DE68918219T2 - 3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen. - Google Patents

3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen.

Info

Publication number
DE68918219T2
DE68918219T2 DE68918219T DE68918219T DE68918219T2 DE 68918219 T2 DE68918219 T2 DE 68918219T2 DE 68918219 T DE68918219 T DE 68918219T DE 68918219 T DE68918219 T DE 68918219T DE 68918219 T2 DE68918219 T2 DE 68918219T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
compound
norandrost
propynyl
medicament
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE68918219T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68918219D1 (de
Inventor
Gene W Holbert
O'neal J Johnston
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of DE68918219D1 publication Critical patent/DE68918219D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE68918219T2 publication Critical patent/DE68918219T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die weiblichen Geschlechtshormone Östron und Östradiol sind in viele physiologische Prozesse einbezogen. Die Erzeugung dieser Steroide wird durch eine Reihe von Enzymen geregelt. Das Enzym Aromatase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym in der nichtreversiblen Umwandlung von Androgenen (die Hormone Testosteron und Androstendion) in Östrogene (die Hormone Östradiol und Östron). Substanzen, wie Aromataseinhibitoren regeln oder hemmen die Umwandlung von Androgen zu Östrogen und besitzen so eine therapeutische Anwendbarkeit bei der Behandlung klinischer Zustände, die durch die Gegenwart von Östrogenen verschlechtert werden. Eine weitere Diskussion der Aromataseinhibitoren ist im U.S.-Patent 4 322 416 zu finden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3β,17β-hydroxysubstituierte Steroidaromataseinhibitoren und ähnliche steroide Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:
  • in der R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
  • R² eine Gruppe -OH, =O oder O- -R&sup5; darstellt,
  • R³ eine -CH&sub3;- oder -CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
  • R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt.
  • Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, in denen
  • R¹ eine Gruppe -OH darstellt,
  • R² eine Gruppe -OH oder =O darstellt,
  • R³ eine -CH&sub3;-Gruppe darstellt, und
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Einige spezifische und veranschaulichende erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein, sind aber nicht auf die folgenden Verbindungen beschränkt:
  • (a) 10-(2-Propinyl) 19-norandrost-5-en-3β, 17β-diol und
  • (b) 3β-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on.
  • Die vorstehende Verbindung (a) ist aus P.A. Marcotte und C.H. Robinson, Steroids 39 (3), 325-344 (1982) bekannt, es wird jedoch keine pharmazeutische Wirksamkeit der Verbindung (a) beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind optisch aktiv. Die Stereochemie an den Verbindungsstellen der Ringe ist die gleiche wie in den natürlichen Androstanreihen beobachtet. So ist die Konfiguration der Alkinylgruppe β, wie auch des angularen Wasserstoffs bei C-8 und des angularen Substituenten bei C-13. Bei den die Erfindung umfassenden Verbindungen sind die B/C- und C/D-Ringverbindungen trans. Während die Verbindungen mit der natürlichen Steroidkonfiguration die wirksamen Aromataseinhibitoren sind, sind Gemische dieser Verbindungen mit ihren optischen Antipoden ebenfalls in den Bereich der Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Aromatase. Als solche sind sie zur Behandlung von Hyperöstrogenemie geeignet. Die Verbindungen sind zur Beherrschung abnormal hoher Mengen an Östrogenen geeignet, sowohl wenn die beobachteten hohen Mengen relativ gleichbleibend sind, als auch wenn kurze Zeiträume erhöhter Östrogenmengen als Teil cyclischer Körperfunktionen auftreten. Sowohl Frauen als auch Männer können behandelt werden, obwohl offensichtlich die Östrogenmenge, die bei Männern als hoch betrachtet wird, viel geringer ist als die Menge, die bei Frauen als hoch betrachtet wird.
  • Diese Verbindungen sind auch als Antifruchtbarkeitsmittel geeignet, um eine Ovulation oder eine Einnistung bei Frauen zu verhindern oder um das Paarungsverhalten bei Männern zu reduzieren, bei denen Aromatasereaktionen im Gehirn (brain aromatization) für ein solches Verhalten erforderlich sind. Diese Verbindungen sind weiter von Wert bei der Behandlung von Gynäkomastie, Sterilität beim Mann, die aus erhöhten Östrogenmengen resultiert, und Hyperöstrogenemie, die einem Myokardinfarkt vorangehen kann. Die Verbindungen können auch bei der Behandlung östrogenabhängiger Krankheitsprozesse von Wert sein. Der Begriff Behandlung schließt auch die Verwendung bei der Verhinderung der fraglichen Krankheitsprozesse ein. Die Krankheitsprozesse schließen verschiedene durch Östrogen erzeugte und durch Östrogen stimulierte Tumoren ein, wie Brust-, Bauchspeicheldrüsen, Gebärmutterschleimhaut- oder Eierstockkrebs, sowie Prostatakrebs und gutartige Brusterkrankungen.
  • Die Aromataseinhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung eines radioenzymatischen Assays bestimmt werden. Ein Aromataseenzympräparat, aus der mikrosomalen Fraktion der menschlichen Plazenta isoliert, wird verwendet. Die Stereospezifische Eliminierung der 1β und 2β Tritiummarkierungen aus den Androgensubstraten, wie Testosteron oder Androstendion, und das nachfolgende Auftreten von mit Tritium markiertem Wasser wird zur Messung der Geschwindigkeit der Enzymreaktion während in vitro Inkubationen verwendet.
  • Bei der Bestimmung der Hemmung der Aromataseaktivität wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß folgendem Verfahren, bearbeitet von Johnston und Mitarb., J. Steroid Biochem., Vol. 20, Nr. 6A, 1221 (1984) und Johnston, Steroids, Vol. 50, Nr. 1-3, 105 (1987) untersucht. Athymischen nackten Mäusen wurden subcutan 1.5 x 10&sup6; menschliche Chorionepitheliom-Trophoblasten (JAr)-Zellen injiziert, die Tumormassen von etwa 1 g in 10 Tagen entwickeln. Die Tumoraromataseaktivität wurde in vitro durch Messen des aus der Stereospezifischen Freisetzung von 1-β ³H aus 1-[³H]-Androstendion entstehenden ³H&sub2;O bestimmt. Cytosol (800 xg) aus 35 mg Tumor war die Quelle für sowohl die Aromatase als auch die 3β-Steroiddehydrogenase (SDH):Isomerase-Aktivität. Die Testverbindungen wurden für verschiedene Intervalle (0-3 Std.) vor der Zugabe von 34 pmol 1-[³H]-Androstendion mit der Aromatase inkubiert, um einen 30 Min. Aromataseaktivitätsassay zu starten. Bei der Untersuchung von 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en-3β,17β-diol in vitro mit diesem Verfahren wurden folgende Ergebnisse beobachtet: Zeitabhängige JAr Tumoraromataseaktivität Prozent der relativen Hemmung Vorinkubationszeit (Std.) Verbindung 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en-3β,17β-diol
  • Die beobachtete Biphasenreaktion legt nahe, daß die Abnahme der anfänglichen kompetitiven Aromatasehemmung das Ergebnis der enzymatischen Verarbeitung von 10-(2-Propinyl) 19-norandrost-5-en-3β,17β-diol zu einem reaktiveren Bestandteil war, der eine zeitabhängige Hemmung der Aromatase bewirkte.
  • Die Verbindung 10-(2-Propinyl)19-norandrost-5-en- 3β,17β-diol wurde auch in vivo durch Behandlung nackter Mäuse mit Trophoblastentumoren untersucht. In 6 Std. Nachbehandlungsintervallen wurde die Tumoraromataseaktivität in einem in vitro Assay wie vorstehend untersucht. Der Träger für die orale Dosierung war PEG-200. In vivo Hemmung der Aromataseaktivität der JAr Tumor-Xenotransplantatian bei nackten Mäusen Verbindung Dosis (mg/kg) Zahl der Mäuse % Relative Hemmung 6 Std. Nachbehandlung 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en-3β,17β-diol
  • Diese Reaktion zeigt eine Erhöhung der Aromataseinhibitoraktivität, wenn die Dosis der Verbindung erhöht wurde.
  • Bei der Behandlung von Hyperöstrogenemie können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedene Weisen dem zu behandelnden Patienten verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erreichen. Wie hier bei der Behandlung von Hyperöstrogenemie verwendet, soll der Begriff "Patient" Säuger, wie Primaten, einschließlich Menschen, Hunde und Nagetiere bedeuten. Die Verbindungen können allein, in Kombination miteinander oder in Kombination mit anderen Hormonrezeptor- Antagonisten verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in Form eines Arzneimittels verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden, zum Beispiel intravenös, intraperitoneal, intramuskulär oder subcutan, einschließlich der Injektion des Wirkstoffs direkt in das Gewebe oder die Tumorstelle, wie die Brustdrüse. Die Verbindung kann auch eingebettet in Präparate mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Die Menge der zu verabreichenden Verbindung variiert über einen weiten Bereich und kann jede wirksame Menge sein. Abhängig vom zu behandelnden Patienten, des zu behandelnden Zustands und der Verabreichungsart, variiert die wirksame Menge der verabreichten Verbindung von etwa 1 bis 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise von etwa 40 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser in Öl mit oder ohne Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels oder anderen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen sein kann. Veranschaulichend für die bei diesen Zubereitungen verwendeten Öle sind die aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen und Ethanole und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, die bevorzugten flüssigen Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein langsameres Einsetzen der Wirkung und eine längere Halbwertszeit als die im U.S.-Patent 4 322 416 offenbarten 10-(2-Alkinyl)- Steroidaromataseinhibitoren. So können diese Verbindungen in Form einer Depotinjektion oder eines Implantats verabreicht werden. Diese Präparate werden in einer Weise zubereitet, die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht. Der Wirkstoff kann ebenfalls zu Kugeln oder kleinen Zylindern gepreßt und subcutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder Implantate implantiert werden. Die Implantate können inerte Substanzen, wie biologisch abbaubare Polymere und synthetische Silikone, verwenden, zum Beispiel Silastic , ein von der Dow-Corning Corporation hergestellter Silikonkautschuk. Geeignete pharmazeutische Träger und Zubereitungstechniken sind in den Standardwerken zu finden, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eaton Pennsylvania.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I', in der
  • R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
  • R² eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
  • R³ eine -CH&sub3;- oder -CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
  • R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
  • mit Natriumborhydrid, wobei die 3,17-Diolverbindung erhalten wird, und gegebenenfalls einer teilweisen oder vollständigen Veresterung nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinem Formel I",
  • in der o
  • R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
  • R³ eine -CH&sub3;- oder -CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
  • R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt,
  • können durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
  • in der jeder der Reste R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest darstellt, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren und gegebenenfalls Veresterung nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend beschrieben:
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einer bekannten Verbindung, 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en, hergestellt werden. Die Ausgangsverbindung wird in Essigsäure aufgelöst, erhitzt, mit Wasser behandelt, in eine NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und extrahiert, wobei ein Gemisch aus 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19- norandrost-5-en-17-on und 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5- en-3,17-dion erhalten wird. Dieses Diketon wird in Ethanol aufgelöst, mit einem Borhydridreduktionsmittel behandelt, wobei die erfindungsgemäße 3β,17β-Dihydroxyverbindung erhalten wird.
  • Die 17-Ketoverbindung kann durch Behandlung des 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5- en mit einer katalytischen Menge einer Säure, wie Perchlorsäure, hergestellt werden. Die erhaltene 17-Ketoverbindung wird mit einem Borhydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei ein 17-Alkohol erhalten wird. Diese Verbindung wird mit Standardverfahren als Acetat geschützt, wobei eine 17-Acetoxyverbindung erhalten wird. Die 17-Acetoxyverbindung wird in Essigsäure gelöst, erhitzt, mit H&sub2;O behandelt, in eine NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und extrahiert, wobei 17-Acetoxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-3-on erhalten wird. Dieses dekonjugierte Keton wird einer Borhydridreduktion unterzogen, wobei die 3-ol-Verbindung erhalten wird. Das 3-ol wird mit Standardverfahren in den entsprechenden tert-Butyldimethylsilylether umgewandelt. Diese Verbindung wird basisch hydrolysiert oder mit einem Alkyllithium oder Grignard-Reagens behandelt, wobei 3-tert-Butyldimethylsilyloxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-ol hergestellt wird, das dann oxidiert wird, wobei die Verbindung 3β-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on erhalten wird.
  • Die Ester von 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en- 3β,17β-diol können durch Umsetzung des vorstehenden Diols mit einem geeigneten Säurechlorid oder -anhydrid mit oder ohne einem zugegebenen Lösungsmittel (z.B. CH&sub2;Cl&sub2;) hergestellt werden. Der Reaktionsansatz wird gegebenenfalls mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin behandelt. So ergibt zum Beispiel die Umsetzung von 10-(2-Propinyl)-19- norandrost-5-en-3β,17β-diol mit Essigsäureanhydrid 10-(2- Propinyl)-19-norandrost-5-en-3β,17β-diacetat.
  • Es wird angenommen, daß unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung der Fachmann die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß verwenden kann. Die folgenden bestimmten Beispiele sollen daher nur als veranschaulichend, nicht als irgendeine Einschränkung der Offenbarung aufgefaßt werden.
    • BEISPIEL 1
  • Eine Suspension von 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-10-(2- propinyl)-19-norandrost-5-en (1.3 g) in Eisessig (13 ml) wurde in ein 65ºC Ölbad eingebracht und gerührt, bis das Steroid gelöst war. Wasser (3.3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 8 Minuten lang gerührt, wonach die Lösung in eine eiskalte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen wurde. Das entstandene Produkt wurde in Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Hydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Konzentration wurde der Rückstand über Kieselgel chromatografiert, Elution mit 40 %igem Essigsäureethylester in Hexan, wobei 0.69 g eines Gemisches aus 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on und 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en-3,17-dion erhalten wurde.
  • Ohne weitere Reinigung wurde das vorstehende Diketon in absolutem Ethanol (30 ml) gelöst, mit NaBH&sub4; (0.074 g) behandelt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es trat eine Niederschlagsbildung auf, und THF (20 ml) wurde zugegeben. Nach weiteren 2.5 Stunden Rühren wurde Essigsäure (0.5 ml) zugegeben und die Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Konzentration wurde der Rückstand zweimal einer Kieselgelchromatografie unterzogen, wobei zuerst mit 50 %igem Essigsäureethylester in Hexan und dann mit 5 %CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, wobei 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en- 3β,17β-diol (0.21 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt 164-166ºC.
    • BEISPIEL 2
  • Eine Lösung von 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en in einem Gemisch aus tert-Butanol und Dichlormethan wird mit 0.3 %iger Perchlorsäure behandelt und die Lösung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen und in Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on erhalten wird. Eine analytisch reine Substanz kann durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester erhalten werden. Die erhaltene 17- Ketoverbindung wird in Ethanol gelöst und mit Natriumborhydrid behandelt, wobei 3,3-Ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19- norandrost-5-en-17-ol erhalten wird. Der erhaltene 17-Alkohol wird mit Standardverfahren als Acetat geschützt. Das entstandene 17-Acetoxy-3,3-ethylendioxy-10-(2-propinyl)-19- norandrost-5-en wird in Eisessig aufgelöst, auf 65ºC erhitzt und mit Wasser behandelt. Nach 8 Minuten wird die Lösung in eiskalte gesättigte NaHCO&sub3; gegossen und in Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird einer Kieselgelchromatografie unterzogen, wobei 17- Acetoxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-3-on erhalten wird. Das erhaltene dekonjugierte Dien wird mit Natriumborhydrid reduziert, wobei 17-Acetoxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-3-ol erhalten wird. Das 3-ol wird mit Standardverfahren in den entsprechenden tert-Butyldimethylsilylether umgewandelt. Der 17-Alkohol wird entweder durch basische Hydrolyse oder durch Behandlung mit einem geeigneten Alkyllithium oder Grignard-Reagens demaskiert, wobei 3-(tert- Butyldimethylsilyloxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17- ol erhalten wird. Diese Substanz wird einem Swern-Oxidationsverfahren unterzogen und die Silyletherschutzgruppe entfernt, wobei 3β-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on erhalten wird.
    • BEISPIEL 3
  • Werden 3,3,17,17-Bis(ethylendioxy)-10-(2-butinyl)-19- norandrost-5-en und 3,3-17,17-Bis (ethylendioxy)-18-methyl- 10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, sind die erhaltenen Produkte 10-(2-Butinyl)-19-norandrost-5-en-3β, 17β-diol bzw. 10- (2-Propinyl)-18-methyl-19-norandrost-5-en-3β,17β-diol.

Claims (20)

1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I,
in der
R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
R² eine Gruppe -OH, =O oder O- -R&sup5; darstellt,
R³ eine -CH&sub3;- oder -CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt,
mit der Maßgabe, daß 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5- en-3β,17β-diol ausgeschlossen ist.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R³ eine -CH&sub3;- Gruppe darstellt.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, wobei R¹ eine Hydroxylgruppe darstellt.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 3, wobei R² eine Hydroxylgruppe darstellt.
6. 3β-Hydroxy-10-(2-propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
7. Verwendung von 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en- 2β,17β-diol oder einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Arzneimittel zusätzlich eine 3β-Hydroxy Steroiddehydrogenase-Isomerase und ein Aromataseenzym enthält und geeignet zur Hemmung der Aromataseaktivität ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Hyperöstrogenemie geeignet ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das Arzneimittel auch eine fruchtbarkeitshemmende Wirkung zeigt.
11. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Arzneimittel zur Behandlung östrogenabhängiger Krankheitsprozesse geeignet ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I', in der O
R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
R² eine Gruppe -OH oder O- -R&sup5; darstellt,
R³ eine -CH&sub3;- oder CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
R&sup4; ein Wasserstoff atom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit Natriumborhydrid, wobei die 3,17-Diolverbindung erhalten wird, und gegebenenfalls eine teilweise oder vollständige Veresterung nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei 10-(2-Propinyl)-19- norandrost-5-en-3β,17β-diol erhalten wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der
R¹ eine Gruppe -OH oder O- -R&sub5; darstellt,
R³ eine -CH&sub3;- oder -CH&sub2;CH&sub3;-Gruppe darstellt,
R&sup4; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, und
R&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt, umfassend die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der jeder der Reste R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylrest darstellt,
mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren und gegebenenfalls Veresterung nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei 3β-Hydroxy-10-(2- propinyl)-19-norandrost-5-en-17-on erhalten wird.
16. Arzneimittel, das 10-(2-Propinyl)-19-norandrost-5-en- 3β,17β-diol oder einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, wobei es zusätzlich eine 3β-Hydroxy-Steroiddehydrogenase-Isomerase und ein Aromataseenzym umfaßt und zur Hemmung der Aromataseaktivität geeignet ist.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Hyperöstrogenemie
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17, wobei aufgrund der Aromatasehemmung eine fruchtbarkeitshemmende Wirkung erzeugt wird.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 16 zur Behandlung östrogen abhängiger Krankheitsprozessen
DE68918219T 1988-10-27 1989-10-27 3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen. Expired - Fee Related DE68918219T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/263,091 US4882322A (en) 1988-10-27 1988-10-27 3β,17β-hydroxy-substituted steroids and related steroidal compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68918219D1 DE68918219D1 (de) 1994-10-20
DE68918219T2 true DE68918219T2 (de) 1995-02-02

Family

ID=23000340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68918219T Expired - Fee Related DE68918219T2 (de) 1988-10-27 1989-10-27 3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4882322A (de)
EP (1) EP0366144B1 (de)
JP (1) JP2750621B2 (de)
KR (1) KR900006360A (de)
CN (1) CN1042363A (de)
AT (1) ATE111478T1 (de)
AU (1) AU619608B2 (de)
CA (1) CA2001264C (de)
DE (1) DE68918219T2 (de)
DK (1) DK533189A (de)
ES (1) ES2063801T3 (de)
FI (1) FI895084A0 (de)
HU (1) HU204065B (de)
IL (1) IL92103A0 (de)
NO (1) NO173097C (de)
NZ (1) NZ231107A (de)
PT (1) PT92113B (de)
ZA (1) ZA898025B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166201A (en) * 1990-11-30 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2β,19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors
WO1999061055A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US20070099880A1 (en) * 2003-11-24 2007-05-03 Blizzard Timothy A Estrogen receptor modulators
EP1689768A2 (de) * 2003-11-24 2006-08-16 Merck & Co., Inc. Östrogenrezeptormodulatoren
WO2006116718A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 Proteus Biomedical, Inc. Pharma-informatics system
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
EA024559B1 (ru) 2009-05-06 2016-09-30 Лаборэтори Скин Кэа, Инк. Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки
CN103555806B (zh) * 2013-11-16 2015-05-13 江南大学 一种高效利用亚麻刺盘孢霉合成7α-羟基-雄甾烯酮的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
GB8531747D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynylestrene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2001264C (en) 2001-05-01
HU895457D0 (en) 1990-01-28
NO894276L (no) 1990-04-30
PT92113B (pt) 1995-06-30
IL92103A0 (en) 1990-07-12
DK533189D0 (da) 1989-10-26
NO173097C (no) 1993-10-27
NZ231107A (en) 1992-03-26
EP0366144B1 (de) 1994-09-14
JP2750621B2 (ja) 1998-05-13
US4882322A (en) 1989-11-21
CN1042363A (zh) 1990-05-23
CA2001264A1 (en) 1990-04-27
HUT52113A (en) 1990-06-28
DE68918219D1 (de) 1994-10-20
JPH02174793A (ja) 1990-07-06
NO173097B (no) 1993-07-19
DK533189A (da) 1990-04-28
FI895084A0 (fi) 1989-10-26
ZA898025B (en) 1990-07-25
ATE111478T1 (de) 1994-09-15
ES2063801T3 (es) 1995-01-16
AU619608B2 (en) 1992-01-30
KR900006360A (ko) 1990-05-08
NO894276D0 (no) 1989-10-26
AU4367989A (en) 1990-05-31
HU204065B (en) 1991-11-28
PT92113A (pt) 1990-04-30
EP0366144A1 (de) 1990-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69032648T2 (de) Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide
DE3124780C2 (de)
DE69027262T2 (de) 4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase
DE3124719C2 (de) 10-(1,2-Propadienyl)-östr-4-en-3,17-dion, entsprechendes Zwischenprodukt und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten
DE68918219T2 (de) 3-Beta, 17-beta Hydroxy-Steroide und ähnliche Steroid-Verbindungen.
DE2631915A1 (de) 16-dehydroandrostan-derivate
DD218623A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dionen
DE68922660T2 (de) 19-Substituierte Progesterone als 19-Hydroxylase-Inhibitoren.
EP0153270B1 (de) 1alpha, 2alpha-Methylen-6-methylen- und 6alpha-methyl-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2610497C2 (de) In 16-Stellung disubstituierte 3- Ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69126622T2 (de) 2beta,19-methylenamin überbrückte steroide als aromatasehemmer
DE69122048T2 (de) 2-Beta,19-Ethylen-überbrückte Steroide als Aromatase-inhibitoren
DE69427634T2 (de) Delta - 5 - Androstene, die das Halten des Gewichts oder den Gewichtsverlust fördern und Behandlungsverfahren
DE1920145A1 (de) Neue Steroide und deren Herstellung
DE1793641C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 17-Halogenalkinyl 3-ketogonen und deren Verwendung. Ausscheidung aus: 1468988
DE2047071C3 (de) pregnadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1468604C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkyl-,-Alkenyl- oder -Alkinyl-13beta-alkylgon-4-oder-5(10)-en-17beta-ol-3-onen
DE68912422T2 (de) 19-Fluor- oder Cyano-21-hydroxy-progesteron-Derivate als 19-Hydroxylase-Inhibitoren.
CH643863A5 (de) Steroid-5-alpha-reduktase-inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE2100319C3 (de) Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE69302007T2 (de) Androst-4-en[4,5-b]-pyrrol-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE69020520T2 (de) 2,19-Methylenoxy- und 2,19-methylenthiogebrückte Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von Aromatase und 19-Hydroxylase.
DE69111108T2 (de) Haloethyl substituierte enzymhemmende Steroiden.
DE3214690A1 (de) 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3213328A1 (de) 3,4,17-trioxygenierte 4,9(11)-androstadiene

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee