DE1493178A1 - Verfahren zur Herstellung von delta 1,4-16 alpha-Methylsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von delta 1,4-16 alpha-Methylsteroiden

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DE1493178A1
DE1493178A1 DE19651493178 DE1493178A DE1493178A1 DE 1493178 A1 DE1493178 A1 DE 1493178A1 DE 19651493178 DE19651493178 DE 19651493178 DE 1493178 A DE1493178 A DE 1493178A DE 1493178 A1 DE1493178 A1 DE 1493178A1
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acid
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Description

  • Jerfahren zur Herstellung n ä194_16,-Methilsteroiden In der deutschen Auslegeschrift 1 169 444 wird die Herstellung von u..a. 6114.16«-Xethyleteroiden der Formel
    Diese Substanzen besitzen gute entzündungshemmende Wirkung, wobei Nebenwirkungen, wie z. B. die Beeinflussung dea Mineralr'ätoffwecha'elfi . -trotz der den Mineralocorticoiden nahestehenden Struktur außerordentlich gerino- sind.
  • Für die pra ktische Anwendung chemischer Substanzen als Arzneimittel sind aber nicht nur die oben angegebenen Vorteile bestimmend. Von behonderer Bedeutung sind auch die Wirkungsdauer> und die Wirkungsintensität (d. h. der Zusammenhang zwischen Dosierung-einerneits und.dem Zeitablauf bin zum Wirkungsbeginn bzw. vollen Wirkungserfolg).- In Weiterentwicklung der Unter , suchungen gemäß DAS 1 169 444 wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß gerade die Zl-', ,Acylester, in denen R einen, wenigaiens 7 Kohlenatoffatome ent-.# 3 haltenaeng geradkettigen oder einen, wenigstens 4 Kohlenstoff-"# atome enthaltenden, verzweigten Acylrest bedeutet, besonders wertvolle Wirkstoffe deshalb darstellen, weil sie zuaäuzlich eine hohe Wirkungeintensität und eine längere Wirkungsdauer besitzen.
  • Die Wirkungsintensität wurde nach dem bekannten Vasokonstrikzionstest an gesunden männlichen Versuchspersonen im Alter von 18 - 38 Jahren bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle-! wi,rd die irkungeintensität der erfindungagemäßen 21-Ester am Bt;is-,oiel der 21-Ester II-V am Seispiel der bekannten la. und lb vergleichend gegenübergestellt, wobei t/2 den Zeitpunkt ---ar-. stellt, zu-dem mit delk entsprechenden Versuchssubiatanz ein 50j4-iger-Reilerfolg erreicht worden ist.
    Lfd Substanz -Wirkato . f fkon- Wirkutigs--
    Nr. mentration d. beginn
    Testaalbe in nach Zeit
    Gew. i.Stunden
    ly 16a-Methyl-6a-fluor-6
    pregnadien-110921-diol-392o-
    dion-21-Unaüthat otol 2 4
    V-
    ohlor-A 94-pregnadien-llßp
    '21-diol-3;2o-dion-21-tri-
    methylacetat 090001 1 2 1/2
    Tabelle 1 zeigt# daß die erfihdungegemäßen neuen 21-Boter bezüglich des Wirkungabes'inne und der Wirkungeinteneität (t/2) den Vergleicheaubstanz'en durchweg überlegen sind. Für die meisten Verbindungen werden.dieee überlegenen Ergebnisse darüberhinaus mit z. T. wesentlich geringeren Dosierungen erzielt.
  • Die Wirkungedaubr der Nauen 21-Ester wurde an . männlichen Ratten .(8o-loo g), denen an der rechten Pf.ote mittels intraplantarer Injektion von hitzegetöteten und gefriergetrockneten Bakterien des Stammes Kycobaeterium.butyrieum (0905 ml einer Q95%-igen Suspension in Paraffinöl) ein Ödem gesetzt wurde, ermittelt. Die Steroidbehandlung begann 24 Stunden danach. Die Verauchasubstanz wurde als Rizinuaöllbaung i. m. appliziert. Die Ödementwicklung wurde vor und nach der Steroidbehandlung durch tägliche Volumenmeaaung verfolgt. In-der nachfolgenden Tabelle-2 wird die überlegene Wirkungsdauer der neuen 21?-Eater am Beispiel der Verbindungen 1-9.im Vergleiel#-"zu den bekannten Verbindungen:Ia-und Ib-Aaetat nachgewiesen# wobe*i:ale Endprodukt der Wirkungsdauer der Tag festgesetzt wurde:u-an.dem zwischen Kontroll--und behandelter Tiergruppe kein Unterschied mehr festzustellen war '(die*eogegebenen Worte eind Mitt'elwerte; jede Tiergruppe umfaßte 7.-lo
    Die Erfindung betrifft also neue'21--U-!"-ter von A 1 14_ 16a-Meth-r. 1-sberoiden der allg .,("mcine;.n worin R, u»d R2 ein gleiches oder verschiedenes Halogenatom oder - jedoch nicht gleichzeitig - ein Wasserstoffatom und R3 einen wenigstens 7 Kohlenstoffatome enthaltender4 geradkettigen oder einen wenigstens 4 Kohlenatoffatome enthaltenden, verzweigtkettigen *Äcylrest bedeutene und zai derm Die Herstellung der neuen 21-Ester erfolgt vorzugsweise nach an sich bekannten Methoden.
  • Die technisch einfachste Herstellungsmethode geht von den entsprechenden 21-Alkoholen (R 3 = ii) aus, in denen in an sich bekannter Weise die freie 21-Hydroxylgruppe mit der gewünschten' Säure bzw. einem reaktionsfähig.en Säurederivat davon'selektiv verestert wird.
  • Die erfi ndungogemäßen neuen 21-Ester mit R 2 in der Bedeutung eines Halogenatome sind aber auch.herstellbar aus 9,11-ungesättigten Verbindungen-der Formel worin R die oben* genannte Bedeutung hat und B - Wasserstoff 1 ... 3 oder R 3 darstelltg indem man in an sich bekannter Weise die j#?(")-Doppelbindung in die.,letztlich gewünschte llß-Oli"9a-Halogengruppierung umwandelt uid, falls im erhaltenen Primär-Produkt R' = H bedeutet, in üblicher Weise die 21-Hydroxylgruppe 3 mit der gewünschten Säure bzw. einem reaktionsfälzigen Derivat davon selektiv verestert.
  • Die Umwandlung der #(11)-Doppelbindung in die letztlich gewünschte liß-OH-9a-Halogengruppierung erfolgt vorzugsweise durch An- lagerung von unterhalogeniger Säure an die-9,11-eDoppelbindung, z.B. durch Behandlung mit Dibromdimethylhydantoin, N-Brom-(bzw. Chlor)-acotamid oder. N-grom#-(bzw. Chlor)-aueeinimid in üblicher Weise.
  • Falle die letztlich gewünschten 21-Ester 9a-Pluorverbindungen Bein sollent ist es bekanntermaßen erforderlich, in ebenfalls an sich b.okannter Weise die vorzugsweise ga-Brom-(bzw. Chlor)-llß-OR-GrLip#ierung primär zum 9,11-Oxidoring' zu schließen, der anschließend mittels Pluor-waaseratoffsäure in die letztlich gewünschte llß-OH-9a-Fluor-Gruppierung umgewandelt wird. Die als Auagangaprodukt an.wendbaren,&9(")-Steroide worden aus den entsprechenden geaät tigten 110-Hydroxylverbindungen gewonnen. Die Abspaltung der-llß-Hydr-oxylgruppe erfolgt nach an eibh. bekahaten Methoden@ z*B* durch Behandlung mit Meaylohlorid 4 od6r auch Toüylohlorid@ wobei eine,gleichzeitig anweaende*g freie 21-#Sydroxylgruppe' zweckmäßigerweine intermediär geachützt wird. Der intermediäre 21-Hydroxylgruppenaohuts unterbleibtp wenn 21-08-Gruppe bereite mit der letztlich.gewünachten Säure (R; « 113: verantert ist Zur Herstellung von Endprodukten mit R2 in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatome und R 3 eines verzweigtkettigen Acylrestes geht man besonders vorteilhafte au's von Verbindungender Formel worin R 1 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet; die freie 21-Hydroxylgr»uppe Wird mit dem gewünschten verzweigtkettigen Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise Ohlorid, verestert, wobei in überrauchond*er Weise gleichzeitig die 11-ständige freie Hydroxyleruppe unter Ausbildung der 69(11)-Doppelbindung abge apalten wird.und an die in oben beschriebener Weise-unterohlorige bzw. unterbromige Säure angelagert wird. Beispiel 1 1 4 d Zl -önan#Lalt 2 g 16«-ldethyl-6cc-fluor-A,4-pregnadioxi-llß921-diol-3920-dion werden in 8 ml Py*ridin mit 4 ml Önanthsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskrietallisiertö Onanthat wird'abgeaaugt und mehrmals aus Methylenchlorid-Iaopropyläther umkristallisiert.
  • Schmp. 226-227 00-. Auab. 80 % d.Th. UVi e242 16 200 Beispiel 2 16«-Methyl:6%::flUor-A #4 1,4 1 g 16cc-Methyl-6oc-fl e or-& -#pregnadien-llß,?1-diol-3,20-dion werden in 25 ml Pyridin mit 2. ml t-Butylacetylchlorid 16 Stunden bei -7 0 gerührt. Es wird aufgearbeitet wie im Beispiel 12. beschrieben. Nach Umkristallisation aus Iaopropyläther/Ariethylenr. 1 t 4-ohlorid werden 750 mg 16«-Methyl-»6«-fluo' pre gnad i exi-i 1 ß 21-diol-3920-dion-21-t-but,ylacotat vom Schmelzpunkt 211-213 00 erhalten, UV8 E241 15 850 .Beispiel 1,4 3 g 16«-Mothyl-6a-fluor-J#94-pregnadien-l'lßt21-diol-3,20-dion werden in 75 ml Pyridin bei -4 0 mit 6 ml 2hexiylpropionsäure-.chlorid versetzt und 1 . 5 Stunden bei -40 gerührt* Das ReaAionsgemisch wird in Eiawasser eing . egossen, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid-Lösung mit verdünnter Schwefelsäuret n110 Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 16a-Methyl-6afluor-9 #4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-rdion-21-*phenylpropionat v#ird nach Ohromatographie an Silicagel aus Iaopropyläther/me-. thylen-ohlorid umkristallisiert.
    j_6=Melhy 1 P4 8 g 16ot-Methyl-6cc-fluor-9 '4-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion werden in 60 ml 2yr# din mit 13 g Undecrylsäureanhydrid 48 Stunden 0 bei 20 stehen gelassezie...Nach Aufarbeitung wie in*Beispiel 12 beschrieben wird das rohe 16«-Methyl-6a-fluor-9 t4.pregnadienllß,21-diol-3920-dion-21-undee ylat mit 2entan verrieben und aus Iaopropyläther umkristallisiert.
  • Schmpe 66-67 00 Ausb. 95 % Beispiel 5 - 1 g 16cc-Yie I thy 1-6cc-f luor-4 4 . -pregnadien-llß,21*-diol-3,20-dionwird in'20 ml Pyridin mit 1 ml 2almitinsäurechlorid 48 Stunden bei +70 gerührt und aufgearbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben. Daz so erhaltene 16«-Methyl-Ga-fluor-2 f4_pregnadien*-llß,21-diol-3,20-dion-21-palmitat wird aus Iaopropyläther umkristalliJiert 0 und nehmilzt bei 93-94 Ausb. 80 5#. e _e 1 6 16a -I,i'e-thv1-6a-f luor-ga-chlor-Al 4 -pregnadien-llß,21-diol-3.2o-dion-21-undecylat 1 g 16a-Methyl-6a-fluor-9«-chlor-419,4_pregnadien-llß,21-diol-3,2o-dion werden in 15 ml Pyridin mit 3,2 g Undecylaäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet, wie in Beispiel 4 beschMeben.
  • Schmelzpunkt 14o,5-141,5 0 0.; Ausbeute 9o% B e i s P i e 1 7: a) 1 g 16a-Methyl-6a-fluor-ä194_pregnadien-llß,21-diol-3,2o dion werden in 25 ml abe. Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 2 ml t-Butylacetylehlori-d (mit einem Gehalt von ca. 5% Thionylchlorid) versetzt.und 16 Stunden bei 2o0 C stehengelassen. Anschließend wird mit'Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäureg Wasser, 11/>'o-iger Natriumhydrogenearbonatlösung und Was.ser gewaschen. Die.Methylenehloridlösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene 16a-Methyl-6a-fluor-ä19499(11)_pregnatrien-21-ol-3,2o-dion-t-butylacetat aus Methylenehlorid-Iaopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 167-1680 0.
  • -Ausbeute 65% der Theorie, UV:F-237 - 16 7oo. b) 6oo mg 16a-%iIethyl-6a-fluor-Alt49g(11)-pregnatrien-21-ol-3,2o-dion-t-butylacetat worden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Ohlorsuccinimid und 21 ml lÜ-Perchlcraäure 395 Stun" den bei 30 0 0 gerührt. Die Lösung wird in natriumthioaulfathaltiges EiBwaaser eingegossen, 1 Stunde gerührt und die ausgefallene Substanz abgeaaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 16a-Methyl-6a-fluor-ga-ohlor-Alt4_pregnadien-llß,21-diol-3,2o-dion-21-butylacetat wird aus Iaopropyläther-Methylenohlorid umkristallisiert u#d schmilzt bei 23195.2320 01, Ausbeute: 5o%.der Theorie, UV:c 16 4oo. 238 B e i s i l' 8: a) 3 g 16a-Methyl-6a.:#,flu or-Ale4_pregnadien-llß,21-diol-3,2odion worden in 75 m# trockenem Pyridin gelöst, unt'er Eisküh- lung mit 6 ml Trimethylacetylchlor-Ld und o,o6 ml Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden b-i. Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird die Reaktionslösung in Eiswasser (1,5 Liter) eingerührt, mit M.et#ylenchlorid extrahi.ert, und die Mathylenehloridphaso nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure (1 + 9), n/lo Natronlauge und WaaBer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 1-6a-Vietliyi-6a-1t499(11) fluor-A _pregnatrien-21-01-3,2o-dion-trimethylacetat wird an Silicagel ehromatographiert und aus Methylenehlorid-Iaopropyläther umkeistallisiert.
  • Schmelzpunkt: 209 - 21o0. 0 UV:c238 16 3oo Ausbeute: 90 - 95% der Theorie.
    Beispjel 11 4- 1 Oa -Mie t hy 1::6« =f 1.49 _.UE,2,ZL 1 9- 16a-Yiethyl-6a-fluor-9 94-pregnadien-llßt21-diol-3,20-dion wird in 5 ml Pyridin mit 2D5 ml Diäthylessigsäureanhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und aufgearbeitet wie in Beispiel 12 besehriehen. Nach Umkristallisation aus Essigeeter werden 780-mg 16a-Methyl-6cx-fluor-g 94 -pregnadienllß#21-diol-3920-dion-*21-diäthylacetat vom Schmp. 230-233 -00 erhalten.
  • Beispiel 12 4 ZI=lj:.#iLne t hil_82!!lat 2 g 16cc-Methyl-6ot-flu'or-,Ü 94_pregn-adien-ilßt21-diol-3,20-dion werden in 20 ml Pyridin mit 2r5'ml Pivalinsäurechlorid 16 Stunden bei +5 0 gerührt und danach in Eiawasser eingegosson.,Der'abgeaaugte Niede rschlag wird in Easigester aufgenommen, mit 1-n Schwefelsäure, n110 Natrfonlauge und Wasser gewaschen, eizigedampft und aus-Tetrachlorkohlenstoff uikristallisiert.
  • SchmP* 171-173, 0 0. Auab. 90.% d.Th. UVI 15 600 £242-Beispiel 13 lup£ 0 21-2*j.2'-dimet lbaUlat.
  • 3 g 16a-Nothyl-6a-fluor-i#t4#pregna-dien-lIßt21-diol-3,20-dion worden in 75 al Pyridin bei -5' mit 6 ml 292-Dizethylbuttersäure-Ohlprid Vereetät und 16 Stunden bei +40 bie, +0 gerührt. Die% Aui.arbeitung erfolgt wie in Beispiel 12 beschrieben. Das so erhaltene 16a-L.'ethyl-6a-fluor-2p4-pregnadien-Ilß921-diol-3920-dion-21-2',2'-dimethylbutyrat wird aus Iaopropyläther-Methylenohlorid umkristalliziert und schmilzt bei 161-163 60.
  • Ausb. 85 > d.Th. UV.# £241 15 800. Beispiel 14 200 mg 6a99a-Difluor-16a-methyl-11,4-Pregnadien-llß921-diol-,31,20-dion werden in 2 ml Pyridin gelöst und mit 0925 ml Trimethyl-. e13aigsäurechlorid versetzt. Die Lösung wird 16 Stunden bei 0-bis 5 0 0 etehen gelassent anschließend 2 Stunden bei Raumtem-Peratur (ca. 22 0 0). gerührt und d'anach.,in Eiawasser eingegossen. Nach 30 Min. Rühren'werden die ausgefallenen"Kristalle abgeaaugt und wieder in Essigwasser 'gelöst. Die Essigesterlösung wird mit 5#o-iger Eseigsäureg mit Wasser, mit NaHCO #Lösung und nochmals 3 mit Waaser gewaschen, getrocknet über Na 2S0 4 und-im Väkuum, konzentriert. Das ausgefallene Kristallisat wird'aue Isopropyläther gothyZenchlorid umkristallisiert.
  • Auab. 185 mg, Schmp. 218-219 0 C. UV.- 239 17 200 Beiapiel-15 400 mg 6«99«-Difluor-16«-methyl-1,4-pregnadien-llß.21-diol-3.20-dion werden In 196 al :Pyridin gelöstg mit Otß m1 OnanthaäureanhZdrid veraetzt und 24 Stunden bei Rauntexperatur bel . assen. Die
    In eine Lbaung von 650 mg Undeoylrittureanhydrid in 3 ml Pyridin werden 400 m# 6«@Oa-Difluor-16cc-m'ethyl-1@4-pregnadien-llß#eidiol-3920-dio4' zugegeben. Die Lösung wird 48 Stunden bei-Raumteffiperatur belaaoe##.und danach mit ca. 5 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert'. Der..Extrakt wiza mit. 2n Schwefelsäure# mit 2n NaOH und abschließend mit Wasser gewaschi"n, getrocknet und zur Trockno.eih'geangt. Der Rückstand wird mit Pentan gewaachen und aun leopropylUther umkristallisiert.
  • Schmp. 100/1018"102 0 0. Auab. 369 mg UVZ t23ä 16 600 BP,isl!iel 17 a) lo'g 1 - 6a-Methyl-A194-pregnadien-llß,21-diol-392o-dion werden in 250.ml Pyridin mit 2o ml Trimethylessigsäureohlorid un d o,5 ml Thio*nylohlorid umgesetzt und aufgearbeitet, wie im Beiopitel aa beschrieben. Das so erhaltene 19499(11)_ » 16a-Methyl-A pregnatrien-21-ol-3,2o-dion-trimethylacotat schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropyläther bei 218-2190 0.
  • UV: c239 =.15 500; Ausbeute: 9.5% der Theorie. 19419U1) b) 4 g 16a-Methyl-A -pregnatrien-21-01-3,2o-dion-trimethyl-acetat werden in 225 ml Dioxan mit 2,7 g N-Chlor-0 succinimid und 22 ml 1 n-Perchlo*rsäure 6 Stunden bei 35 0 gerührt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 7b beschrieben.
  • 0 Ausbeute:5o%.der Theorie; Schmelzpunkt 225,5m226,5 0 (Z) (Ibopropyläther); UV: c 239 15 100.
  • Beis12iel 18: 1,4 16a-i#lethyl-6a-fluor-9a-chlor-A -UrejUnadien-llß,21-d#;ol-3.2o--. dion-21-undecylat 1 g 16a-Methyl-6a-fluor-A l'4'9(11)_pregnatrien-2*1-01-3,2o-dion-21-acetat werden in 4 ml Methanol und 4 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 50 C unter Argon mit einer Lösun£; von 6o mg Kalium-hydroxyd in 2 ml Methanol versetzt. Das Reaktionsgei.lisch wird 8o Minuten bei 0 - 5 0 C gerührt, mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit blasser neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methylenehlorid-I'.gopropyläther werdbn 0,78 g 16a-Methyl-6a-fiLuor-A19499(11)_pregnatrien-21-ol-0 3,2o-dion erhalten; P. 172-174 et UV:£205 'z 7 56ot c237 = 16 7oo. 78o mg 16a-)let.hyl-6gefluor"Al' ,dion we;#Jen Dic)x£#n gelöste..mit 1934 g N-Chlo:rs,u*,ocinliaid 0 und 10. Btunden#bei 2>,#C
    und aus Nothanol-Mothylanchlorid umkrintalliniert; man erhält 194 546 -pregnadien-Ilß,21-diol-0 3,2o-dion; 7. 252 00 Diese 546 mg lwe-rde'n'#in.8 ml PyrAin mit 1,5 mg Undeoyl-gäureanhydrid'umgesetzt und analog Beispiel Caufgearbeitet. Man erhält 1t4 so 665 mg 16«-Nethv1-6a-tluor-9%e'ohlor-A ..pregnadien,-llßigl-

Claims (1)

  1.  worin B und R ein gleiches oder verschiedenes Halogenatom 1 2 oder, - jedoch nic#le gleichzeitig ein Waaserstoffatom und B einen wenigstens> 7 Kohlonstoff-aiom'e enthaltenden, gerad-3 kettigen oder einen, wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthalten-' deng verzweigtkettigen Acylreat bedeuten, dadu.-ch gekennzeichge --net # daß man a) in den entsprechenden fre ien 21-Alkoholen In an sich be-e kannter Weise die freie 21-Hy4roxylgruppe mit'der gewUnach-m ten Säure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat davon vorestert oder b) in an sich bekannter Weise die A9(.11)-Doppelbindung von Auagangesteroiden der Pormel worin R die oben genanntaBedeutung hat und R Wasser-3 stoff oder R 3 darstellt, in die llß-OH-9a-Iialogengruppierung überführt und, falls im erhaltenen Primärprodukt R 3 H bedeutet, die 21-Hydroxylgruppe mit der gewünschten Säure bzw. einem reaktinnsfähigen Derivat davon selektiv verestert oder c) in Ausgangssteroiden der For>mel worin RI die oben genannte Bedeutung 'hat, die 21-Iiydroxylgruppe unter gleichze*itiger Abspaltung der'11-Ilydroxylgruppe mit dem gewünschten verzweiStkettigen Carbon3äurehalogenid verestert und anschließend im A9(11)-Primärprodukt in an sich bekannter Weise die 9,11-Doppelbindung in die letztlich gewünschte llß-OH-9a-Halogengruppierung umwandelt 2. Verbindungen der Pormel worin R l* un d % ein gleiches oder verschiedenes Haidgenatom oder - jedoch nicht gleichzeitig - ein Wasserstoffatom und R 3 einen, wenigstens 7 Xohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder einen, weniguten8 4 KoÜlenstoffatote enthalltendeng.verzweigt#ettigen Acylrest bedeutene 16«-liothyl-6&-tluor--Al o4.pregnadien-Ilß p21-dio1-3 j,2o-dion-21-40 1, pe 9. 6«99«-Difluor-16«-uothyl-l#4-ProG=dien-11B921-41o1-3,2o-d Ion-21-Unanthate 12. 14. G«99«-Difluoz%-16«-mothyl-194-groZaadion-llß921-diol-392o-dion-15. Ga#9«-Difluor-16a-nothyl-194-proZ'nadien-llßp21-diol-3920-dion-21-trimathylacetat. 16. 6ot99«-Difluor-16a-notbyl-1,4-proZnadiea-Ilß-21-diol-3#2o-dion-21-aapronat, 21-diaotbjlacetat. 1 p 4._pre Ici 21-trimethylaeutat. 4-pregnadien-119 921-dlol-3 2o-dion-21-digthylacotat, 2o@ 92o-dion-21-(2 92 -dimothylbutvrat)o 21. Arzneimittel auf Baälo der Verbindunzen semäß A=Pruel#2-204
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