DE1493178C3 - 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue ou-Fluor-lou-methyl- c) die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der all-
1,4-pregnadien-3,20-dion-derivate der allgemeinen gemeinen Formel IV
Formel I
CH2OH
CH2OR
CO
HO
HO
CH,
IO
(I)
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe,
eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe
bedeutet, mit Ausnahme des 6a-Fluor-9a-chlor-l 1/S-hydroxy
- 21 - trimethylacetoxy -16a - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dions.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen 6a-Fluor-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion-derivate,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen Formel II
HO
(H)
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylessigsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
2,2-Dimethylbuttersäure, 3,3-Dimethylbuttersäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser
Säuren verestert oder
b) in an sich bekannter Weise die zl9<n'-Doppelbindung
von Steroiden der allgemeinen Formel III
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in die 9a - Fluor- oder Chlor - 11/? - hydroxygruppierung
überführt oder
CH3
(VI)
15 unter gleichzeitiger Abspaltung der 1 Inständigen
Hydroxygruppe mit Dimethylacetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, 2,2-Dimethylbutyrylchlorid
oder 3,3-Dimethylbutyrylchlorid verestert
und anschließend das so erhaltene Primärprodukt der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) umsetzt.
Die Umwandlung der zl9(U)-Doppelbindung von
Steroiden der allgemeinen Formel III in die 9a-Chlor- oder Brom-11/S-hydroxygruppierung erfolgt vorzugsweise
durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die z)9ftl'-Doppelbindung, so z. B. durch Behandeln
mit Dibromdimethylhydantoin, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid
unter den üblichen Bedingungen.
Falls die letztlich gewünschten Verbindungen 9a-Fluorsteroide sein sollen, ist es bekanntlich erforderlich,
die 9a-Brom-ll/9-hydroxysteroide oder 9a-Chlor-ll/9-hydroxysteroide in an sich bekannter
Weise in die entsprechenden 9/3,11/3-Epoxysteroide
zu überführen und dann den Epoxyring mittels Fluorwasserstoffsäure zu öffnen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten /]9<11)-Steroide der Formel III können in an sich bekannter
Weise aus den entsprechenden in 9o-Stellung unsubstituierten 11/3-Hydr oxy verbindungen hergestellt
werden, indem man diese beispielsweise mit Methansulfonsäurechlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid
umsetzt.
Besonders vorteilhaft lassen sich die zl9(11'-Steroide
der allgemeinen Formel III in der Weise herstellen, daß man die 11/9,21-Dihydroxysteroide der allgemeinen
Formel IV mit Dimethylacetylchlorid,. Tnmethylacetylchlorid,
Diäthylacetylchlorid oder Dimethylbutyrylchlorid umsetzt. Bei dieser Umsetzung wird überraschenderweise die 11-ständige freie Hydroxygruppe
unter Ausbildung der /l9<n'-Doppelbindung
abgespalten, während die 21-Hydroxygruppe verestert wird.
Die neuen oa-Fluor-loa-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion-derivate
der allgemeinen Formel I besitzen eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit. Gegenüber
den bekannten antiinflammatorisch wirksamen 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten zeichnen
sich die neuen Verbindungen dadurch aus, daß sie eine bessere Wirksamkeit, eine erhöhte Wirkungsintensität und/oder eine längere Wirkungsdauer besitzen.
Die Wirkungsintensität wurde mit Hilfe des bekannten Vasokonstriktionstests an gesunden männlichen
Versuchspersonen im Alter von 18 bis 38 Jahren ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle I ist die Wirkungsintensität
von erfindungsgemäßen 6a-Fluor-
16α - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - derivaten und
von bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten vergleichend gegenübergestellt. In dieser Tabelle bezeichnet
der Ausdruck t/2 den Zeitpunkt, bei dem mit der entsprechenden Versuchssubstanz ein 50%iger
Heilerfolg erzielt worden ist.
| Nr. | Substanz | Hydrocortison | Wirkstoffkonz. der Testsalbe in Gewichts |
Wirkungsbeginn in Stunden |
i/2 in Stunden |
| oa-Fluor-ll/S^l-dihydroxy-loa-methyl-l^-pregna- dien-3,20-dion |
prozent | ||||
| I | oa-Fluor-ll/S-hydroxy^l-hexanoyloxy-loa-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion |
0,01 | 3V2 | 5V2 | |
| Il | oa-Fluor-ll/J-hydroxy^l-trimethylacetoxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion |
0,0001 | 2 | 5 | |
| III | 6a,9a-Difluor-11 /S-hydroxy-21 -trimethylacetoxy- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion |
0,01 | 3 | 4V2 | |
| IV | 0,0001 | 2 | 3V2 | ||
| V | 0,0001 | 1 | 2V2 |
Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-derivate
IV und V den bekannten Verbindungen I bis III überlegen sind.
Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen 6a-Fluor-16a-methyl-
l,4-pregnadien-3,20-dion-derivaten und von bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten
wurde mit Hilfe des bekannten Granuloma-Pouch-Tests ermittelt. In der Tabelle II ist die Wirkungsdosis
WD50 aufgeführt, die bei den Versuchstieren eine Verringerung
der Exudatbildung um 50% bewirkte.
| Nr. | Substanz | WD50 (mg/Tag) |
| VI | 1 IjS, 17a-Dihydroxy-21-tri- methylacetoxy-4-pregnen- 3,20-dion |
0,2 |
| VII | 11 ß, 17a-Dihydroxy-21 -tri- methylacetoxy-1,4-pregna- dien-3,20-dion |
0,02 |
| VIII | 6a-Fluor-l 1/3,17a-dihy- droxy-21 -trimethylacetoxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion |
0,002 |
| IV | 6a-Fluor-l 1/3-hydroxy- 21 -trimethylacetoxy- loa-methyl-M-pregnadien- 3,20-dion |
0,001 |
| IX | 6a,9a-Difluor-l 1/3-hydroxy- 21 -trimethylacetoxy- 16a-methyl-l,4-pregnadien- 3,20-dion |
0,0001 |
| X | 6a-Fluor-l 1/3-hydroxy- 21-(3\3'-dimethylbutyryl- oxy)-l 6a-methyl-1,4-pre- gnadien-3,20-dion |
0,001" |
| XI | 6a-Fluor-9a-chlor-l 1/3-hy- • droxy-21-(3',3'-dimethyl- butyryloxy)-16u-methyl- 1,4-pregnadien-3,20-dion |
0,0003 |
Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20
- dion - derivate IV, IX und XI den bekannten 1,4 - Pregnadien - 3,20 - dion - derivaten VI bis VIII
überlegen sind.
Die Wirkungsdauer von erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 τ dionderivaten
und von bekannten 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten wurde mit Hilfe des Pfoten-Odem-Tests
ermittelt. Hierzu wurde männlichen, 80 bis 100 g schweren Ratten je 0,05 ml einer 5%igen Suspension
von hitzegetöteten und gefriergetrockneten Bakterien des Stammes Mycobacterium butyricum in
Paraffinöl in die rechte Hinterpfote injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurde den Tieren eine Lösung
der Testsubstanz in Rizinusöl intramuskulär appliziert. Die Ödementwicklung wurde durch tägliche
Volumenmessung der behandelten Pfote verfolgt. Als Endpunkt der Wirkungsdauer wurde der Tag
festgesetzt, an dem zwischen der behandelten Tiergruppe (die jeweils 7 bis 10 Tiere umfaßte) und einer
Kontrollgruppe kein Unterschied mehr festzustellen war. In der Tabelle III sind die so erhaltenen Ergeb-
nisse aufgeführt.
| Tabelle III | 50 Nr. | Substanz | Dosis (mg/kg) |
Wirkungs dauer in Tagen |
| XII | Hydrocortison- 21-acetat |
100 | 15 | |
| 55 XIII | 6a-Fluor-11 /S-hydroxy- 21-acetoxy-16a-methyl- 1,4-pregnadien- 3,20-dion |
10 | 18 | |
| IV 6o |
6a-Fluor-11/3-hydroxy- 21 -trimethylacetoxy- 16a-methyl-1,4-pregna- dien-3,20-dion |
10 | 27 | |
| IX | 6a,9a-Difluor-ll/3-hy- droxy-21 -trimethyl- acetoxy-16a-methyl- 1,4-pregnadien- 3,20-dion |
1 | 16 |
Aus der Tabelle III ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen 6a - Fluor - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20
- dion - derivate IV und IX den bekannten 1,4-Pregnadien-3,20-dion-derivaten XII und XIII
überlegen sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
1 g 6a - Fluor - ilß,2l - dihydroxy - 16α - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
wird mit 25 ml Pyridin und 2 ml tert.-Butylacetylchlorid versetzt und 16 Stunden
bei — 7° C gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag
ab, nimmt ihn in Essigester auf, wäscht die Essigesterphase mit 1 η-Schwefelsäure, n/10 Natronlauge
und Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther
umkristallisiert, und man erhält 750 mg 6a-Fluorll/3-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 211 bis 213°C. UV: ?241 = 15 850.
a) 1 g 6a-Fluor- \\ß,2\ -dihydroxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-diori
wird in 25 ml absolutem Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 2 ml tert.-Butylacetylchlorid,
das 5% Thionylchlorid enthält, versetzt und 16 Stunden lang bei 200C aufbewahrt. Anschließend
verdünnt man die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit
verdünnter Schwefelsäure, Wasser, l%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, engt sie im
Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid—Diisopropyläther
um und erhält 800 mg 6a-Fluor-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16ti-methyl-1,4,9(1
l)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 167 bis 168°C. UV: e237 = 16 700.
b) 800mg 6a-Fluor-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion
werden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid und 21 ml 1 n-Perchlorsäure versetzt und 3'/2 Stunden
lang bei 300C gerührt. Dann gießt man die Mischung
in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser, rührt 1 Stunde lang, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht
ihn und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther umkristallisiert,
und man erhält 450 mg 6u-Fluor-9a-chlor-ll/?-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 231,5 bis 232° C. UV: ε238 = 16400.
1 g 6a - Fluor - 11/3,21 - dihydroxy - 16a - methyll,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen in 10 ml Pyridin
mit 1,2 ml Isobuttersäurechlorid umgesetzt und aufbereitet. Man erhält 1,0 g 6a-Fluor-l l/?-hydroxy-21-dimethylacetoxy-16amethyl
-1,4- pregnadien - 3,20- dion vom Schmelzpunkt 187 bis 188° C. UV: ε242 = 15 900.
B ei spi el 4
Ig 6a - Fluor - 11/^,21 - dihydroxy - 16a - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
wird mit 5 ml Pyridin und 2,5 ml Diäthylessigsäureanhydrid versetzt und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt.
ίο Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie im
Beispiel 1 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt aus Essigsäureäthylester um und erhält 780 mg
6a - Fluor -11 β - hydroxy - 21 - diäthylacetoxy -16a - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt
,5 230 bis 233° C.
2 g 6a - Fluor - llß,21 - dihydroxy - 16α - methyll,4-pregnadien-3,20-dion
werden mit 20 ml Pyridin und 2,5 ml Trimethylacetylchlorid versetzt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann
arbeitet man die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 1 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt
aus Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 1,9 g
25.6a - Fluor - Il β - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C. UV: f-242 = 15 600.
3 g 6(L - Fluor - \\ß,2\ - dihydroxy - 16a - methyll,4-pregnadien-3,20-dion
werden in 75 ml Pyridin gelöst, bei —5°C mit 6 ml 2,2-DimethyIbuttersäurechlorid
versetzt und 16 Stunden lang bei etwa 5° C gerührt. Dann arbeitet man die Reaktionsmischung
auf wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält nach Umkristallisation aus Methylenchlorid—Diisopropyläther
2,8 g 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-21-(2',2'-dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C. UV: ^241 = 15 800.
200 mg 6a,9a-Difiuor-11/^,21 -dihydroxy-16α-methyl
-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 ml Pyridin
gelöst, mit 0,25 ml Trimethylacetylchlorid versetzt, 16 Stunden lang bei 0 bis 5° C und anschließend 2 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, rührt
30 Minuten lang, saugt die abgeschiedenen Kristalle ab und löst sie in Essigester. Die Essigesterlösung
wird mit 5%iger Essigsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid—Diisopropyläther
umkristallisiert, und man erhält 185 mg 6α,9α - Difluor - 1 Iß - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 218 bis 219°C. UV: r239 = 17 200.
5Q9 620/6
Claims (6)
1. 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-derivate
der allgemeinen Formel I
CH2OR
HO
(D
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe,
eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe
bedeutet, mit Ausnahme des 6a - Fluor - 9 α - chlor -11 /?- hydroxy - 21 - trimethylacet
oxy- 16a-methyl- l,4-pregnadien-3,20-dions.
2. 6a - Fluor -1 iß - hydroxy - 21 - (3',3' - dimethylbutyryloxy)-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
3. 6a-Fluor-9a-chlor-ll/3-hydroxy-21-(3',3'-dimethylbutyryloxy)
- 16a - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion.
4. oa-Fluor-llß-hydroxy^l-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. 6α,9α - Difluor -1 Iß - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
6. Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-derivatender
allgemeinen Formel I
CH7OR
HO
(I)
worin X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und R eine Dimethylacetylgruppe, eine Trimethylacetylgruppe,
eine Diäthylacetylgruppe, eine 2,2-Dimethylbutyrylgruppe oder eine 3,3-Dimethylbutyrylgruppe
bedeutet, mit Ausnahme des 6a - Fluor - 9a - chlor -11 β - hydroxy - 21 - trimethylacetoxy
-16a - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dions, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen Formel II
HO
(II)
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Dimethylessigsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
2,2-Dimethylbuttersäure, 3,3-DimethyI-buttersäure oder einem reaktionsfähigen Derivat
dieser Säuren verestert oder
b) in an sich bekannter Weise die yl9(11)-Doppelbindung
von Steroiden der allgemeinen Formel III
(III)
worin R die obengenannte Bedeutung besitzt, in die 9a-Fluor- oder Chlor-11/S-hydroxygruppierung
überführt oder
c) die 21-Hydroxygruppe von Steroiden der allgemeinen
Formel IV
HO
(VI)
unter gleichzeitiger Abspaltung der 11 ß-ständigen
Hydroxygruppe mit Dimethylacetylchlorid, Trimethylacetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, 2,2-Dimethylbutyrylchlorid
oder 3,3-Dimethylbutyrylchlorid verestert und anschließend das so erhaltene
Primärprodukt der allgemeinen Formel III gemäß Verfahrensvariante b) umsetzt.
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