−オールを標準の手順で
対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに転換し
た。17−アルコールは塩基性加水分解、又は適当なアル
キルリチウム又はグリニヤール試薬での処理によってア
ンマスクし、３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−
10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−５−
エン−17−オールを生じた。この物質をスエルン酸化手
順にかけてシリルエーテル保護基を除去し３β−ヒドロ
キシ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト
−５−エン−17−オンを生じた。

実施例３ 実施例１に記載した手順に従って3,3,17,17−ビス
（エチレンジオキシ）−10−（２−ブチニル）−19−ノ
ルアンドロスト−５−エン及び3,3,17,17−ビス（エチ
レンジオキシ）−18−メチル−10−（２−プロピニル）
−19−ノルアンドロスト−５−エンを反応させたとき、
得られた生成物はそれぞれ10−（２−ブチニル）−19−
ノルアンドロスト−５−エン−３β,17β−ジオールと1
0−（２−プロピニル）−18−メチル−19−ノルアンド
ロスト−５−エン−３β,17β−ジオールであった。

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中 R¹は−OH、又は であり、 R²は−OH、＝Ｏ、又は であり、 R³は−CH₃、又は−CH₂CH₃であり、 R⁴は−Ｈ、又はC_1-4アルキルであり、 R⁵はC_1-10アルキルである〕を有する化合物。
2. 【請求項２】R³が−CH₃である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】R⁴がＨである特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】R¹が−OHである特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】R²が−OHである特許請求の範囲第３項に記
   載の化合物。
6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項の化合物である10−
   （２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト−５−エン
   −３β,17β−ジオール。
7. 【請求項７】特許請求の範囲第１項の化合物である３β
   −ヒドロキシ−10−（２−プロピニル）−19−ノルアン
   ドロスト−５−エン−17−オン。
8. 【請求項８】特許請求の範囲第１項の化合物の有効アロ
   マターゼ阻害量を３β−ヒドロキシステロイドデヒドロ
   ゲナーゼ・イソメラーゼ及びアロマターゼ酵素に暴露す
   ることからなるアロマターゼ活性を阻害する方法。
9. 【請求項９】特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有
   効アロマターゼ阻害量を含んでいる過エストロゲン血症
   を有する患者に投与するための過エストロゲン血症処置
   剤。
10. 【請求項１０】アロマターゼ阻害剤が受精阻止効果を生
    じる特許請求の範囲第８項に記載の方法。
11. 【請求項１１】特許請求の範囲第１項に記載の化合物の
    有効アロマターゼ阻害量を含んでいる、エストロゲン依
    存病の症状を有する患者に投与するためのエストロゲン
    依存病の処置剤。
12. 【請求項１２】式 〔式中 R³は−CH₃、又は−CH₂CH₃であり、 R⁴は−Ｈ、又はC_1-4アルキルである〕の化合物を製造す
    る方法に於いて、式 の化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることか
    らなる方法。
13. 【請求項１３】R³が−CH₃である特許請求の範囲第12項
    に記載の方法。
14. 【請求項１４】R⁴がＨである特許請求の範囲第13項に記
    載の方法。
15. 【請求項１５】3,3−エチレンジオキシ−10−（２−プ
    ロピニル）−19−ノルアンドロスト−５−エン−17−オ
    ン及び10−（２−プロピニル）−19−ノルアンドロスト
    −５−エン−3,17−ジオンの混合物を水素化ホウ素ナト
    リウムと反応させることからなる10−（２−プロピニ
    ル）−19−ノルアンドロスト−５−エン−３β,17β−
    ジオールを製造する方法。