DE2324157A1

DE2324157A1 - Verfahren zur herstellung von steroidfluorhydrinen

Info

Publication number: DE2324157A1
Application number: DE19732324157
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Kaufmann; Albert Prof Dr Wettstein
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-05-19
Filing date: 1973-05-12
Publication date: 1973-11-29
Also published as: JPS4941357A; CH606095A5; DD103895A5; FR2185620A1; NL7306913A; GB1427762A; ES414827A1; CA996927A

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-8197/+

Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Steroidfluorhydrinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6ß,5^a~Steroidfluorhydrinen aus 5^> Steroidepoxiden'.

Es sind bereits verschiedene Methoden zur Herstellung von 6ßj^a-Steroiafluorhydrinen aus 5a,βα-Steroidepoxiden beschrieben worden. Diese Verfahren sind dadurch charakterisiert, · dass als Reagens zur Oeffnung des Epoxidrings Lösungen von Fluorwasserstoff in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Chlorform-Aethanol-Gemischen oder

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Tetrahydrofuran, oder Fluorwasserstoff-Derivate wie z.B. das Fluorwasserstoff-Harnstoff-Reagens, gegebenenfalls gelöst in einem der oben erwähnten Lösungsmittel oder in einem niederaliphatisehen Alkohol, verwendet werden. Diesen Verfahren ist gemeinsam., dass der Fluorwasserstoff bzw. seine Derivate, In sehr gross em, Ueberschuss eingesetzt werden*, die üblicherweise eingesetzten Mengen liegen in der Grossenordnung von 50 - 250 Aequlva.len1;eii bezogen auf das eingesetzte Steroidepoxid. Das Arbeiten, mit -diesen Reagenzien., die den !fluorwasserstoff, bzw. seine Derivate, zudem;,ν üblicherweise in einer hohen Konzentration enthalten, erfordert' einen verhältnismässlg grossen technischen Aufwand, da samtIiehe dabei zu verwendenden Apparaturen.und Geräte aus gegen Fluorwasserstoff beständigen Materialien angefertigt sein müssen. Zudem ist bekannt, dass die oben erwähnten Fluorwasserstoff-halti- · gen Lösungen sehr gefährlich sind und auch geringe Mengen davon schon bei sehr kurzfristigem Kontakt mit der Haut zu ausserordentlich 'schmerzhaften und. schlecht heilenden Verätzungen führen« ,Nicht zuletzt erfordert auch die Entfernung der überschüssigen Fluorwasserstoffsäure bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische relativ aufwendige Massnahmen.

Das erfindungsgemässe Verfahren Ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5ttj6ci-Sterqidepoxid mit einem Amin der Formel (I)

F	χ
I	1
C*	r*
ι	- V^ I

N C—C-H

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— "⁵S —

in der X, Chlor oder Fluor, X_? Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe und R und R¹ niedrige Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5 - 7 Ringatornen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure umsetzt, vrobei'die ^><x₃ βα-Epoxygruppe im als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid zu einer 6ß,5^a-Fluorhydringruppe geöffnet wird. Zur Erreichung optimaler Ausbeuten ist es vorteilhaft, wenn das erfindungsgemässe Verfahren unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Inertgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff gas, durchgeführt wird.

Die Vorteile dieses neuen Verfahrens sind leicht ersichtlich: Die neue Reaktion ermöglicht die Umwandlung von 5a, 6a-Steroidepoxiden in die entsprechenden 6ß,5tt-Fluorhydrine unter sehr milden Bedingungen, was sich in Anbetracht des bei den oben erwähnten Verfahren üblichen grossen Fluorwasserstoff-Uebersehusses vor allem bei empfindlichen Ausgangsstoffen sehr günstig auswirken kann. Die Reagenzien der Formel (i) sind nicht korrosiv, sodass beliebige Apparaturen aus Stahl, Email oder Glas für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden können. Auch die mit der Anwendung von Fluorwasserstofflösungen, verbundenen Gefahren können bei der Verwendung des erfindungsgemässen Verfalirens eliminiert werden. Da die Reagenzien der Formel (i) nur in einem verhältnismässig geringen Uebersehuss eingesetzt werden müssen, fallen bei der Aufarbeitung der Reaktionslösungen auch nur geringe Mengen von daraus entstehenden Hydrolyse

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produkten, nämlich von Fluorwasserstoffsäure und von substituierten Amiden, an, sodass die neue Reaktion die "Durchführung eines auch nach ökologischen Gesichtspunkten vorteilhaften Verfahrens zur Oeffnung von ^>a_} βα-Steroidepoxiden zu 6ß,5&-Steroidfluorhydrinen ermöglicht. Zudem zeigt sich, dass das erfindungsgemässe Verfahren für 5^aj6a-Steroidepoxide weitgehend spezifisch ist, indem Epoxygruppen in anderen Stellungen des Steroidgerüsts nicht oder nicht in gleicher Weise mit den Reagenzien der Formel (l) reagieren. So ist es möglich, in Steroidderivaten mit mehreren Epoxygruppen selektiv nur diejenige in ^a,6α-Stellung zu einer Fluorhydringruppe umzusetzen, wobei beispielsweise 9ß->Hß " oder l6a, 17ct-Epoxygruppen unverändert bleiben.

Reagenzien der Formel (i) sind bereits früher verwendet worden, um primäre und sekundäre Alkohole in die entsprechenden Fluorverbindungen umzuwandeln (vgl. z.B. N.N. Yerovenko & N.A. Raksha, Zhur, Obshoh. Khira. 2Qj 2159 (1959) -, J- Gen. Chera. 2Q_, 2125 (1959))· Bei dieser Reaktion werden die OH-Gruppen direkt, normalerweise unter Inversion der Konfiguration am involvierten C-Atom, durch Fluor ersetzt. Zudem wird in unserer gleichentags eingereichten Anmeldung Case 4--8196 ein neues Verfahren zur Ueberführung von 5a,6ß-Dihydroxysteroiden in 5ct,6a-Steroidepoxide mit Hilfe von Reagenzien der Formel (i) beansprucht. Ueberraschenderweise · wurde nun gefunden, dass unter den in der vorliegenden Anmeldung genannten Reaktionsbedingungen die Reagenzien der Formel (i) auch zur Oeffnung von 5a, βα-Epoxygruppen in Steroiden zu 6ß,5Ct-Fluorhydringruppen verwendet werden können.

Die genannten niedrigen Alkylreste in den Reagenzien 309848/1218

_ fr _

der Formel (I) sind solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylreste oder'deren Isomere. Besonders bevorzugt sind die Niederalkylreste mit 1-Ί· C-Atomen. Beispiele für "heterocyclische Reste mit 5-7 Ringatomen^?l sind Alkylenamino-, Oxaalkylenair.ino- und Azaalkylenaminoreste wie z.B. Pyrrolidino-, Piperazino-, Korpholino-, Piperidino-reste sowie entsprechende, mit niederen Alkylresten substituierte heterocyclische Reste, wie z.B. 2-Methyl-pyrrolidino-4-Methyl-piperazino-, 2,4-Dimethyl-piperazino-reste.

Beispiele von für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneten Reagenzien der Formel (i) sind I<-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-dimethylamin, N-^-Chlor--!,!, 2-trifluoräthyl)-diäthylamin, . N-(I, I₁2,2-Tetrafluor-äthyl)-diäthylamin, N-(,2-Chlor-l, 1,2-trifluor-äthyl)-methyläthylamin, N-(2,2-dichlor-l,l-difluor-äthyl)-diäthylamin, N-(1,1,2,3,3_J3~^nexafl'uor-propyl)-diäthylamin usw. Das bevorzugte Reagens zur Durchführung der Umwandlung von ^a^Sa-Sferoidepoxiden in 6ß,5a-Steroidfluorhydrine ist N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin.

Die Reagenzien der Formel (I) sind bekannte Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt v/erden, indem man ein sekundäres Amin der Formel RR^fNH an ein halogeniertes Olefin der Formel FgC r=^^^ addiert, wobei R, R¹^X₁ und X₂ die oben erwähnte Bedeutung besitzen.

Für die Durchführung des erfxndungsgemassen Verfahrens geeignete inerte organische Lösungsmittel sind solche, die mit den Reagenzien der Formel (I) nicht reagieren, so z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlen-

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Wasserstoffe Wie Hexan oder Cyclohexane halogenierte aromatische tind aliphatisch© Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform,, Tetrachlorkohlenstoff, I₃2-Dichloräthan oder 1,1,2-Trichloräthan, Ester wie z.B. Essigsäureäthylester, Ketone wie Aceton oder Methyläthy!keton sowie Aether wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Eine gute Löslichkeit der Ausgangsstoffe In den für die erfindungsgernässe Umsetzung zu 6ß.,5a-Fluorhydrinen verwendeten Lösungsmitteln ist günstig, aber nicht Bedingung, da die verwendeten Reagenzien der Formel (I), besonders wenn sie im Uebersehuss eingesetzt werden, als Lösungsvermittler wirken können. "

Das Reagens der Formel (I) wird für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugt im Uebersehuss eingesetzt, insbesondere in einer Menge von etwa. 1,1 - 10 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten 5⁰^6a-Steroidepoxids.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann z.B. bei Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugt wird bei einer Temperatur von 10 - 30° gearbeitet, falls sauerstoffreie Lösungsmittel verwendet werden. In sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln ist die Geschwindigkeit der erfindungsgemässen Reaktion stark vermindert. Zur Beschleunigung der Umsetzung wird in diesen Fällen mit Vorteil bei erhöhter Temperatur gearbeitet, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die zur Einleitung der erfindungsgemässen Umsetzung benötigte Säure kann eine Broensted-Säure oder eine Lewis-Säure

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— Ύ —
_. , ^ - . e anorganische

Mineralsäuren wie z.B. Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, aliphatisehe Carbonsäuren, insbesondere niederaliphatische Carbonsäuren mit 1 - ¹I- Kohlenstoffatomen wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und deren Isomere sowie deren halogenierte Derivate wie z.B. Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, aliphatisch^ Dicarbonsäuren, insbesondere niederaliphatische Dicarbonsäuren wie z.B. Oxalsäure, Malonsäure oder Weinsäure, aromatische Carbonsäuren wie z.B. Benzoesäure oder Phthalsäure oder deren Halogen- oder Nitrosubstituierte Derivate sowie aliphatische und aromatische Sulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure, Benzo lsulfon.^c>äure oder p-Toluolsulfonsäure. Zu den für die Durchführung des erfindungsgemassen Verfahrens geeigneten Lewissäuren gehören beispielsweise Bor- und Aluminiumhalogenide wie z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid und AIuminiumtriehlorid, sowie Komplexe dieser Verbindungen wie z.B. Bortrifluorid -ätherat .

Anstelle einer Säure kann der Re akt ions lösung auch eine entsprechende Menge Wasser zugesetzt werden. Dieses reagiert sehr rasch mit den Reagenzien der Formel (I) unter Bildung von Fluorwasserstoffsäure, welche dann die Reaktion einleiten kann, und einem substituierten Amid. So entstehen z.B. aus N-(2-Chlor-l,l,2-trifluor-äthyl)-diät-hylamin und Wasser Fluorwasserstoffsäure und N,N-Diäthyl-chlorfluoraeetamid.

Die zur Einleitung der erfindungsgemassen Reaktion von 5a,6a-Steroidepoxiden zu 6ß,-5a-Steroidfluorhydrinen benötigte

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Säuremenge beträgt vorzugcweise 0,01 bis 0·>5 Aequlvalente Säure bezogen auf das eingesetzte Steroidausgangsmaterial. Es können ab'er auch grössere Säuremengen angewendet werden, beispielsweise bis zu zwei Aequivalenten Säure, ohne dass dadurch der Verlauf der Reaktion beeinflusst wird. Hingegen beobachtet man, dass im Bereich von 0,01-2 Aequivalenten zugesetzter Säure die erfindungsgemässe Reaktion um so rascher einsetzt" und abläuft, je mehr Säure zugegeben wird. Bei der Wahl einer geeigneten Säuremenge sind für jeden Fall verschiedene Parameter zu berücksichtigen wie z.B. das verwendete Lösungsmittel sowie die Struktur und die Eigenschaften des eingesetzten Steroids und des daraus erhaltenen Produkts. Verwendet man die oben erwähnten sauerstoffreien Lösungsmittel, so ist die benötigte Säuremenge geringer als bei sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln. Das ist wohl darauf zurückzuführen, dass im Fall der sauerstoffhaltigen Lösungsmittel die zur Einleitung der Reaktion benötigten Protonen auch an die Sauerstoffatome der Lösungsmittelmoleküle gebunden werden und so nur ein geringer Teil der eingesetzten Protonen zur Verfügung steht. Dasselbe gilt sinngemäss auch bei der Verwendung von Ausgangssteroiden, welche Gruppierungen mit mehreren C—0—C-Bindungen enthalten. Dazu gehören beispielsweise Acetale von cis-Diolen wie z.B. die l6a, 170-Isopropylidengruppe oder Schutzgruppen, wie sie üblicherweise für die Seitenkette von Corticosteroiden verwendet v/erden, wie z.B. die 17a, 20j 20,21-Bis-methylendioxy-Schutzgruppen. Diese Gruppierungen können in gleicher Weise wie die oben erwähnten sauerstoffhaltigen Lösungsmittel einen Teil der zugesetzten Protonen binden, sodass diese nicht vollständig für die Einleitung der erfindungs-

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gemässen Reaktion zur Verfugung stehen. Dieselben, hier für Broensted-Säuren dargestellten Ueberlegungen gelten sinngemäss auch für jene Fälle., in denen die erf indungsge-i.-;ässe Reaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt wird.

Besonders günstige Resultate erzielt man, wenn man für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens das Lösungsmittel so wählen kann, dass zwar das Ausgangsmaterial darin löslich, das Endprodukt aber schwerlöslich ist und während der Reaktion in reiner Form auskristallisiert. In diesen Fällen erübrigt sieh auch die übliche Aufarbeitung; das Produkt kann direkt durch Filtration abgetrennt v/erden und ist nach dem Waschen, mit dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel oder "mit Diäthyläther rein. _i

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 - 48 Stunden. Sie ist abhängig vom verwendeten Lösungsmittel, von der Reaktionstemperatur, von der Menge der zugesetzten Säure sowie von der Struktur und den Eigenschaften des Steroidausgangsmateriäls und des daraus entstehenden Produkts* In sauerstoffreien Lösungsmitteln beträgt die Reaktionszeit im allgemeinen 1-12 Stunden, im Falle der oben erwähnten sauerstoffhaltigen Lösungsmittel oder der mehrere C—0—C-Gruppen enthaltenden Steroidausgangsstoffe kann sie dagegen bis zu 48 Stunden betragen, weil, wie schon er- ^:: ,wähnt, ein Teil der zur Einleitung der Reaktion zugesetzten Protonen, bzw. der Lewis-Säuremoleküle, an die Sauerstoffatome der Lösungsmittelmoieküle oder der C—0—C-Gruppierungen gebunden sind. ..Γ*ϊη! diesen PäLlen kann die 'Reaktionsgeschwindigkeit günstig beeinflusst werden, indem r.;an dem Reaktionsgemisch eine etivas grös'sero

-: 309841/1210 _: L ..

Menge Säure, beispielsweise 0,1 - 0,5 Aequiva+en-t-e, zusetzt oder die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchführt. Ebenfalls zu einer Verkürzung der Reaktionszeit kommt es, wenn das gebildete ββ,5α-Steroidfluorhydrin im verwendeten Lösungsmittel schwerlöslich"ist und während der Durchführung des erflndungsgemässen Verfahrens auskristallisiert.

Als Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können 5&»6a-Steroidepoxide der Cholestan-,. Spirostan-, Androstan- oder Pregnanreihe verwendet werden, die äusser der genannten 5°o 6ö-Epoxygruppe weitere Substituenten aufweisen können. Dabei ist es möglich, dass einzelne dieser Substituenten unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens ebenfalls Reaktionen eingehen. So werden z.B. freie primäre oder sekundäre Hydroxygruppen gegen Fluor ausgetauscht, in Chlorfluoracetoxygruppen übergeführt oder abgespaltet.. Insbesondere verwendet man als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren 5a, 6a-Epoxide der oben erwähnten Steroidreihen, die gegen Reagenzien der Formel (i) inerte funktioneile Gruppen tragen; d.h. solche, die z.B. keine freien primären oder sekundären Hydroxy- oder Aminogruppen tragen.

Bevorzugte Ausgangsstoffe der Pregnanreihe sind z.B. solche der allgemeinen Formel (II)

	SE₂-R₆
	-..R₄

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/\
SS

(II)

v/orln R, eine veresterte oder verätherte Hydro^gruppe, R_p zwei Wasserstoffatome oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, IL, eine a- oder ß-ständige Methylgruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine freie., veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, JL· eine Oxogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff und R^ Viasserstoff oder Fluor oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten. Ebenso sind Steroide der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe geeignet, deren D-Ring und Seitenketten die Partialformel (III) oder (IV) auf weisen, . -

0—CH.

• · · 0 R₁

(III)

. C/

^SR,

wobei R^,, R₁- und R^- die oben genannte Bedeutung besitzen, R₁, und

R₀ zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-4 Kohlen o

stoffatomen wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butylgruppen

sind oder einer der beiden Reste

Niederalkylgruppen und der andere eine Pheriylgruppe bedeutet, oder

und Rn eine der erwähnten

R und Rn zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-GÜedrigen alieyclischen Kohlenwasserstoffrest bilden und R^ eine Methylengruppe oder ein einen Niederalkylrest und ein Wasser-

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stoffatom oder ein zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste tragendes C-Atom bedeuten, wobei die Niederalkylreste I-¹!· C-Atome aufweisen können. Besonders hervorzuheben sind 5 ^a.> 6 β-Dihydroxysteroide mit einer ΐ6α,17a-Isopropylidendioxygruppe sowie solche mit der für Corticosteroide typischen Dihydrcxyaceton-Seitenkette in der als Bisrr.ethylendioxy-Derivat geschützter, Form.

Die oben genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor

allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solcher, .axt 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, VaIeriansäuren wie n-Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren wie ß-Trimethyipropionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Telargon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearinsäuren, Cyclopropan-, -butan-, -pentan und -hexancarbonsäuren, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, Benzoesäure Phenoxyalkansäuren wie Phenoxyessigsäure, Furan-2-carbonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Die oben genannten verätherten Hydroxygruppen sind vor allem solche^ die sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Aethanol,. Propanol, Isopropanol, Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von rnono-

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cyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen vi±e_Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol. " -,-.--..

Besondere geeignete Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgentässen Verfahrens sind z.B. 3 β -Ac et oxy -5 α, 6 α- epoxy -cholestan; 3ß-Acetoxy-5ci,öa-epoxy-spirostan; 3ß* 17ß-Diacetoxy-5^6aepoxy-androstan; 3ß-Aoetoxy-5a,6a~epoxy-androstan-17-on; 3ß,20a-Diaeetoxy- und 3ß*20ß-Diacetoxy-5a, 6a-epoxy-pregnan; 3ß-Acetoxy-5a,6a-epoxy-pregnan-20~on; 3ß-Acetoxy-5c?.»6a-epoxy-17^ct-hydroxypregnan-20-on; 3ß~Acetoxy~5cc,6a-epoxy-l6a-methyl-17G~hydroxypregnan-20-onj 3ßj21-Diacetoxy-5a, 6a-epoxy-17ct-hydroxy.-pregnan-20-on; 3ß~Acetoxy-5£X, 6a-epoxy-l6a_, 17ß-isopropylidendioxy-pregnan-20-ΟΠ5 3ß_J21-Diacetoxy-5a_i 6a-epoxy-l6a,17a-isÖpropylidendioxypregnan-20-on; 3ß~^Ace'^1:;oxy-5a_i öa-epoxy-^c^O^O^l-bismethylendioxypregnan; 3ß-Acetoxy-5a,6a-epoxy-l6a-methyl-17ß_J20;20,21-bismethylendioxy-pregnan.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren

sind bekannt und können in an sich bekannter V/eise hergestellt

werden, indem man beispielsweise ein Δ -Steroid mit einer organischen Persäure wie Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure epoxidiert und das dabei in den meisten Fällen bevorzugt gebildete ^a,Ga-Steroidepoxid durch Kristallisation oder Chromatographie vom entsprechenden 5ßj6ß-Steroidepoxid abtrennt. Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsstoffe können auch erhalten werden., wenn man ein 6ß,5α-Halogenhydrin eines Steroids., z.B. ein 6ß,5Ct-ChIOr-, Brom- oder Jodhydrin mit einer Base,

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- Vr *

z.B. mit Natrium- oder Ka3.iunihydrox.ldj Natriumcarbonat odor Kaliumacetat behandelt. Auch Mono- und Diester von 5 α, 6 β -Dihydroxy steroiden., insbesondere solche, bei denen die 6ß-Il3^rdroxygruppe mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure verestert ist, gehen unter der Einwirkung von Basen in 5<x, 6a-Steroidepoxide über.

Als weitere Methode zur Herstellung der.für die Durchführung des erfindungsgemassen Verfahrens benötigten Ausgangsstoffe steht zudem auch das in unserer gleichentags eingereichten Anmeldung Case ^;+-8ΐ9β beanspruchte. Verfahren zur Verfügung, das die direkte Umsetzung von 5^aj6β-Dihydroxysteroiden zu 5a,6a-Steroidepoxiden mit Reagenzien der Formel (i) erlaubt. Diese Methode ermöglicht zudem eine besonders bevorzugte Ausführungsform des in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, dass man das dazu als Ausgangsmaterial benötigte 5^a.»6a-Steroidepoxid in situ bildet, indem man des entsprechende .5&.> 6ß-Dihydroxysteroid in ein und demselben inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens der Formel (I) umsetzt. Die ::ur Einleitung der überführung in ein 6ß,5a-Steroidfluorhydriri benötigte Säure wird dabei in diesem ersten Schritt, der in-situ-Herstellung des 5a,6a-Steroidepoxids, in der Form von Fluorwasserstoffsäure gebildet. Für diese Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens wird das Reagens der Formel (I) in einer Menge von mindestens 2 Mol, bevorzugt von 2-10 Mol pro Mol des verwendeten 5a,6ß-Dihydroxysteroids, eingesetzt, da beide Schritte, die in-situ-Herstellung des 5a,6a-Steroidepoxids und dessen· Ueberführung in das 6ß/5a-Steroidfluorhydrin, je ein Aequi-

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valent des Reagens der Formel (l) verbrauchen. Diese spezielle Ausführungsforrn erlaubt somit die über ein 5a, 6a--Steroidepoxid verlaufende Umsetzung von 5a, 6ß-Dihydroxyster,oiden in die entsprechenden 6ß,5a-Steroidfluorhydrine in einer Verfahrensstufe.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen 6ß,5a-Steroidfluorhydrine sind zum überwiegenden Teil bekannte Verbindungen. Es handelt sich dabei um wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch interessanten Verbindungen. So erhält man im Falle von Ausgangsstoffen aus der Reihe der Corticosteroide nach der Abspaltung der tertiären 5^a-Hydroxygrunpe und der Oxydation, in 3-Stellung Δ -^-Oxo-öß-fluor-steroide, die nach der Isomerisierung zu den entsprechenden βα-Fluorverbindungen und gegebenenfalls nach der Einführung weiterer funktioneller Gruppen,, wie z.3. eines 9^a-Pluorsubstituenten oder einer Δ Doppelbindung, Verbindungen ergeben, die eine starke antiinflammatorische Aktivität aufweisen. Bei der Ueberführung der erfindungsgemäss erhaltenen 6ß,,5a-Fluorhydrine in der Reihe der 21-unsub-

If statuierten 20-Oxo-pregnane sowie in der Androstanreihe in Δ ~3~ 0xo-6a-fluor-derivate v/erden Verbindungen erhalten, die im Vergleich zu den entsprechenden, in 6-Stellung nicht fluorierten Verbindungen, eine erhöhte gestagene resp. androgene Wirkung aufweisen. ,

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

1 g 3ß~^Ace"toxy~5a, 6a-epoxy-l6a-methyl-17a-'hydroxypregnan-20-on wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und un.ter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Min. wird 1 ml N-(2-Chlor-l_Jl,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze durch einen mit einem Kunststoffverschluss versehenen Seitenarm der Apparatur zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur zeigt sich bei der Kontrolle im Dünnschichtchromatograram, dass das Reaktionsgemisch immer noch ausschliesslich Ausgangsmaterial enthält. Nach dem Zusatz von 2 mg p-Toluol-.sulfonsäure-monohydrat wird über Nacht weiter bei Zimmertemperatur gerührt. Schon nach wenigen Stunden wird ein feiner, aus reinem 3ß~Acetoxy~5a, 17«- dihydroxy-6ß--fIuor-l6a-methyl-pregnan-20-on bestehender kristalline? Niederschlag beobachtet. Das Reaktionsgemiseh wird nun mit Aether verdünntj auf -10 abgekühlt und abgenutscht. Der nach Waschen mit Aether getrocknete Nutschenrückstand besteht aus 3ß-Aeetoxy- _} 17a-dihydroxy-6ß-fluor-l6a-methyl-pregnan-20-on und schmilzt

bei 225-23O . Beim Umkristallisieren aus Methanol-Methylenchlorid-Aether erhält man das Produkt in einer anderen Kristallf orm _, die.

bei 254-256⁰ schmilzt.

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Beispiel 2

1 S 3ß~Acetoxy--5aj6a--epoxy-l6a--niethyl-17tt-'hydrpxypregnan-20-on wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur¹ gerührt. Nach 10 Min. wird 1 ml N-(2-Chlor-l,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylanln mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur zeigt die dünnschiehtehroma·- tographische Kontrolle, dass noch keine Umsetzung stattgefunden hat. Diese setzt langsam ein, nach dem man dem Reaktionsgemisch 20 mg Bortrifluorid in der Form einer Lösung von Bortrifluoridr ätherat in Aether zusetzt. Nach einer Reaktionszeit von ?A Stunden wird das Reaktionsgemisch., das nun das kristalline Produkt enthält, mit Aether verdünnt, auf -10 abgekühlt und abgenutscht. Der mit Aether gewaschene und getrocknete Rückstand besteht aus kristallinem 3ß-Acetoxy~5a, 17a-dihydroxy-6ß-fluor-löα-methy1~ pregnan-20-on vom Smp. 230-232 .

Beispiel 3

1 g 3ß~^Acetoxy~5^6ßi 17tt-trihydröxy-l6a-inethyl-pregnan- 20-on. wird in 20 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Min. werden 0,7 ml N-(2-Chlor-ljl,2-trifluoräthyl)-diäthyls.min mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zugegeben. Nach 5 Min. rühren bei Zimmertemperatur liegt

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eine, klare, leicht gelb gefärbte Lösung vor, die auf Grund eines Kontroll-DünnschichtehiOniatogramrns fast ausschließlich das 3ß-Acotoxy-50,6a--epoxy-l6a~-methyl-iya-hydroxy-pregnan-20-on enthält. Kurze Zeit später beginnt die Kristallisation des Endprodukts. Nach h Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Aether verdünnt, auf -10 abgekühlt und abgenutscht. Das nach dem Waschen mit Aether . und Trocknen erhaltene ^ß-PiCetoxy-^tt, 17ß-dihydroxy-6ß-fluor-l6amethyl-pregnan-20-on schmilzt bei 228-230 . ".

Dasselbe Resultat bei einer leicht auf ^-6 Stunden verlängerten Reaktionszeit erhält man, wenn man im oben beschriebenen Beispiel 1,2-Dichloräthan anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet.

Beispiel 4

1 g 3ß~Acetoxy-5ß,ββ,17ß~trihydroxy-l6a-methyl-pregnan-20-on wird in 20 ml absolutem Benzol auf geschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,25 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben» Das Ausgangsmaterial geht innert ca. 2Ο-3Ο Min. in Lösung. Kurz darauf fallen aus dieser leicht gelb gefärbten Lösung, die auf Grund eines Dünnschichtchromatogramms zum überwiegenden Teil 3ß~Acetoxy~5&, 6a-epoxy-loa-methyl-17G-hydroxy-pregnan-20-on enthält, feine farblose Krista3.1e aus. Nach 6 Stunden wird das

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Reaktionsgemiseh mit Aether verdünnt, auf -10 abgekühlt und abfiltriert. Der mit Aether gewaschene und im Vakuum getrocknete Rückstand besteht aus 3ß-Acetoxy-5&, IT^-cl !hydroxy-ο β-fluor ~ l6a-raethyl-pregnan-20-on vom Srnp. 228-232 .

Dasselbe Resultat erhält man, wenn man im oben beschriebenen Beispiel absolutes Toluol anstelle von absolutem Benzo], als Lösungsmittel verwendet.

Beispiel

1 ß 3ß-Acetoxy~5ß, 6ß-epoxy-l6a-niethyl~17a-hydroxy-pregnan-20-on wird in 20 ml absolutem Aceton gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-l_Jl,2-trifluor--äthyl)-diethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl- Beispiel l) zugegeben und anschliessend noch 50mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Nach 2^-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -10 abgekühlt, mit viel festem Natriunihydrogencarbonat versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die mit Wasser neutralgewaschenen Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer mit Toluol bereiteten Chromatographiesäule mit 50 g Kieselgel gereinigt.,Mit Toluol und Toluol--Essigestor~(95^:5) wird zunächst Ν,ϊί-Diäthyl-chlorfluoracetamid eluiert, mit Toluo._il-Essigestei^>-(95:5)

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iind -(92j5^:7j5) anschliessend. etwas Ausgangsmaterial und dann mit Toluol-Essigester (9^;l) reines J>ß~Acetox.y~^a_} Ifa-hydvoxy-6ß-Pluor-l6a-methyl-pregnan-20--on, das nach allen Kriterien mit den aus den oben beschriebenen Versuchen erhaltenen Produkten identisch ist.

Dasselbe Resultat erhält manj wenn man im oben beschriebenen Beispiel Essigsäureäthylester anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet.

Beispiel 6

1 S 3ß~Acetoxy-5ctj6a-epoxy-pregnan-20-on wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten wird 1 ml N-(2-Chlor-l,l_J2-trifluOr-äthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) und anschliessend 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf -10 abgekühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(3:l) extrahiert. Die mit V/asser neutralgewaschenen Extrakte ergeben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum ein Rohprodukt, aus dem man durch Kristallisieren aus Ghloroform-Aether-Petroläther reines 3ß-Acetoxy-5a-hydroxy-6ß-fluor-pregnan-20-on vom Smp. 219-221° erhält.

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Beispiel 7

1 g 3ß~^Acetoxy-5a_J6ß-dihydroxy-pregnan~20-on wird in 20 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt' und unter Feuehtigkeitsaussehluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-l, 1.,2-trifluor~äthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Das Ausgangsmaterial geht rasch in Lösungj diese ist leicht gelb gefärbt und enthält auf Grund einer dünnschichtchromatographischer Kontrolle zum überwiegenden Teil 3ß~A^ce'koxy-5ß, βα-epoxy-pregnar--20-on. Nach'einer Reaktionszeit von 5 1/5 Stunden wird das Re-aktionsgemisch auf -10 gekühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(J:l) extro.hiert. Die mit Wasser n^utralgewaschenen organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer mit Toluol bereiteten Chromatographiesäule mit 25 Kieselgel aufgetrennt. Mit Toluol wird Ν,Ν-Diäthylehlorfluoracetamid eluiert, mit Toluol-Essigester-(9·l) zuerst ein Gemisch von 3ß-Aeetoxy-5ct, 6a~epoxy- und 3 ß~ Ac et oxy-5 Ct-Hy dr oxy-6ß-fluor-pregnan-20-on und dann das reine, zuletzt genannte 6ß, 5a-Fluorhydrin, das nach dem .Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Ae ther-Petroläther bei 216-217° schmilzt.

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op

12324137

Beispiel B

1 g 3ßj2r-DIacetoxy-5a,6a-epoxy-17a-hydroxy-pregnan-20-on wird in 20 ml I₃ 2-DIeIiIo räthan gelöst und unter FeuchtIgkeltsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 2 ml N~(2-Cnlor-l/l,2-trifluör-äthyl)-diäthylamln mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) und anschliessend 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Um die nur langsam einsetzende Reaktion etwas zu beschleunigen, v/erden dem Reaktionsgemisch nach 5 Stunden weitere hO tug ρ-Toluolsulfonsaure-monohj^drat zugesetzt. Mach einer Reaktionszelt von 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf -5 abgekühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(3:1) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.. Das Rohprodukt wird an mit Kieselgel beschichteten Dünnschichtplatten, präparativ aufgetrennt. Nach einmaligem Entwickeln mit Cb.lorofo.rm-Aceton -(4_::l) als Fliessmittel wird die Zone mit einem Rp₁-Viert von ca. 0j3 ausgekratzt und mit Chloroform-Aceton-(4:l) eluiert. Aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther erhält man reines 3ßj21-Diaeetoxy-5a,17ct-dlhydroxy-6ß-fluor-pregnan-20~on vom Smp. 221-223

Beispiel 9

1 g 3ß-Äcetoxy-5ci,βα-epoxy-löa,17&-isopropylidendioxypregnan~20-on wird in 25 ml 1,2-D.ichloräthan gelöst^ mit 10 mg p-Toluolsul-

309848/1218 i.

fonsauremonohydrat versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluss ■ bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 2 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluor-äthyl)-diethylamin mit . Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 22 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf -10 abgekühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform -(3*. 1) extrahiert. Die organischen Phasen tverden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an mit Kieselgei beschichteten Dünnschichtplatten präparativ aufgetrennt. Nach einmaligem Entwickeln mit Chloroform-Aceton-(4:l) als Fliessmittel wird die'Zone mit einem R_ra-Wert von ca. 0,^5 ausgekratzt und mit

Jf

Chloroform-Aceton-C^rl) eluiert. Aus Methylenchlorid-Aether erhält man daraus reines, kristallines 3ß-Acetoxy-5a-hydroxy-6ßfluor-l6a,17a-isopropylidendioxy-pregnan-20-on, das bei 197-199 schmilzt. "

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Beispiel 10

' 1 g 3ß-Acetoxy-5a,6a-epoxy-androstan-17-on wird in 25 ml Methylenchlorid gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter' Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,4 ml N-(2-Chlor~l,l_J2-trifluor-äthyl)-diä"thylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) und anschliessend einige Kristalle p-Toluolsulfonsä'ure-monohydrat zugesetzt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf -5 abgekühlt,, mit viel festem Nätriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(3:1)'extrahiert. Die mit Wasser neutralgewäseltenen Extrakte ergeben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum ein gelbes OeI₅ das an 20 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit Toluol-Essigester--(95:5) wird reines 3ß-Acetoxy-5a-hydroxy-6ß-fluor~androstan-17-on eluie^t, das nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther bei 171-172° schmilzt.

Beispiel 11

1 g 3p-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-androstan-17-on wird in 25 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter" Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wird aufgearbeitet _} indem man das Reaktionsgemisch auf -5° abkühlt, mit viel festem Natriumhydrcgen-

3098 4 87 1218 BAD ORiGINAL

carbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(3:1) extrahiert. Die · mit Wasser neutralgewaschenen organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Kristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Petrolä'ther reines 3ß-Acetoxy-"-5a-hydroxy-6ß-fluor~androstan-17~on vom Snip. 169-171 , das nach Dünnschichtchromatogramm und IR-Spektrum identisch ist mit dem aus Beispiel 11 erhaltenen Material

Beispiel 12

1 g 3ß-Acetoxy-5cc,βα-epoxy-spirostan wird in 25 ml Methylen-.chloi-id gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatür unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,4 ml N-(2-€hlor-l,l,2~trif Luor-äthyl)-diethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) und anschliessend einige Kristalle p-Toluolsulfonsä'ure-monohydrat zugesetzt. Nach 8 Stunden wir das Reaktionsgemisch auf -5 abgekühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform(3:l) extrahiert. Das nach dem Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhaltene Rohprodukt wird an 25 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit Toluol-Essigester-(95:5) wird reines 3ß-Acetoxy-5ahydroxy-6ß-fluor-spirostan erhalten, das nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Petroläther bei 248-249° schmilzt.

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Beispiel 13

Ig 3ß-Acetoxy~5a,6ß-dihydroxy~spirostan wird in 25 ml Metylenchlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluoräthyl)-diä'thylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 4 1/2 Stunden wird aufgearbeitet, indem man das Reaktionsgemisch auf -5 abkühlt, mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Aether-Chloroform-(3:1) extrahiert. Die mit Wasser neutralgewaschenen organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum ein Rohprodukt, «das an 50 g Kieselgel chromatographiert wird. Die mit Toluol-Essigester eluierten Fraktionen ergeben nach dem Kristallisieren aus Methylenchlorid-Aether-Petrolä'ther reines 3ß-Acetoxy-5oc-hydroxy-6ß-fluor-spirostan vom Smp. 243-245 , das nach DUnnschichtchromatogramm und IR-Spektrum mit dem in Beispiel 12 erhaltenen Material identisch ist.

Claims

P a ί: en ta η s ρ τ ü ch e:

"V ' Verfahren zur Herstellung von 6ß ,5a.--Steroidfluorh.ydr inen,

U
dadurch gekennzeichnet, class nan ein 5cx, 6cx-Steroidepoxid mit einem Amin der Formel (I).

H^ I I¹

in der X, Chlor oder Fluor, X,, Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe und Pv und R¹ Alkylreste oder gemeinsam, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclische!" Rest mit 5-7 Ringatomen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Feuchtigkeitsausschluss durchfuhrt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter eine*· Inertgasatmosphäre durchführt. .

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4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel I verwendet, in dem R und R' niedrige Alkylreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten .

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel I verwendet, in dem R und R^f niedrige Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten .

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel (I) verwendet, in dem R und R¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,' einen Alkylenamino-, Oxaalkylenamino- oder Azaalkylenaminorest bilden.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-dimethylamin verwendet.

8. ' Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, da durch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(2-Chlorl,l,2-triflüor-äthyl)-diäthylamin verwendet.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(1,1,2,2-tetrafluor-äthyl)-diäthylamin verwendet. ^nQftAß/1218

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(2,2-Dichlor-1,1-difluor-äthyl)-diethylamin verwendet.

11. Verfahren nach einem oder mehx-eren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(1,1,2, 3,3j3-hexafluor-propyl)-diäthylamin verwendet.

12. Verfahren nach einäm oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder Toluol verwendet, ⁱ

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Chlorbenzol verwendet.

16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man

30984871218 Methylenchlorid verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 1β, dadurch gekennzeichnet,

» n

dass man 1,2-Dichlorathan verwendet.

19.. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Losungs mittel einen Alkylester einer organischen Carbonsäure verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureäthylester verwendet.

21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-1I₄ dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet»

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Aceton verwendet.

23· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, •dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen aliphatischen oder alicyeilsehen. Aether verwendet.

2h. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran verwendet.

25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man pläthyläther verwendet.

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2ö. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 10-120° durchführt.

27· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 10-30° durchführt.

28. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Einleitung der Umsetzung ver wendete Säure eine Broensted-Säure ist.

29· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-28, · dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure eine anorganische Mineralsäure verwendet wird.

30. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure eine aliphatische Carbonsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.

31. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure ein halogeniertes Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.

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32. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche- 1-28., dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure eine niederaliphatische Dicarbonsäure verwendet wird.

33· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure eine gegebenenfalls mit Halogen- und/oder Nitrogruppen substituierte aromatische Carbonsäure verwendet wird. ■

34. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Broensted-Säure eine niederaliphatische Sulfonsäure oder eine monoeyeIisehe aromatische Sulforisäure verwendet wird.

35. Verfahren nach Anspruch ~$\, dadurch gekennzeichnet, dass Methansulfonsäure verwendet, wird.

36. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet wird.

37· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass die zur Einleitung der Umsetzung verwendete Säure eine Lewis-Säure ist.

309848/ 1218 BAD ORJOiNAt

38.1 Verfahren nach einem oder mehreren-ä-&-r Ansprüche 1-27 und dadurch gekennzeichnet., dass als Lcwis-SÖure ein gegebenenfalls als Komplex vorliegendes Bor- oder Alunriniumhalogenid verwendet wird.

39· Verfahren nach Anspruch 38» dadurch gekennzeichnet^ dass man Bortrif luorid-Aetherat verv/endet.

Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-27j dadurch gekennzeichnet, dass man die zur Einleitung der Umsetzung verwendete Säure- in situ herstellt, indem man dem Reaktionsgemisch eine entsprechende Menge V/asser zugesetzt, das mit den Reagenzien der Formel (l) unter Bildung von Fluorwasserstoff-.

säure und einem substituierten Amid reagiert.

Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säure in einer Menge von 0,01 - 0,5 Aequivalenten, bezogen auf das Steroidausgangsrnaterial, einsetzt.

42. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche l-4l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5α,βσ-Steroidepoxid verwendet, das in den übrigen Stellungen des Steroidgerüsts weitere Substituenten tragen kann.

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43- Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a,6a-Steroidepoxid verwendet, das in den übrigen Stellungen des Steroidgerüsts gegen Reagenzien der Formel (l) inerte funktionelle Gruppen trägt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe ein 5cc, 6cx~Steroidepoxid der Cholestanreihe verwendet.

45- Verfahren nach einem der Ansprüche 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5^aj6a-Steroidepoxid der Spirostanreihe verwendet.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5^α.»6α-Steroidepoxid der Androstanreihe verwendet.

47· .Verfahren nach einem der Ansprüche 42 oder 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als-Ausgangsstoff ein 5a,6a-Steroidepoxid der Pregnanreihe verwendet.

48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a,6a-Steroidepoxid der Pregnanreihe der allgemeinen Formel (il) verwendet,

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OH-R₅

"·*^Κ4

(H)

worin R eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R„ z-:c^5. Wasserstoffatome oder eine ß-ständige Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe., 1L· eine α- oder β-ständige I-iethy!gruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, Ru ein Wasserstoffatom oder eine freie", veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R„ eine Oxogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff und R^ ein Wasserstoff- oder ein Pluoratorn oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe beceuten.

Verfahren nach Anspruch hj, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe 5a,6a-Steroidepoxide der Pregnan- . reihe verwendet werden,, deren D-Ring und Seitenkette ...der Partialformel (III) entsprechen, ^:

=Rr

(III)

wobei R_c und R₁,- die oben genannte Bedeutung besitzen und

Wn zwei gleiche oder verschiedene Wiederalkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und einer der beiden Roste R„ und R- au^sor-

( ü

eiern auch eine Phenyl gruppe sein kann.

BAD CWGfNAL

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50. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 47-Λ9, dadurch gekennzeichnet., dass man als Ausgangsstoff ein ^a, 6a-Steroide.poxid der Pregnanreihe mit einer l6a,17a-lsopropylidendioxygruppe verv/endet.

51. Verfahren nach Anspruch H-J, dadurch gekennzeichnet., dass man als Ausgangsstoffe 5a.»6a-Steroidepoxide der Pregnanreihe verwendet., deren D-Ring und Seitenkette der Partialforaiol entsprechen,

0—GH

0-

-0

(IV)

wobei R-, die oben genannte Bedeutung besitzt und R eine Methylengruppe oder ein einen Niederalkylrest und ein Wasserstoffatom oder ein zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste 'mit l-*l· Kohlenstoffatomen tragendes C-Atom bedeutet.

52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, dass man ein lTa^O^O^l-Bismethylendioxy-derivat eines ^a,6a-Steroidepoxids der Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

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53· Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Ausgangsstoff ein 5a, 6a-Steroidepoxid der Pregnanreihe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3ß-Acetoxy-5a,6aepoxy-pregnan-20-on, 3ß~^Acetoxy~5&,6a-epoxy-l6a-m3thyl-17a-hydroxy-pregnan-20-on, 3ßj2¹~^Diacetoxy-5tt,6a-epoxy-17c-hydroxypregnan-20-on, 3ßj21-Diacetoxy-5«,6a-epoxy-l6a-raethyl-17ct-hydro;cypregnan-20-on, 3ß*~Acetoxy-5Ci, 6a-epoxy-l6a, 17^-isopropylidendioxy-. pregnan-20-on und 3ß.»21-Diaeetoxy-5a,6a-epoxy-l6a, dendioxy-pregnan-20-on, verwendet.

Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-27 und 42-53, dadurch gekennzeichnet, dass man das als Ausgangsmaterial benötigte 5a,6a-Steroidepoxid in situ bildet, indem man das entsprechende 5a,6ß-Dihydroxysteroid in ein und demselben Lösungsmittel mit 2-10 Aequivalenten eines Reagens der .·' Formel (I) umsetzt.

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