DE69427634T2 - Delta - 5 - Androstene, die das Halten des Gewichts oder den Gewichtsverlust fördern und Behandlungsverfahren - Google Patents
Delta - 5 - Androstene, die das Halten des Gewichts oder den Gewichtsverlust fördern und BehandlungsverfahrenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft aus der Gruppe von Δ-Androstenen ausgewählte Steroide zur Verwendung als Gewichtskontrollmittel, insbesondere um Gewichtszunahmen vorzubeugen, das Gewicht zu vermindern und Fettlebigkeit zu behandeln.
- Das Steroid Dehydroepiandrosteron (DHEA) stimuliert, wie man annimmt, verschiedene biologische Reaktionen, zu denen (i) das Auslösen der Synthese verschiedener thermogener Enzyme, die bei der Regulierung von Metabolismus wirken und dadurch die Gewichtskontrolle ohne Beeinträchtigung der Kalorienaufnahme fördern, und (ii) das Auslösen einer Zunahme bei der Produktion der Geschlechtshormone Androgen und Estrogen gehören.
- Das Vermögen des DHEA zur Förderung der Gewichtskontrolle wird, wie man annimmt, durch verbesserte Thermogenese vermittelt (die Umwandlung von Nahrungsmitteln in Wärmeenergie anstatt in chemische Energie, wie zum Beispiel durch ATP und/oder Triacylglyceride). Die von dem DHEA vermittelte thermogene Wirkung entsteht, wie man annimmt, durch das Vermögen des DHEA zum Anregen der Synthese von thermogenen Enzymen einschließlich der mitochondrialen Glycerol-3-phosphatdehydrogenase (G3P-DH) und des Cytosolapfelsäureenzyms (ME). Diese Enzyme neigen dazu, die Wirksamkeit eines Energiemetabolismus innerhalb des Körpers zu vermindern.
- Leider wird das DHEA als unwirksam als therapeutisches Mittel zur Gewichtskontrolle angesehen, weil die zum Erreichen einer Gewichtskontrolle notwendige Dosierung häufig sehr starke nachteilige Nebenwirkungen mit sich bringt, darunter auch starke Zunahmen der Konzentration von Geschlechtshormonen.
- Aus PCT/US91/06147 ist ein Behandlungsverfahren zur Förderung des Gewichtsverlustes bekannt, bei dem ein substituiertes Δ5-Androsten verwendet wird. Die darin offenbarten Steroide können als wirksam für die Stimulierung der erwünschten biologischen Reaktion angesehen werden, während sie für die unerwünschten biologischen Reaktionen, z. B. das Auslösen der Synthese von Geschlechtshormonen, unwirksam sind.
- Weitere therapeutische Mitteil die das Gewichtskontrollmerkmal des DHEA ohne die nachteilige Nebenwirkung besitzen, die Synthese von Geschlechtshormonen zu stimulieren, wären äußerst nützlich. Des weiteren könnte die Wirksamkeit eines solchen therapeutischen Mittels sehr stark verbessert werden, wenn das Mittel eine erhöhte Gewichtskontrollaktivität relativ zum DHEA besäße.
- Δ5-Androstene, die die erwünschte vorteilhafte biologische Reaktion ohne die unerwünschte biologische Reaktion bereitstellen, sind:
- Δ5-Androsten-3β-acetoxy-7, 16, 17-trion (5)
- Δ5-Androsten-3β, 16α-dihydroxy-7, 17-dion (6)
- Δ5-Androsten-3β-propionoxy-16β-acetoxy-7, 17-dion (7)
- Δ5-Androsten-3β, 7α, 17β-triol-16-on (8)
- Δ5-Androsten-3β, 17β-diol-7, 16-dion (9)
- Δ5-Androsten-3β, 16α, 17β-triol-7-on (10)
- und Derivate derselben, wobei ein oder mehrere der Hydroxyl- oder Keto- Substituenten eine Gruppe sind, die durch Hydrolyse in diese umwandelbar ist.
- Beispiele für solche hydrolysierbaren Gruppen sind Hydroxylgruppen, die mit einer Säure verestert sind, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) normalen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;-Säuren, (ii) aromatischen C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Säuren, (iii) C&sub3;- oder größeren Dicarbonsäuren, in denen nur eine von den Carboxylgruppen mit der (den) Hydroxylgruppen an dem Steroid verestert ist, und (iv) anorganischen Säuren wie Schwefelsäure und Phosphorsäure.
- Die im folgenden bezeichneten Δ5-Androstene besitzen eine spezielle Kombination von Eigenschaften mit dem Vermögen zur Förderung der Gewichtskontrolle, ohne den Appetit zu beeinträchtigen und ohne die Produktion von Geschlechtshormonen anzuregen.
- Δ5-Androsten-3β-acetoxy-7, 16, 17-trion (5)
- Δ5-Androsten-3β, 16α-dihydroxy-7, 17-dion (6)
- Δ5-Androsten-3β-propionoxy-16β-acetoxy-7, 17-dion (7)
- Δ5-Androsten-3β, 7α, 17β-triol-16-on (8)
- Δ5-Androsten-3β, 17β-diol-7, 16-dion (9)
- Δ5-Androsten-3β, 16α, 17β-triol-7-on (10)
- und Derivate derselben, wobei ein oder mehrere der Hydroxyl- oder Keto-Substituenten eine Gruppe sind, die durch Hydrolyse in diese umwandelbar ist.
- Beispiele für solche hydrolysierbaren Gruppen sind Hydroxylgruppen, die mit einer Säure verestert sind, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) normalen order verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C&sub2;&submin;&sub2;&sub2;- Säuren, (ii) aromatischen C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Säuren, (iii) C&sub3;&submin; oder größeren Dicarbonsäuren, in denen nur eine von den Carboxylgruppen mit der (den) Hydroxylgruppen an dem Steroid verestert ist, und (iv) anorganischen Säuren wie Schwefelsäure und Phosphorsäure.
- Diese Steoide können auch als Carbamat oder ein anderes solches Derivat verordnet werden, die in der Lage sind, das bezeichnete Steroid im Eingeweidetrakt, im Blut und/oder in Körpergeweben freizusetzen. Die gewünschte biologische Aktivität ist eine Funktion der Steroidkomponente. Abweichungen der Komponente können einer Vielzahl von Funktionen dienen, zu denen auch die Stabilisierung des Steroids, die Aromatisierung oder die Verdeckung des natürlichen Aromas des Steroids oder die Einwirkung auf die Absorptionsrate des Steroids gehören.
- Δ5-Androsten-3β-acetoxy-7, 16, 17-trion (5) kann aus im Handel erhältlichem DHEA-Acetat synthetisiert werden durch sequentielle Umwandlung von:
- 3β-acetoxy-Δ5-androsten-7,17-dion (51) kann man aus 3β-acetoxy-Δ5- androsten-7, 17-on (DHEA-Acetat) synthetisieren durch Reaktion von DHEA- Acetat mit dem Oxidationsmittel CrO&sub3; gemäß dem Verfahren, das in Fieser, L.F., Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 75, S. 4386-4394 (1953) dargestellt ist.
- Eine Mischung von 70% 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-17-hydroxy-Δ5, Δ16- androstadien-7-on-trimethylsilylandrostadien-7-on-trimethylsilylether (52a) kann man aus dem 3β-acetoxy-Δ5-androsten 7, 17-dion (51) durch Reaktion (51) mit Lithiumdiisopropylamid unter Mitwirkung von Trimethylchlorsilan in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei -78ºC mit Lithiumdiisopropylamid synthetisieren.
- 3β-acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dion (53a) und 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androstadien-7, 17-dion (53b) kann man aus 3β-acetoxy-17-hydroxy-Δ5, Δ16-androstadien-7-on-trimethylether (52a) bzw. aus 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-17-hydroxy-Δ5, Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (52b) synthetisieren, indem man die Mischung von (52a) und (52b) unter Mitwirkung von Pyridin und eines geeigneten Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei -78ºC mit Benzolselenenylchlorid reagieren läßt.
- Das an dem C&sub3;-Kohlenstoffatom an der Fraktion (53b) der Mischung (53) befestigte, mit Kohlenstoff silylierte Acetat kann so entsilyliert werden, daß (53b) innerhalb der Mischung (53) in (53a) umgewandelt wird, indem die Mischung (53) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ether-Dichlormethan-Tetrehydrofuran- Wasser mit Tetra-n-butylammoniumfluorid behandelt wird.
- 3β-16-diacetoxy-Δ5-androsten-16-phenylseleno-7,17-dion (54) kann man aus dem 3β-acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dion (53a) synthetisieren, indem man (53a) der Seleno-Pummerer-Reaktion unterwirft, die in Ikota, N.; Ganem, B., Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 43, S. 1607-1608 (1978) dargestellt ist. Kurz gesagt, man läßt das 3β-acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dion-(53a) in einem geeigneten Lösungsmittel sequentiell mit m-Chlorperbenzoesäure und Essigsäureanhydrid reagieren. Bei dieser Reaktion wird auch 3β-acetoxy-A5-androsten- 16-phenylseleno-16-m-chlorbenzoat-7,17-dion (55) synthetisiert.
- 3β,16-diacetoxy-Δ5,Δ15-androstadien-7,17-dion (57) kann man aus 3β,16- diacetoxy-Δ5-androsten-16-phenylseleno-7,17-dion (55) durch oxidative Dehydrierung synthetisieren. Das bei (55) vorhandene 3β-acetoxy-Δ5-androsten-16-phenylseleno-16-m-chlorbenzoat-7,17-dion (54) erzeugt 3β-acetoxy-16-m-chlorbenzoat- Δ5,A15-androstadien-7,17-dion (56), das bei Bedarf durch Chromatographie abgetrennt werden kann.
- 3β-acetoxy-Δ5-androsten-7,16,17-trion (5) kann man aus dem 3β, 16-acetoxy-Δ5, Δ15-androstadien-16-m-chlorbenzoat-7,17-dion (56) und oder dem 3β, 16- diacetoxy-Δ5,Δ15-androstadien-7,17-dion (57) durch Behandlung derselben mit Trimethylamin in Methanol synthetisieren.
- 3β,16α-dihydroxy-Δ5-androsten-7, 17-dion kann man mit der folgenden Abfolge aus DHEA-Propionat synthetisieren. Das DHEA-Propionat läßt sich durch einfache Veresterung von DHEA herstellen.
- 3β-propionoxy-Δ5-Androsten-17-on (DHEA-Propionat)
- in
- 3β-propionoxy-Δ5-androsten-7, 17-dion (61)
- in
- 3β-propiorioxy-17-hydroxy-5Δ, Δ16-androstadien- 7-on-trimethylsilylether (62)
- in
- 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten- 7, 17-dion (63)
- in
- 3β, 16α-hydroxy-A5-androsten- 7, 17-dion (6)
- 3β-propionoxy-Δ5-androsten-7,17-dion (61) (die kernmagnetische Resonanz ist in Tabelle 8 dargestellt) kann man aus 3β-propionoxy-Δ5-androsten-17-on (DHEA-Propionat) synthetisieren, indem man das DHEA-Propionat mit dem Oxidationsmittel CrO&sub3; gemäß dem Verfahren reagieren läßt, das in Fieser, L.F., Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 75, S. 4386-4394 (1953) dargestellt ist.
- 3β-propionoxy-17-hydroxy-Δ5, Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (62) kann man aus dem 3β-(propionoxy-Δ5-androsten-7,17-dion (61) synthetisieren, indem man es unter Mitwirkung von, Trimethylchlorsilan in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei -78ºC mit Lithiumdiisopropylamid reagieren läßt.
- 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) kann man aus dem 3β-propionoxy-17-hydroxy-Δ5,Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (62) durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran synthetisieren, worauf eine Behandlung mit einer 1N HCl-Lösung erfolgt.
- Das erwünschte Endprodukt 3β, 16α-dihydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (6) kann man dann man aus dem 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) durch Behandlung mit Schwefelsäure in Methanol synthetisieren.
- Δ5-androsten-3β-propionoxy-16β-acetoxy-7, 17-dion (7) kann man aus Δ5- androsten-3β-propionoxy-6α-hydroxy-7, 17-dion (63) synthetisieren, das gemäß der oben dargestellten Reaktionsabfolge hergestellt wurde. Das Δ5-Androsten-3β- propionoxy-16-α-hydroxy-7,17-dion (63) wird gemäß den Bedingungen von Mitsunobu behandelt, die in Hughes, D.L.; Reamer, R.A.; Bergan, J.J.; Grabowski, E.J.J. in Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 110, S. 6487-6491 (1953) dargestellt sind, um die Konfiguration zu invertieren und die 16-hydroxy-Gruppe zu acetylieren.
- Δ5-Androsten-3β,7α,17β-triol-16-on (8) kann man aus Δ5-Androsten- 3β,16α-dihydroxy-17-on-diacetat (81) synthetisieren. Das Ausgangsmaterial Δ5- androsten-3β,16α-dihydroxy-17-on-diacetat (81) kann man gemäß dem Verfahren synthetisieren, das in Numazawa, M. und Osawa, Y., in Steroids, Bd. 32, S. 51.9 (1978) dargestellt ist.
- Δ5-Androsten-3β,16α-diacetoxy-7-brom-1 (82) kann man aus dem Δ5- androsten-3β,16α-diacetoxy-17-on (81) synthetisieren, indem man Δ5-Androsten- 3β,16α-diacetoxy-17-on (81) mit einem Bromierungsmittel wie Dibromantin (1, 3- dibrom-5-5-dimethylhydantoin) reagieren läßt. Das Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy- 7-brom-17-on (82) ist instabil und muß sofort beim nächsten Schritt des Verfahrens verwendet werden.
- Das Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7-brom-17-on (82) enthält eine isomere Mischung von 7α-brom- und 7β-brom-Isomeren. Die isomere Mischung kann kann ins Gleichgewicht gebracht werden gemäß dem Verfahren, das für das Abgleichen eines Cholesterolderivats in Confalone, P.N., Kulesha, ID. und Uskokovic, M.R. in Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 46, S. 1030-1032 (1981) beschrieben ist. Kurz gesagt, die isomere Mischung wird--mit kaltem, wasserfreiem LiBr in Kontakt gebracht und gegen das Licht abgeschirmt, um das Produkt aus einer isomeren Mischung von 7α und 7β in überwiegend 7α umzuwandeln.
- Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-hydroxy-17-on (83) kann man aus dem Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-brom-17-an (82) synthetisieren, indem man das Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-brom-17-an (82) mit einer Mischung von kristallisierter Essigsäure und Silberacetatpulver bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton, reagieren läßt. Bei dieser Reaktion wird auch eine 20%-ige Ausbeute von Δ5-androsten-3β,7α,16α-triacetoxy-17-on produziert.
- Δ5-androsten-3β,7α,17β-trihydroxy-16-on (8) kann man aus dem Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-hydroxy-17-an (83) synthetisieren, indem man das Δ5- androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-brom-17-on (83) in einer Zimmertemperatur aufweisenden Methanollösung von K&sub2;CO&sub3; auflöst und die Lösung zwei Stunden lang umrührt. Die alkalische Lösung enolisiert das 17-keto, um die stabilere 17-hydroxy- 16-on-Kombination zu bilden. Dann kann das Δ5-androsten-3β,7α,17-trihydroxy- 16-an (8) durch Filtern zur Beseitigung des unlöslichen Salzes, Verdampfen des Methanols im Vakuum und durch Reinigen und Beseitigung der Verbindung durch Extraktion mittels Chromatographie isoliert werden. Das Steroid kristallisiert beim Abkühlen aus einer Löung von heißem Methanol und Ether.
- Δ5-Androsten-3b,17b-diol-7,17-dion (9) kann man aus 3β-propionoxy-16α- hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) synthetisieren, indem man das 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) mit einer 5%-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung in Methanol behandelt.
- Δ5-androsten-3β, 16α, 17β-triol, 7-on (10) kann man aus 3β,16α,17β- triacetoxy-Δ5-androsten synthetisieren, indem man das 3β,16α,17β-triacetoxy-Δ5- androsten gemäß dem Verfahren, das in Fieser, L.F., Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 75, S. 4386-4394 (1953) dargestellt ist, mit dem Oxidationsmittel CrO&sub3; reagieren läßt, wobei anschließend eine Hydrolyse der Acetylgruppen erfolgt.
- Ohne sich dadurch ungebührlich einschränken zu wollen, wird angenommen, daß die oben bezeichneten Steroide ohne Einbuße an biologischer Aktivität durch Veresterung von einer oder von mehreren der Hydroxylgruppen mit jeder aus einer Vielzahl von organischen Säuren und anorganischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure und Phosphorsäure, modifiziert werden können.
- Eine Person kann mit jedem der allgemein akzeptierten Praktiken, auch oralen oder auf Injektion beruhenden, mit den hier bezeichneten Steroiden behandelt werden. Obwohl viele Faktoren die zum Erzielen der gewünschten biologischen Reaktion erforderliche Dosis beeinflussen, sollte eine Behandlung mit einer Dosierungsmenge des Steroids von etwa 0,1 bis 2 Gramm, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 2 g, pro 100 kg Körpergewicht pro Tag zum Fördern der Gewichtskontrolle allgemein wirksam sein. Eine Dosierungsmenge von weniger als 0,1 g pro 100 Kilogramm Körpergewicht pro Tag ist im allgemein zur Verhinderung einer Gewichtszunahme unwirksam, während eine Dosierungsmenge von mehr als etwa 2 g pro 100 kg Körpergewicht pro Tag die Behandlungskosten erhöht, ohne einen entsprechenden Nutzen bei der Leistung zu erbringen. Die einer Person zu verabreichende optimale Dosierungsmenge ist fallspezifisch, da die optimale Dosierungsmenge von mehreren Faktoren abhängt, darunter von der gegenwärtigen Körperzusammensetzung, (dem Fett in %), der erwünschten Wirkung (Aufrechterhaltung der Gewichtszunahme gegenüber Gewichtsverlust), den Eßgewohnheiten der Person (der täglichen Kalorienaufnahme) und dergleichen. Wie zu erwarten wäre, ist die zum Zwecke der Förderung des Gewichtsverlustes für eine Person bereitgestellte Dosierungsmenge größer als die zur Förderung der Gewichtsaufrechterhaltung notwendige, wobei identische Kalorienaufnahne unter jedem Programm angenommen wird.
- Ohne uns dadurch ungebührlich einschränken zu wollen, nehmen wir an, daß die hier bezeichneten Steroide metabolische Zwischenmittel auf dem Wege zur Umwandlung des DHEA in (einen) letztliche(n) Metaboliten sind, der (die) tatsächlich für die Vermittlung einer erhöhten Produktion von thermogenen Enzymen wie Glycerol-3-phosphatdehydrogenase und Apfelsäureenzym verantwortlich ist (sind).
- Eine Person kann nach im wesentlichen jedem Zeitplan mit einem der hier beschriebenen Steroide behandelt werden. Es wird angenommen, daß die hier beschriebenen Steroide zum Fördern der Gewichtskontrolle wirksam sind, während das Steroid selbst innerhalb des Körpers aktiv vorhanden ist, und auch während die von dem Steroid ausgelöste erhöhte Konzentration eines (von) thermogenen Enzyms (Enzymen) erhöht bleibt. Die Lebenserwartung der Steroide im lebenden Organismus und die des (der) dadurch eingebrachten thermogenen Enzyms (Enzyme) ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird jedoch angenommen, daß die Steoide selbst nicht im Körper gespeichert werden und innerhalb von Tagen nach der Verabreichung beseitigt und/oder entaktiviert werden. Demgemäß sollte die in Behandlung befindliche Person der optimalen Wirksamkeit wegen jeden Tag oder jeden zweiten Tag behandelt werden. Der Bequemlichkeit halber kann die in Behandlung befindliche Person weniger häufig behandelt werden, zum Beispiel einmal pro Woche, wenn weniger als eine maximale Leistung hinnehmbar ist.
- Wie aus den die Dosierung und die Dosierungsmenge beeinflussenden Faktoren hervorgeht, sollte jede spezielle Person sorgfältig und häufig überprüft werden, und die Dosierung und/oder die Dosierungsmenge sollten entsprechend der speziellen Situation geändert werden.
- (Schritt 1) In einen mit einem Magnetrührwerk und einem Wasserbad ausgestatteten 50 ml-Kolben wurden 6,5 ml Essigsäureanhydrid, 23 ml Essigsäure, 1,7 g Natriumacetat und 2 Gramm DHEA-Acetat eingebracht, um eine erste Mischung zu bilden. In die erste Mischung wurden in einem Zeitraum von dreißig Minuten 2 Gramm Chromtrioxid eingegeben, um eine zweite Mischung zu bilden. Die erste Mischung wurde auf einer konstanten Temperatur von 56-58ºC gehalten und beim Eingeben des Chromtrioxids beständig umgerührt.
- (Schritt 2) Die zweite Mischung wurde auf 56-58ºC gehalten und eine weitere Stunde lang umgerührt, wonach die zweite Mischung abgekühlt wurde und unter beständigem Umrühren langsam in 600 ml Eiswasser gegossen wurde, um einen Niederschlag zu bilden. Der flockenförmige Niederschlag wurde auf einem Trichter aus Sinterglas gesammelt und mit Wasser gewaschen, bis er nicht mehr grün war. Nach dem Trocknen im Vakuum über P&sub2;O&sub5; wurde das Produkt in Methanol gelöst und rekristallisiert, so daß sich im wesentlichen reines 3β-acetoxy-Δ5- androsten-7,17-dion (51) mit einem Schmelzpunkt von 184-185ºC ergab.
- (Schritt 3) In einen zweiten mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten und in einem Trockeneisbad gehaltenen 50 ml-Rundbodenkolben wurden 1,0 Gramm (2,90 Millimol) des 3β-acetoxy-Δ5-androsten-7,17-dions (51) und 20 ml reines Tetrahydrofuran gegeben, um eine dritte Mischung zu bilden. Die dritte Mischung wurde unter eine N&sub2;-Atmosphäre gebracht. In die dritte Mischung wurden 1,07 ml (8,43 Millimol) Trimethylchlorsilan eingebracht, um eine vierte Mischung zu bilden. Die vierte Mischung wurde unter der N&sub2;-Atmosphäre gehalten und auf -78ºC abgekühlt.
- (Schritt 4) In einen dritten mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten und in einem Trockeneisbad gehaltenen 25 ml-Rundbodenkolben wurden 1,07 ml (7,66 Millimol) Diisopropylamin, 3,60 ml einer 1,94 M-Lösung von n-butyllithium in Hexan (6,96 Mol) und 4 ml Tetrahydrofuran gebracht, um ein Lithiumdiisopropylamid zu. bilden. Die Lösung (die LDA-Lösung) wurde bei -78ºC unter einer N&sub2;-Atmosphäre hergestellt. Die LDA-Lösung wurde leicht erwärmt, um etwaige darin befindliche Feststoffe zu lösen und dann durch eine Kanüle hindurch unter einer N&sub2;-Atmosphäre der vierten Mischung zugesetzt, um eine fünfte Mischung zu bilden.
- (Schritt 5 Die fünfte Mischung wurde aus dem Trockeneisbad entnommen und konnte sich 15 Minuten lang auf Zimmertemperatur erwärmen, und zu diesem Zeitpunkt wurden der fünften Mischung 1,25 ml Triethylamin zugesetzt, um eine sechste Mischung zu bilden. In einen Scheidetrichter wurden 40 ml Hexan, 40 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; sowie die sechste Mischung eingebracht. Die organische Phase wurde mit Hexan ausgezogen, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde beseitigt, so daß sich 1,42 Gramm eines trockenen organischen Feststoffs ergaben. Der organische Feststoff wurde durch die NMR (CDCl&sub3;) als eine Mischung von annähernd 70 : 30 von 3β-trimethylsilyl)acetoxy-17-hydroxy- Δ5,Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (52b) und von 3β-acetoxy-17-hydroxy-Δ5,Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (52a) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
- (Schritt 6) In einen vierten mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten und in einem Trockeneisbad gehaltenen 100 ml-Rundbodenkolben wurden 2,85 ml Millimol des in Schritt S gewonnenen organischen Feststoffs, 20 ml reines Tetrahydrofuran und 0,320 ml (4,00 Millimol) reines Pyridin eingebracht, um eine siebente Mischung zu bilden. Die siebente Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt und unter eine N&sub2;-Atmosphäre gebracht. In die siebente Mischung wurden 0,710 Gramm (3,71 Millimol) Benzolselenylchlorid in 4 ml Tetrahydrofuran gegeben, um eine achte Mischung zu bilden.
- (Schritt 7) In einen Scheidetrichter wurde ein Verschnittmittelsystem aus einer wäßrigen HCl-Lösung von 0,5 N und Dichlormethan eingebracht. In das Verschnittmittelsystem wurde die achte Mischung gegeben, um die organische Phase zu auszuziehen. Die zweite organische Phase wurde mit Dichlormethan ausgezogen, nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde beseitigt, so daß sich 1,72 Gramm eines organischen Öls ergaben. Das organische Öl wurde durch Chromatographie (100 Gramm Siliciumdioxid, eluiert mit Hexan-Ethylacetat im Verhältnis von 90 : 10 bis 50 : 50 mit 50 ml-Fraktionen), in 1,44 Gramm einer ersten und einer zweiten organischen Fraktion (Fraktionen 14-17), Diphenyldiselenid (Fraktionen 9-11) und in nicht zur Reaktion gebrachtes 3β-acetoxy-Δ5- androsten-7,17-dion (5) (Fraktionen 18-9) getrennt. Der erste und der zweite organische Fraktion wurden durch NMR als 3β-acetoxy-16*-phenyl-seleno-Δ5- androsten-7,17-dion (53a) bzw. als 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-16-phenyl-seleno-seleno-Δ5- androsten-7,17-dion (53b) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
- (Schritt 8) In einen fünften, mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben von 100 ml wurden 25 ml Ether, 5 ml Dichlormethan und 1,19 Millimol der in Schritt 7 gewonnenen zweiten organischen Fraktion (53b) eingebracht, um eine neunte Mischung zu bilden. In die neunte Mischung wurden 8 ml einer 10%-igen wäßrigen Lösung von Kaliumfluorid und 3 ml einer Tetra-n-butyl- ammoniumfluoridlösung von 1 M in Tetrahydrofuran gegeben, um eine zehnte Mischung zu bilden. Die zehnte Mischung wurde auf 25ºC gehalten und zwei Stunden lang beständig umgerührt, und danach wurde die zehnte Mischung in ein Lösungsmittelsystem aus Ether-Hexan-Wasser gegossen, um die organische Phase auszuziehen. Die ausgezogene organische Phase wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, so daß sich 0,594 Gramm 3β- acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dion (53a) ergaben.
- (Schritt 9) In einen sechsten, mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben von 100 ml wurden 25 ml Dichlormethan und 1,10 Millimol des 3β-acetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dions (53a) eingebracht, um eine elfte Mischung zu bilden. Die elfte Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und unter beständigem Umrühren gehalten. In die elfte Mischung wurden 0,296 Gramm (1,2 Millimol) m-Chlorperbenzoesäure (70%) gegeben, worauf fünf Minuten später 0,40 ml Dimethylsulfid folgten, um eine dreizehnte Mischung zu bilden. Die dreizehnte Mischung wurde 3 Mal mit 50 ml einer kalten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und durch Na&sub2;SO&sub4; gefiltert.
- (Schritt 10) In einen siebenten, mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben von 250 ml wurden 1,2 ml Essigsäureanhydrid, 1,2 ml Pyridin und die flüssige Phase der dreizehnten Mischung eingebracht, um eine vierzehnte Mischung zu bilden. Die vierzehnte Mischung wurde bei Zimmertemperatur eine Stunde lang beständig umgerührt, wonach 60 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; zugesetzt wurden, um eine fünfzehnte Mischung mit getrennten organischen und anorganischen Schichten zu bilden. Die fünfzehnte Mischung wurde unter beständigem Umrühren gehalten, bis die Blasenbildung aufhörte. Die organische Schicht wurde durch Abziehen der organischen Schicht in einem Scheidetrichter von der anorganischen Schicht getrennt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; getrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, so daß sich 0,713 Gramm eines trockenen organischen Feststoffs ergaben. Der organische Feststoff wurde durch NMR (CDCl&sub3;) als eine Mischung von 90 : 10 von 3β,16-diacetoxy-16- phenylseleno-Δ5-androsten-7,17-dion (55) bzw. als 3β-acetoxy-Δ5-androsten-16- phenylseleno-16-m-chlorbenzoat-7,17-dion (54) identifiziert. Die Ergebnisse einer NMR-Analyse der Fraktion (55) in der Mischung sind in den Tabelle 5 dargestellt.
- (Schritt 11) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben von 100 ml wurden 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 1,10 Millimol der Mischung von 90 : 10 des 3β,16-diacetoxy-16-phenylseleno-Δ5-androsten-7,17- dions (55) und des 3β-acetoxy-Δ5-androsten-16-phenylseleno-16-m-chlorbenzoat- 7,17-dions (54) eingebracht, um eine sechzehnte Mischung zu bilden. In die sechzehnte Mischung wurden 0,12 ml Pyridin, 10 mg Benzolseleninsäure und 19 mg Diphenyldiselenid gegeben, um eine siebzehnte Mischung zu bilden. Die siebzehnte Mischung wurde unter beständigem Umrühren gehalten, und es wurden 3,4 ml einer 15%-igen wäßrigen Lösung von H&sub2;O&sub2; zugesetzt, um eine achtzehnte Mischung zu bilden. Die achtzehnte Mischung wurde 45 Minuten lang beständig umgerührt, wonach die achtzehnte Mischung zwei Mal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde, so daß sich 0,390 Gramm eines trockenen organischen Feststoffs ergaben. Der organische Feststoff wurde durch Chromatographie (50 Gramm Kieselsäuregel, eluiert mit 50% Hexan- Ethylacetat mit Fraktionen von 25 ml) abgetrennt, so daß sich 0,236 Gramm einer organischen Fraktion (Fraktionen 9-10) ergaben. Die organische Fraktion wurde durch NMR als reines 3β,16-diacetoxy-Δ5, Δ15-androstadien-7,17-dion (57) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Fraktion (55) in der Mischung sind in Tabelle 6 dargestellt.
- (Schritt 12) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben wurden 1,03 Millimol 3β,16-diacetoxy-Δ5, Δ15-androstadien-7,17-dion (57) und 15 ml Methanol eingegeben, um eine neunzehnte Mischung zu bilden. In die neunzehnte Mischung wurden 0,500 ml Triethylamin gegeben, um eine zwanzigste Mischung zu bilden. Die zwanzigste Mischung wurde unter eine N&sub2;-Atmosphäre gebracht und 16 Stunden lang unter beständigem Umrühren gehalten. Dann wurde die zwanzigste Mischung zwischen H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; ausgezogen. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen und dann getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, so daß sich 0,281 Gramm eines gelben organischen Feststoffs ergaben. Der organische Feststoff wurde durch NMR als eine Mischung von organischen Verbindungen einschließlich von etwa 65% 3β-acetoxy-Δ5-androsten-7,16,17-trion (5) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Fraktion (55) in der Mischung sind in Tabelle 7 dargestellt.
- (Schritt 1) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben wurden 2,80 Millimol 3β-propionoxy-17-hydroxy-Δ5,Δ16-androstadien-7- on-trimethylether (62), der gemäß dem in Beispiel VII dargestellten Verfahren synthetisiert und durch NMR identifiziert worden war (siehe Tabelle 9), und 40 ml Tetrafuran eingebracht, um eine erste Mischung zu bilden, die in einem Eisbad auf 0º abgekühlt wurde. In die erste Mischung wurden 2,95 Millimol m-Chlorperbenzoesäure (80-90%) eingebracht, um eine zweite Mischung zu bilden. Die zweite Mischung wurde auf 25ºC erwärmt und 10 Minuten lang unter beständigem Umrühren gehalten.
- (Schritt 2) Die zweite Mischung wurde beständig umgerührt, und es wurden 40 ml einer wäßrigen Lösung von 1 N HCl zugesetzt, um eine dritte Mischung zu bilden, die 20 Minuten lang unter beständigem Umrühren gehalten wurde. Die dritte Mischung wurde zwischen Ether und Wasser geteilt und durch Dekantieren der Etherphase von der Wasserphase getrennt. Die Etherphase wurde mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und dann mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von NaCl gewaschen und im Vakuum getrocknet, so daß sich ein organischer Feststoff ergab. Der organische Feststoff wurde durch Chromtographie (140 g Siliciumdioxid, eluiert mit Ethylacetatat-Hexan im Verhältnis von 60 : 40 bis 70 : 30 mit Fraktionen von 25 ml, gereinigt, so daß sich 0,586 g einer ersten organischen Verbindung ergaben. Die erste organische Verbindung wurde durch NMR als 3β,16- propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in Tabelle 10 dargestellt.
- (Schritt 3) In einen zweiten mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben wurden 0,155 Millimol von in 6 ml Methanol gelöstem 3 β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (63) eingebracht, um eine dritte Mischung zu bilden. Dieser dritten Mischung wurden 1,5 ml einer wäßrigen Lösung von 6 N-Schwefelsäure zugesetzt, um eine vierte Mischung zu bilden, die 18 Stunden lang auf 25ºC gehalten wurde. Dann wurde die vierte Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt und durch Dekantieren der Ethylacetatphase von der Wasserphase getrennt. Das Ethylacetat wurde verdampft, so daß sich ein organisches Produkt ergab, das durch Chromatographie (Präparationsplatte aus Siliciumdioxid, drei Mal mit 60% Ethylacetatat-Hexan eluiert) gereinigt wurde, so daß sich 18 mg einer organischen Verbindung ergaben, die dann in Methanol gelöst und aus diesem auskristallisiert wurde, so daß sich 6 mg eines im wesentlichen reinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 235-239ºC ergaben. Die organische Verbindung wurde durch NMR als als 3β,16α-dihydroxy-Δ5-androsten-7,17-dion (6) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in Tabelle 11 dargestellt.
- (Schritt 1) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben wurden 1,52 Millimol 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5-androstadien-7,17- dion, 3,0 Millimol Triphenylphosphin und 6,0 Millimol Essigsäure in 11 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Diese erste Mischung wurde unter N&sub2; gebracht und in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Der ersten Mischung wurden tropfenweise 3,0 Millimol Diethylazodicarboxylat zugesetzt, um eine zweite Mischung zu bilden. Die zweite Mischung wurde auf 25ºC erwärmt und 18 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde sie zwischen Ether-Hexan und Wasser geteilt. Die Ether- Hexan-Schicht wurde mit Wasser, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO&sub3; und einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und verdampft, so daß ein organischer Feststoff entstand, der durch Chromatographie auf 130 g Siliciumdioxid gereinigt wurde, das mit Ethylacetat-Hexan (Verhältnis 20 : 80 bis 50 : 50) mit Fraktionen von 25 ml-FRaktionen eluiert und aus Dichlormethanhexan auskristallisiert wurde, so daß sich 0,267 g einer organischen Verbindung ergaben. Die organische Verbindung wurde durch NMR als 3β-propionoxy-16β-acetoxy-Δ5-androsten-7,17-dion identifiziert, das ~20% des 16α-Epimers enthielt. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in Tabelle 12 dargestellt.
- (Schritt 2) Die Umwandlung in Δ5-androsten-3β, 16β-dihydroxy-7,17-dion kann in der in Beispiel VIII beschriebenen Weise erfolgen.
- (Schritt 1) In einen 100 ml-Rundbodenkolben wurden 3 Gramm (7,7 Millimol) 3β, 16α-diacetoxy-DHEA (hergestellt gemäß dem Verfahren, das in Numazawa, M. und Osawa, Y., in Steroids, Bd. 32, S. 519 (1978) dargelegt ist) und 3,5 Gramm NaHCO&sub3; in 50 ml Hexan gegeben, um eine erste Mischung zu bilden. Die erste Mischung wurde umgerührt und unter einer N&sub2;-Atmosphäre zum Refluxieren erhitzt. Der ersten Mischung wurden 1,6 Gramm Dibromantin (1,3-dibrom-5,5-di- methylhydantoin) zugesetzt, um eine zweite Mischung zu bilden.
- (Schritt 2) Die zweite Mischung wurde umgerührt, 30 Minuten refluxiert und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die refluxierte zweite Mischung wurde zwecks Beseitigung von Feststoffen gefiltert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das entstandene Filtrat wurde unter Verwendung eines unter 35ºC gehaltenen Wasserbads im Vakuum fast bis zur Trockenheit konzentriert.
- (Schritt 3) Das getrocknete Filtrat wurde in einem mit Stopfen versehenen, mit einem Magnetrührwerk versehenen Ein-Liter-Kolben in 21 ml Toluol wieder löslich gemacht und in ein Eisbad gebracht. In das wieder löslich gemachte Filtrat wurden 2,1 Gramm wasserfreies LiBr in 80 ml eiskaltem Aceton gegeben, um eine dritte Mischung zu bilden. Die dritte Mischung wurde gegen Licht abgeschirmt und drei Stunden lang bei 0ºC beständig umgerührt. Die überwiegend 7α-Brom enthaltende Mischung wurde sofort in Schritt 4 verwendet.
- (Schritt 4) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten 500 ml- Kolben wurden 80 ml Dichlormethan, 21 ml kristallisierte Essigsäure und 6,7 Gramm Silberacetat eingebracht, um eine erste Suspension zu bilden. Die erste Suspension wurde 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur beständig umgerührt. Die umgerührte erste Suspension wurde unter beständigem Umrühren in die erwärmte dritte Mischung gegeben, um eine zweite Suspension zu bilden. Die zweite Suspension wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur beständig umgerührt, wonach die Suspension durch einen Sinterglastrichter gefiltert wurde, um einen Feststoffrest abzutrennen. Das Filtrat wurde so konzentriert, daß sich ein öliger Rest ergab.
- (Schritt 5) Dem öligen Rest wurden 300 ml H&sub2;O und ausreichend NaHCO&sub3; zugesetzt, um eine vierte Mischung mit einem neutralen pH-Wert zu erzielen. Die vierte Mischung wurde fünf Mal mit 150 ml Ethylacetat ausgezogen, die organischen Schichten wurden kombiniert, mit Lauge gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bis zur Trockenheit konzentriert.
- (Schritt 6) Die rohe organische Phase wurde durch Chromatographie (Kieselsäuregel, eluiert mit Ethylacetat: PET-Ether mit 1 : 3, 1 : 2 und 1 : 1) abgetrennt, so daß sich 700 mg (20%) einer ersten organischen Fraktion und 1,5 Gramm (46%) einer zweiten organischen Fraktion ergaben. Nach dem Auskristallisieren aus Diethylether wurden die erste organische Fraktion (Schmelzpunkt 170-172ºC) und die zweite organische Fraktion (Schmelzpunkt 155-158ºC) durch NMR als Δ5-androsten-3β,7α,16α-triacetoxy-17-on bzw. als das entsprechende Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-ol-17-on (83) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse dieser beiden Verbindungen sind in den Tabellen 13 und 14 dargestellt.
- (Schritt 7) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Kolben wurden 400 mg (1 Millimol) des Δ5-androsten-3β,16α-diacetoxy-7α-hydroxy-17-ons (83) und 342 mg K&sub2;CO&sub3; in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur eingegeben, um eine fünfte Mischung zu bilden. Die fünfte Mischung wurde zwei Stunden lang umgerührt. Die alkalische Lösung enolisierte das 17-keto, um die stabilere 17-hydroxy- 16-on-Verbindung zu bilden. Aus der fünften Mischung wurde Δ5-androsten- 3β,7α,17-trihydroxy-16-on (8) durch Filtern zur Beseitigung des unlöslichen Salzes, Verdampfen des Methanols im Vakuum, Reinigen des organischen Rests über Kleselsäuregel und Auskristallisieren der organischen Verbindung aus der Methanol- Ethyl-Ether-Lösung isoliert. Die auskristallisierte organische Fraktion (180 mg, 56 %; Schmelzpunkt: > 230ºC) wurde durch NMR als Δ5-androsten-3β, 7α,17- trihydroxy-16-on (8) identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in Tabelle 15 dargestellt.
- (Schritt 1) In einen mit einem Magnetrührwerk ausgestatteten Rundbodenkolben wurden 1,05 Gramm (2,80 Millimol) Δ5-androsten-3β-propionoxy-16α- hydroxy-7,17-dion (63), 80 ml Methanol und 40 ml einer 5%-igen wäßrigen Lösung von Na&sub2;CO&sub3; eingegeben, um eine erste Mischung zu bilden. Die erste Mischung wurde 42 Stunden lang umgerührt, wonach das Methanol verdampft wurde und eine Kombination von 100 ml Wasser und 2 ml Essigsäure zugesetzt wurde, um eine zweite Mischung zu bilden. Aus der zweiten Mischung wurde ein festes Material ausgefiltert, in Methanol wieder löslich gemacht und dann auskristallisiert, so daß sich 0,324 g einer organischen Verbindung ergaben.
- Eine kleine Probe der organischen Verbindung wurde wieder aus Methanol rekristallisiert, um eine gereinigte Probe mit einem Schmelzpunkt von 215-218ºC herzustellen. Die erste organische Verbindung wurde durch NMR als Δ5-androsten- 3β, 17β-diol-7,16-dion identifiziert. Die Ergebnisse der NMR-Analyse sind in Tabelle 16 dargestellt. Tabelle 1 NMR-Ergebnisse 3β-acetoxy-17-hydroxy-Δ5, Δ16-androstadien- 7-on-trimethylsilylether (52a) Tabelle 2 NMR-Ergebnisse 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-17-hydroxy- Δ5, Δ16-androstadien-7-on-trimethylsilylether (52b) Tabelle 3 NMR-Ergebnisse 3β-acetoxy-16α-phenylseleno- Δ5-androsten-7, 17-dion (53a) Tabelle 4 NMR-Ergebnisse 3β-(trimethylsilyl)acetoxy-16α-phenylseleno- Δ5--androsten-7, 17-dion (53b) Tabelle 5 NMR-Ergebnisse 3β, 16-diacetoxy-Δ5-androsten- 16-phenylseleno-7, 17-dion (55) Tabelle 6 NMR-Ergebnisse 3β, 16-diacetoxy-Δ5, Δ15-androstadien- 7, 17-dion (57) Tabelle 7 NMR-Ergebnisse 3β-acetoxy-Δ5-androsten-7, 16,17-trion (5) Tabelle 8 NMR-Ergebnisse 3β-propionoxy-Δ5-androsten-7, 17-dion (61) Tabelle 9 NMR-Ergebnisse 3β-propionoxy-17-hydroxy- Δ5, Δ16- androstadien-7-on-trimethylsilylether (62) Tabelle 10 NMR-Ergebnisse 3β-propionoxy-16α-hydroxy-Δ5- androsten-7, 17-dion (63) Tabelle 11 NMR-Ergebnisse 3β, 16α-dihydroxy- Δ5-androsten-7, 17-dion (6) Tabelle 12 NMR-Ergebnisse 3β-propionoxy-16β-acetoxy-Δ5- androsten-7, 17-dion (7) Tabelle 13 NMR-Ergebnisse Δ5-androsten-3β, 16α-diacetoxy- 7α-hydroxy-17-on (83) Tabelle 14 NMR-Ergebnisse Δ5-androsten-3β, 16α-diacetoxy- 7α-ol-17-on Tabelle 15 NMR-Ergebnisse Δ5-androsten-3β, 7α, 17-trihydroxy-1-on (8) Tabelle 16 NMR-Ergebnisse 3β, 17β-dihydroxy-Δ5- androsten-7, 16-dion (9)
Claims (2)
1. Steroid, ausgewählt aus der Gruppe umfassend
Δ5-Androsten-3β-acetoxy-7, 16, 17-trion
Δ5-Androsten-3β, 16α-dihydroxy-7, 17-dion
Δ5-Androsten-3β-propionoxy-16β-acetoxy-7, 17-dion
Δ5-Androsten-3β, 7α, 17β-triol-16-on
Δ5-Androsten-3β, 17β-diol-7, 16-dion
Δ5-Androsten-3β, 16α, 17β-triol-7-on
und Derivate derselben, wobei ein oder mehrere der Hydroxyl- oder Keto-
Substituenten eine Gruppe sind, die durch Hydrolyse in diese umwandelbar
ist, zur Verwendung als Gewichtskontrollmittel, insbesondere zur
Verhinderung der Gewichtszunahme, zur Gewichtsverminderung und zur
Behandlung der Fettsucht.
2. Steroid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieses zur Behandlung
eines Menschen bestimmt ist.
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